CN115010671A - 2-取代喹唑啉酮的一步合成法 - Google Patents

2-取代喹唑啉酮的一步合成法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种2‑取代喹唑啉酮的一步合成法，以邻氨基苯甲酸类化合物和腈为底物，加入碘和二价铜盐催化剂，反应完成后，除去溶剂，加入硫代硫酸钠溶液，过滤，滤饼重结晶即得2‑取代喹唑啉酮。本发明的原子经济好，从原料转化为产物仅脱除了水。本发明所用试剂均可从商业渠道获得，且合成步骤简单、后处理操作简便、反应高效、收率最高达到95％、底物适应性广、绿色环保，具有大规模制备2‑取代喹唑啉酮的潜力。

Description

2-取代喹唑啉酮的一步合成法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及药物中间体喹唑啉酮，尤其涉及2-取代喹唑啉酮的一步合成法。
背景技术
喹唑啉酮(quinazolin-4(3H)-one)，是许多天然产物和人工合成药物的核心结构，具有重要的生物活性，如抗肿瘤活性、抗炎活性和抗抑郁活性等。
喹唑啉酮的制备方法通常是由邻氨基苯甲酰胺与醇、醛、羧酸、酰胺等进行关环缩合反应而得(RSC Adv.,2015,5,62194-62201；Org.Bio.Chem.,2020,18,9601-9605；J.Org.Chem.,2021,86,14866-14882；Tetrahedron,2020,76,131480)；邻卤代苯甲酸与脒先经催化形成C-N键，再进行分子内环化反应而得(Synth.Commun.,2018,48,3089-3098；Asian J.Org.Chem.,2016,5,750-754)。此外，邻氨基苯甲酸也可用于制备喹唑啉酮。如邻氨基苯甲酸与DMF衍生物在咪唑盐酸盐的作用下，先脱除二甲氨基得到活化的甲酰基，再经加成、环化即可制得喹唑啉酮(CN 114230526 A)，喹唑啉酮环上两个氮原子均由邻氨基苯甲酸提供，产物结构的局限性较大，且存在着原子经济性差的问题。邻氨基苯甲酸亦可经POCl3脱水形成烯酮中间体，然后其与甲酰胺一锅法反应制得喹唑啉酮(CN 1314351A)，或烯酮中间体与腈经CuO催化加成环化而得(Chem.Commun.,2017,53,4362-4365)；上述反应均需要用到过量的强腐蚀性试剂POCl3，存在着反应条件苛刻和污染环境的隐患，不利于工业化生产。
最近发展出一种由邻氨基苯甲酸和腈经三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.2当量)催化，封管、100℃微波辐射10min，合成2-取代喹唑啉酮的方法(Eur.J.Org.Chem.2018,1211–1217)，该方法反应时间短，具有一定的优势，但反应需封管、微波辐射，且仅适用于液体或熔点较低的腈，限制了其工业化的应用。
发明内容
针对上述现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种以邻氨基苯甲酸和腈为原料，在温和条件下，仅通过一步合成处理即可得到2-取代喹唑啉酮的制备方法，具有原子经济性好、反应条件温和、反应选择性好，有工业化生产的潜力。
本发明通过如下技术方案实现：
一种2-取代喹唑啉酮的一步合成法，以邻氨基苯甲酸类化合物(I)和腈(II)为底物，加入碘和二价铜盐催化剂，反应完成后，除去溶剂，加入硫代硫酸钠溶液，过滤，滤饼重结晶即得2-取代喹唑啉酮(III)，反应方程式为
Figure BDA0003755741630000021
其中：R1为H、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤素等，且可以有一个或多个；R2为烷基、卤代烷基、芳基等。
本发明较优公开例中，所述邻氨基苯甲酸类化合物(I)为2-氨基苯甲酸、2-氨基-6-氟苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、2-氨基-4-氟苯甲酸、2-氨基-6-氯苯甲酸、2-氨基-5-氯苯甲酸、2-氨基-4-氯苯甲酸、2-氨基-6-溴苯甲酸、2-氨基-5-溴苯甲酸、2-氨基-4-溴苯甲酸、2-氨基-5-碘苯甲酸、2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸、2-氨基-6-甲基苯甲酸、2-氨基-5-甲基苯甲酸、2-氨基-4-甲基苯甲酸、2-氨基-3-甲基苯甲酸、2-氨基-5-甲氧基苯甲酸、2-氨基-4-甲氧基苯甲酸、2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸、2-氨基-5-羟基苯甲酸、2-氨基-4,5-二氟苯甲酸、2-氨基-3,5-二甲基苯甲酸或2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸的任一种。
本发明较优公开例中，所述腈(II)为乙腈、氯乙腈、丁腈、异丁腈、戊腈、苯甲腈、4-氟苯甲腈、4-氯苯甲腈、4-溴苯甲腈、3-溴苯甲腈、4-硝基苯甲腈、2-甲基苯甲腈、3-甲基苯甲腈、4-甲基苯甲腈、4-异丙基苯甲腈、4-羟基苯甲腈、4-甲氧基苯甲腈、3-甲氧基苯甲腈、3-三氟甲基苯甲腈、2,4-二氯苯甲腈、3,4-二甲基苯甲腈、2,3-二甲基苯甲腈、3-噻吩甲腈等脂肪腈或芳香腈中的任一种。
本发明较优公开例中，所述二价铜盐催化剂为乙酸铜、三氟乙酸铜、乙酰丙酮铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜、硝酸铜中的任一种。
本发明较优公开例中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮中的任一种。
进一步的，若所述腈(II)为液体时，如乙腈、氯乙腈、苯甲腈等，无需添加溶剂。
本发明较优公开例中，所述邻氨基苯甲酸类化合物(I)与腈(II)的摩尔比为1:1～76。
本发明较优公开例中，所述邻氨基苯甲酸类化合物(I)与碘单质的摩尔比为1:1～2。
本发明较优公开例中，所述二价铜盐催化剂的用量为邻氨基苯甲酸类化合物(I)摩尔数的5～20％。
本发明较优公开例中，反应温度为室温～100℃，反应时间为2～24h。
本发明较优公开例中，所述重结晶所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和石油醚中的至少一种。
有益效果
本发明以邻氨基苯甲酸类化合物和腈为原料，加入碘，在催化量的二价铜盐作用下，通过一步合成处理即可制得2-取代喹唑啉酮化合物。该反应的原子经济好，原料中所有的碳原子和氮原子均参与了喹唑啉酮骨架的构筑，从原料转化为产物仅脱除了水。本发明所用试剂均可从商业渠道获得，且合成步骤简单、后处理操作简便、反应高效(最高达到95％)、底物适应性广、产物纯度高、绿色环保，具有大规模制备2-取代喹唑啉酮化合物的潜力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明，以使本领域技术人员更好地理解本发明，但本发明并不局限于以下实施例。
实施例1
2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(IIIa)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、三氟甲磺酸铜(0.0181g，0.05mmol)和碘单质(0.1523g，0.6mmol)加入到盛有乙腈(IIa)(2mL，38mmol)的烧瓶中，80℃搅拌16h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经甲醇重结晶得到白色固体IIIa，收率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.17(s,1H),8.06(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.6,7.1,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.1,7.1,1.2Hz,1H),2.33(s,3H)；
Figure BDA0003755741630000031
实施例2
2-甲基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(IIIb)的制备：
将2-氨基-5-羟基苯甲酸(Ib)(0.0766g，0.5mmol)、乙酰丙酮铜(0.0183g，0.07mmol)和碘单质(0.2538g，1.0mmol)加入到盛有乙腈(IIa)(2mL，38mmol)的烧瓶中，60℃搅拌20h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到白色固体IIIb，收率28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.88(s,1H),9.99(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),2.28(s,3H)；
Figure BDA0003755741630000041
实施例3
2-甲基-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(IIIc)的制备：
将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(Ic)(0.0836g，0.5mmol)、乙酸铜(0.0120g，0.06mmol)和碘单质(0.2538g，1.0mmol)加入到盛有乙腈(IIa)(2mL，38mmol)的烧瓶中，70℃搅拌14h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经乙酸乙酯重结晶得到白色固体IIIc，收率95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.10(s,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.44(d,J＝3.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.31(s,3H)；
Figure BDA0003755741630000042
实施例4
6-甲基-2-氯甲基喹唑啉-4(3H)-酮(IIId)的制备：
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(Id)(0.0756g，0.5mmol)、三氟乙酸铜(0.0072g，0.025mmol)和碘单质(0.1269g，0.5mmol)加入到盛有氯乙腈(IIb)(2mL，32mmol)的烧瓶中，室温搅拌2h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经二氯甲烷重结晶得到白色固体IIId，收率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),7.94–7.87(m,1H),7.64(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),4.53(s,2H),2.43(s,3H)；
Figure BDA0003755741630000043
实施例5
2-氯甲基-7-氯喹唑啉-4(3H)-酮(IIIe)的制备：
将2-氨基-4-氯苯甲酸(Ie)(0.0858g，0.5mmol)、乙酰丙酮铜(0.0131g，0.05mmol)和碘单质(0.1777g，0.7mmol)加入到盛有氯乙腈(IIb)(2mL，32mmol)的烧瓶中，65℃搅拌10h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:3)得到白色固体IIIe，收率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.73(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.54(s,2H)；
Figure BDA0003755741630000051
实施例6
7-三氟甲基-2-氯甲基喹唑啉-4(3H)-酮(IIIf)的制备：
将2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(If)(0.1026g，0.5mmol)、乙酸铜(0.0140g，0.07mmol)和碘单质(0.2030g，0.8mmol)加入到盛有氯乙腈(IIb)(2mL，32mmol)的烧瓶中，75℃搅拌24h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V甲醇:V水＝4:1)得到白色固体IIIf，收率43％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.90(s,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.82(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.58(s,2H)；
Figure BDA0003755741630000052
实施例7
2-(4-甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(IIIg)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、4-甲基苯甲腈(IIc)(0.0702g，0.6mmol)、氯化铜(0.0108g，0.08mmol)和碘单质(0.2030g，0.8mmol)加入到盛有2mL DMSO的烧瓶中，100℃搅拌14h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到白色固体IIIg，收率54％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.48(s,1H),8.14(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.12–8.07(m,2H),7.82(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),2.38(s,3H)；
Figure BDA0003755741630000061
实施例8
2-(3-溴苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(IIIh)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、3-溴苯甲腈(IId)(0.1820g，1.0mmol)、溴化铜(0.0223g，0.1mmol)和碘单质(0.2284g，0.9mmol)加入到盛有2mL DMF的烧瓶中，70℃搅拌11h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V石油醚:V二氯甲烷＝1:6)得到白色固体IIIh，收率74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.61(s,1H),8.37(t,J＝1.9Hz,1H),8.22–8.11(m,2H),7.84(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.56-7.48(m,2H)；
Figure BDA0003755741630000062
实施例9
2-丙基喹唑啉-4(3H)-酮(IIIi)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、硫酸铜(0.0096g，0.06mmol)和碘单质(0.2030g，0.8mmol)加入到盛有丁腈(IIe)(1mL，11mmol)的烧瓶中，45℃搅拌16h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V甲醇:V二氯甲烷＝6:1)得到白色固体IIIi，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.17(s,1H),8.07(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,1H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),1.74(h,J＝7.4Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；
Figure BDA0003755741630000063
实施例10
2-丁基喹唑啉-4(3H)-酮(IIIj)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、三水合硝酸铜(0.0097g，0.04mmol)和碘单质(0.1269g，0.5mmol)加入到盛有戊腈(IIf)(1mL，10mmol)的烧瓶中，65℃搅拌18h，TLC检测反应完全，冷却，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V石油醚:V二氯甲烷＝3:1)得到白色固体IIIj，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.17(s,1H),8.08(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,1H),2.59(d,J＝7.6Hz,2H),1.75–1.65(m,2H),1.34(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)；
Figure BDA0003755741630000071
实施例11
2-异丙基喹唑啉-4(3H)-酮(IIIk)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、氯化铜(0.0081g，0.06mmol)和碘单质(0.1777g，0.7mmol)加入到盛有异丁腈(IIg)(1.5mL，17mmol)的烧瓶中，60℃搅拌15h，TLC检测反应完全，冷却，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体IIIk，收率69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.11(s,1H),8.08(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),2.88(p,J＝6.9Hz,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)；
Figure BDA0003755741630000072
实施例12
2-(4-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(IIIl)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、4-氟苯甲腈(IIh)(0.4844g，4.0mmol)、三氟甲磺酸铜(0.0289g，0.08mmol)和碘单质(0.2538g，1.0mmol)加入到盛有2mL 1,4-二氧六环的烧瓶中，80℃搅拌8h，TLC检测反应完全，冷却，加入1mol/LNa2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V石油醚:V二氯甲烷＝5:2)得到白色固体IIIl，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.57(s,1H),8.25(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝8.7Hz,2H)；
Figure BDA0003755741630000081
实施例13
2-(4-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(IIIm)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、4-硝基苯甲腈(IIi)(0.7406g，5.0mmol)、乙酸铜(0.0140g，0.07mmol)和碘单质(0.2030g，0.8mmol)加入到盛有2mL1,2-二氯乙烷的烧瓶中，45℃搅拌24h，TLC检测反应完全，除去溶剂，加入1mol/LNa2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V甲醇:V二氯甲烷＝1:2)得到白色固体IIIm，收率42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.61(s,1H),8.45–8.35(m,4H),8.17(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.86(ddd,J＝8.4,7.0,1.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.0Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.1,7.0,1.3Hz,1H)；
Figure BDA0003755741630000082
实施例14
2-(4-异丙基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(IIIn)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、4-异丙基苯甲腈(IIj)(0.5808g，4.0mmol)、三氟乙酸铜(0.0145g，0.05mmol)和碘单质(0.2538g，1.0mmol)加入到盛有2mL甲苯的烧瓶中，75℃搅拌14h，TLC检测反应完全，除去溶剂，加入1mol/LNa2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V甲醇:V乙酸乙酯＝1:8)得到白色固体IIIn，收率82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.48(s,1H),8.14(dd,J＝9.6,7.5Hz,3H),7.82(ddd,J＝8.4,7.0,1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.1,7.1,1.2Hz,1H),7.44–7.36(m,2H),2.96(h,J＝6.9Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；
Figure BDA0003755741630000091
实施例15
2-(4-羟基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(IIIo)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、4-羟基苯甲腈(IIk)(1.1912g，10.0mmol)、乙酰丙酮铜(0.0157g，0.06mmol)和碘单质(0.2157g，0.85mmol)加入到盛有2mL叔丁醇的烧瓶中，50℃搅拌22h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液过滤，所得固体经重结晶(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:5)得到灰色固体IIIn，收率43％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32(s,1H),10.17(s,1H),8.14–8.06(m,3H),7.79(ddd,J＝8.4,7.1,1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.1,7.1,1.2Hz,1H),6.93-6.87(m,2H)；
Figure BDA0003755741630000092
实施例16
2-(2,3-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(IIIp)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、2,3-二甲基苯甲腈(IIl)(0.5247g，4.0mmol)、氯化铜(0.0134g，0.1mmol)和碘单质(0.1523g，0.6mmol)加入到盛有2mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)的烧瓶中，100℃搅拌9h，TLC检测反应完全，加入1mol/LNa2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V石油醚:V二氯甲烷＝1:10)得到灰色固体IIIo，收率59％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.42(s,1H),8.17(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.1,7.1,1.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),2.31(s,3H),2.22(s,3H)；
Figure BDA0003755741630000101
实施例17
2-甲基-6-溴喹唑啉-4(3H)-酮(IIIq)的制备：
将2-氨基-5-溴苯甲酸(Ig)(0.1080g，0.5mmol)、乙酸铜(0.0120g，0.06mmol)和碘单质(0.2538g，1.0mmol)加入到盛有乙腈(IIa)(2mL，38mmol)的烧瓶中，55℃搅拌13h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经甲醇重结晶得到白色固体IIIq，收率53％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23(s,1H),7.63(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),2.30(s,3H)；
Figure BDA0003755741630000102
实施例18
2-氯甲基-6-碘喹唑啉-4(3H)-酮(IIIr)的制备：
将2-氨基-5-碘苯甲酸(Ih)(0.1315g，0.5mmol)、乙酰丙酮铜(0.0131g，0.05mmol)和碘单质(0.1777g，0.7mmol)加入到盛有氯乙腈(IIb)(2mL，32mmol)的烧瓶中，80℃搅拌9h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V二氯甲烷:V乙酸乙酯＝2:5)得到白色固体IIIr，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.73(s,1H),8.37(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),4.53(s,2H)；
Figure BDA0003755741630000103
实施例19
2-氯甲基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(IIIs)的制备：
将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(Ii)(0.0986g，0.5mmol)、三氟乙酸铜(0.0145g，0.05mmol)和碘单质(0.1269g，0.5mmol)加入到盛有氯乙腈(IIb)(2mL，32mmol)的烧瓶中，35℃搅拌16h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到白色固体IIIs，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.42(s,1H),7.43(s,1H),7.15(s,1H),4.52(s,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H)；
Figure BDA0003755741630000111
实施例20
2-(3-噻吩基)喹唑啉-4(3H)-酮(IIIt)的制备：
将2-氨基苯甲酸(Ia)(0.0686g，0.5mmol)、3-噻吩甲腈(IIm)(0.1092g，1.0mmol)、溴化铜(0.0223g，0.1mmol)和碘单质(0.2284g，0.9mmol)加入到盛有2mL DMF的烧瓶中，95℃搅拌8.5h，TLC检测反应完全，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V石油醚:V二氯甲烷＝3:7)得到灰白色固体IIIt，收率37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.47(s,1H),8.60(dd,J＝2.9,1.3Hz,1H),8.13(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.88(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.81(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.73-7.65(m,2H),7.53-7.43(m,1H)；
Figure BDA0003755741630000112
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种2-取代喹唑啉酮的一步合成法，其特征在于：以邻氨基苯甲酸类化合物(I)和腈(II)为底物，加入碘和二价铜盐催化剂，反应完成后，除去溶剂，加入硫代硫酸钠溶液，过滤，滤饼重结晶即得2-取代喹唑啉酮(III)，反应方程式为
Figure DEST_PATH_BDA0003755741630000021
；
其中：R1为H、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤素，且可以有一个或多个；R2为烷基、卤代烷基、芳基。
2.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉酮的一步合成法，其特征在于：所述邻氨基苯甲酸类化合物(I)为2-氨基苯甲酸、2-氨基-6-氟苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、2-氨基-4-氟苯甲酸、2-氨基-6-氯苯甲酸、2-氨基-5-氯苯甲酸、2-氨基-4-氯苯甲酸、2-氨基-6-溴苯甲酸、2-氨基-5-溴苯甲酸、2-氨基-4-溴苯甲酸、2-氨基-5-碘苯甲酸、2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸、2-氨基-6-甲基苯甲酸、2-氨基-5-甲基苯甲酸、2-氨基-4-甲基苯甲酸、2-氨基-3-甲基苯甲酸、2-氨基-5-甲氧基苯甲酸、2-氨基-4-甲氧基苯甲酸、2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸、2-氨基-5-羟基苯甲酸、2-氨基-4,5-二氟苯甲酸、2-氨基-3,5-二甲基苯甲酸或2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸中的任一种。
3.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉酮的一步合成法，其特征在于：所述腈(II)为乙腈、氯乙腈、丁腈、异丁腈、戊腈、苯甲腈、4-氟苯甲腈、4-氯苯甲腈、4-溴苯甲腈、3-溴苯甲腈、4-硝基苯甲腈、2-甲基苯甲腈、3-甲基苯甲腈、4-甲基苯甲腈、4-异丙基苯甲腈、4-羟基苯甲腈、4-甲氧基苯甲腈、3-甲氧基苯甲腈、3-三氟甲基苯甲腈、2,4-二氯苯甲腈、3,4-二甲基苯甲腈、2,3-二甲基苯甲腈、3-噻吩甲腈等脂肪腈或芳香腈中的任一种。
4.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉酮的一步合成法，其特征在于：所述二价铜盐催化剂为乙酸铜、三氟乙酸铜、乙酰丙酮铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜、硝酸铜中的任一种。
5.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉酮的一步合成法，其特征在于：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮中的任一种。
6.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉酮的一步合成法，其特征在于：若所述腈(II)为液体时，无需添加溶剂。
7.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉酮的一步合成法，其特征在于：所述邻氨基苯甲酸类化合物(I)与腈(II)的摩尔比为1:1～76；所述邻氨基苯甲酸类化合物(I)与碘单质的摩尔比为1:1～2。
8.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉酮的一步合成法，其特征在于：所述二价铜盐催化剂的用量为邻氨基苯甲酸类化合物(I)摩尔数的5～20％。
9.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉酮的一步合成法，其特征在于：反应温度为室温～100℃，反应时间为2～24h。
10.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉酮的一步合成法，其特征在于：重结晶所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和石油醚中的至少一种。
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