CN115003308A - 靶向类固醇化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物：G1‑L‑G2，或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物；包含这样的化合物的组合物；以及这样的化合物和组合物在治疗例如与疾病或病症相关的炎症中的用途，其中G1是叶酸基团、抗叶酸基团或叶酸类似物基团；L是接头；并且G2是类固醇的基团。

Description

靶向类固醇化合物
相关申请交叉引用
本申请要求于2020年1月7日提交的美国临时专利申请No.62/958,102和于2020年5月26日提交的美国临时专利申请No.63/030,020的优先权，并且将其通过引用整体并入本文。
背景技术
巨噬细胞是已知用于通过吞噬作用消除病原体的一组不同的白细胞。过去，巨噬细胞根据它们所存在的器官进行分类：肝中的库普弗细胞(Kupffer cell)、皮肤中的朗格汉斯细胞(Langerhans cell)、脑和脊髓中的小胶质细胞以及骨中的破骨细胞。
巨噬细胞的当前分类已经从器官特异性巨噬细胞转向M1和M2巨噬细胞。这种分类是基于巨噬细胞极化而不是巨噬细胞位置。
M1巨噬细胞经典地典型地由IFN-γ或脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)活化，并产生促炎细胞因子、吞噬微生物并启动免疫应答。M1巨噬细胞产生一氧化氮(nitricoxide，NO)或反应性氧中间物(reactive oxygen intermediate，ROI)以提供针对细菌和病毒的保护。
或者，M2巨噬细胞通过暴露于某些细胞因子例如IL-4、IL-10或IL-13而被活化。M2巨噬细胞将产生多胺以诱导增殖或产生脯氨酸以诱导胶原蛋白产生。这些巨噬细胞与伤口愈合和组织修复相关。
发明内容
本公开内容涉及一系列化合物的设计、合成和测试。因此，本公开内容提供了包含叶酸或相关化合物作为配体通过接头与类固醇连接而成的化合物。接头可以是任何合适的接头，例如亲水接头。接头可包含一个或更多个氨基酸、聚乙二醇(PEG)单体、PEG寡聚物、PEG聚合物或任何前述物质的组合。接头可包含肽聚糖、聚糖、阴离子或任何前述的组合的寡聚物。所述化合物将巨噬细胞从促炎(M1)极化为抗炎(M2)。在一些替代实施方案中，配体是叶酸类似物或抗叶酸剂。类固醇可以是任何合适的类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)或倍他米松17-戊酸酯(betamethasone 17-valerate)。类固醇可以是可释放的，例如可以是可通过还原、氧化或水解释放的，或者是不可释放的。类固醇可以通过自裂解性(self-immolative)部分释放。
在本文的一些实施方案中提供了式(I)化合物，或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物：
G1—L—G2
(I)
其中：
G1是叶酸基团、抗叶酸基团或叶酸类似物基团；
L是接头；以及
G2是类固醇的基团。
在某些实施方案中，本文公开了式(I)化合物或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物：
G1—L—G2
(I)
其中：
G1是叶酸基团、抗叶酸基团或叶酸类似物基团；
L是接头；以及
G2是类固醇的基团。在一些实施方案中，叶酸基团具有下式：
Figure BDA0003734504150000021
其中星号表示羰基碳与接头L的连接点。在一些实施方案中，G1是蝶酰基-氨基酸基团，其中所述氨基酸选自：天冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、丝氨酸、组氨酸、精氨酸和在侧链中具有可衍生部分的非天然氨基酸。在一些实施方案中，G1是抗叶酸基团或叶酸类似物基团，其包含选自天冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、丝氨酸、组氨酸和精氨酸的氨基酸。在一些实施方案中，G1是如本文所述的表4中式的任一个的抗叶酸基团。在一些实施方案中，所述类固醇将巨噬细胞从促炎(M1)极化为抗炎(M2)。在一些实施方案中，G2是类固醇的基团，所述类固醇选自倍他米松、可的松(cortisone)、可的发唑(cortivazol)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松(prednisone)、地塞米松、氢化可的松-17-戊酸酯(hydrocortisone-17-valerate)、布地奈德(budesonide)、氟米松(flumethazone)、丙酸氟替卡松(luticasone proprionate)、氟可的松(fluorocortisone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、帕拉米松(paramethasone)、依普利酮(eplerenone)和上述任一种的酯。在一些实施方案中，G2是地塞米松的基团。在一些实施方案中，G2是泼尼松的基团。在一些实施方案中，G2是泼尼松龙的基团。在一些实施方案中，G2是甲泼尼龙的基团。在一些实施方案中，G2是布地奈德的基团。在一些实施方案中，G2是曲安西龙(triamcinolone)的基团。在一些实施方案中，G2是倍他米松的基团。在一些实施方案中，所述接头是可释放的。在一些实施方案中，所述接头是不可释放的。在一些实施方案中，所述接头包含氨基酸、烷基链、聚乙二醇(PEG)单体、PEG寡聚物、PEG聚合物或前述任意的组合的一种或更多种。在一些实施方案中，所述接头提高所述化合物的水溶性。在一些实施方案中，所述接头包含肽聚糖、聚糖、阴离子或前述任何的组合的寡聚物。在一些实施方案中，所述接头包含至少一个2,3-二氨基丙酸基团、至少一个谷氨酸基团和至少一个半胱氨酸基团。在一些实施方案中，接头包含下式的重复单元：
Figure BDA0003734504150000031
其中q是1至10的整数。在一些实施方案中，所述接头包含下式：
Figure BDA0003734504150000041
其中q是1至10的整数。在一些实施方案中，接头包含下式：
Figure BDA0003734504150000042
其中X可以是O、NH、NR或S，并且q是1至10的整数，其中R是C1-6烷基。在一些实施方案中，接头包含下式：
Figure BDA0003734504150000043
在一些实施方案中，接头是二价接头。在一些实施方案中，所述接头是多价的并且具有用于一个或更多个另外的化学基团的多个连接点。在一些实施方案中，所述另外的化学基团包含一个或更多个另外的G1基团。在一些实施方案中，所述另外的化学基团包含一个或更多个非G1基团的结合配体。在一些实施方案中，所述接头包含具有2至16个PEG单元的PEG寡聚物。在一些实施方案中，所述接头包含具有12个PEG单元的PEG寡聚物。在一些实施方案中，所述接头包含白蛋白配体。在一些实施方案中，所述白蛋白配体包含：
Figure BDA0003734504150000051
在一些实施方案中，接头包含二甲基半胱氨酸基团。在一些实施方案中，二甲基半胱氨酸基团与琥珀酰亚胺连接以形成：
Figure BDA0003734504150000052
在一些实施方案中，所述接头包含磷酸基团或焦磷酸基团。在一些实施方案中，所述接头包含组织蛋白酶B可切割基团。在一些实施方案中，所述组织蛋白酶B可切割基团是缬氨酸-瓜氨酸。在一些实施方案中，所述接头包含氨基甲酸盐/酯部分。在一些实施方案中，所述接头包含β-葡糖苷酸。在一些实施方案中，所述接头包含酯、磷酸盐/酯、肟、缩醛、焦磷酸盐/酯、多磷酸盐/酯、二硫化物、硫酸盐/酯、酰肼、亚胺、碳酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯或酶可切割的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述接头包含自裂解性部分。在一些实施方案中，所述接头包含自裂解性二硫化物和/或空间保护的二硫键。在一些实施方案中，所述接头包含自裂解性组织蛋白酶可切割的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述接头包含自裂解性弗林蛋白酶可切割的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述接头包含自裂解性β-葡糖醛酸糖苷酶可切割部分。在一些实施方案中，所述接头包含自裂解性磷酸酶可切割部分。在一些实施方案中，所述接头包含自裂解性硫酸酯酶可切割部分。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003734504150000053
Figure BDA0003734504150000061
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003734504150000071
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003734504150000072
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003734504150000073
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003734504150000081
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003734504150000082
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003734504150000083
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003734504150000091
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。在一些实施方案中，所述化合物选自说明书中的化合物。
在某些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含：(a)本文公开的化合物；和(b)可药用赋形剂。在一些实施方案中，可药用赋形剂是纳米颗粒、脂质体制剂或外泌体制剂的一部分。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中将巨噬细胞从M1转换到M2的方法，所述方法包括：向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗炎性疾病或病症(“疾病”和“病症”可以互换使用)的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，G2是地塞米松的基团。在一些实施方案中，G2是泼尼松的基团。在一些实施方案中，G2是泼尼松龙的基团。在一些实施方案中，G2是甲泼尼龙的基团。在一些实施方案中，G2是布地奈德的基团。在一些实施方案中，G2是曲安西龙的基团。在一些实施方案中，G2是倍他米松的基团。在一些实施方案中，炎性病症是克罗恩病(Crohn’s disease)、狼疮、炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBS)、艾迪生病(Addison’sdisease)、格雷夫病(Grave’s disease)、舍格伦综合征(Sjogren’ssyndrome)、乳糜泻、桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、重症肌无力、自身免疫性血管炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化或纤维化疾病、移植物抗宿主病(graft vs.host disease，GVHD)、脂肪性肝病、哮喘、骨质疏松症、结节病、缺血再灌注损伤、假体骨质溶解、肾小球肾炎、硬皮病、银屑病、自身免疫性心肌炎、脊髓损伤、中枢神经系统、病毒感染、流感、冠状病毒感染、细胞因子风暴综合征、骨损伤、炎症性脑病、动脉粥样硬化、癌症或肿瘤。在一些实施方案中，相对于在没有与叶酸配体连接的情况下施用类固醇时，所述病症以降低的副作用治疗。
在某些实施方案中，本文公开了在有此需要的对象中治疗自身免疫病的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，G2是地塞米松的基团。在一些实施方案中，G2是泼尼松的基团。在一些实施方案中，G2是泼尼松龙的基团。在一些实施方案中，G2是甲泼尼龙的基团。在一些实施方案中，G2是布地奈德的基团。在一些实施方案中，G2是曲安西龙的基团。在一些实施方案中，G2是倍他米松的基团。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗炎症的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，相对于在没有与叶酸配体连接的情况下施用类固醇时，炎症以显著降低的副作用治疗。在一些实施方案中，炎症与自身免疫病相关。在一些实施方案中，G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、氟氢可的松、倍氯米松(beclomethasone倍)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、可的松、可的发唑、氢化可的松、21-羟基孕烯醇酮(21-hydroxypregnenolone)、甲泼尼松(meprednisone)、地塞米松、曲安西龙、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙(methylprednisolone)。
在一些实施方案中，G2是地塞米松的基团。在一些实施方案中，G2是泼尼松的基团。在一些实施方案中，G2是泼尼松龙的基团。在一些实施方案中，G2是甲泼尼龙的基团。在一些实施方案中，G2是布地奈德的基团。
在一些实施方案中，G2是曲安西龙的基团。在一些实施方案中，G2是倍他米松的基团。在一些实施方案中，所述炎症与以下相关：克罗恩病、狼疮、炎性肠病(IBS)、艾迪生病、格雷夫病、舍格伦综合征、乳糜泻、桥本甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性血管炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化或纤维化疾病、移植物抗宿主病(GVHD)、脂肪性肝病、哮喘、骨质疏松症、结节病、缺血再灌注损伤、假体骨质溶解、肾小球肾炎、硬皮病、银屑病、自身免疫性心肌炎、脊髓损伤、中枢神经系统、病毒感染、流感、冠状病毒感染、细胞因子风暴综合征、骨损伤、炎症性脑病、动脉粥样硬化、癌症或肿瘤。在一些实施方案中，所述炎症与克罗恩病相关，并且G2是选自地塞米松、氢化可的松、布地奈德、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与狼疮相关，并且G2是选自地塞米松、氢化可的松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与炎性肠病相关，并且其中G2是选自地塞米松、倍他米松、氢化可的松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与艾迪生病相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、氢化可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与格雷夫病相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与舍格伦综合征相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与乳糜泻相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与桥本甲状腺炎相关，并且其中G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与重症肌无力相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与自身免疫性血管炎相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与反应性关节炎相关，并且G2是选自可的松、氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与银屑病关节炎相关，并且G2是选自可的松、氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与恶性贫血相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与溃疡性结肠炎相关，并且G2是选自可的松、氢化可的松、曲安西龙、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与类风湿性关节炎相关，并且G2是选自可的松、氢化可的松、曲安西龙、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与1型糖尿病相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与多发性硬化相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与哮喘相关，并且G2是选自曲安西龙、氟替卡松、布地奈德、莫美他松、倍氯米松、环索奈德、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与骨质疏松症相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与结节病相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与肾小球肾炎相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与自身免疫性心肌炎相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与纤维化疾病相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德和泼尼松的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与移植物抗宿主病(GVHD)相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与脂肪性肝病相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与缺血再灌注损伤相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与假体骨质溶解相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与硬皮病相关，并且G2是选自地塞米松、布地奈德、倍他米松、曲安西龙、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与银屑病相关，并且G2是选自布地奈德、倍他米松、曲安西龙、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松、氢化可的松-17-戊酸酯、二氟拉松、甲泼尼松、卤倍他索(halobetacol)、替可的松、安西奈德、地奈德、氟轻松、氟轻松醋酸酯、哈西奈德、倍氯米松和卤米松的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与脊髓损伤相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症是中枢神经系统的，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与病毒感染相关，并且G2是选自氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与流感相关，并且G2是选自氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与SARS-CoV-2(COVID-19)相关，并且G2是选自氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德和泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与细胞因子风暴综合征相关，并且G2是选自氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与骨损伤相关，并且G2是选自可的松、可的发唑、氢化可的松、21-羟基孕烯醇酮、甲泼尼松、地塞米松、曲安西龙、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与炎性脑病相关，并且G2是选自地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与动脉粥样硬化相关，并且G2是选自氟替卡松、布地奈德、倍氯米松、环索奈德、地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与肿瘤相关，并且其中G2是选自可的松、氢化可的松、氯倍他索、地塞米松、倍他米松、布地奈德、甲泼尼松、泼尼松、泼尼松龙、和甲泼尼龙的类固醇的基团。在一些实施方案中，所述炎症与癌症相关，并且G2是选自可的松、氢化可的松、氯倍他索、地塞米松、倍他米松、布地奈德、甲泼尼松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙的类固醇的基团。
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗疾病或病症的方法，所述方法涉及在有此需要的对象中将巨噬细胞从Ml极化为M2，所述方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物。
附图说明
图1例示了本公开内容的化合物101的化学结构。
图2例示了激活地塞米松以连接到配体的反应方案，所述配体包含叶酸和当与经激活的地塞米松反应时变成接头的部分。
图3例示了配体的化学结构，所述配体包含叶酸和当与图2所示的经激活地塞米松反应时变成接头的部分。
图4例示了通过经激活的地塞米松与图3的化合物反应形成化合物101的反应方案。
图5例示了本公开内容中描述的类固醇的结构和名称。
图6是CD206(M2巨噬细胞的标志物)表达与最大值(Max)百分比的图，显示了在不存在和存在竞争物叶酸-葡糖胺的情况下化合物101的流式细胞术结果。
图7是CD206(M2巨噬细胞的标志物)表达与最大值(Max)百分比的图，显示与未经处理的细胞和经游离地塞米松处理的细胞相比，在竞争物叶酸-葡糖胺不存在和存在的情况下化合物101的流式细胞术结果。
图8是CD86(M1巨噬细胞的标志物)表达与最大值(Max)百分比的图，显示与未经处理的细胞和经游离地塞米松处理的细胞相比，在竞争物叶酸-葡糖胺不存在和存在的情况下化合物101的流式细胞术结果。
图9是腹膜炎模型中F4/80啮齿动物结肠细胞的一组流式细胞术结果图，并且包括经化合物106处理的细胞、未经处理的细胞和经载剂处理的细胞的结果。
图10是腹膜炎模型中F4/80啮齿动物结肠细胞的流式细胞术结果的条形图，并且包括经化合物106处理的细胞、未经处理的细胞和经载剂处理的细胞的结果。
图11是腹膜炎模型中F4/80、CD4、Ly6G和CD8啮齿动物结肠细胞的一组流式细胞术结果图，并且包括经化合物107处理和未经处理的细胞的结果。
图12是腹膜炎模型中F4/80、CD4、Ly6G和CD8啮齿动物结肠细胞的流式细胞术结果的条形图，并且包括经化合物107处理和未经处理的细胞的结果。
图13是腹膜炎模型中F4/80、CD4、Ly6G和CD8啮齿动物结肠细胞的一组流式细胞术结果图，并且包括经化合物108处理和未经处理的细胞的结果。
图14是腹膜炎模型中F4/80、CD4、Ly6G和CD8啮齿动物结肠细胞的流式细胞术结果的条形图，并且包括经化合物108处理和未经处理的细胞的结果。
图15是一组小鼠结肠的两张图像，一张来自未经处理的小鼠，并且一张来自经化合物107处理的小鼠。
图16是化合物101的一组LC-MS迹线。
图17是化合物106的一组LC-MS迹线。
图18是化合物107的一组LC-MS迹线。
图19是化合物125的一组LC-MS迹线。
图20是化合物108的一组LC-MS迹线。
图21是化合物124的一组LC-MS迹线。
图22是化合物126的一组LC-MS迹线。
图23是化合物127的一组LC-MS迹线。
应当理解，附图不旨在以任何方式限制本教导的范围。
具体实施方式
叶酸受体β在炎症部位处存在的经活化巨噬细胞的表面上表达。这些巨噬细胞已被证明对于维持多种疾病的促炎信号水平至关重要。
类固醇通过减少炎症和降低免疫系统的活性起作用。炎症是其中身体的白细胞和化学物质可以防止感染和外来物质例如细菌和病毒的过程。然而，在某些疾病中，身体的防御系统(免疫系统)无法正常运作。这可能导致炎症对身体组织起作用并造成损伤。炎症的迹象包括发红、发热、肿胀和疼痛。
类固醇减少引起炎症的化学物质的产生。这有助于尽可能降低组织损伤。类固醇还通过影响白细胞的工作方式来降低免疫系统的活性。
根据类固醇的剂量、类型和治疗的时间长短，使用类固醇会产生相关的副作用。为避免这些副作用，以下指南很有帮助：仅在必要时使用类固醇，并且如果可能，对局部问题使用局部类固醇；使用控制疾病所需的最小剂量；并且只要疾病得到控制，就逐渐减少剂量。
可以通过将类固醇靶向递送至炎症部位来最小化上述副作用。例如，可以将类固醇通过靶向细胞表面叶酸受体β的化合物递送至经活化的巨噬细胞。迄今为止，发明人尚未在文献中看到使用叶酸作为与类固醇连接的配体的合成和效力的证据。因此，对这样的化合物的需求尚未得到满足。
定义
除非另外限定，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与化学和生物学领域的技术人员通常理解的相同的含义。另外，如在本说明书和所附权利要求书中使用的，除非内容明确另外指出，否则未用数量词修饰的名词包括一个/种和/或更多个/种。因此，例如，当化合物/组合物被未用数量词修饰的烷基或芳基取代时，化合物/组合物任选地被至少一个/种烷基和/或至少一个/种芳基取代。此外，除非另有明确说明，否则术语“约”是指对于百分比加或减10％的值和对于单位值加或减1.0单位的值的范围，例如约1.0是指0.9至1.1的值的范围。.
如果化学基团组合了本文定义的数个其他化学基团，则假定组合的每个部分被定义为当它是分开的时，允许产生允许连接其他基团的化合价。例如，“烷氧基亚环烷基羰基”基团应理解为与本文定义的亚环烷基键合的如本文定义的烷氧基，并且所述亚环烷基又与羰基键合，该羰基未在本文中定义，但有机化学家通常理解，在羰基上有一个开放化合价(open valence)。
如本文中使用的，术语“基团”是指分子的片段，其中该片段具有用于键形成的开放价。一价基团具有一个开放价，使得它可与另一个化学基团形成一个键。在一些实施方案中，本文所用的分子的基团(例如，类固醇的基团)是通过从该分子去除一个氢原子以产生在该氢原子被去除的位置具有一个开放价的一价基团而产生的。在适当的情况下，基团可以是二价、三价等，其中两个、三个或更多个氢原子已被去除以产生可与两个、三个或更多个化学基团键合的基团。在适当的情况下，基团开放价可通过去除除了氢原子以外的原子(例如卤素原子)或通过去除两个或更多个原子(例如羟基基团)来产生，只要所去除的原子是形成基团的分子中总原子的一小部分(原子数的20％或更少)即可。在一些实施方案中，基团是由叶酸、抗叶酸剂或叶酸类似物通过去除羟基基团而形成的。
本文所用的术语“取代的”或“取代基”是指可被或被取代到分子上或另一个基团上(例如，在芳基或烷基基团上)的基团。取代基的实例包括但不限于卤素(例如F、Cl、Br和I)、OR、OC(O)N(R)2、CN、NO、NO2、ONO2、叠氮基、CF3、OCF3、R、O(氧代)、S(硫逐)、C(O)、S(O)、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、-(CH2)0-2P(O)(OR)2、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)R、C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0-2N(R)C(O)R、(CH2)0-2N(R)C(O)OR、(CH2)0-2N(R)N(R)2、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、N(OR)R、C(＝NH)N(R)2、C(O)N(OR)R或C(＝NOR)R，其中每个R可独立地为氢、烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其中任何与氮原子或相邻氮原子键合的烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基或两个R基团可与一个或更多个氮原子一起形成可被单取代或独立地多取代的杂环基。
本文所用的“个体”、“对象”或“患者”是哺乳动物，优选地是人，但也可以是其他动物。
“氧代”是指＝O基团。
“烷基”通常是指仅由碳和氢原子组成的直链或支化烃链基团，例如具有一至十五个碳原子(例如，C1至C15烷基)。除非另有说明，否则本文提供的“烷基”公开内容旨在包括饱和“烷基”的独立叙述。在某些实施方案中，烷基包含一至十三个碳原子(例如，C1至C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一至八个碳原子(例如，C1至C8烷基)。在另一些实施方案中，烷基包含一至五个碳原子(例如，C1至C5烷基)。在另一些实施方案中，烷基包含一至四个碳原子(例如，C1至C4烷基)。在另一些实施方案中，烷基包含一至三个碳原子(例如，C1至C3烷基)。在另一些实施方案中，烷基包含一至两个碳原子(例如，C1至C2烷基)。在另一些实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在另一些实施方案中，烷基包含五至十五个碳原子(例如，C5至C15烷基)。在另一些实施方案中，烷基包含五至八个碳原子(例如，C5至C8烷基)。在另一些实施方案中，烷基包含二至五个碳原子(例如，C2至C5烷基)。在另一些实施方案中，烷基包含三至五个碳原子(例如，C3至C5烷基)。在另一些实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。所述烷基通过单键连接至分子的其余部分。
“烷氧基”是指式-O-烷基(其中烷基是如上所限定的烷基链)的通过氧原子键合的基团。
“亚烷基”或“亚烷基链”通常是指将分子的其余部分连接至基团的直链或支化二价烷基基团，例如具有一至十二个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁基等。
“芳基”是指通过从环碳原子除去氢原子的来源自芳族单环或多环烃环系统的基团。芳族单环或多环烃环系统仅包含氢和碳(五至十八个碳原子)，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即它包含环状的、离域的根据休克尔理论的(4n+2)π–电子系统。芳基来源自的环系统包括但不限于例如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘的组群。
“芳烷基”或“芳基-烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上所限定的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分是任选取代的，如以上对亚烷基链所描述的。
“环烷基”是指仅包含碳原子作为环原子的稳定的3至18元非芳族环基团。除非在说明书中另有特别说明，否则环烷基是单环、双环、三环或四环的环系统，其任选地包括芳族环、稠环和/或桥环系统。这样的基团的实例包括环丙基、环己基、降冰片基和金刚烷基。本文所用的“亚环烷基”特别地是指二价环烷基。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“卤代烷基”是指被一个或更多个如上所限定的卤素基团取代的如上所限定的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
术语“杂烷基”是指如上所限定的烷基，其中烷基的一个或更多个骨架碳原子被杂原子取代(具有适当数量的取代基或化合价——例如，-CH2-可被-NH-或-O-替代)。例如，每个取代的碳原子独立地被杂原子取代，例如其中碳被氮、氧、硒或其他合适的杂原子取代。在一些实例中，每个取代的碳原子独立地被氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-或-N(芳基)-或具有本文设想的另一个取代基)或硫(例如-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-)取代。在一些实施方案中，杂烷基在杂烷基的碳原子处与分子的其余部分连接。在一些实施方案中，杂烷基在杂烷基的杂原子处与分子的其余部分连接。在一些实施方案中，杂烷基是C1至C18杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基是C1至C12杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基是C1至C6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基是C1至C4杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基包括本文所限定的烷氧基、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、氨基烷基和杂环烷基、杂环烷基烷基。
“亚杂烷基”是指二价的如上所限定的杂烷基，其将分子的一部分与分子的另一部分连接。
“杂环基”是指稳定的3至18元非芳族环基，其包含二至十二个碳原子和一至六个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有特别说明，否则杂环基是单环、双环、三环或四环环系统，其任选地包括芳族环、稠环和/或桥环系统。杂环基中的杂原子任选地被氧化。杂环基是部分或完全饱和的。除非另有说明，否则本文提供的“杂环基”公开内容旨在包括包含芳族和非芳族环结构的杂环基的独立叙述。杂环基通过环的任何原子与分子的其余部分连接。这样的杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、1,3-苯并二
Figure BDA0003734504150000191
茂基、1,4-苯并二
Figure BDA0003734504150000192
烷基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异
Figure BDA0003734504150000193
唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、
Figure BDA0003734504150000194
唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
“杂芳基”是指来源自3至18元芳族环基团的基团，其包含二至十七个碳原子和一至六个选自氮、氧和硫的杂原子。本文所用的杂芳基是单环、双环、三环或四环环系统，其中环系统中的至少一个环是不完全饱和的，即它包含环状的、离域的根据休克尔理论的(4n+2)π–电子系统。杂芳基包括稠环或桥环系统。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。一个或更多个氮原子，如果存在的话，任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0003734504150000201
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并
Figure BDA0003734504150000202
唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、苯并[b][1,4]
Figure BDA0003734504150000203
嗪基、苯并萘并呋喃基、苯并
Figure BDA0003734504150000204
唑基、苯并二
Figure BDA0003734504150000205
茂基、苯并二
Figure BDA0003734504150000206
英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、肉桂基、环戊[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]肉桂基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、吲哚啉嗪、异
Figure BDA0003734504150000207
唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、
Figure BDA0003734504150000208
二唑基、2-氧氮杂
Figure BDA0003734504150000209
基、
Figure BDA00037345041500002010
唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA00037345041500002011
嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基(即噻吩基)。
本文所用的术语“杂环烷基”是指本文所限定的烷基，其中本文所限定的烷基的氢键或碳键被与本文所限定的杂环基的键替代。代表性的杂环烷基包括但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基和吲哚-2-基丙基。本文所用的术语“杂环烷基烷基”是指与本文所限定的烷基连接的杂环烷基。
本文所用的术语“杂芳基烷基”是指本文所限定的烷基，其中烷基的氢键或碳键被与本文所限定的杂芳基的键替代。
本文所用的术语“胺”是指具有例如式N(基团)3 +的伯胺、仲胺和叔胺，其中每个基团可独立地为H或非H，例如烷基、芳基等。胺包括但不限于R-NH2，例如烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；R2NH，其中R是本文所限定的，例如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等；以及R3N，其中每个R是独立选择的，例如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。术语“胺”还包括本文所用的铵离子。
本文所用的术语“氨基”是指-NH2、-NHR、-NR2、-NR3 +形式的取代基，其中每个R是本文中所限定的；以及每个的质子化形式，除-NR3 +之外，其不可被质子化。因此，任何被氨基取代的化合物都可被视为胺。本文含义内的“氨基”可以是伯氨基、仲氨基、叔氨基或季氨基。“烷基氨基”包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基。
“烷基氨基”的一个实例是-NH-烷基和-N(烷基)2。
在一些实施方案中，本文所公开的化合物包含一个或更多个不对称中心，并因此导致对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其在绝对立体化学方面限定为(R)-或(S)-。除非另有说明，否则旨在将本文所公开的化合物的所有立体异构形式考虑在本公开内容中。当本文所描述的化合物包含烯烃双键时，并且除非另有指定，否则本公开内容旨在包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)二者。同样地，旨在将所有可能的异构体及它们的外消旋和光学纯形式，以及所有互变异构形式也包括在内。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻-、间-和对-异构体。
本文所用的术语“接头”通常是指形成与G1(例如，结合配体)和/或G2(例如，治疗剂)的化学键的化合物的一部分。具体地，“接头”可将分子的两个或更多个功能部分连接以形成本文所提供的化合物。举例说明性地，接头可包含选自C、N、O、S、Si和P；C、N、O、S和P；或C、N、O和S的原子。接头可将化合物的不同功能力例如叶酸配体和治疗剂连接。接头可包含数个接头基团，例如，例如在连续主链中约2至约100个原子的范围内。在一些实施方案中，接头是可释放接头。在一些实施方案中，接头是不可释放接头。
本文所用的“蝶酰基”自由基、部分或基团具有以下结构：
Figure BDA0003734504150000221
其中星号表示羰基碳与另一个化学基团(例如接头L)的连接点。
本文所用的“蝶酰基-氨基酸”自由基、部分或基团具有以下结构：
Figure BDA0003734504150000222
其中星号表示羰基碳与另一个化学基团例如接头L的连接点，并且其中H2N-Ax-COOH是氨基酸。
本文所用的对象中的“减少的不良事件”是指在治疗的患者中发生的不良事件的发生率和/或严重性的减少，其中该减少在至少95％的置信水平下是显著的。本文使用的“不良事件”包括导致死亡、住院和/或残疾(暂时或永久性)的严重事件，以及导致不适(例如皮疹、睡眠问题、脱发、头痛)的对象可注意到的不太严重的事件。
本文所用的术语“盐”和“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而被改性。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱或有机盐。可药用盐包括常规无毒盐或例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括来源自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些；以及由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙基磺酸制备的盐，等等。
可药用盐可通过常规化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。在一些情况下，这样盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备；通常地，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表见于Remington’s PharmaceuticalSciences,21st ed.,Lippincott Williams&Wilkins,2006例如第38章，其公开内容通过引用并入本文。
术语“溶剂合物”意指进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂的化合物或其盐。在溶剂是水的情况下，溶剂合物是水合物。
术语“前药”意指化合物的衍生物，其可在生物条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应以提供活性化合物，特别是本文所公开的化合物。前药的实例包括但不限于本文所公开的化合物的衍生物和代谢物，其包括生物可水解的部分，例如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯/盐类似物。具有羧基官能团的化合物的特定前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯是方便地通过使分子上存在的任何羧酸部分酯化而形成的。前药可通常使用公知的方法来制备，例如由Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6thed.(Donald J.Abraham ed.,2001,Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed.,1985,Harwood Academic Publishers GmbH)所描述的那些。
术语“多晶型物”通常是指具有相同的化学组成但不同的分子堆积的结晶材料。术语“结晶盐”包括具有相同化学材料但在结晶结构的分子堆积内并入酸加成盐或碱加成盐的结晶结构。
术语“包合物”通常是指其中一个组分(例如，溶剂)的分子被物理地捕获在另一组分的晶体结构中的化合物。
术语“不可释放接头”或“不可切割接头”可互换使用。如本文所用的，其是指在细胞外生理条件下(例如，pH不稳定的、酸不稳定的、氧化不稳定的或酶不稳定的键)不可被切割的接头。然而，这样的接头可包含在进入细胞后可被切割的键。
本文所用的术语“可释放接头”是指包含至少一个在细胞外生理条件下可被切割的键(例如，pH不稳定、酸不稳定、氧化不稳定或酶不稳定的键)的接头。可释放基团还包括光化学可裂解基团。光化学可裂解基团的实例包括2-(2-硝基苯基)-乙-2-醇基团和包含邻-硝基苄基、二苯乙酮基、反式-邻-肉桂酰基、间-硝基苯基或苄基磺酰基基团的接头(参见例如Dorman and Prestwich,Trends Biotech.18:64-77(2000)；和Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.,John Wiley&Sons,New York(1991))。
一个或更多个可切割键可存在于可切割接头的内部和/或可切割接头的一端或两端。应理解，导致键切割的这样的生理条件包括例如在生理pH下或由于隔室化到细胞器(例如具有比细胞溶胶pH低的pH的内体)中发生的标准化学水解反应。举例说明性地，本文所描述的二价接头可在其他生理或代谢条件下进行切割，例如通过谷胱甘肽介导机制的作用。应理解，可切割键的不稳定性可通过在二价接头L内包含能够辅助或促进这样的键切割的官能团或片段来调节(也称为邻助作用)。可切割键的不稳定性也可通过例如可切割键处或其附近的取代变化来调节，例如包括与可切割二硫键相邻的α支化、在具有可水解的硅-氧键的部分中提高硅上取代基的疏水性、使形成可水解的缩酮或缩醛的一部分的烷氧基同系化，等等。此外，应理解，在二价接头L内可包含另外的官能团或片段，其当存在时能够在可释放接头的键断裂之后辅助或促进化合物的另外的碎裂。
本文所用的术语“对象”、“患者”和“个体”可互换使用。这些术语均非旨在要求医学专业人员的持续监督。对象可以是任何哺乳动物，例如人。
本文所用的术语“治疗”涵盖治疗性治疗(例如，正在治疗的具有疾病状态的体征和症状的对象)和/或预防性治疗。预防性治疗涵盖预防和抑制或延缓疾病状态的进展。
本文所用的术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的在组织系统、动物或人中引起生物学或医学响应(其包括减轻正在治疗的疾病或病症的体征或症状)的本文所描述的多种实施方案的一种或更多种化合物(例如式(I)化合物)的量。
本文所用的“抗叶酸剂”是与叶酸受体结合并拮抗叶酸剂或其天然存在形式之一(例如二氢叶酸、5-甲基四氢叶酸或亚甲基四氢叶酸)的生物作用的化合物。抗叶酸剂包括二氢叶酸还原酶、胸苷酸合酶和叶酸生物合成途径中的其他酶的抑制剂。抗叶酸剂包括甲氨蝶呤、培美曲塞(pemetrexed)、氯胍、乙胺嘧啶、雷替曲塞(ralitrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)和甲氧苄啶。抗叶酸剂还包括本文表4中所描述的化合物。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则没有数量词修饰的名词包括一个/种或更多个/更多种。除非另有指定，否则术语“或/或者”用于指代非排他性的“或/或者”。此外，应当理解，本文使用并且没有另外限定的措辞或术语仅用于描述的目的而不是限制的目的。任何小节标题的使用旨在帮助阅读文件而不应被理解为限制性的。此外，与小节标题相关的信息可出现在该具体节之内或之外。
本文所用的术语“约”可允许值或范围内的可变程度，例如，在规定值或范围的规定界限的10％内、5％内或1％内。
已使用的术语和表达被用作描述性术语而不是限制性术语。在这方面，如果某些术语在“定义”下进行了限定，并且在“发明详述”中的其他地方另有限定、描述或讨论，则所有这样的限定、描述和讨论都旨在归属于这样的术语。使用这样的术语和表达也无意排除所示和描述的特征或其部分的任何等同物。此外，虽然在“发明详述”中使用了例如“定义”的子标题，但这样的使用仅为了便于参考，并非旨在将一节中所作的任何公开内容仅限于该节；相反，在一个子标题下所作的任何公开内容旨在构成各自和每个其他子标题下的公开内容。
化合物
在一个方面中，本公开内容涉及一系列化合物的设计、合成和测试。因此，提供了式(I)化合物或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物：
G1—L—G2
(I)
其中：
G1是叶酸基团、抗叶酸基团或叶酸类似物基团；
L是接头；和
G2是类固醇的基团。
在一些实施方案中，叶酸基团是下式的基团：
Figure BDA0003734504150000261
其中星号(*)表示羰基碳与接头L的连接点。在一些替代实施方案中，G1可以是抗叶酸剂(例如，叶酸拮抗剂)的基团或叶酸类似物基团。在一些实施方案中，G1是如本文所描述的表4中的任一个式的抗叶酸剂的基团。
在一些实施方案中，G1是叶酸类似物基团。在一些实施方案中，叶酸类似物是蝶酰基部分或蝶酰基-氨基酸部分或如本文所描述的式V至X中任一个的叶酸类似物。在一些实施方案中，G1是蝶酰基-氨基酸基团。在一些实施方案中，G1是蝶酰基-氨基酸基团，其中氨基酸选自天冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、丝氨酸、组氨酸、精氨酸和在侧链中具有可衍生部分的非天然氨基酸。
在一些实施方案中，G1是抗叶酸基团或叶酸类似物基团，其包含选自天冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、丝氨酸、组氨酸和精氨酸的氨基酸。在一些实施方案中，G1是如本文所描述的式V至X中任一个的叶酸类似物的基团。在一些实施方案中，G1是如本文所描述的表4中任一式的抗叶酸剂的基团。
在本文的一些实施方案中，提供了式(I)化合物或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物：
G1—L—G2
(I)
其中：
G1是下式的叶酸基团：
Figure BDA0003734504150000262
其中星号表示羰基碳与接头L的连接点；或蝶酰基-氨基酸基团；
L是接头；和
G2是皮质类固醇的基团。
在一些实施方案中，G1是叶酸类似物的基团，其是具有对叶酸受体的亲和力(例如但不限于高特异性)的吡啶并[2,3-d]嘧啶类似物配体、其功能性片段或类似物。例如，这样的叶酸类似物在约20℃/25℃/30℃/生理温度下与叶酸相比结合叶酸受体例如叶酸受体β(FRβ)的相对亲和力可为约0.01或更高。
现在将提供合适的靶向部分(或其基团)的具体实例；然而，应当理解，本公开内容的G1靶向部分(或其基团)可包含可用于靶向叶酸受体的任何配体(或其基团)，并且不限于本文所指定的结构。配体(或其基团)可结合叶酸受体。
如本文所用的，例如在下式V至XI中，用延伸入环但不终止于环原子的键绘制的基团(例如C(O)Z)可理解为取代任何与该环的环原子键合的氢的取代基。这包括明确示出或描述的氢的取代(例如，作为式V至XI中X1至X9基团的一部分的氢)，以及未明确示出但会被理解为存在的氢。
在一些实施方案中，G1具有式V或其基团的结构：
Figure BDA0003734504150000271
其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地是N、NH、CH、CH2、O或S；
Y是C、CH、CH2、N、NH、O或S；
Z是谷氨酸或缬氨酸；
R1和R2各自独立地是NH2、OH、SH、CH3或H；
R3是H或烷基；
m和n各自独立地是0、1或介于0与1之间；和
Figure BDA0003734504150000281
表示单或双键C-C。
在一些实施方案中，式V具有VI或其基团的结构：
Figure BDA0003734504150000282
其中
X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地是N、NH、CH、CH2、O或S；
Y是C、CH、CH2、N、NH、O或S；
Z是谷氨酸或缬氨酸；
R1和R2各自独立地是NH2、OH、SH、CH3或H；
R3是H或烷基；
m和n各自独立地是0、1或介于0与1之间；和
Figure BDA0003734504150000283
表示单或双键C-C。
在一些实施方案中，式V具有式VII或其基团的结构：
Figure BDA0003734504150000284
其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地是N、NH、CH、CH2、O或S；
Y是C、CH、CH2、N、NH、O或S；
Z是谷氨酸或缬氨酸；
R1和R2各自独立地是NH2、OH、SH、CH3或H；
R3是H或烷基；
m和n各自独立地是0、1或介于0与1之间；和
Figure BDA0003734504150000291
表示单或双键C-C。
在一些实施方案中，式V具有式VIII或其基团的结构：
Figure BDA0003734504150000292
其中
X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地是N、NH、CH、CH2、O或S；
Y是C、CH、CH2、N、NH、O或S；
Z是谷氨酸或缬氨酸；
R1和R2各自独立地是NH2、OH、SH、CH3或H；
R3是H或烷基；
m是0、1或介于0与1之间；和
Figure BDA0003734504150000293
表示单或双键C-C。
在一些实施方案中，式V具有式IX或其基团的结构：
Figure BDA0003734504150000301
其中
X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地是N、NH、CH、CH2、O或S；
Y是C、CH、CH2、N、NH、O或S；
Z是谷氨酸或缬氨酸；
R1和R2各自独立地是NH2、OH、SH、CH3或H；
R3是H或烷基；
m是0、1或介于0与1之间；和
Figure BDA0003734504150000302
表示单或双键C-C。
在一些实施方案中，式V具有式X或其基团的结构：
Figure BDA0003734504150000303
其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地是N、NH、CH、CH2、O或S；
Y是C、CH、CH2、N、NH、O或S；
Z是谷氨酸、缬氨酸或底物；
R1和R2各自独立地是NH2、OH、SH、CH3或H；
R3是H或烷基；
m是0、1或介于0与1之间；和
Figure BDA0003734504150000311
表示单或双键C-C。
在一些实施方案中，式V具有式XI或其基团的结构：
Figure BDA0003734504150000312
其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地是N、NH、CH、CH2、O或S；
Y是C、CH、CH2、N、NH、O或S；
Z是谷氨酸、缬氨酸或底物；
R1和R2各自独立地是NH2、OH、SH、CH3或H；
R3是hours或烷基；
m是0、1或介于0与1之间；和
Figure BDA0003734504150000313
表示单或双键C-C。
本公开内容的G1部分(例如，或其基团)的一些另外的实施方案的化学结构和谱学数据在以下表1、表2、表3和表4中提供。
表1提供了式VIII的另一些实施方案的一些非限制性实例。
表1，式VIII
Figure BDA0003734504150000321
Figure BDA0003734504150000331
Figure BDA0003734504150000341
表2提供了式IX的另外的实施方案的一些非限制性实例。
表2，式IX
Figure BDA0003734504150000351
表3提供了式X的另外的实施方案的一些非限制性实例。
表3，式X
Figure BDA0003734504150000361
在一些实施方案中，作为叶酸的替代，G1部分(例如，其基团)是非经典的抗叶酸剂例如如，吡啶并[2,3-d]嘧啶或相似的具有下表4中所列式(例如，式的基团)的类似物(或其基团)(或其类似物或功能片段)。注意，在表4中，2’,3’-(C4H4)的取代基表示形成双环芳基系统的在经取代的芳基环的2’和3’位稠合的芳基环。
表4.非经典抗叶酸剂类似物
Figure BDA0003734504150000362
Figure BDA0003734504150000371
Figure BDA0003734504150000381
Figure BDA0003734504150000391
Figure BDA0003734504150000401
Figure BDA0003734504150000411
存在于本文所描述化合物中的类固醇可以是将巨噬细胞从促炎(M1)向抗炎(M2)极化的任何合适的类固醇。在一些实施方案中，G2是皮质类固醇的基团。这样的皮质类固醇的实例包括倍他米松、可的松、可的发唑、二氟泼尼酯、氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、地塞米松、氢化可的松-17-戊酸酯、氟可的松、氟氢可的松、帕拉米松、依普利酮、安西奈德(amcinonide)、阿氯米松(alclometasone)、倍氯米松(beclomethasone)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龙(clocortolone)、地奈德(desonide)、地夫可特(deflazacort)、脱氧米松(desoximetasone)、双氟拉松(diflorasone)、氟新诺龙(fluocinolone)、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟尼缩松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、氟可龙(fluclorolone)、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米龙(fluorometholone)、氟可隆(flucorolone)、哈西奈德(halcinonide)、卤米松(halometasone)、21-羟基孕烯醇酮(21-hydroxypregnenolone)、卤倍他索、氯替泼诺(loteprednol)、甲泼尼松(meprednisone)、莫美他松、泼尼卡酯(prednicarbate)、prebediolone、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙或任何上述物质的酯。
在一些实施方案中，G2是选自倍他米松、可的松、可的发唑、二氟泼尼酯、氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、地塞米松、氢化可的松-17-戊酸酯、布地奈德、氟米松(flumethazone)、丙酸氟替卡松(fluticasone proprionate)、氟化可的松、氟氢可的松、帕拉米松、依普利酮和上述任一种的酯的类固醇的基团。在一些实施方案中，类固醇是倍他米松。在一些实施方案中，类固醇是可的松。在一些实施方案中，类固醇是可的发唑。在一些实施方案中，类固醇是二氟泼尼酯。在一些实施方案中，类固醇是氢化可的松。在一些实施方案中，类固醇是泼尼松龙。在一些实施方案中，类固醇是甲泼尼龙。在一些实施方案中，类固醇是泼尼松。在一些实施方案中，类固醇是地塞米松。在一些实施方案中，类固醇是氢化可的松-17-戊酸酯。在一些实施方案中，类固醇是布地奈德。在一些实施方案中，类固醇是氟米松。在一些实施方案中，类固醇是丙酸氟替卡松。在一些实施方案中，类固醇是氟化可的松。在一些实施方案中，类固醇是氟氢可的松。在一些实施方案中，类固醇是帕拉米松。在一些实施方案中，类固醇是依普利酮。在一些实施方案中，类固醇是安西奈德。在一些实施方案中，类固醇是阿氯米松。在一些实施方案中，类固醇是倍氯米松。在一些实施方案中，类固醇是环索奈德。在一些实施方案中，类固醇是氯倍他索。在一些实施方案中，类固醇是氯可托龙。在一些实施方案中，类固醇是地奈德。在一些实施方案中，类固醇是地夫可特。在一些实施方案中，类固醇是脱氧米松。在一些实施方案中，类固醇是双氟拉松。在一些实施方案中，类固醇是氟新诺龙。在一些实施方案中，类固醇是氟轻松醋酸酯。在一些实施方案中，类固醇是氟泼尼定。在一些实施方案中，类固醇是氟尼缩松。在一些实施方案中，类固醇是氟替卡松。在一些实施方案中，类固醇是氟可龙。在一些实施方案中，类固醇是氟氢缩松。在一些实施方案中，类固醇是氟米龙。在一些实施方案中，类固醇是氟可龙。在一些实施方案中，类固醇是哈西奈德。在一些实施方案中，类固醇是卤米松。在一些实施方案中，类固醇是21-羟基孕烯醇酮。在一些实施方案中，类固醇是卤倍他索。在一些实施方案中，类固醇是氯替泼诺。在一些实施方案中，类固醇是甲泼尼松。在一些实施方案中，类固醇是莫美他松。在一些实施方案中，类固醇是泼尼卡酯。在一些实施方案中，类固醇是prebediolone。在一些实施方案中，类固醇是利美索龙。在一些实施方案中，类固醇是替可的松。在一些实施方案中，类固醇是曲安西龙。
本文所描述的化合物中存在的接头可以是任何合适的接头。例如，接头可以是亲水性接头，例如包含氨基酸(可相同或不同)、烷基链、聚乙二醇(PEG)单体、PEG寡聚物、PEG聚合物或任何前述的组合中一个或更多个的接头。接头可包含肽聚糖、聚糖或阴离子的寡聚物。在一些实施方案中，当接头包含化学基团时，该基团包含其在接头骨架中的一个或更多个原子。在一些实施方案中，当所述基团是用于结合目的(例如白蛋白结合基团)、是葡糖苷酸或者是如本文所描述的“W”基团时，不需要该基团在L的骨架中包含原子。对于包含一个或更多个PEG单元的接头，除非另有指定，否则PEG单元的所有碳原子和氧原子都是骨架的一部分。可释放接头的可切割键是骨架的一部分。接头L的“骨架”是在G1与G2之间形成共价键合连接的连续原子的最短链。在一些实施方案中，多价接头具有支化的骨架，以每个分支用作骨架接头的一部分直到到达末端。
本文所描述的L基团可具有任何合适的长度和化学组成。例如，L的链长的长度可为至少约7个原子。在一些实施方案中，L的长度为至少约10个原子。在一些实施方案中，L的长度为至少约14个原子。在一些实施方案中，L的长度为约7至约31(例如，约7至31、7至约31或7至31)、约7至约24(例如，约7至24、7至约24或7至24)或约7至约20(例如，约7至20、7至约20或7至20)个原子。在一些实施方案中，L的长度为约14至约31(例如，约14至31、14至约31或14至31)、约14至约24(例如，约14至24、14至约24或14至24)或者约14至约20(例如，约14至20、14至约20或14至20)个原子。在一些实施方案中，L的链长为至少7个原子、至少14个原子、至少20个原子、至少25个原子、至少30个原子、至少40个原子；或者1至15个原子、1至5个原子、5至10个原子、5至20个原子、10至40个原子或25至100个原子。链长为1至5个原子的L接头基团的一个实例是下式的基团：
Figure BDA0003734504150000431
其中Rz1是H、烷基、芳烷基或-烷基-S-烷基或任何天然或非天然存在的氨基酸的侧链，等等；并且数字表示被计算为链的一部分的原子，其在该例中为3个原子。Rz1的实例包括H(即，甘氨酸的侧链)、烷基(例如，丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸的侧链)、-烷基-S-烷基(例如，甲硫氨酸的侧链)、芳烷基(例如、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的侧链)等。在一些实施方案中，与Rz1连接的原子是手性的并且可具有任何合适的相对构型，例如D-或L-构型。
用于形成L的原子可以以所有化学相关方式组合，例如形成亚烷基的碳原子链、形成聚氧化烯基团的碳和氧原子链、形成聚胺的碳和氮原子链，等等。此外，应当理解，连接链中原子的键可以是饱和的或不饱和的，使得例如烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、芳烃、酰亚胺等可以是包括在L中的二价基团。此外，应当理解，形成接头的原子也可彼此环化以在接头中形成饱和或不饱和的二价环状基团，例如下式的基团：
Figure BDA0003734504150000432
其中每个X5独立地为CH2、N(当存在与X5连接的键时)、NH或O，并且每个X6独立地为N、C(当存在与X6连接的键时)或CH。因此，例如，上述基团可以是下式：
Figure BDA0003734504150000441
Figure BDA0003734504150000442
等。在本文所描述的每一个前述和其他L基团中，形成接头的链可以是经取代的或未经取代的。
或者，或除了链长之外，在一些实施方案中，L具有可影响L的疏水性或亲水性的合适取代基。因此，例如，L可具有疏水性的侧链基团，例如烷基、环烷基、芳基、芳烷基或类似的基团，其中的每一个被任选地取代。如果L包含一个或更多个氨基酸，则L可包含疏水性的氨基酸侧链，例如来自苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)和酪氨酸(tyrosine，Tyr)的一个或更多个氨基酸侧链，包括其经取代的变体，以及这样的侧链的类似物和衍生物。这些侧链的变体、类似物和衍生物包括例如以下基团，例如：
Figure BDA0003734504150000443
它们分别是酪氨酸的变体、酪氨酸的胺类似物和酪氨酸的甲氧基衍生物。其他变体、类似物和衍生物也是被考虑在内的。
在一些实施方案中，L包含在生理条件下为中性的部分。在一些实施方案中，L包含可被质子化或去质子化以分别携带一个或更多个正电荷或者一个或更多个负电荷的部分。在一些实施方案中，L包含中性部分和可被质子化以携带一个或更多个正电荷的部分。中性部分的实例包括多羟基基团，例如糖、碳水化合物、糖类、肌醇等，和/或聚醚基团，例如聚氧化烯基团，包括聚氧乙烯、聚氧丙烯，等等。可被质子化以携带一个或更多个正电荷的部分的实例包括氨基，例如聚氨基亚烷基，包括乙二胺、丙二胺、丁二胺等，和/或杂环，包括吡咯烷、哌啶、哌嗪和其他氨基基团，其中的每一个都可被任选地取代。可被去质子化以携带一个或更多个负电荷的部分的实例包括羧酸，例如天冬氨酸、谷氨酸和更长链的羧酸基团，以及硫酸酯，例如硫酸的烷基酯。
举例说明性的聚氧化烯基团包括特定长度范围为约4至约20个聚氧化烯(例如，聚乙二醇)基团，例如约4至20、4至约20或4至20个聚氧化烯基团的那些。举例说明性的烷基硫酸酯也可用点击化学直接引入到骨架中。举例说明性的包含聚胺的L基团包括包含以下的L基团：EDTA和DTPA基团：
Figure BDA0003734504150000451
(多)肽：
Figure BDA0003734504150000452
β-氨基酸，等：
Figure BDA0003734504150000453
及其组合，其中每个R31独立地为H、烷基、芳烷基、杂环基烷基、脲基、氨基烷基、烷硫基或酰氨基烷基，例如在天然存在的氨基酸如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸的侧链中。本文还考虑了非天然存在的氨基酸。
如本文所描述，在一些实施方案中，L包括至少一个可释放部分。在一些实施方案中，L包括至少两个可释放接头(例如，可切割接头)。可对本文所描述的化合物的每种应用或构型独立地选择可释放接头或不可释放接头。本文所描述的可释放接头包含多种原子、原子的链、官能团和官能团的组合。例如，在一些实施方案中，可释放接头包含约1至约30个原子(例如，约1至30、1至约30、和1至30个原子)，或约2至约20个原子(例如，约2至20、2至约20、和2至20个原子)。还描述了较低分子量的接头(例如，具有约30g/mol至约1,000g/mol例如约30g/mol至约300g/mol、约100g/mol至约500g/mol或约150g/mol至约600g/mol的近似分子量的那些)。可选择这样的接头的前体以具有亲核或亲电子官能团，或者两者兼有，任选地以具有易于切割的保护基的受保护形式，以促进它们在中间物质的合成中的使用。
在一些实施方案中，接头是二价接头(例如，将单个G1与单个G2连接)。在一些实施方案中，接头是多价接头(例如，将两个或更多个G1与单个G2连接)。在一些实施方案中，接头是多价的并且对于一个或更多个另外的化学基团的多个连接点(例如，另外的化学基团包含一个或更多个另外的G1基团；或者另外的化学基团包含一个或更多个不是G1基团的结合配体)。在一些实施方案中，接头是可释放接头。在一些实施方案中，接头是不可释放接头。
在一些实施方案中，L是(L1)o-Y-(L2)p，其中：
每个L1是第一接头；
每个L2是第二接头；
Y是将化合物的多个臂连接的模板；
o是1至5的整数；和
p是1至5的整数。
在一些实施方案中，L1和L2是相同的。在一些实施方案中，L1和L2是不同的。在一些实施方案中，每个L1与G1基团(和Y基团)连接。在某些实施方案中，每个L2与G2基团(和Y基团)连接。在某些实施方案中，o和m是相同的，例如1至6、1至3或1。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，o是1。在一些实施方案中，p和o各自是1。
在一些实施方案中，每个L1和L2独立地包含寡乙二醇(链)、聚乙二醇(链)、烷基(链)、寡肽(链)或多肽(链)。在一些实施方案中，L1和L2各自独立地包含寡乙二醇(链)或聚乙二醇(链)。
在一些实施方案中，每个L1和L2独立地包含三唑或酰胺。
在一些实施方案中，每个L1和L2独立地包含寡肽(链)或多肽(链)。在一些实施方案中，每个L1和L2独立地包含肽聚糖(链)。
在一些实施方案中，L1和L2各自独立地包含寡脯氨酸或寡哌啶。
在一些实施方案中，每个L1和L2的长度独立地是15至200埃
Figure BDA0003734504150000471
在一些实施方案中，o是1至5的整数。在一些实施方案中，o是1至3的整数。在一些实施方案中，o是1。在一些实施方案中，o是m。
在一些实施方案中，p是1至5的整数。在一些实施方案中，p是1至3的整数。在一些实施方案中，p是1。
在本文的一些实施方案中提供了具有下式的多价化合物：
(G1-S)mY-L-G2
式(II)
其中：
G1是叶酸基团、抗叶酸基团或叶酸类似物基团；
S是间隔物(例如，具有用于多价靶向配体(例如，药物)的臂到达靶细胞上的多个相邻叶酸受体的长度)；
Y是将化合物的多个臂连接的模板；
L是将G1与G2连接(例如，通过将L与G1连接的第一共价键和将L与G2连接的第二共价键)的(例如双官能化的)接头；和
G2是类固醇的基团；和
m是2至6。
在一些实施方案中，间隔物是用于多价药物的臂到达靶细胞(例如，巨噬细胞)上的多个相邻叶酸受体的最佳长度。
在一些实施方案中，S包含寡乙烯、聚乙二醇、烷基链、寡肽或多肽。在一些实施方案中，S是寡乙二醇或聚乙二醇。
在一些实施方案中，S是寡肽或多肽。
在一些实施方案中，S是肽聚糖。
在一些实施方案中，间隔物是刚性接头。在一些实施方案中，S是刚性接头，例如，寡脯氨酸或寡哌啶。
在一些实施方案中，S的长度为至少15埃
Figure BDA0003734504150000481
在一些实施方案中，S的长度为至多200埃
Figure BDA0003734504150000482
在一些实施方案中，S的长度为15至200埃
Figure BDA0003734504150000483
在一些实施方案中，Y是将化合物的多个臂连接的模板。在一些实施方案中，Y具有重复结构。在一些实施方案中，Y包含可释放键。在一些实施方案中，L包含二硫键。在一些实施方案中，Y包含至少一个柠檬酸基团(或其自由基)。在一些实施方案中，Y包含一个或更多个三唑。在一些实施方案中，Y包含一个或更多个胺。在一些实施方案中，Y包含一个或更多个酰胺。在一些实施方案中，Y具有芳族核心(例如，芳基核心或杂芳基核心)。在一些实施方案中，Y具有(亚)烷基核心。在一些实施方案中，Y具有胺核心。在一些实施方案中，Y是N(L1)3(例如，其中L1在本文别处所描述)。在一些实施方案中，Y是被三个L1取代的苯基(例如，其中L1在本文别处所描述)。在一些实施方案中，Y是C(L1)4(例如，其中L1在本文别处所描述)。
在一些实施方案中，Y与单个L1连接。在一些实施方案中，Y与单个L2连接。在一些实施方案中，Y与单个L1和单个L2连接。在一些实施方案中，Y独立地通过酰胺键与L1和L2各自连接。在一些实施方案中，Y与L连接。
在一些实施方案中，Y是将化合物的多个臂连接的模板(例如，多价模板)。在一些实施方案中，Y具有重复结构。在一些实施方案中，Y包含至少一个柠檬酸基团(或其自由基)。在一些实施方案中，模板具有以下结构：
Figure BDA0003734504150000484
在一些实施方案中，Y是将化合物的多个臂连接的模板(例如，多价模板)并且包含具有以下结构的模板(例如，重复单元)：
Figure BDA0003734504150000491
在一些实施方案中，Y是具有基于柠檬酸的模板的将化合物的多个臂连接的模板。在一些实施方案中，Y是将化合物的多个臂连接的模板(例如，多价模板)并且具有以下结构的(例如，基于柠檬酸的)模板：
Figure BDA0003734504150000492
在一些实施方案中，Y是将化合物的多个臂连接的模板(例如，多价模板)并且具有以下结构的(例如，基于柠檬酸的)模板：
Figure BDA0003734504150000501
在一些实施方案中，Y是将化合物的多个臂连接的模板(例如，多价模板)并且具有以下结构的(例如，基于柠檬酸的)模板：
Figure BDA0003734504150000502
在一些实施方案中，L包含至少一个接头基团，每个接头基团选自聚乙二醇(PEG)、烷基、糖和肽。在一些实施方案中，接头是基于聚乙二醇(PEG)(例如，聚乙二醇化)、烷基、糖和肽的双接头。
在一些实施方案中，接头包含具有2至16个PEG单元的PEG寡聚物。在一些实施方案中，接头包含具有12个PEG单元的PEG寡聚物。
在一些实施方案中，L是不可释放接头(例如，二价地(例如，共价地)与G2和G1连接)。在一些实施方案中，L是可释放的接头(例如，二价地(例如，共价地)与G2和G1连接)。
在一个实例中，L可包含一个或更多个可释放接头，其在本文所描述的条件下通过涉及β消除的化学机制而切割。这样的可释放接头包括β-硫代、β-羟基和β-氨基取代的羧酸及其衍生物，例如酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。这样的接头还包括2-和4-硫代芳基酯、氨基甲酸酯和碳酸酯。
可释放接头的实例包括具有下式的接头：
Figure BDA0003734504150000511
其中X4是NR，n是选自0、1、2和3的整数，R32是氢，或者取代基，包括能够在芳族环上诱导型地或通过共振来稳定正电荷的取代基，例如烷氧基，等等。可释放接头可被进一步取代。
L的可释放部分的辅助切割可包括涉及苄
Figure BDA0003734504150000512
中间体、苯炔中间体、内酯环化、氧
Figure BDA0003734504150000513
中间体、β-消除等的机制。除了L的可释放部分切割之后的断裂之外，可释放接头的初始切割还可通过邻助机制来促进。因此，在以上给出的L的可释放部分的实例中，可环化的羟基烷酸通过例如氧
Figure BDA0003734504150000514
离子促进亚甲基桥的切割，并促进键切割或在可释放接头的键切割之后的随后的断裂。或者，亚甲基桥的酸催化的氧
Figure BDA0003734504150000515
离子辅助切割可开始该举例说明性的二价接头或其片段的级联断裂。或者，氨基甲酸酯的酸催化的水解可促进可环化的羟基烷酸的β消除，并通过例如氧
Figure BDA0003734504150000516
离子促进亚甲基桥的切割。应理解，在本文所描述的代谢、生理或细胞条件下的键切割的其他化学机制可引发这样的级联断裂。应当理解，在本文所描述的代谢、生理或细胞条件下的键切割的其他化学机制能引发这样的级联断裂。
用于切割本文所描述的二价接头的举例说明性机制包括以下用于碳酸酯和氨基甲酸酯的1,4和1,6断裂机制：
Figure BDA0003734504150000521
其中Nuc-是外源性或内源性亲核剂、谷胱甘肽或生物还原剂等，并且Ra和Xa通过二价接头的其他部分连接。Ra和Xa的位置可被交换，使得例如所得的产物是Xa-S-Nuc和HO-RaH2N-Ra。
尽管以上断裂机制被描述为协同机制，但可发生任何数量的离散步骤以实现二价接头最终断裂成所示的最终产物。例如，键切割也可通过氨基甲酸酯部分的酸催化消除而发生，这可通过以上实例中所举例说明的β硫或二硫化物的芳基基团提供的稳定化而被邻助。在该实施方案的那些变化中，可释放接头是氨基甲酸酯部分。或者，可通过对二硫化物基团的亲核攻击来引发断裂，导致裂解以形成硫醇盐。硫醇盐可分子间置换碳酸或氨基甲酸部分并形成相应的硫杂环丙烷。在包含苄基的二价接头的情况下，在二硫键的举例说明性切割之后，所得的苯基硫醇盐可进一步断裂以通过形成共振稳定化的中间体释放碳酸或氨基甲酸部分。在任何的这些情况下，本文所描述的举例说明性二价接头的可释放性质可通过可与存在的化学、代谢、生理或生物条件相关的任何机制来实现。
因此，如以上所描述，可释放接头可包含二硫化物基团。L中包含的可释放接头的其他实例包括二价基团，其包含亚烷基氮丙啶-1-基、亚烷基羰基氮丙啶-1-基、羰基烷基氮丙啶-1-基、亚烷基亚砜基氮丙啶-1-基、亚砜基烷基氮丙啶-1-基、磺酰基烷基氮丙啶-1-基或亚烷基磺酰基氮丙啶-1-基，其中每个可释放接头被任选地取代。L中包含的可释放接头的另一些实例包括二价基团，其包含亚甲基、1-烷氧基亚烷基、1-烷氧基亚环烷基、1-烷氧基亚烷基羰基、1-烷氧基亚环烷基羰基、羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(二羧基芳基)羰基、卤代亚烷基羰基、亚烷基(二烷基甲硅烷基)、亚烷基(烷基芳基甲硅烷基)、亚烷基(二芳基甲硅烷基)、(二烷基甲硅烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基、(二芳基甲硅烷基)芳基、氧基羰基氧基、氧基羰基氧基烷基、磺酰氧基、氧基磺酰基烷基、亚氨基亚烷基、羰基亚烷基亚氨基、亚氨基亚环烷基、羰基亚环烷基亚氨基、亚烷基硫基、亚烷基芳基硫基或羰基烷基硫基，其中每个可释放接头被任选地取代。
L中包含的可释放接头的另外的实例包括氧原子和亚甲基、1-烷氧基亚烷基、1-烷氧基亚环烷基、1-烷氧基亚烷基羰基或1-烷氧基亚环烷基羰基基团，其中每个可释放接头被任选地取代。或者，在一些实施方案中，可释放接头包含氧原子和亚甲基基团，其中亚甲基基团被任选取代的芳基取代，并且可释放接头与氧键合以形成缩醛或缩酮。此外，在一些实施方案中，可释放接头包含氧原子和磺酰基烷基基团，并且可释放接头与氧键合以形成烷基磺酸酯。
L中包含的可释放接头的另外的实例包括氮和亚氨基亚烷基、羰基亚烷基亚胺基、亚氨基亚环烷基和羰基亚环烷基亚氨基基团，其中每个可释放接头被任选地取代并且可释放接头与氮键合以形成腙。在一些实施方案中，腙被用羧酸衍生物、原甲酸酯衍生物或氨基甲酰基衍生物酰化以形成多种酰基腙可释放接头。
L中包含的可释放接头的另外的实例包括氧原子和亚烷基(二烷基甲硅烷基)、亚烷基(烷基芳基甲硅烷基)、亚烷基(二芳基甲硅烷基)、(二烷基甲硅烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基或(二芳基甲硅烷基)芳基基团，其中每个可释放接头被任选地取代并且可释放接头与氧键合以形成硅烷醇。
L中包含的可释放接头的另一些实例包括两个独立的氮和羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基或羰基(二羧基芳基)羰基。在一些实施方案中，可释放接头与杂原子氮键合以形成酰胺，并且还通过酰胺键与Xa或Ra键合。
L中包含的可释放接头的另一些实例包括氧原子、氮和羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基或羰基(二羧基芳基)羰基。在一些实施方案中，可释放接头形成酰胺，并且在一些实施方案中，其通过酰胺键与Xa或Ra键合。
在一些实施方案中，L包含任选取代的1-亚烷基琥珀酰亚胺-3-基和包含亚甲基、1-烷氧基亚烷基、1-烷氧基亚环烷基、1-烷氧基亚烷基羰基或1-烷氧基亚环烷基羰基(其中的每一个可任选被取代)的可释放部分，以形成琥珀酰亚胺-1-基烷基缩醛或缩酮。
在一些实施方案中，L包含羰基、硫代羰基、亚烷基、亚环烷基、亚烷基环烷基、亚烷基羰基、亚环烷基羰基、羰基烷基羰基、1-亚烷基琥珀酰亚胺-3-基、1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基、亚烷基亚砜基、磺酰基烷基、亚烷基亚砜基烷基、亚烷基磺酰基烷基、羰基四氢-2H-吡喃基、羰基四氢呋喃基、1-(羰基四氢-2H-吡喃基)琥珀酰亚胺-3-基或1-(羰基四氢呋喃基)琥珀酰亚胺-3-基，其中的每一个被任选地取代。在一些实施方案中，L还包含另外的氮，使得L包含亚烷基羰基、亚环烷基羰基、羰基烷基羰基或1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基基团，其中的每个被任选地取代，与氮键合以形成酰胺。在一些实施方案中，L还包含硫原子和亚烷基或亚环烷基基团，其中的每一个被任选地用羧基取代，并与硫键合以形成硫醇。在一些实施方案中，L包含硫原子和与硫键合以形成琥珀酰亚胺-3-基硫醇的1-亚烷基琥珀酰亚胺-3-基和1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基基团。
在一些实施方案中，L包含氮和包含亚烷基氮丙啶-1-基、羰基烷基氮丙啶-1-基、亚砜基烷基氮丙啶-1-基或磺酰基烷基氮丙啶-1-基的可释放部分，其中的每一个被任选地取代。在一些实施方案中，L包含羰基、硫代羰基、亚烷基羰基、亚环烷基羰基、羰基烷基羰基或1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基，其中的每一个被任选地取代，并与可释放部分键合以形成氮丙啶酰胺。
L的实例包括亚烷基-氨基-亚烷基羰基、亚烷基-硫基-(羰基烷基琥珀酰亚胺-3-基)等，如下式进一步说明：
Figure BDA0003734504150000541
其中x’和y’各自独立地是1、2、3、4或5。
L可在链中具有任何合适的原子种类，包括C(例如-CH2-、C(O))、N(例如NH、NRb，其中Rb是例如H、烷基、烷基芳基等)、O(例如，-O-)、P(例如-O-P(O)(OH)O-)和S(例如，-S-)。例如，用于形成L的原子可以以所有化学相关的方式组合，例如形成烷基基团的碳原子链、形成聚氧烷基基团的碳和氧原子链、形成聚胺的碳和氮原子链，等等，包括环，例如形成芳基和杂环基基团的那些(例如，三唑、
Figure BDA0003734504150000551
唑等)。此外，L中连接链中原子的键可以是饱和的或不饱和的，使得例如烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、芳烃、酰亚胺等可以是包含在L中的二价基团。形成L的链可以是经取代的或未经取代的。
L基团的另外的实例包括以下基团：1-烷基琥珀酰亚胺-3-基、羰基、硫代羰基、烷基、环烷基、烷基环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、羰基烷基羰基、1-烷基琥珀酰亚胺-3-基、1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基、烷基亚砜基、磺酰基烷基、烷基亚砜基烷基、烷基磺酰基烷基、羰基四氢-2H-吡喃基、羰基四氢呋喃基、1-(羰基四氢-2H-吡喃基)琥珀酰亚胺-3-基和1-(羰基四氢呋喃基)琥珀酰亚胺-3-基，其中每个基团可以是经取代或未经取代的。任何上述基团可以是L或可作为L的一部分被包含在内。在一些情况下，任何上述基团可组合使用(或多于一次)(例如-烷基-C(O)-烷基)并且还可包含另外的氮(例如烷基-C(O)-NH-、-NH-烷基-C(O)-或-NH-烷基-)、氧(例如-烷基-O-烷基-)或硫(例如，-烷基-S-烷基-)。这样的L基团的实例是烷基羰基、环烷基羰基、羰基烷基羰基、1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基和琥珀酰亚胺-3-基硫醇，其中每个基团可以是经取代或未经取代的。
在一些实施方案中，L通过点击化学而形成/是点击化学来源的。本领域技术人员将理解术语“点击化学”和“点击化学来源的”通常是指在缀合中常用的一类小分子反应，其允许选择的底物与特别的分子连接。点击化学不是单个特别的反应，而是描述生成遵循自然界实例的产物的方式，它还通过连接小的模块单元来生成物质。在许多应用中，点击反应将生物分子和报告分子连接在一起。点击化学不限于生物条件：“点击”反应的概念已用于药理学和多种仿生应用。然而，它们已在生物分子的检测、定位和鉴定中有显著的用途。
点击反应可一锅发生，通常不受水的干扰，可产生最少的副产物，并且是“弹簧加载的”——其特征在于高热力学驱动力，其可快速且不可逆地驱动它以实现单一反应产物的高产率，具有高反应特异性(在某些情况下，具有区域和立体特异性)。这些品质使点击反应适用于在复杂的生物环境中分离和靶向分子的问题。在这样的环境中，产物因此需要在生理上是稳定的，并且任何副产品都需要是无毒的(对于体内系统)。
点击化学实例包括以下实例，其中L可来源自铜催化的叠氮化物-炔烃环加成(copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition，CuAAC)、应变促进的叠氮化物-炔烃环加成(strain-promoted azide-alkyne cycloaddition，SPAAC)、逆电子需求Diels-Alder反应(inverse electron demand Diels-Alder reaction，IEDDA)和施陶丁格连接(Staudinger ligation，SL)。例如，Xa和Ra可彼此连接，如方案1至5所示：
Figure BDA0003734504150000561
方案1
Figure BDA0003734504150000562
方案2
Figure BDA0003734504150000563
方案3
Figure BDA0003734504150000564
方案4
Figure BDA0003734504150000571
方案5
Figure BDA0003734504150000572
其中每个Rb独立地为H、烷基、芳烷基、-烷基-S-烷基或芳烷基或任何天然或非天然存在的氨基酸的侧链，等等。在方案1至5中，连接Xa与Ra的波浪线表示Xa和Ra以及它们所连接的基团之间的键。应当理解，在方案1至5中，三唑、
Figure BDA0003734504150000574
唑和-NH-SO2-NH-基团会被视为L的一部分。
在一些实施方案中，L是选自基于聚乙二醇化、烷基、糖和肽的双接头的接头；L是与叶酸配体(或，在另一些实施方案中，叶酸类似物或抗叶酸剂)和类固醇二价共价地连接的不可释放接头或可释放接头。
在一些实施方案中，L是：
Figure BDA0003734504150000573
其中
x”是0至10的整数，以及
y”是3至100的整数。
在一些方面中，x”是3至10的整数。
在一些实施方案中，L是：
Figure BDA0003734504150000581
其中R33和R34各自独立地是H或C1至C6烷基；
以及z是1至8的整数。
在一些实施方案中，L是：
Figure BDA0003734504150000582
在一些实施方案中，L是：
Figure BDA0003734504150000591
其中R37是H或C1至C6烷基；R35a、R35b、R36a和R36b各自独立地是H或C1至C6烷基。
在一些实施方案中，L包含氨基酸。在一些实施方案中，L包含选自以下的氨基酸：Lys、Asn、Thr、Ser、Ile、Met、Pro、His、Gln、Arg、Gly、Asp、Glu、Ala、Val、Phe、Leu、Tyr、Cys和Trp。在一些实施方案中，L包含至少两个独立地选自Glu和Cys的氨基酸。在一些实施方案中，L包含Glu-Glu，其中谷氨酸通过羧酸侧链彼此共价地键合。
在一些实施方案中，L包含一个或更多个包含多个羟基官能团的亲水性间隔接头。
在一些实施方案中，L包含至少一个2,3-二氨基丙酸基团、至少一个谷氨酸基团(例如，非天然氨基酸D-谷氨酸)和至少一个半胱氨酸基团。这样的接头的一个实例是具有非天然氨基酸的接头，例如具有下式的重复单元的接头：
Figure BDA0003734504150000592
其中q是1至10的整数(例如，1至3和2至5)。在一些实施方案中，L包含以下通式：
Figure BDA0003734504150000601
其中X可以是O、NH、NR或S，以及q是1至10的整数。在一些实施方案中，L包含下式：
Figure BDA0003734504150000602
其中二硫化物基团是可一般描述为式-CH2-S-S-CH2-的基团的自裂解性基团的一部分。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物包含导致本文所描述的类固醇通过任何合适的机制被释放的键联，其包括涉及还原、氧化或水解的释放机制。还原机制的一个实例包括将二硫化物基团还原成两个单独的巯基基团。因此，例如，式-CH2-S-S-CH2-的基团将被还原为两个独立的式-CH2-SH基团，使得如果接头具有下式：
Figure BDA0003734504150000611
则还原产物将具有下式：
Figure BDA0003734504150000612
在该实例中，类固醇通过自裂解性部分(例如，二硫化物基团)与接头连接。
自裂解性二硫化物的一个实例还包括空间保护的二硫键。类固醇可通过任何其他合适的自裂解键与接头连接，包括通过自裂解性组织蛋白酶可切割的氨基酸序列；通过自裂解性弗林蛋白酶可切割的氨基酸序列；通过自裂解性β-葡糖醛酸糖苷酶可切割部分；通过自裂解性磷酸酶可切割部分；或通过自裂解性硫酸酯酶可切割部分。本文还考虑了多重自裂解性键联。
在一些实施方案中，接头包含自裂解性部分。在一些实施方案中，接头包含自裂解性二硫化物和/或空间保护的二硫键。在一些实施方案中，接头包含自裂解性组织蛋白酶可切割的氨基酸序列。在一些实施方案中，接头包含自裂解性弗林蛋白酶可切割的氨基酸序列。在一些实施方案中，接头包含自裂解性β-葡糖醛酸糖苷酶可切割部分。在一些实施方案中，接头包含自裂解性磷酸酶可切割部分。在一些实施方案中，接头包含自裂解性硫酸酯酶可切割部分。
在一些实施方案中，接头包含磷酸基团或焦磷酸基团。在一些实施方案中，接头包含组织蛋白酶B可切割基团。在一些实施方案中，组织蛋白酶B可切割基团是缬氨酸-瓜氨酸。在一些实施方案中，接头包含氨基甲酸部分。在一些实施方案中，接头包含β-葡糖苷酸。
在一些实施方案中，本文所述的化合物包括其中类固醇通过酯、磷酸盐/酯、肟、缩醛、焦磷酸盐/酯、多磷酸盐/酯、二硫化物、硫酸盐/酯、酰肼、亚胺、碳酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯或酶可切割氨基酸序列与接头连接的键联。
在一些实施方案中，接头包含酯、磷酸盐/酯、肟、缩醛、焦磷酸盐/酯、多磷酸盐/酯、二硫化物、硫酸盐/酯、酰肼、亚胺、碳酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯或酶可切割氨基酸序列。
在一些实施方案中，L包含一个或更多个间隔子接头。间隔子接头可以是包含多个羟基官能团的亲水性间隔子接头。间隔子“L”可以包含任意稳定的原子排列。间隔子包含一个或更多个L'。每个L'独立地选自酰胺、酯、脲、碳酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯、二硫化物、氨基酸、胺、醚、烷基、烯烃、炔烃、杂烷基(例如聚乙二醇)、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、碳水化合物、聚糖、肽聚糖、多肽或其任意组合。在一些实施方案中，间隔子包含以下单元中任何一种或更多种：酰胺、酯、脲、碳酸酯/盐、氨基甲酸酯/盐、二硫化物、氨基酸、胺、醚、烷基、烯烃、炔烃、杂烷基(例如，PEG)、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、碳水化合物、聚糖、肽聚糖、多肽或其任意组合。在一些实施方案中，间隔子L或L’包含溶解度增强剂或PK/PD调节剂W。在一些实施方案中，间隔子包含糖基化氨基酸。在一些实施方案中，间隔子包含一个或更多个单糖、二糖、多糖、聚糖或肽聚糖。在一些实施方案中，间隔子包含可释放部分(例如，二硫键、酯或可在体内切割的其他部分)。在一些实施方案中，间隔子包含一个或更多个单元，例如乙烯(例如，聚乙烯)、乙二醇(例如，PEG)、乙醇胺、乙二胺等(例如，丙二醇、丙醇胺、丙二胺)。在一些实施方案中，间隔子包含寡乙烯、PEG、烷基链、寡肽、多肽、刚性官能团、肽聚糖、寡脯氨酸、寡哌啶或其任意组合。在一些实施例中，间隔子包含寡乙二醇或PEG。间隔子可包含寡乙二醇。在一些实施方案中，间隔子包含PEG。在一些实施方案中，间隔子包含寡肽或多肽。在一些实施方案中，间隔子包含寡肽。在一些实施方案中，间隔子包含多肽。在一些实施方案中，间隔子包含肽聚糖。在一些实施方案中，间隔子不包含聚糖。在一些实施方案中，间隔子不包含糖。在一些实施方案中，刚性官能团是寡脯氨酸或寡哌啶。在一些实施方案中，刚性官能团是寡脯氨酸。在一些实施方案中，刚性官能团是寡哌啶。在一些实施方案中，刚性官能团是寡苯基。在一些实施方案中，刚性官能团是寡炔烃。在一些实施方案中，寡脯氨酸或寡哌啶具有约2直至并包括约50、约2至约40、约2至约30、约2至约20、约2至约15、约2至约10、或约2至约6个重复单元(例如脯氨酸或哌啶)。
在一些实施方案中，化合物包含W基团以改进化合物的特性。在一些实施方案中，一个或更多个G1被W替换，前提是一个或更多个G1不是W。在一些实施方案中，一个或更多个G1被W替换，前提是一个或更多个G1是叶酸受体配体。在一些实施方案中，接头L包含一个或更多个W基团。在一些实施方案中，W c包含溶解度增强剂或PK/PD调节剂。在一些实施方案中，W包含聚乙二醇(PEG)、糖、肽或肽聚糖。在一些实施方案中，W包含PEG、糖、肽或肽聚糖用于实现更好的溶解度和PK/PD特性。在一些实施方案中，W包含一个或更多个单糖、二糖、肽、肽聚糖和/或血清白蛋白。在一些实施方案中，W包含一个或更多个PEG、肽、肽聚糖或血清白蛋白。在一些实施方案中，W不包含糖。在一些实施方案中，W不包含单糖、二糖或多糖。在一些实施方案中，W不包含聚糖。在一些实施方案中，W包含糖基化氨基酸。在一些实施方案中，W包含糖基化半胱氨酸。在一些实施方案中，W包含游离羧酸。在一些实施方案中，W包含PEG。
在一些实施方案中，W包含一个或更多个单糖、二糖、寡糖、多糖、肽、肽聚糖、血清白蛋白、溶解度增强剂、PK/PD调节剂或其组合。在一些实施方案中，W调节药理学、药代动力学、药效学或物理化学特性。在一些实施方案中，W促进内化。在一些实施方案中，W改进水溶性。在一些实施方案中，W提高血浆蛋白结合。在一些实施方案中，W调节(例如，降低)化合物的排泄、消除、代谢、稳定性(例如，酶稳定性、血浆稳定性)、分布、毒性或其组合。
在一些实施方案中，单糖(例如在W中发现的)在其线性和环状形式之间平衡存在。在一些实施方案中，单糖是线性的。在一些实施方案中，单糖是环状的。在一些实施方案中，单糖作为D异构体存在。在一些实施方案中，单糖作为L异构体存在。作为非限制性实例，在一些实施方案中，W包含选自以下的一种或更多种单糖：核糖、半乳糖、甘露糖、葡萄糖果糖、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰胞壁酸或其衍生物(例如环状或线性形式、甲基化衍生物、乙酰化衍生物、磷酸化衍生物、胺化衍生物、氧化或还原衍生物、D或L异构体、同位素、立体异构体、区域异构体、互变异构体或其组合)。
在一些实施方案中，二糖、寡糖或多糖，如可布置在W内的，含有O-键、N-键、C-键或其组合。在一些实施方案中，二糖、寡糖或多糖含有α-或β-取向的糖苷键。在一些实施方案中，W包含寡糖、多糖或聚糖(例如，糖蛋白、糖肽、糖脂、糖原、蛋白聚糖、肽聚糖等)。
在一些实施方案中，W包含氨基酸、肽、多肽或蛋白质。在一些实施方案中，氨基酸是天然氨基酸(例如丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val))。或者，在一些实施方案中，氨基酸是非天然或经修饰的氨基酸。W可包含与氨基酸(例如谷氨酸、天冬氨酸)的侧链共价连接的糖或糖衍生物。
在一些实施方案中，W包含糖基化氨基酸，例如：
Figure BDA0003734504150000641
在一些实施方案中，肽或多肽包含多个天然和/或非天然的氨基酸。在一些实施方案中，肽(或肽聚糖)具有约两个至约二十个氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸、肽、多肽或蛋白质(例如，例如布置在W内或构成W的)具有增强化合物的一种或更多种特性(例如，调节溶解度、溶解度、尺寸、渗透性、蛋白质结合、靶标结合、分泌、代谢、毒性、分布、半衰期和/或作用持续时间)的药理学或物理化学作用。在一些实施方案中，W是药代动力学调节剂。在一些实施方案中，药代动力学调节剂是可以调节(例如，增强)蛋白质结合的肽或蛋白质。在一些实施方案中，药代动力学调节剂增强血浆蛋白结合。在一些实施方案中，药代动力学调节剂降低消除、排泄或代谢的速率。在一些实施方案中，药代动力学调节剂提高化合物的作用持续时间。
在一些实施方案中，接头包含白蛋白配体。在一些实施方案中，白蛋白配体包含
Figure BDA0003734504150000651
在一些实施方案中，接头包含二甲基半胱氨酸基团。在一些实施方案中，二甲基半胱氨酸基团与琥珀酰亚胺连接以形成：
Figure BDA0003734504150000652
式(I)化合物包括下式化合物：
Figure BDA0003734504150000653
Figure BDA0003734504150000661
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂化物或包合物，其中类固醇分别为地塞米松、氟米松、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯和布地奈德。尽管类固醇显示为通过相对于D环中羰基的羟基α与L连接，但本文描述和考虑的类固醇的连接可以来自类固醇的任何合适部分。此外，本领域普通技术人员将认识到式(I)化合物的叶酸靶向配体和类固醇部分含有手性中心。考虑本文所述化合物的所有非对映异构体，以及外消旋体。
代表性化合物
式(I)化合物包括下式化合物：
化合物101：
Figure BDA0003734504150000671
化合物102：
Figure BDA0003734504150000672
化合物103：
Figure BDA0003734504150000673
化合物104：
Figure BDA0003734504150000681
化合物105：
Figure BDA0003734504150000682
化合物106(叶酸-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000683
化合物107(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000691
化合物108(叶酸-PEG12(CH2)-焦磷酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000692
化合物109(叶酸-白蛋白结合剂-PEG12(CH2)-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000693
化合物110(叶酸-白蛋白结合剂-PEG12(CH2)-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000701
化合物111(叶酸-PEG12(CH2)-二甲基半胱氨酸-马来酰亚胺-组织蛋白酶B可切割-二氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000702
化合物112(叶酸-白蛋白结合剂-PEG12(CH2)-二甲基半胱氨酸-马来酰亚胺-组织蛋白酶B可切割-二氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000703
化合物113(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-马来酰亚胺-组织蛋白酶B可切割-(CH2CH2)-二氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000711
化合物114(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-马来酰亚胺-组织蛋白酶B可切割-磷酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000712
化合物115(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-马来酰亚胺-β葡糖醛酸酶可切割-二氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000713
化合物116(叶酸-白蛋白结合剂-PEG12(CH2)-二甲基半胱氨酸-马来酰亚胺-β葡糖醛酸酶可切割-二氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000721
化合物117(蝶酰基-二甲基半胱氨酸-组织蛋白酶B可切割-二氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000722
化合物118(蝶酰基-赖氨酸-氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000723
化合物119(蝶酰基-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000731
化合物120(蝶酰基-丝氨酸-磷酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000732
化合物121(蝶酰基-丝氨酸-焦磷酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000733
化合物122(蝶酰基-苏氨酸-磷酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000734
化合物123(蝶酰基-苏氨酸-焦磷酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000741
化合物124(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-氟米松)
Figure BDA0003734504150000742
化合物125(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-马来酰亚胺-(CH2)5-组织蛋白酶B-可切割-二氨基甲酸-地塞米松)：
Figure BDA0003734504150000743
化合物126(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-倍他米松)
Figure BDA0003734504150000751
和
化合物127(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-布地奈德)
Figure BDA0003734504150000752
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂化物或包合物。
药物组合物
在某些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含一种或更多种如本文所述的化合物(例如，式(I)化合物)和一种或更多种可药用赋形剂。赋形剂是添加至药物制剂中的为非活性成分的物质。赋形剂的类别包括稀释剂(例如，用于提高片剂重量和改善片剂内容物均匀性等的填料，包括淀粉、水解淀粉、部分预糊化淀粉；稀释剂的其他实例包括无水乳糖、乳糖一水合物和糖醇，例如山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇)。这样的组合物可特别地配制成用于通过多种途径中的一种或更多种来施用，所述途径包括但不限于：口含(buccal)、经皮、经表皮、硬膜外、输注、吸入、动脉内、心内、脑室内、皮内、肌内、鼻内、眼内、腹膜内、脊柱内(intraspinal)、鞘内、静脉内、经口、肠胃外、经肺、通过灌肠剂或栓剂经直肠、皮下、真皮下、舌下、透皮和透黏膜。另外，施用可通过以下方式来进行：胶囊剂、滴剂、泡沫剂、凝胶剂、胶剂(gum)、注射剂、液体、贴剂、丸剂、多孔袋剂、散剂、片剂或其他合适的施用方式。
本文还考虑了药物组合物，其包含本文所述的任何化合物和至少一种可药用赋形剂，该赋形剂是纳米粒、脂质体或外泌体制剂的一部分。
药用赋形剂通常不为制剂提供任何药理活性，但是其提供化学和/或生物学稳定性和释放特征。合适的制剂的一些实例可见于例如Remington,The Science And Practiceof Pharmacy,第20版,(Gennaro,A.R.,主编),Philadelphia College of Pharmacy andScience,2000中，其通过引用以其整体并入。
任何合适的可药用赋形剂可用于本文所公开的组合物中。合适的赋形剂包括生理相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂。
在一些实施方案中，药物组合物适用于肠胃外施用。或者，该药物组合物适用于静脉内、腹膜内、肌内、舌下或经口施用。在一些实施方案中，药物组合物是无菌水溶液或分散体或用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。这样的介质和药剂用于药物活性物质的用途在本领域中是公知的。除非任何常规的介质或药剂均与活性化合物不相容，否则考虑其在本文所公开的药物组合物中的用途。也可将补充活性化合物并入到组合物中。
药物组合物可以是无菌的，并且在制备和贮藏条件下稳定。该组合物可被配制成溶液、微乳剂、脂质体或适于高药物浓度的其他有序结构。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)及其合适混合物的溶剂或分散介质。例如，可通过使用包衣(例如卵磷脂)、通过在分散体的情况下维持所需的颗粒尺寸和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
在一些情况下，药物组合物中可包含等张剂，例如组合物中的糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇、或氯化钠。通过在组合物中包含延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸盐和明胶)可实现该可注射组合物的延长吸收。此外，本文中所述的化合物可以配制成时间释放制剂，例如包含缓慢释放聚合物的组合物。活性化合物可用将保护该化合物免于迅速释放的载体制备，例如受控释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可使用生物可降解的、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯、聚乳酸(polylacticacid)和聚乳酸(polylactic)，以及聚乙醇酸共聚物(PLG)。用于制备这样的制剂的许多方法是本领域中技术人员已知的。
本文也考虑了经口施用形式。药物组合物可作为以下经口施用：胶囊剂(硬或软)、片剂(膜包衣、肠溶包衣或无包衣)、散剂或颗粒剂(经包被或未经包被)或者液体(溶液剂或混悬剂)。制剂可方便地通过本领域内公知的任意方法来制备。药物组合物可包含一种或更多种合适的生产助剂或赋形剂，包括填料、黏合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、助流剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、着色剂、甜味剂、矫味剂和药学相容性载体。
对于记载的一些实施方案的每一个，所述化合物均可通过如本领域内已知的多种剂型施用。考虑了本领域普通技术人员已知的任何生物学上可接受的剂型及其组合。这样的剂型的实例包括但不限于可咀嚼片剂、速溶片剂、泡腾片剂、可重构散剂、酏剂、液体、溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、多层片剂、双层片剂、胶囊剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、囊片剂、锭剂、可咀嚼锭剂、珠剂、散剂、胶剂、颗粒剂、粒剂、微粒剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、灌洗剂(douch)、栓剂、乳膏剂、表面用剂、吸入剂、气溶胶吸入剂、贴剂、颗粒吸入剂、植入剂、储库植入剂(depot implant)、可摄取剂、注射剂(其包括皮下、肌内、静脉内和皮内)、输注剂，及其组合。
可通过混合而包含在内的其他化合物为例如医学上惰性的成分(例如，固体和液体稀释剂)，例如用于片剂或胶囊剂的乳糖、右旋糖蔗糖、纤维素、淀粉或磷酸钙，用于软胶囊剂的橄榄油或油酸乙酯，以及用于混悬剂或乳剂的水或植物油；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；胶凝剂，例如胶体黏土(colloidalclay)；增稠剂，例如西黄蓍胶或藻酸钠；黏合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾复合剂(effervescing mixture)；染料；甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨酯或月桂基硫酸盐；及其他治疗上可接受的辅助成分，例如保湿剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂，其均是用于这样的制剂的已知添加剂。
用于经口施用的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂、溶液剂或混悬剂。糖浆剂可包含例如蔗糖，或带有甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇的蔗糖作为载体。混悬剂和乳剂可包含载体，例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
根据多个实施方案的组合物中活性化合物的量可根据以下因素而变化，例如：疾病状态、年龄、性别、体重、患病史、风险因素、患病倾向、施用途径、以及现有治疗方案(例如与其他药物的可能相互作用)。可以调整剂量方案以提供最佳响应。例如，可施用单次推注，可随时间施用数个分开的剂量，或者可根据情况的紧急程度所指示的按比例降低或提高剂量。理想地，提供的是治疗有效量，并且该量足以为患有炎症(例如与疾病或病症相关的炎症)的对象提供治疗作用，或为有发生与疾病或病症相关的炎症的风险的对象提供预防作用。
本文中使用的“剂量单位形式”是指适合作为用于待治疗哺乳动物对象的单位剂量的物理分散单元；每个单元包含经计算与所需药物载体联合产生期望治疗作用的预定量的活性化合物。与本文所公开的方法一起使用的剂量单位形式的规格由以下决定并且直接取决于以下：活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗作用，以及配制这样的活性化合物的领域中用于个体中治疗敏感性的固有限制。在本文所述的多种实施方案的化合物或其合适的药物组合物对其有效的哺乳动物(例如人)中用于治疗病症的治疗性用途中，本文所述的多种实施方案的化合物可以以有效量施用。
该剂量可以每天施用一次、两次或三次，但是更频繁的给药间隔也是可以的。所述剂量可如下施用：每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天和/或每7天(一周一次)。在一个实施方案中，所述剂量可以每日施用，持续长达并且包含30天，优选地7天至10天。在另一个实施方案中，所述剂量可每日施用两次，持续10天。如果患者需要治疗慢性疾病或病症，则只要体征和/或症状继续存在就可施用所述剂量。患者可需要“维持治疗”，即患者每天接受剂量数月、数年或终生。另外，本文所公开的组合物可实现复发症状的预防。例如，所述剂量可一日施用一次或两次以在处于风险之中的患者中预防出现症状，对于无症状的患者而言尤其如此。
本文中所述的组合物可以以下任意途径施用：口含、经表皮、硬膜外、输注、吸入、动脉内、心内、脑室内、皮内、肌内、鼻内、眼内、腹膜内、脊柱内、鞘内、静脉内、经口、肠胃外、经肺、通过灌肠剂或栓剂经直肠、皮下、真皮下、舌下、透皮和透黏膜。优选的施用途径为口含和经口。施用可以是局部的，其中组合物直接、紧邻疾病(例如炎症)部位、在疾病部位位置、靠近疾病部位、在疾病部位处、在疾病部位周围或在疾病部位附近施用；或者是全身性的，其中将组合物给予患者并且其广泛地通过身体，从而到达疾病部位。局部施用可以是施用于细胞、组织、器官和/或器官系统，其涵盖疾病和/或受疾病影响，和/或在此疾病体征和/或症状活跃或者可能发生。施用可以是表面的，具有局部效果，将组合物直接施用于期望其作用的位置。施用可以是经肠的，其中期望效果是全身性的(非局部)，组合物通过消化道给予。施用可以是肠胃外的，在此，期望效果是全身性的，组合物通过除消化道以外的其他途径给予。
还考虑了包含治疗有效量的一种或更多种本文所述的多种实施方案的化合物(例如式(I)化合物)的组合物。该组合物在用于在对象中治疗炎症的方法中是有用的，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物。治疗有效量可以提供预防或治疗作用。相对于在没有与叶酸靶向配体连接的情况下施用类固醇时，可以通过降低或消除副作用来治疗炎症。类固醇的副作用，例如全身施用的那些包括钠(盐)和体液潴留、体重增加、水肿、高血压、肌无力、伤口愈合缓慢等。
治疗方法
在某些实施方案中，本文所公开了在有此需要的个体中治疗炎症的方法，其包括向个体施用治疗有效量的一种或更多种本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在一些实施方案中，炎症与克罗恩病、狼疮、炎性肠病(IBS)、艾迪生病、格雷夫病、舍格伦综合征、乳糜泻、桥本甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性血管炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化或纤维化疾病、移植物抗宿主病(GVHD)、脂肪性肝病、哮喘、骨质疏松症、结节病、缺血再灌注损伤、假体骨质溶解、肾小球肾炎、硬皮病、银屑病、自身免疫性心肌炎、脊髓损伤、中枢神经系统、病毒感染、流感、冠状病毒感染、细胞因子风暴综合征、骨损伤、炎症性脑病、动脉粥样硬化、癌症或肿瘤有关。
在某些实施方案中，本文公开了在有此需要的个体中将巨噬细胞从M1转变至M2的方法，其包括向个体施用治疗有效量的本文所公开的一种或更多种化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗疾病或病症的方法，其涉及在有此需要的对象中将巨噬细胞从M1极化为M2，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或文所公开的药物组合物。M1和M2巨噬细胞谱可用于确定剂量、监测治疗效力(其包括治疗性和预防性)以及调整剂量治疗计划。可以评估CD86以确定M1巨噬细胞水平，而可以评估CD206以确定M2巨噬细胞水平。
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗疾病或病症的方法，其涉及在有此需要的对象中使以其他名称已知的组织驻留型巨噬细胞(tissue-resident macrophage，TRM)从Ml极化为M2，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。本领域技术人员将认识到，取决于其所驻留的器官，一些TRM具有特定的名称，例如肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage，AM)(肺)、小胶质细胞(脑)、库普弗细胞(肝)、肾巨噬细胞(肾)和破骨细胞(骨骼系统)。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗炎性病症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述炎性病症是克罗恩病、狼疮、炎性肠病(IBS)、艾迪生病、格雷夫病、舍格伦综合征、乳糜泻、桥本甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性血管炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化或纤维化疾病、移植物抗宿主病(GVHD)、脂肪性肝病、哮喘、骨质疏松症、结节病、缺血再灌注损伤、假体骨质溶解、肾小球肾炎、硬皮病、银屑病、自身免疫性心肌炎、脊髓损伤、中枢神经系统、病毒感染、流感、冠状病毒感染、细胞因子风暴综合征、骨损伤、炎症性脑病、动脉粥样硬化、癌症或肿瘤。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与自身免疫疾病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或包含一种或更多种本文所公开的化合物的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与自身免疫病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：布地奈德、氟氢可的松、倍氯米松、氟替卡松、莫美他松、环索奈德、可的松、可的发唑、氢化可的松、21-羟基孕烯醇酮、甲泼尼松、地塞米松、曲安西龙、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。在一些实施方案中，自身免疫病是克罗恩病、狼疮、炎性肠病、艾迪生病、格雷夫病、舍格伦综合征、乳糜泻、桥本甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性血管炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化、哮喘、骨质疏松症、结节病、肾小球肾炎、硬皮病、银屑病或自身免疫性心肌炎。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与克罗恩病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与克罗恩病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、氢化可的松、布地奈德、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与狼疮相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与狼疮相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、氢化可的松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与炎性肠病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与炎性肠病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、氢化可的松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与艾迪生病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与艾迪生病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、氢化可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与格雷夫病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与格雷夫病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与舍格伦综合征相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与舍格伦综合征相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与乳糜泻相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与乳糜泻相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与桥本甲状腺炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与桥本甲状腺炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与重症肌无力相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与重症肌无力相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与自身免疫性血管炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与自身免疫性血管炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与反应性关节炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与反应性关节炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与银屑病关节炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与银屑病关节炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与恶性贫血相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与恶性贫血相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与溃疡性结肠炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与溃疡性结肠炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、曲安西龙、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与类风湿性关节炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与类风湿性关节炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、曲安西龙、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与1型糖尿病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与1型糖尿病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与多发性硬化相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与多发性硬化相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与哮喘相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与哮喘相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：曲安西龙、氟替卡松、布地奈德、莫美他松、倍氯米松、环索奈德、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与骨质疏松症相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与骨质疏松症相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与结节病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与结节病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与肾小球肾炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与肾小球肾炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、布地奈德、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与自身免疫性心肌炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与自身免疫性心肌炎相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与纤维化疾病(例如，由炎症引起的纤维化疾病)相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物，或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与纤维化疾病(例如，由炎症引起的纤维化疾病)相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或包含一种或更多种本文所公开的化合物的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德和泼尼松。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与移植物抗宿主病(GVHD)相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与移植物抗宿主病(GVHD)相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与脂肪性肝病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与脂肪性肝病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与缺血再灌注损伤相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与缺血再灌注损伤相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与假体骨质溶解相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与假体骨质溶解相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与硬皮病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物，或包含一种或更多种本文所公开的化合物的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与硬皮病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、布地奈德、倍他米松、曲安西龙、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与银屑病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与银屑病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：布地奈德、倍他米松、曲安西龙、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松、氢化可的松-17-戊酸酯、二氟拉松、甲泼尼松、卤倍他索(halobetacol)、替可的松、安西奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、哈西奈德、倍氯米松和卤米松。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与脊髓损伤相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与脊髓损伤相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗中枢神经系统的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗中枢神经系统的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与病毒感染相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与病毒感染相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与流感相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与流感相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与SARS-CoV-2(COVID-19)感染相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与SARS-CoV-2(COVID-19)感染相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德和泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与细胞因子风暴综合征相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与细胞因子风暴综合征相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与骨损伤相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与骨损伤相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、可的发唑、氢化可的松、21-羟基孕烯醇酮、甲泼尼松、地塞米松、曲安西龙、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与炎症性脑病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与炎症性脑病相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与动脉粥样硬化相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与动脉粥样硬化相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：氟替卡松、布地奈德、倍氯米松、环索奈德、地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与肿瘤相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与肿瘤相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、氯倍他索、地塞米松、倍他米松、布地奈德、甲泼尼松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与癌症相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于在有此需要的对象中治疗与癌症相关的炎症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或本文所公开的药物组合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、氯倍他索、地塞米松、倍他米松、布地奈德、甲泼尼松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
在一些实施方案中，治疗有效量为其可以以适用于任何医疗的合理益处/风险比治疗或减轻疾病、疾病的体征或症状。然而，应当理解的是，本文中所述化合物和组合物的总日剂量可由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括：所治疗的病症和病症的严重程度；所采用特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所采用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用特定化合物组合或一起使用的药物；以及研究者、兽医、医生或其他临床医师公知的类似因素。还应理解的是，治疗有效量可参考在施用本文中所述一种或更多种化合物期间可能发生的任何毒性或其他不期望的不良作用来选择。
相关领域中的普通技术人员将理解，鉴于普通技术人员已知的信息，对本文中所述的组合物和方法的其他合适的修改和改编从本文中包含的公开内容的描述中是显而易见的，并且可在不脱离本公开内容的范围的情况下进行。现在已经详细描述了本公开内容，通过参考以下实施例将更清楚地理解本公开内容，所述实施例仅出于举例说明的目的而包括在本文中，并不旨在限制本公开内容。
实施例
通过参考以举例说明的方式提供的以下实施例可更好地理解本公开内容。
所有LC-MS数据通过0％至100％梯度方法，使用C18柱以及20mM碳酸氢铵pH 7和乙腈获得。
以范围形式表示的值应以灵活的方式解释，以不仅包含作为范围的界限明确记载的数值，而且还包含涵盖在该范围内的所有单独的数值或子范围，如同每个数值和子范围都被明确记载一样。例如，“约0.1％至约5％”或“约0.1％至5％”的范围应解释为不仅包括约0.1％至约5％，还包括在所示范围内的各个值(例如，1％、2％、3％和4％)和子范围(例如，0.1％至0.5％、1.1％至2.2％、3.3％至4.4％)。除非另有说明，否则“约X至Y”的陈述具有与“约X至约Y”相同的含义。同样，除非另有说明，否则“约X、Y或约Z”的陈述具有与“约X、约Y或约Z”相同的含义。
实施例1
本实施例描述了包含叶酸作为配体、接头和地塞米松作为类固醇的化合物的合成。
图1示出了“药物化合物”的化学结构，也称为化合物101。从左至右的药物化合物由叶酸作为配体构成。叶酸配体与由交替的非天然氨基酸D-谷氨酸、二氨基丙酸(diaminopropionic，Dap)和天然氨基酸半胱氨酸构成的亲水接头共价连接。然后，半胱氨酸通过二硫化物自裂解接头与地塞米松连接。所示结构也被命名为化合物101，或叶酸-Hydrolink-半胱氨酸-碳酸-地塞米松。
图1中所示化合物可通过图4中所示方案通过使由图2中所示方案合成的活化地塞米松与图3中所示化合物反应被合成。简言之，在室温下，使一当量的6-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)碳酸酯与1当量的地塞米松(CaymanChemical Co.,Ann Arbor,MI,USA)在二甲亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO)中反应过夜。产物通过反相高压液相色谱(reverse phase high-pressure liquid chromatography，RPHPLC)纯化，并通过液相色谱-质谱(liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS)验证。
实施例2
图3中的化合物是通过固相肽合成(solid phase peptide synthesis，SPPS)使用标准SPPS方案以及N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)和偶联试剂合成。产物通过RPHPLC纯化并通过LC-MS验证。
然后，将图2中反应方案的产物与图3中的化合物反应，得到图4中的化合物。简言之，将一当量的图3中化合物溶解在醋酸铵缓冲液(pH 6.5)中。然后将活化的地塞米松(1当量)溶解在四氢呋喃(THF)中。将THF添加至含有图3中化合物的缓冲液中，并允许在室温下搅拌过夜。然后通过RPHPLC纯化反应物并通过LC-MS验证。图4中产物化合物101的LC-MS迹线示于图16中。
实施例3
叶酸-接头化合物的一般固相肽合成
如方案6所示，2-氯三苯甲基氯树脂用无水二氯甲烷溶胀，然后装载有含有2当量的Fmoc-S-三苯甲基-L-青霉胺(Fmoc-Pen(trt)-OH又名Fmoc-二甲基半胱氨酸-OH)和10当量N-甲基吗啉(N-methyl morphiline，NMM)或DIPEA的溶液。这使其在氩气下在固相肽合成容器中在室温下搅拌2小时，随后添加总体积为10％的甲醇20分钟以封端树脂。然后用DCM/DMF/DCM洗涤树脂，干燥并装载到自动固相肽合成机上。分子的其余部分通过固相肽合成(SPPS)使用标准SPPS方案以及N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)/1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)作为偶联剂被合成。最后使用先前提到的标准SPPS方案偶联N10-三氟乙酰化(N10-TFA)蝶酸，随后使用DMF中的50％氢氧化氨进行N10-TFA脱保护。使用TFA/TIPS/TCEP-HCl将产物从树脂上切割并在乙醚中沉淀，离心并用乙醚洗涤3次并通过LC-MS验证。
Figure BDA0003734504150000921
Figure BDA0003734504150000931
方案6-类固醇-氨基甲酸-吡啶基二硫化物化合物的合成方案实施例4
用于类固醇-氨基甲酸-吡啶基二硫化物化合物的合成的一般程序：
Figure BDA0003734504150000932
Figure BDA0003734504150000941
方案7-类固醇-氨基甲酸-吡啶基二硫化物化合物的合成方案
如方案7中所示，将类固醇(1当量，地塞米松、倍他米松、氟米松或布地奈德)和氯甲酸对硝基苯酯(1当量)装载到含有磁力搅拌棒的加盖小瓶中。接下来，添加氯仿或二氯甲烷产生最终的类固醇浓度为0.1M。最后，向搅拌溶液中添加约25当量的吡啶，并在室温下通过LC-MS监测反应。然后，约1.4当量的2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙-1-胺酸氯化物盐与氯仿或二氯甲烷和约4.3当量的二异丙基乙胺(DIPEA)在单独的容器中混合，并继续通过LC-MS监测。在完成之后，使用0％至100％己烷/乙酸乙酯或0％至20％二氯甲烷/甲醇梯度通过快速色谱纯化反应物。产物通过LC-MS验证。
2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙-1-胺酸氯化物盐的合成
将在10mL乙腈中的25.6mmol甲氧羰基烃基硫化氯冷却至0℃，随后添加25.6mmol的2-氨基乙醇盐酸盐。然后添加23mmol在15mL甲醇中的2-巯基吡啶并将混合物回流2小时。然后将容器冷却至0℃持续1小时并通过过滤收集所得沉淀物。(2.5660g产量)
地塞米松-氨基甲酸-吡啶基二硫化物的合成
将392mg地塞米松和230mg氯甲酸对硝基苯酯装载到含有磁力搅拌棒的加盖小瓶中。将固体溶解在10mL氯仿中，随后添加1mL吡啶，反应在室温下进行并通过LC-MS监测。然后，将320mg的2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙-1-胺酸氯化物盐与2.5mL氯仿和752μL二异丙基乙胺(DIPEA)在单独容器中混合并继续通过LC-MS监测。在完成之后，使用0％至20％二氯甲烷/甲醇梯度通过快速色谱纯化反应物。产物通过LC-MS验证。(460.0mg产量)
倍他米松-氨基甲酸-吡啶基二硫化物的合成
将10.0mg倍他米松和5.4mg氯甲酸对硝基苯酯装载到含有磁力搅拌棒的加盖小瓶中。接下来，向搅拌溶液中添加200μL二氯甲烷，随后添加40μL吡啶，并在室温下通过LC-MS监测反应。然后，将5.7mg的2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙-1-胺酸氯化物盐与500μL二氯甲烷和13.3μL二异丙基乙胺(DIPEA)在单独的容器中混合，并继续通过LC-MS监测。在完成之后，使用0％至20％二氯甲烷/甲醇梯度，然后使用0％至100％己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法纯化反应物。产物通过LC-MS验证。(6.2mg产量)
氟米松-氨基甲酸-吡啶基二硫化物的合成
将10.6mg氟米松和5.4mg氯甲酸对硝基苯酯装载到含有磁力搅拌棒的加盖小瓶中。添加213μL二氯甲烷，然后添加42.7μL吡啶，并在室温下通过LC-MS监测反应。然后，将5.75mg的2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙-1-胺酸氯化物盐与500μL二氯甲烷和12.5μL的二异丙基乙胺(DIPEA)在单独的容器中混合并继续通过LC-MS监测。在完成之后，使用0％至20％二氯甲烷/甲醇梯度通过快速色谱纯化反应物。产物通过LC-MS验证。(5.8mg产量)
布地奈德-氨基甲酸-吡啶基二硫化物的合成
将25mg布地奈德和12.3mg氯甲酸对硝基苯酯装载到含有磁力搅拌棒的加盖小瓶中。向搅拌溶液中添加500μL氯仿和100μL吡啶，并在室温下通过LC-MS监测反应。然后，将12.9mg的2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙-1-胺酸氯化物盐与500μL氯仿和30.3μL二异丙基乙胺(DIPEA)在单独的容器中混合，并通过LC-MS监测。在完成之后，使用0％至20％二氯甲烷/甲醇梯度通过快速色谱纯化反应物。产物通过LC-MS验证。(30.6mg产量)
实施例5
叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-类固醇化合物的一般性合成
Figure BDA0003734504150000961
方案8化合物的最终二甲基半胱氨酸-马来酰亚胺偶联
叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-类固醇化合物的一般性合成
如方案8中所示，将1至2当量的叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸溶解在20mM乙酸铵缓冲液(pH 5至7)中并剧烈搅拌。然后，快速添加溶解在THF或DMF(体积等于缓冲液)中的1当量类固醇-氨基甲酸-吡啶基二硫化物，并通过LC-MS监测至完成。然后使用20mM乙酸铵缓冲液/乙腈通过RPHPLC纯化反应物，并通过LC-MS验证。化合物107(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-地塞米松)
将60mg叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸溶解在1mL 20mM乙酸铵缓冲液(pH 6)中并剧烈搅拌。然后，快速添加溶解在1mL THF中的19.2mg的地塞米松-氨基甲酸-吡啶基二硫化物，并通过LC-MS监测至完成。然后使用20mM乙酸铵缓冲液/乙腈通过RPHPLC纯化反应物，并通过LC-MS验证。(化合物107；15.8mg产量)。LC-MS显示在图18中。
化合物124(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-氟米松)
将26mg叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸溶解在250μL 20mM乙酸铵缓冲液(pH 6.19)中并剧烈搅拌。然后，快速添加溶解在250μL THF中的5.8mg氟米松-氨基甲酸-吡啶基二硫化物，并通过LC-MS监测至完成。然后使用20mM乙酸铵缓冲液/乙腈通过RPHPLC纯化反应物，并通过LC-MS验证。(化合物124；1mg产量)LC-MS显示在图21中。
叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-倍他米松(化合物126)
将28.7mg叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸溶解在0.250mL20mM乙酸铵缓冲液(pH 6)中并剧烈搅拌。然后，快速添加溶解在0.250mL THF中的6.2mg倍他米松-氨基甲酸-吡啶基二硫化物，并通过LC-MS监测至完成。然后使用20mM乙酸铵缓冲液/乙腈通过RPHPLC纯化反应物，并通过LC-MS验证。(化合物126；2.6mg产量)。LC-MS显示在图22中。
叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-布地奈德(化合物127)
将21.8mg叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸溶解在0.250mL20mM乙酸铵缓冲液(pH 6)中并剧烈搅拌。然后，快速添加溶解在0.250mL THF中的5mg倍他米松-氨基甲酸-吡啶基二硫化物，并通过LC-MS监测至完成。然后使用20mM乙酸铵缓冲液/乙腈通过RPHPLC纯化反应物，并通过LC-MS验证。(化合物127；3.0mg产量)。LC-MS显示在图23中。
化合物106(叶酸-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-地塞米松)的合成
Figure BDA0003734504150000981
方案9–用于叶酸-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-地塞米松(化合物106)的合成方案
将39.2mg地塞米松和23.0mg氯甲酸对硝基苯酯溶解在1mL氯仿和100μL吡啶中。反应进行2小时，用水、稀HCl、水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空干燥并用乙醚研磨。(10.3mg产量)将产物溶解在150μL的DMF中，随后溶解在7.3μL DIPEA和4.7mg 2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙-1-胺酸氯化物盐中。通过LC-MS监测反应，并在完成之后，粗制反应混合物用乙醚沉淀，干燥，溶解在300μL DMF中，并快速添加300μL含有20mg叶酸-mPEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸的20mM乙酸铵缓冲液(pH 6)，并通过LC-MS监测至完成。然后使用20mM乙酸铵缓冲液/乙腈通过RPHPLC纯化反应物，并通过LC-MS验证。化合物106的LC-MS显示在图17中。
实施例6
化合物125(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-组织蛋白酶B可切割-二氨基甲酸-地塞米松)的合成
Figure BDA0003734504150000991
方案10-用于马来酰亚胺-组织蛋白酶B可切割-二氨基甲酸-地塞米松的合成方案
化合物125(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-马来酰亚胺-(CH2)5-组织蛋白酶B可切割-二氨基甲酸-地塞米松)的合成
如方案10中所示的，将地塞米松(1当量)和氯甲酸对硝基苯酯(1当量)装载到含有磁性搅拌棒的加盖小瓶中。接下来，添加氯仿或二氯甲烷产生最终的类固醇浓度为0.1M。最后，将约25当量的吡啶添加至搅拌溶液中，并在室温下通过LC-MS监测反应。然后，将约1当量的(S)-2-((甲胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与氯仿或二氯甲烷和二异丙基乙胺(DIPEA)在单独的容器中混合。在完成或通过LC-MS监测反应之后，使用0％至20％二氯甲烷/甲醇梯度通过快速色谱法纯化产物，得到(S)-2-((((2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
接下来，将12.9mg(S)-2-((((2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用三氟乙酸(trifluoroacetic acid，TFA)和二氯甲烷(DCM)的1:1混合物处理。通过LC-MS监测和验证Boc保护基的去除。真空干燥TFA/DCM混合物并将所得油状物溶解在200μLTHF加600μLDMF中，随后溶解在28.3μL DIPEA中，向其中添加15mg由商业供应商提供的4-((R)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己胺基)-3-甲基丁胺基)-5-脲基五胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯。
该中间体通过LC-MS验证，然后将反应混合物添加至37.9mg叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸在800μL pH 5.18的20mM乙酸铵缓冲液中剧烈搅拌，如方案10中所示。然后将产物通过RPHPLC 20mM醋酸铵缓冲液pH 7/乙腈纯化，并通过LC-MS验证。(化合物125；6.74mg产量)。LC-MS显示在图19中。
Figure BDA0003734504150001011
方案11-化合物125(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-马来酰亚胺-(CH2)5-组织蛋白酶B可切割-二氨基甲酸-地塞米松)的合成
实施例8
叶酸-PEG12-焦磷酸-地塞米松的合成
Figure BDA0003734504150001012
方案12-化合物108(叶酸-PEG12(CH2)-焦磷酸-地塞米松)的合成方案
地塞米松-21磷酸酯的合成
如方案12中所示，将1g地塞米松添加至50mL圆底烧瓶中，随后添加至5mL无水THF中。然后，将反应物用干冰/乙腈冷浴冷却至-40℃。添加1.06mL焦磷酰氯并将反应物在-40℃下搅拌1小时。用水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠滴定至约pH 8，然后用1M盐酸将pH调至约2。所得沉淀用乙酸乙酯萃取，用酸化盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空干燥，并在没有进一步纯化的情况下即可用于下一步骤。(1.0231g产量)
Fmoc-磷酸酯的合成
向50mL圆底烧瓶添加1g(9H-芴-9-基)甲基(2-羟乙基)氨基甲酸酯，然后添加6.8mL无水THF中。然后，将反应物用干冰/乙腈冷浴冷却至-40℃。添加1.2mL焦磷酰氯并将反应物在-40℃搅拌1小时。用水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠滴定至约pH 8，然后用1M盐酸将pH调至约2。所得沉淀用乙酸乙酯萃取，用酸化盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空干燥，在没有进一步纯化的情况下即可用于下一步骤。(1.2870g产量)
Fmoc-焦磷酸-地塞米松的合成
将50mg Fmoc-磷酸酯溶解在0.4mLDMF中，随后添加0.02mL三甲胺和56.7mg羰基二咪唑(carbonyl diimidizole，CDI)大约30分钟。然后添加63.3mg地塞米松21磷酸酯，然后添加150mg无水氯化锌(II)。通过LC-MS监测反应，并在完成之后，添加乙腈和20mM乙酸铵缓冲液(pH 7)并冻干。然后将所得残余物溶解在DMSO中并通过RPHPLC纯化。(27.06mg产量)
Fmoc-PEG12-焦磷酸-地塞米松的合成
首先将30.5mg Fmoc-焦磷酸-地塞米松溶于10mL在DCM中的6％二乙胺(diethylamine，DEA)，通过LC-MS监测Fmoc脱保护。然后在真空下除去DEA/DCM混合物。用14.1mg HATU、14.1mg Cl-HOBt、900μL DMF和40.9μL NMM活化31.3mg Fmoc-PEG12-酸的溶液。然后将该混合物添加至Fmoc脱保护的焦磷酸-地塞米松残余物中，并在反应完成之后通过LC-MS监测，通过RPHPLC 20mM乙酸铵缓冲液pH 7/乙腈纯化并通过LC-MS验证。
叶酸-NHS的合成
将100mg叶酸溶解在10mL DMSO中，随后添加31.3mg NHS和46.7mg N,N'-二环己基碳二亚胺。允许混合物在室温下搅拌过夜。然后将产物在乙酸乙酯中沉淀，通过真空过滤而过滤并用乙醚洗涤3次。所得固体在没有进一步纯化的情况下即可使用。(103.4mg产量)
化合物108(叶酸-PEG12(CH2)-焦磷酸-地塞米松)的合成
然后将Fmoc-PEG12-焦磷酸-地塞米松用DEA/DCM脱保护，然后在真空下干燥，并将2.2mg所得脱保护化合物与2mg叶酸-NHS在250μLDMSO和1μL DIPEA中混合。通过LC-MS监测反应，并在完成之后通过RPHPLC纯化并通过LC-MS验证。(化合物108；1.93mg产量)。LC-MS显示在图20中。
实施例9
图6是在F4/80上设门的巨噬细胞流式细胞术中以显示CD 206表达(M2-抗炎巨噬细胞的标志物)的化合物101的一个实例。简言之，将1.5mL3％巯基乙酸盐注射到12周龄ND4小鼠的腹腔内。三天后，通过腹膜内灌洗分离巨噬细胞，并将其置于12孔培养皿中，并在37℃/5％CO2下孵育。在24小时之后，将培养基更换为含有20纳摩尔图1中化合物或者20纳摩尔图1中化合物加100倍过量的叶酸-氨基葡萄糖(以显示受体特异性结合)或者未经处理的对照或者10纳摩尔游离地塞米松(以显示游离药物的作用)的培养基，并允许在37℃/5％CO2下孵育指定时间。然后，在3天后，将细胞分离并与相应的荧光标记抗体于4℃下在1％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)在磷酸缓冲盐水(PBS)中孵育1小时。然后用冰冷的1％FBS在PBS中洗涤样品3次，然后通过流式细胞术进行分析。
与竞争组相比，靶向组中CD 206的表达提高表明该药物在巨噬细胞中的受体特异性摄取。
实施例10
图7是与对照相比在F4/80上设门的巨噬细胞流式细胞术中以显示CD 206表达的化合物101的另一个实例。
实施例11
图8是与对照在巨噬细胞流式细胞术中以显示CD 86表达的化合物101的一个实例。CD86，M1-促炎性巨噬细胞的标志物，与多个组化合物处理、竞争或游离地塞米松处理相比，在24小时内没有可观察到的差异，表明类固醇对M1 CD86的表达没有影响。这表明地塞米松没有促炎性巨噬细胞的作用。
实施例12
使用腹膜炎的机制研究
通过向维持无叶酸饮食至少三周的BALB/C或Swiss Webster小鼠腹膜内注射1.5mL 3％巯基乙酸盐诱导腹膜炎，并在诱导之后48小时静脉内注射10nmol化合物107处理。再过48小时之后，小鼠被安乐死，并使用在磷酸缓冲盐水(PBS)中的2％胎牛血清(FBS)进行腹腔灌洗。使细胞通过70μm细胞过滤器以去除碎片，然后使用血细胞仪计数。将约100万个细胞在100μL在PBS中的2％FBS中在冰上在抗CD16/32(以阻断内源性Fc受体结合)中预孵育一小时。然后，根据制造商推荐的程序在冰上，将细胞与以下至少一种荧光标记的用于细胞表面标志物的抗体孵育1小时：PE-F4/80或PE/Cy7-F4/80(小鼠巨噬细胞)、FITC-CD4(T辅助细胞)、eFluor780-CD8(细胞毒性T细胞)和PerCP/Cy5.5-Ly6G(中性粒细胞)。用1mL冰冷的在PBS中的2％FBS洗涤细胞两次，然后混悬在在PBS中的2％FBS中。对照包括未染色的细胞作为阴性对照，以及对于阳性对照使用每种染料-抗体(1μL)1滴补偿珠，在冰上孵育1小时，并用1mL在PBS中的2％FBS洗涤两次。所有样品在洗涤、转移和在孵育之后之间以400×g离心10分钟，以去除上清液。
分别使用用于FITC-CD4、PE-F4/80、PerCP/Cy5.5-Ly6G和eFluor780-CD8或PE/Cy7-F4/80的激光线BL1-A、BL2-A、BL3-A和YL4-A，在每个样本收集10000到30000个事件的调谐NxT声聚焦细胞仪上分析样本和相应的对照。流式细胞术数据分析涉及首先使用前向散射光和侧向散射光(分别为FSC和SSC)观察实验中运行的细胞。对所有观察到的细胞进行设门(R1)，并分析群体中F4/80(小鼠巨噬细胞)、CD4(辅助性T细胞)、CD8(细胞毒性T细胞)和Ly6G(中性粒细胞)细胞的相对丰度。然后以条形图形式表示基于阴性对照的来自象限设门的值。
用化合物106(叶酸-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-地塞米松)的处理
图9示出了在顶行中的一组样品和在底行中的第二组样品的F4/80细胞术结果。每行左侧是用化合物106处理的细胞的结果的图，每行中间是未经处理细胞的结果的图，以及每行右侧是经载剂处理的细胞的结果的图。图10是总结图9的结果的条形图。如图9和图10所示，处理组中F4/80巨噬细胞的百分比相对于未经处理或载剂组较低。这表明炎症较少，因为巨噬细胞是炎症的主要介质之一，并且在用化合物106处理之后存在于腹膜腔中的巨噬细胞较少。
用化合物107(叶酸-白蛋白结合剂-PEG2-Hydrolink-二甲基半胱氨酸-氨基甲酸-地塞米松)的处理：
图11示出了对四种不同免疫细胞类型未经处理或用化合物107处理的细胞的细胞术结果，以及图12是总结图11的结果的条形图。如图11和图12所示，PE-F4/80或(小鼠巨噬细胞)、FITC-CD4(T辅助细胞)、eFluor780-CD8(细胞毒性T细胞)以及PerCP/Cy5.5-Ly6G(中性粒细胞)在处理组中的百分比相对于与未经处理或载剂组较低。上面突出显示的免疫细胞代表了大部分的参与炎症的细胞，并且在化合物107处理之后存在于腹膜腔中的免疫细胞较少。
用化合物108(叶酸-PEG12(CH2)-焦磷酸-地塞米松)的处理：
图13示出了对四种不同免疫细胞类型未经处理或用化合物108处理的细胞的细胞术结果，并且图14是总结图13的结果的条形图。如上面图和下面的相应条形图中所示，PE-F4/80或(小鼠巨噬细胞)、FITC-CD4(T辅助细胞)、eFluor780-CD8(细胞毒性T细胞)和PerCP/Cy5.5-Ly6G(中性粒细胞)在处理组中的百分比相对于未经处理或载剂组较低。上面突出显示的免疫细胞代表了大部分的参与炎症的细胞，并且在化合物108处理之后存在于腹膜腔中的免疫细胞较少。
实施例13
溃疡性结肠炎
将8至12周龄的C57BL/6小鼠维持无叶酸饮食持续至少三周，并在其饮用水中添加最终浓度为2.5％的右旋糖酐硫酸钠(dextran sodium sulfate，DSS)，持续6天。在第3天和第4天，对小鼠进行单次静脉内注射，其由在含有2％DMSO的PBS中的10nmol化合物107组成。在第6天，用二氧化碳固定并随后进行颈椎脱位对小鼠进行安乐死。然后，如先前所述，切除结肠并准备进行组织学检查(J Vis Exp.2012；(60)：3678)。简言之，切除结肠，并轻轻去除粪便内容物，并在PBS中清洗。将结肠固定在10％缓冲福尔马林中24小时，随后转移至70％乙醇中。这些样品被提交给普渡兽医病理实验室(Purdue Veterinary Pathology lab)，在此，将样品包埋在石蜡中，切片，并用苏木精和伊红染色。结果显示在图15中，其中左侧为未经处理的结肠的图像，右侧为经处理的结肠的图像。注意，处理组有更多的隐窝结构，更少的浸润性免疫细胞，并且有更多的杯状细胞，这表明结肠更健康。
本领域技术人员将认识到可以对上述具体实施方式进行多种修改。实施方式不应限于所描述的特定限制。其他实施方式也是可以的。

Claims (143)

1.式(I)化合物或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物：
G1—L—G2
(I)
其中：
G1是叶酸基团、抗叶酸基团或叶酸类似物基团；
L是接头；以及
G2是类固醇的基团。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述叶酸基团具有下式：
Figure FDA0003734504140000011
其中星号表示羰基碳与接头L的连接点。
3.权利要求1所述的化合物，其中G1是蝶酰基-氨基酸基团，其中所述氨基酸选自：天冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、丝氨酸、组氨酸、精氨酸和在侧链中具有可衍生部分的非天然氨基酸。
4.权利要求1所述的化合物，其中G1是抗叶酸基团或叶酸类似物基团，其包含选自天冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、丝氨酸、组氨酸和精氨酸的氨基酸。
5.权利要求1所述的化合物，其中所述类固醇将巨噬细胞从促炎(M1)极化为抗炎(M2)。
6.权利要求1所述的化合物，其中G2是选自以下的类固醇的基团：倍他米松、可的松、可的发唑、二氟泼尼酯、氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、地塞米松、氢化可的松-17-戊酸酯、布地奈德、氟米松、丙酸氟替卡松、氟可的松、氟氢可的松、帕拉米松、依普利酮和上述任一种的酯。
7.权利要求1所述的化合物，其中G2是地塞米松的基团。
8.权利要求1所述的化合物，其中G2是泼尼松的基团。
9.权利要求1所述的化合物，其中G2是泼尼松龙的基团。
10.权利要求1所述的化合物，其中G2是甲泼尼龙的基团。
11.权利要求1所述的化合物，其中G2是布地奈德的基团。
12.权利要求1所述的化合物，其中G2是曲安西龙的基团。
13.权利要求1所述的化合物，其中G2是倍他米松的基团。
14.权利要求1所述的化合物，其中所述接头是可释放的。
15.权利要求1所述的化合物，其中所述接头是不可释放的。
16.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含以下中的一种或更多种：氨基酸、烷基链、聚乙二醇(PEG)单体、PEG寡聚物、PEG聚合物或前述任意的组合。
17.权利要求1所述的化合物，其中所述接头提高所述化合物的水溶性。
18.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含肽聚糖、聚糖、阴离子或前述任何的组合的寡聚物。
19.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含至少一个2,3-二氨基丙酸基团、至少一个谷氨酸基团和至少一个半胱氨酸基团。
20.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含下式的重复单元：
Figure FDA0003734504140000021
其中q是1至10的整数。
21.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含下式：
Figure FDA0003734504140000031
其中q是1至10的整数。
22.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含下式：
Figure FDA0003734504140000032
其中X可以是O、NH、NR或S，并且q是1至10的整数。
23.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含下式：
Figure FDA0003734504140000033
24.权利要求1所述的化合物，其中所述接头是二价接头。
25.权利要求1所述的化合物，其中所述接头是多价的并且具有用于一个或更多个另外的化学基团的多个连接点。
26.权利要求23所述的化合物，其中所述另外的化学基团包含一个或更多个另外的G1基团。
27.权利要求23所述的化合物，其中所述另外的化学基团包含一个或更多个不是G1基团的结合配体。
28.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含具有2至16个PEG单元的PEG寡聚物。
29.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含具有12个PEG单元的PEG寡聚物。
30.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含白蛋白配体。
31.权利要求28所述的化合物，其中所述白蛋白配体包含：
Figure FDA0003734504140000041
32.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含二甲基半胱氨酸基团。
33.权利要求30所述的化合物，其中所述二甲基半胱氨酸基团与琥珀酰亚胺连接以形成：
Figure FDA0003734504140000042
34.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含磷酸基团或焦磷酸基团。
35.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含组织蛋白酶B可切割基团。
36.权利要求1所述的化合物，其中所述组织蛋白酶B可切割基团是缬氨酸-瓜氨酸。
37.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含氨基甲酸部分。
38.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含β-葡糖苷酸。
39.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含酯、磷酸盐/酯、肟、缩醛、焦磷酸盐/酯、多磷酸盐/酯、二硫化物、硫酸盐/酯、酰肼、亚胺、碳酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯或酶可切割的氨基酸序列。
40.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含自裂解性部分。
41.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含自裂解性二硫化物和/或空间保护的二硫键。
42.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含自裂解性组织蛋白酶可切割的氨基酸序列。
43.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含自裂解性弗林蛋白酶可切割的氨基酸序列。
44.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含自裂解性β-葡糖醛酸糖苷酶可切割部分。
45.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含自裂解性磷酸酶可切割部分。
46.权利要求1所述的化合物，其中所述接头包含自裂解性硫酸酯酶可切割部分。
47.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003734504140000061
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。
48.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003734504140000071
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。
49.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003734504140000072
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。
50.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003734504140000073
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。
51.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003734504140000081
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。
52.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003734504140000082
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。
53.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003734504140000091
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。
54.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003734504140000101
或其可药用盐、多晶型物、前药、溶剂合物或包合物。
55.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自说明书中的化合物。
56.药物组合物，其包含：
a.权利要求1至55中任一项所述的化合物；和
b.可药用赋形剂。
57.权利要求56所述的药物组合物，其中可药用赋形剂是纳米颗粒、脂质体制剂或外泌体制剂的部分。
58.在有此需要的对象中将巨噬细胞从M1转换到M2的方法，所述方法包括：向所述对象施用治疗有效量的权利要求1至55中任一项所述的化合物或权利要求56或57所述的组合物。
59.用于在有此需要的对象中治疗炎性病症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1至55中任一项所述的化合物或权利要求56或57所述的药物组合物。
60.权利要求59所述的方法，其中G2是地塞米松的基团。
61.权利要求59所述的方法，其中G2是泼尼松的基团。
62.权利要求59所述的方法，其中G2是泼尼松龙的基团。
63.权利要求59所述的方法，其中G2是甲泼尼龙的基团。
64.权利要求59所述的方法，其中G2是布地奈德的基团。
65.权利要求59所述的方法，其中G2是曲安西龙的基团。
66.权利要求59所述的方法，其中G2是倍他米松的基团。
67.权利要求59所述的方法，其中所述炎性病症是克罗恩病、狼疮、炎性肠病(IBS)、艾迪生病、格雷夫病、舍格伦综合征、乳糜泻、桥本甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性血管炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化或纤维化疾病、移植物抗宿主病(GVHD)、脂肪性肝病、哮喘、骨质疏松症、结节病、缺血再灌注损伤、假体骨质溶解、肾小球肾炎、硬皮病、银屑病、自身免疫性心肌炎、脊髓损伤、中枢神经系统、病毒感染、流感、冠状病毒感染、细胞因子风暴综合征、骨损伤、炎症性脑病、动脉粥样硬化、癌症或肿瘤。
68.在有此需要的对象中治疗自身免疫病的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1至55中任一项所述的化合物或权利要求56或57所述的药物组合物。
69.权利要求69所述的方法，其中G2是地塞米松的基团。
70.权利要求69所述的方法，其中G2是泼尼松的基团。
71.权利要求69所述的方法，其中G2是泼尼松龙的基团。
72.权利要求69所述的方法，其中G2是甲泼尼龙的基团。
73.权利要求69所述的方法，其中G2是布地奈德的基团。
74.权利要求69所述的方法，其中G2是曲安西龙的基团。
75.权利要求69所述的方法，其中G2是倍他米松的基团。
76.用于在有此需要的对象中治疗炎症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1至55中任一项所述的化合物或权利要求56或57所述的药物组合物。
77.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与自身免疫病相关。
78.权利要求76所述的方法，其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、氟氢可的松、倍氯米松、氟替卡松、莫美他松、环索奈德、可的松、可的发唑、氢化可的松、21-羟基孕烯醇酮、甲泼尼松、地塞米松、曲安西龙、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
79.权利要求76所述的方法，其中G2是地塞米松的基团。
80.权利要求76所述的方法，其中G2是泼尼松的基团。
81.权利要求76所述的方法，其中G2是泼尼松龙的基团。
82.权利要求76所述的方法，其中G2是甲泼尼龙的基团。
83.权利要求76所述的方法，其中G2是布地奈德的基团。
84.权利要求76所述的方法，其中G2是曲安西龙的基团。
85.权利要求76所述的方法，其中G2是倍他米松的基团。
86.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与免疫病症或疾病相关。
87.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与神经肌肉病症或疾病相关。
88.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与激素病症或疾病相关。
89.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与胃肠病症或疾病相关。
90.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与结缔组织疾病或病症相关。
91.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与肝疾病或病症相关。
92.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与肌肉骨骼疾病或病症相关。
93.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与血液病症疾病相关。
94.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与代谢疾病或病症相关。
95.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与代谢疾病或病症相关。
96.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与内分泌疾病或病症相关。
97.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与感染相关。
98.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与神经疾病或病症相关。
99.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与肾疾病或病症相关。
100.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与肺疾病或病症相关。
101.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与组织疾病或病症相关。
102.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与以下相关：克罗恩病、狼疮、炎性肠病(IBS)、艾迪生病、格雷夫病、舍格伦综合征、乳糜泻、桥本甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性血管炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化或纤维化疾病、移植物抗宿主病(GVHD)、脂肪性肝病、哮喘、骨质疏松症、结节病、缺血再灌注损伤、假体骨质溶解、肾小球肾炎、硬皮病、银屑病、自身免疫性心肌炎、脊髓损伤、中枢神经系统、病毒感染、流感、冠状病毒感染、细胞因子风暴综合征、骨损伤、炎症性脑病、动脉粥样硬化、癌症或肿瘤。
103.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与克罗恩病相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、氢化可的松、布地奈德、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
104.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与狼疮相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、氢化可的松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
105.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与炎性肠病相关，并且其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、氢化可的松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
106.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与艾迪生病相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、氢化可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
107.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与格雷夫病相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
108.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与舍格伦综合征相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
109.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与乳糜泻相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
110.权利要求77所述的方法，其中所述炎症与桥本甲状腺炎相关，并且其中G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
111.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与重症肌无力相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
112.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与自身免疫性血管炎相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
113.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与反应性关节炎相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
114.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与银屑病关节炎相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
115.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与恶性贫血相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
116.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与溃疡性结肠炎相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、曲安西龙、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
117.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与类风湿性关节炎相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、曲安西龙、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
118.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与1型糖尿病相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
119.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与多发性硬化相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
120.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与哮喘相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：曲安西龙、氟替卡松、布地奈德、莫美他松、倍氯米松、环索奈德、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
121.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与骨质疏松症相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
122.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与结节病相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
123.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与肾小球肾炎相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
124.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与自身免疫性心肌炎相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
125.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与纤维化疾病相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德和泼尼松。
126.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与移植物抗宿主病(GVHD)相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
127.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与脂肪性肝病相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
128.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与缺血再灌注损伤相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
129.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与假体骨质溶解相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
130.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与硬皮病相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、布地奈德、倍他米松、曲安西龙、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
131.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与银屑病相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：布地奈德、倍他米松、曲安西龙、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松、氢化可的松-17-戊酸酯、二氟拉松、甲泼尼松、卤倍他索、替可的松、安西奈德、地奈德、氟轻松、氟轻松醋酸酯、哈西奈德、倍氯米松和卤米松。
132.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与脊髓损伤相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
133.权利要求76所述的方法，其中所述炎症是中枢神经系统的，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
134.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与病毒感染相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
135.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与流感相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
136.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与SARS-CoV-2(COVID-19)相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德和泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
137.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与细胞因子风暴综合征相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
138.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与骨损伤相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、可的发唑、氢化可的松、21-羟基孕烯醇酮、甲泼尼松、地塞米松、曲安西龙、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
139.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与炎症性脑病相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：地塞米松、倍他米松、布地奈德、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
140.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与动脉粥样硬化相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：氟替卡松、布地奈德、倍氯米松、环索奈德、地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
141.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与肿瘤相关，并且其中G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、氯倍他索、地塞米松、倍他米松、布地奈德、甲泼尼松、泼尼松、泼尼松龙、和甲泼尼龙。
142.权利要求76所述的方法，其中所述炎症与癌症相关，并且G2是选自以下的类固醇的基团：可的松、氢化可的松、氯倍他索、地塞米松、倍他米松、布地奈德、甲泼尼松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
143.用于治疗疾病或病症的方法，其涉及在有此需要的对象中将巨噬细胞从M1极化为M2，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1至55中任一项所述的化合物或权利要求56或57所述的药物组合物。
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