CN114983966A - 一种用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒及其制备方法和应用，该包括用于治疗血栓和/或肿瘤的药物分子、用于负载所述药物分子的纳米颗粒，以及包覆在纳米颗粒外的靶向膜，所述纳米颗粒为多孔纳米颗粒，且该多孔纳米颗粒的孔隙内还负载有光热转换量子点，所述靶向膜为光敏感膜；光照条件下，所述光热转换量子点将光能转化为热能，升高作用部位的温度；所述光敏感膜在达到熔点温度下破裂，释放出用于治疗血栓和/或肿瘤的药物分子，提升靶向功能的同时，可加速药物的释放，且可实现血栓与肿瘤的联合治疗，具有重要的医学应用价值。

Description

一种用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒及其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
血栓或恶性血凝块的形成与许多心血管疾病有关，如心肌梗死和中风，是导致死亡的主要原因之一。血栓的主要成分为激活的血小板、纤维蛋白网络、红细胞和多种凝血因子，血栓造成的急性血管阻塞可导致严重的组织损伤甚至器官衰竭，最终危及生命。肿瘤治疗是世界性难题，其主要原因在于肿瘤的转移性和易复发性。此外，肿瘤患者在治疗期间由于长期卧床会导致多种并发症，血栓就是其中之一。癌症患者发生静脉血栓的风险高出正常人4-7倍，在静脉血栓患者中约有20%～30%的患者是癌症患者。因此，治疗肿瘤患者的血栓对于延长肿瘤患者生存期具有十分重要的意义。
通常，外科手术和溶栓治疗是快速清除血栓和闭塞性再通最有效的治疗方法。但是，由于手术清除血栓的费用昂贵、侵入性治疗对患者身体损害较大，因此溶栓药物特别是FDA批准的溶栓药物仍然是目前治疗血栓相关疾病的最重要的选择之一。常用溶栓药物包括：肝素、尿激酶纤溶酶原激活物、组织纤溶酶原激活物、重组组织纤溶酶原激活物和链激酶。溶栓药物的抗血栓机理一般分为两种：a、破坏纤维蛋白网络，使血栓骨架疏松，在血流压力下疏通血栓部位达到溶栓的目的；b、使凝血酶活性降低，减缓血栓的发展。然而，大多数溶栓药物的半衰期较短，需要在短时间内重复给药，且溶栓药物为全身性给药，不具有选择性，使用后会导致正常的凝血因子被过量消耗，造成不利的出血并发症，例如颅内出血或其他更严重的心血管疾病，严重威胁患者的生命安全。
水蛭素（Hirudin）是从水蛭咽周腺中提取的一种包含65～66个氨基酸的多肽片段，它可以与凝血酶形成稳定的复合物，抑制凝血酶的凝血功能。此外，水蛭素具有明确的剂量-反应关系，不会引起血小板减少，是一种安全性较高的天然抗凝血剂。然而，水蛭素的血清稳定性差，对蛋白酶降解敏感，血液清除速度快，药物利用率低。
纳米材料的蓬勃发展为肿瘤血栓性并发症的治疗提供了新的思路，以克服这些困难，纳米材料如脂质体、高分子聚合物和介孔二氧化硅纳米颗粒等作为药物传递载体，可延长抗凝药物的血液循环半衰期。为了提高靶向能力，将血栓靶向分子如抗体、适配体、多糖、多肽等修饰在纳米载体表面。例如，为了提高靶向性和降低免疫原性延长药物血液循环半衰期，将水蛭素与聚乙二醇偶联或者用脂质体包裹水蛭素制成的纳米药物能够有效提升天然水蛭素的血液循环半衰期。然而采用的纳米载体表面修饰，靶向能力有限，特别是针对血栓治疗，药物利用率仍然很低。另外，目前也有报道在纳米颗粒外包裹靶向膜的做法，然而由于靶向膜的包裹作用，会导致药物释放缓慢，延长治疗时间及降低药物疗效的问题。
此外，血栓和肿瘤的病理微环境存在很大差异，血栓微环境为中性，过表达凝血酶等；肿瘤微环境为弱酸性，过表达谷胱甘肽、基质金属蛋白酶等；因此，难以得到同时靶向血栓和肿瘤的药物。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供一种用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒及其制备方法和应用，采多孔纳米颗粒搭载药物分子，并在多孔纳米颗粒外包覆光敏感靶向膜，同时在多孔纳米颗粒的孔隙内负载光热转换量子点，提升靶向功能的同时，可加速药物的释放。具体技术方案如下：
首先，本发明提供一种用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，包括用于治疗血栓和/或肿瘤的药物分子、用于负载所述药物分子的纳米颗粒，以及包覆在纳米颗粒外的靶向膜，所述纳米颗粒为多孔纳米颗粒，且该多孔纳米颗粒的孔隙内还负载有光热转换量子点，所述靶向膜为光敏感膜；光照条件下，所述光热转换量子点将光能转化为热能，升高作用部位的温度；所述光敏感膜在达到熔点温度下破裂，释放出用于治疗血栓和/或肿瘤的药物分子。
前述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，所述多孔纳米颗粒为二氧化锰纳米颗粒、中空介孔二氧化锰纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、树枝状硅纳米颗粒、中空硫化铜纳米颗粒、脂质体纳米颗粒、硫化铜纳米颗粒中的任意一种；优选为二氧化锰纳米颗粒和中空介孔二氧化锰纳米颗粒；更优选为二氧化锰纳米颗粒。所述多孔纳米颗粒的尺寸为200～400nm，优选为250～300nm，更优选为230nm；其内部孔径分布在1～15nm之间，优选为8～10 nm。
前述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，所述光热转换量子点为硫化银量子点、碳量子点、多巴胺量子点、黑磷量子点、石墨烯量子点、硼量子点中的任意一种或多种，优选为硫化银量子点。
前述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，所述靶向膜的熔点温度为40～60℃，其上的靶向分子为血小板膜蛋白、抗体、多糖、多肽、适配体、P-选择素中的任意一种或多种。
前述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，所述治疗血栓和/或肿瘤的药物分子为水蛭素、尿激酶纤溶酶原激活物、组织纤溶酶原激活物、重组组织纤溶酶原激活物和链激酶、蚯蚓激酶、低分子肝素钠、华法林、利伐沙班、达比加群酯、马栗种子提取物中的任意一种或多种。
前述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，该靶向缓释仿生纳米颗粒优选包括二氧化锰纳米颗粒或中空介孔二氧化锰纳米颗粒，所述氧化锰纳米颗粒或中空介孔二氧化锰纳米颗粒的孔隙内负载有水蛭素和硫化银量子点，并且表面包裹有血小板膜。
其次，本发明提供一种前述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1）分别制备多孔纳米颗粒、光热转换量子点和靶向膜；
2）将制备的光热转换量子点先与多孔纳米颗粒反应，获得负载有光热转换量子点的纳米颗粒；
3）再将治疗血栓和/或肿瘤的药物分子和制备的靶向膜与负载有光热转换量子点的纳米颗粒反应，获得用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒。
作为优选的技术方案的，步骤2）中，所述光热转换量子点先与多孔纳米颗粒的质量比为1:2～5。
作为优选的技术方案的，步骤3）中，所述治疗血栓和/或肿瘤的药物分子，其用量与靶向膜的质量比为1:5～10，与负载有光热转换量子点的纳米颗粒的质量比为1:2～8；所述反应为：在超声条件下混合10～60min。
另外，本发明还提供一种前述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒的应用，用于治疗血栓和/或肿瘤药物制备中的应用。
本发明的有益效果：
1）本发明研究发现，血栓形成的微环境中，活化的血小板产生大量H2O2，增强其与血管内皮的粘连，促进血栓形成，因此H2O2过表达不利于血栓的治疗；相反，在肿瘤治疗中，许多肿瘤治疗策略的有效性依赖于肿瘤细胞内过表达H2O2，申请人意外地发现，肿瘤治疗中过表达的H2O2可被芬顿（Finton）试剂（Fe2+、Mn2+、Cu2+等）催化产生高毒性羟基自由基，而在血栓病理微环境中该二氧化锰能够清除血栓部位的H2O2提高水蛭素治疗血栓的效果，进而实现血栓与肿瘤的联合治疗。
2）本发明将同源血小板膜包裹在二氧化锰纳米颗粒表面（MnOx@Ag2S@Hir@P，MAHP）制备成具有联合治疗血栓和肿瘤的纳米药物，血小板膜包裹的纳米颗粒具有靶向激活的血小板的能力，激活的血小板是血栓的主要成分之一。
3）本发明通过血小板膜包覆伪装的纳米药物会被血栓部位激活的血小板捕获，进而在血栓部位富集。药物注射一段时间后，通过1024nm激光器在血栓部位进行照射，Ag2S量子点能将近红外二区的光能转化为热能，使血栓部位温度快速上升至45℃左右，在此温度下，MAHP表面的血小板膜破裂，释放出水蛭素。
4）本发明MAHP纳米药物可以通过肿瘤内滞留作用在肿瘤部位富集，肿瘤部位过表达的谷胱甘肽（GSH）可以与二氧化锰反应生成锰离子，锰离子与肿瘤中过表达的过氧化氢发生芬顿反应，产生高毒性羟基自由基诱导肿瘤细胞凋亡，同时，硫化银量子点的光热作用也可以诱导肿瘤细胞凋亡；水蛭素具有抑制凝血酶活性的功能，因此可以阻止血栓的进一步恶化。
5）此外，本发明光热作用对于纤维蛋白网络也具有很好的破坏作用，是一种新兴的溶栓策略，当血栓块被溶解后，MAHP随血液循环流向其他部位，在血栓部位的聚集能力会急剧减弱，水蛭素的释放也会被关闭，多余的纳米药物可以通过肾脏代谢出体外，因此可以最大限度减少过量药物对凝血系统造成不必要的伤害。
附图说明：
图1为本发明一种用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒的合成和作用原理图；
图2为本发明用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒的合成表征图；
（其中：
图2A为实施例1中二氧化锰纳米颗粒的透射电镜图；
图2B为实施例4中MAHP的透射电镜图；
图2C为实施例4中MAHP的高倍扫描TEM图；
图2D为实施例4中MAHP的元素分布mapping图；
图2E为实施例4中MAHP的凝胶电泳图）；
图3为本发明测试例1中光热性能评价图；
（其中：
图3A为不同功率下MAHP溶液温度随时间的变化图；
图3B为不同浓度MAHP随着照射时间的温度图；
图3C为MAHP纳米药物的光照循环图；
图3D为MAHP的光热转换效率图）；
图4为本发明测试例2中体外抗凝效果评估图；
（其中：
图4A为不同物质与新鲜血液共反应后各处理组形成血栓的实物图；
图4B为图4A中各血栓的质量图；
图4C为不同血栓的高倍扫描TEM图；
图4D为不同血栓的元素分布mapping图）；
图5为本发明测试例3中不同浓度MAHP的溶血测试图；
图6为本发明测试例3中MAHP注入小鼠体内后不同时间下的荧光图；
图7为本发明测试例3中MAHP注入小鼠体内后在不同部位的分布图；
图8为本发明测试例4中小鼠股静脉血栓的H&E染色和马松（Masson）染色结果图；
图9为本发明测试例4中各处理组对于肿瘤的治疗效果图；
（其中：
图9A为肿瘤体积对比图；
图9B为肿瘤重量对比图；
图9C为小鼠体重对比图；
图9D为小鼠存活率对比图）；
图10为本发明测试例4中各处理组小鼠肿瘤病理切片图。
图中：PM表示血小板膜，MAP表示未包裹血小板膜的纳米颗粒，MAHP表示包裹血小板膜的纳米药物。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例及附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
本实施例是一种用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，该靶向缓释仿生纳米颗粒包括用于治疗血栓和/或肿瘤的药物分子、用于负载所述药物分子的纳米颗粒，以及包覆在纳米颗粒外的靶向膜，所述纳米颗粒为多孔纳米颗粒，且该多孔纳米颗粒的孔隙内还负载有光热转换量子点，所述靶向膜为光敏感膜；光照条件下，所述光热转换量子点将光能转化为热能，升高作用部位的温度；所述光敏感膜在达到熔点温度下破裂，释放出用于治疗血栓和/或肿瘤的药物分子，提升靶向功能的同时，可加速药物的释放。
本实施例中，所述多孔纳米颗粒可以为二氧化锰纳米颗粒、中空介孔二氧化锰纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、树枝状硅纳米颗粒、中空硫化铜纳米颗粒、脂质体纳米颗粒、硫化铜纳米颗粒中的任意一种。为了实现血栓与肿瘤的联合治疗形成芬顿效应，所述多孔纳米颗粒优选为二氧化锰纳米颗粒和中空介孔二氧化锰纳米颗粒。且所述多孔纳米颗粒的尺寸为200～400nm，优选为250～300nm，更优选为230nm；其内部孔径分布在1～15nm之间，优选为8～10nm。
本实施例所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，所述光热转换量子点为硫化银量子点、碳量子点、多巴胺量子点、黑磷量子点、石墨烯量子点、硼量子点中的任意一种或多种，优选为硫化银量子点；所述靶向膜的熔点温度为40～60℃，其上的靶向分子为血小板膜蛋白、抗体、多糖、多肽、适配体、P-选择素中的任意一种或多种。所述治疗血栓和/或肿瘤的药物分子为水蛭素、尿激酶纤溶酶原激活物、组织纤溶酶原激活物、重组组织纤溶酶原激活物和链激酶、蚯蚓激酶、低分子肝素钠、华法林、利伐沙班、达比加群酯、马栗种子提取物中的任意一种或多种。
本实施例所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，可用于制备治疗血栓和/或肿瘤的药物，所述血栓包括白色血栓、混合血栓、红色血栓、透明血栓等，所述肿瘤包括良性肿瘤和恶心肿瘤，例如肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌等。
在实际应用中，可利用本实施例所述的缓释仿生纳米颗粒向有需要的患者给药实现期望的药理学作用。就本实施例而言，患者包括需要治疗具体病症或疾病的人及其他哺乳动物。且本实施例中，缓释仿生纳米颗粒可与治疗有效量的药学上可接受的载体组合形成药物组合物。药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，且由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。缓释仿生纳米颗粒的药学有效量优选是对正在治疗的具体病况产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任意有效的常规剂量单位形式。
本实施例所述的药物组合物可以通过如下方式给药：注射、口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部、舌下、直肠、阴道给药等。对于口服给药，可将缓释仿生纳米颗粒根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂等。此外，还可与常规片剂基质、粘合剂、崩解剂等组合压制成片剂。制备成适应口服的液体剂型中需包括磷酸二钙和稀释剂，以及适合的分散剂或润湿剂和助悬剂等，另外可添加一些甜味剂、调味剂和着色剂等。
实施例2
本实施例是实施例1所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒的制备方法。主要包括以下步骤：
1）分别制备多孔纳米颗粒、光热转换量子点和靶向膜；
2）将制备的光热转换量子点先与多孔纳米颗粒反应，获得负载有光热转换量子点的纳米颗粒；
3）再将治疗血栓和/或肿瘤的药物分子和制备的靶向膜与负载有光热转换量子点的纳米颗粒反应，获得用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒。
对于步骤1），各多孔纳米颗粒的制备具体如下：
二氧化锰纳米颗粒的制备：将0.5gKMnO4溶解在250ml蒸馏水中快速搅拌约0.5h，加入油酸5.0mL。将混合物反应48小时，6000转离心收集MnOx，将沉淀用去离子水和酒精洗清洗三次，随后将MnOx再分散于250mL去离子中，即可获得二氧化锰纳米颗粒，备用。通过用透射电镜和粒径表征，其在180～250 nm之间（见图1.A图）。
中空介孔二氧化锰纳米颗粒的制备：在超声作用下将KMnO4（300mg）水溶液滴加到二氧化硅纳米颗粒（SiO2）的（40mg）悬浮液中反应6小时。然后通过14800rpm离心得到SiO2@MnO2沉淀。将所制备的中空介孔SiO2@MnO2溶于2mol/L的Na2CO3水溶液中，然后在60℃下反应12h，最终将得到的中空MnO2纳米颗粒，离心后水洗3次，获得中空介孔二氧化锰纳米颗粒存放于4℃，备用。
树枝状硅纳米颗粒的制备：将0.068g三乙醇胺（TEA）加入25mL水中，在80℃油浴中，磁搅拌0.5h，获得TEA溶液；然后将380mg十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）和168mg水杨酸钠（NaSal）加入上述溶液，继续搅拌2h，获得水-CTAB-NaSal-TEA溶液。再将2ml正硅酸乙酯（TEOS）和1.6mL 1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷（BTEE）的混合物加入到水-CTAB-NaSal-TEA溶液中，继续搅拌12小时（搅拌速度约300rpm）。反应结束后，离心收集产物，用乙醇清洗3次以去除残留的反应物。然后将收集到的产物在60.0℃下用HCl和甲醇溶液萃取6h萃取3次，除去模板，然后在室温下真空干燥过夜，获得树枝状硅纳米颗粒。
中空硫化铜纳米颗粒的制备：称取聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K30）480mg溶解于50mL水中，加入0.5mol/L的CuCl2溶液200μL，搅拌5分钟后加入pH=9的氢氧化钠溶液50mL及水合肼16μL。反应5分钟后，再加入浓度为320mg/mL钠溶液400μL，60℃下油浴搅拌2h。反应结束后，离心得沉淀，再用超纯水洗涤至中性，干燥后即得中空硫化铜纳米颗粒。
脂质体纳米颗粒的制备：将L-α-磷脂酰胆碱和1,2-二棕榈酰基-sn-甘（8μmol）油3-磷酸乙醇胺n-甲氧基(聚乙二醇)-2000]铵盐按（0.5μmol）溶解在氯仿-甲醇（4:1）溶液中，其总脂质浓度为25mg/mL。随后通入氮气去除多余的氯仿，再将上述溶液置于无菌水中，冰浴超声30min，随后用Avanti Mini-Extruder在65℃下通过100纳米聚碳酸酯膜挤出，获得脂质体纳米颗粒。
各光热转换量子点的制备具体如下：
硫化银量子点的制备：向100mL四口圆底烧瓶中一次加入76.8mg二乙基二硫代氨基甲酸银盐（Ag(DDTC)），6g十二硫醇（DT），30g十八烯（ODE），超声1min，使体系充分混匀，在氩气（Ar）保护下，剧烈搅拌后加热至100℃，保持10min，除去体系中的水等杂质。然后迅速加热至170℃，可见四口烧瓶内反应溶液由澄清变为黑褐色，继续保持温度5min，使用正己烷淬灭反应，继续搅拌至反应体系温度降至室温，加入适量丙酮，12000r/min 离心20min，弃去上清，沉淀继续使用丙酮洗涤两次，最终制得的Ag2SQDs溶解在10 mL的正己烷中，即制成硫化银量子点。
碳量子点的制备：取40mg三羟甲基氨基甲烷溶解于15mL去离子水，用玻璃棒搅拌均匀后置于超声处理5min；随后将浓度为0.1mmol/L的氢氧化钠溶液逐滴加入到上述混合溶液至该混合液pH到达7.0，获得澄清的淡黄色溶液。将淡黄色溶液转移至聚四氟乙烯反应釜中，在220℃反应6h后停止加热；后将溶液置于离心管中离心（6000rpm，16min）；随后用0.22μm的超滤膜过滤，将过滤后的溶液放入500D的透析膜中在去离子水中透析6h，再透析膜中的液体取出冷冻干燥收集，获得碳量子点。
多巴胺量子点的制备：将8mL乙醇加入18mL去离子水中在室温下搅拌30min，随后添加0.4mL氨水继续搅拌30min；随后将盐酸多巴胺（50mg/mL，2mL）逐滴加入上述混合中继续反应；直至可肉眼观察到混合液颜色由浅棕色变为深棕色；此后，继续搅拌12h；将获得的棕褐色溶液15000rpm离心30h获得聚多巴胺纳米颗粒，将沉淀用去离子水洗涤3次，真空干燥12h后，获得多巴胺量子点。
黑磷量子点的制备：用自上而下液相剥离的方法制备黑鳞纳米片，取40mg块状黑磷（BP）样品置于玛瑙研钵中研磨成细小的颗粒；将黑鳞颗粒分散于20mL的1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）溶液中，通入氮气10min；随后，将上述溶液置于冰浴中，在超声破碎仪探头下超声10小时（功率：25%）；将得到的棕黑色分散液用离心机离心（2000 rpm，15min）收集上清液，获得黑磷量子点，存放于4℃下。
石墨烯量子点的制备：将2mL 2.0mg/mL的石墨加入80μL氨水和5μL水合肼，使用磁力搅拌器剧烈搅拌20min。随后，将上述混合液在60℃水浴锅中加热5h。将获得的黑色溶液用0.22mm的过滤器过滤除去大颗粒的石墨，从而制得分散均匀的石墨烯量子点。
硼量子点的制备：首先用研钵硼纳米块磨碎，与30mLN-甲基-2-吡咯烷酮、40mg硼粉，20mgNaOH依次混合，并将混合物加热至150℃，搅拌8h，反应结束后自然生冷却至室温；然后，将未反应的硼粉用离心（3000rpm，10min），最后通过高速度离心（3000rpm，30min），得到硼量子点。
血小板的制备按如下步骤进行：
取新鲜抗凝全血（EDTA、枸橼酸钠或肝素抗凝均可）或者去纤维蛋白血液，用等体积的PBS稀释全血，在离心管中加入至少5mL的分离液。将稀释后的血液平铺到分离液液面上方。在室温下，水平转子200～250g，离心15min。离心后，离心管中材料由上至下分为四层：最上层为富含血小板的血浆层；第三层为分离液层；分离液与血浆层之间是白色细胞层；第四层为红细胞层。
吸取富含血小板的血浆层到15mL洁净的离心管中，加入10mL PBS或细胞洗涤液洗涤。然后用500g水平转子离心20min，弃上清得到下层的血小板。将收集到的血小板在PBS中分散，在-80℃冰箱中反复冻融3-5次得到血小板膜，存放于-80℃下。
实施例3
本实施例是利用实施例1所制备的多孔纳米颗粒、光热转换量子点和靶向膜，制备用于血栓和/或肿瘤的纳米药物，并在股静脉血栓模型中通过尾静脉注射对其血栓治疗效果评估。
MAHP纳米药物的制备：将50mg的MnOx与20mg的Ag2S混合后超声2h，6000r/min离心10min去除上清，将沉淀用去离子水洗涤三次，重新分散于去离子水中。分别加入20mg 200U的水蛭素和血小板膜1mL继续在冰浴中超声30min，6000r/min离心10min去除上清，将沉淀用去离子水清洗三次，得到包裹血小板膜的纳米药物（以下简称MAHP）；参见图1可知，成功合成了包裹血小板膜的纳米药物，其尺寸为200～250nm。
SCRM纳米药物的制备：将40mg的中空二氧化硅与30mg的碳量子点混合后超声3h，8000r/min离心20min后去除上清，将沉淀用去离子水洗涤三次，重新分散于去离子水中；分别加入20mg利伐沙班和红细胞膜1.5 mL.继续在冰浴中超声60min，8000r/min离心20min去除上清，将沉淀用去离子水清洗三次，得到红细胞膜包裹的纳米药物（SiO2@Carbon Dots@Riv@RM：SCRM）；在股静脉血栓模型中通过尾静脉注射与MAHP剂量相同的SCRM对其血栓治疗效果评估；由于红细胞膜靶向血栓的能力较弱，治疗效果不理想。
SCRM纳米药物的制备：将60mg的中空硫化铜与20mg尿激酶纤溶酶原激活物（uPA）和血小板膜2mL混匀。继续在冰浴中超声60min，6000r/min离心15min去除上清，将沉淀用去离子水清洗三次，得到血小板包裹的纳米药物CuS2@uPA@PM。在股静脉血栓模型中通过尾静脉注射与MAHP剂量相同的CuS2@uPA@PM对其血栓治疗效果评估。其溶栓效果优于SCRM，CuS2@uPA@PM对血栓部位过氧化氢的清除能力较弱，整体治疗效果不如MAHP。
LBPM纳米药物的制备：将100mg的脂质体与40mg蚯蚓激酶（Lumbrukinase），10mg硼量子点和血小板膜2mL混匀。冰浴超声30min，随后用Avanti Mini-Extruder在65℃下通过100纳米聚碳酸酯膜挤出得到血小板包裹的纳米药物（Lip@Lum@ Boron QDs@PM：LBPM）。在股静脉血栓模型中通过尾静脉注射与MAHP剂量相同的LBPM对其血栓治疗效果评估。其溶栓效果优于SCRM，与CuS2@uPA@PM效果相当，但药物的释放率受到光热性能的影响，整体治疗效果较MAHP差。
下述为测试例，包括对实施例3所制备的MAHP纳米药物光热性能评价、生物安全性测试、功能测试以及活体实验，具体如下：
测试例1：光热性能评价
本测试例是考察不同功率、光照时间、温度对MAHP纳米药物的影响。将200μL（20mg/mL）的MAHP置于1mL的离心管中，用不同功率（功率分别为：0.2W/cm2、0.4W/cm2、0.8W/cm2）的1064 nm的激光进行照射，在照射时用热成像仪记录液体的温度变化，每隔30秒记录一次数据，由图3A可知，功率越高，液体温度的变化越明显，且限制高于同等条件下功率较低的液体。
1）考察相同功率，不同浓度MAHP（1.25mg/mL、5mg/mL、10mg/mL，20mg/mL）随着照射时间温度的变化关系。将200μL上述浓度MAHP分别置于1mL的离心管中，用0.4W/cm2功率的1064nm的激光进行照射。在照射时用热成像仪记录液体的温度变化，每隔30秒记录一次数据，由图3B可知，浓度为10mg/mL的MAHP溶液在相同条件下，具有更高的温度，且随光照时间延长温度变化更显著。
2）考察MAHP纳米药物的光热稳定性。将200μL浓度为20mg/mL的MAHP置于1mL的离心管中，用0.4W/cm2功率的1064 nm的激光进行照射，当温度上升到临界值（58℃）后，停止光照，待恢复到室温后进行再次照射，如此反复3轮，参见图3C所示，MAHP纳米药物具有相似的温度变化曲线。
3）考察光热转换效率。将200μL浓度为20mg/mL的MAHP置于1mL的离心管中用0.4W/cm2功率的1064 nm的激光进行照射，当温度上升到临界值后，停止光照，记录温度随时间变化的关系，经过拟合计算，MAHP纳米药物的光热转换效率为48.9%，如图3D所示，表明MAHP纳米药物具有良好的光热性能和光热稳定性。
测试例2：生物安全性测试
本测试例是考察MAHP纳米药物的抗凝效果和生物安全性。
1）抗凝实验：取约150μL的新鲜血液分别与生理盐水，水蛭素（2mg/mL），MnOx@Ag2S（0.2mg/mL），MnOx@Ag2S@Hir（0.2mg/mL）进行混合，混合后的血液放置于37℃静置2h后用生理盐水清洗各组血栓，将血栓称重后用多聚甲醛固定用于H&E染色。参见图4可知，MnOx@Ag2S@Hir处理组形成血栓的重量较小，且H&E切片中红细胞排列疏松，表明纳米药物与水蛭素一样具有良好的抗凝效果。
2）生物安全性溶血实验：新鲜全血离心（2000 rcf）获得红细胞，并用Hanks缓冲液洗涤。将0.3mL的红细胞分别与浓度为0、1.5、3、6、10、13、16mg/mL的MAHP溶液孵育6h，在570nm处测定上清液的吸光度，计算溶血率。
溶血率（%）= OD570(样本)/OD570（阳性对照）×100%。
本测试例中，采用Hanks缓冲液和Triton X-100（0.1%）分别作为阴性对照和阳性对照。
参见图5可知，MAHP具有较低的溶血率（在浓度不高于16mg/mL的范围内，溶血率低于0.025%），表明MAHP具有较高的生物安全性，可以通过静脉注射给药。
测试例3：建立模型和功能测试
本测试例是考察MAHP纳米药物的血液循环半衰期，并建立乳腺癌小鼠肿瘤模型和小鼠股静脉血栓模型进行评估MAHP纳米药物的体内双重靶向性能。
1）血液循环半衰期评估：将标记荧光染料Cy7的MAHP纳米药物按照10mg/kg小鼠体重的剂量通过尾静脉注射到小鼠体内，分别在不同的时间点（1、2、4、6、8、12、24、36小时）对小鼠进行取血。将血液离心后吸取血清，通过小动物荧光成像系统对血液中的药物含量进行评估。通过计算血清荧光强度确定药物血液循环时间。参见图6可知，MAHP在注射后36小时仍有药物信号，而聚乙二醇修饰的水蛭素在第12小时使几乎没有荧光信号。说明本发明具有显著延长水蛭素药物半衰期的功能。
2）乳腺癌小鼠肿瘤模型建立：将鼠源4T1肿瘤细胞（5×106个细胞每只小鼠）注射到雌性Balb/c小鼠臀部，待肿瘤长大到约50 mm3作为荷瘤小鼠用于实验。
3）小鼠股静脉血栓模型建立：用宽度为0.1～0.3cm的试纸条浸没于5%的氯化铁溶液中，取出后将试纸条置于小鼠腿部静脉血管表面3 min后形成血栓。
4）体内靶向性能评价：将标记荧光染料Cy7的MAHP纳米药物按照10mg/kg小鼠体重的剂量通过尾静脉注射到小鼠体内，分别在不同的时间点（4、8、12、24小时）对荷瘤小鼠进行肿瘤部位和血栓部位进行荧光成像；设置对照组：单一荧光染料Cy7、红细胞膜包裹的纳米药物（MAHR）、血小板包裹的纳米药物（MAHP），采用上述方法，按照10mg/kg小鼠体重的剂量通过尾静脉注射到小鼠体内，分别在不同的时间点（4、8、12、24小时）对荷瘤小鼠进行肿瘤部位和血栓部位进行荧光成像。
成像结束后，将小鼠执行安乐死后进行解剖，取出心肝脾肺肾，肿瘤和血栓，评估药物的生物分布。参见图7所示，24h时，MAHP在血栓和肿瘤部位都有很好的富集，表明MAHP具有很好的靶向输送药物的功能。
测试例4：活体实验
本测试例是采用小鼠，进行活体实验，评估MAHP纳米药物的血栓和肿瘤的联合治疗效果。
血栓和肿瘤的联合治疗：通过小鼠尾静脉注射不同药物，处于光照/非光照环境：PBS缓冲液、肝素、PBS+光照，MAHR+光照，MAHP+光照，每2天注射一次，注射4 h后可开始治疗持续14天。不同材料的剂量为10 mg/kg。鼠标在治疗期间每天早晨记录体重和肿瘤体积。肿瘤体积(V)按公式计算：V =(长×宽)/2，治疗14天后，在小鼠左侧大腿建立股静脉血栓模型。然后进行药物直射，激光照射进行治疗。治疗后24小时对各组小鼠执行安乐死并解剖用于进一步评价治疗效果
参见图8所示为小鼠股静脉血栓的H&E染色和马松（Masson）染色结果，从图中可以看出，PBS组，PBS+光照处理的小鼠，血栓部位仍有大量堆积的红细胞，表明单一的光照治疗很难使血栓溶解；MAHR+光照处理组具有一定的溶栓效果，但因其不具有靶向血栓的能力，一次治疗效果十分有限；而MAHP纳米药物处理组具有较显著的效果，和市面上的抗凝药物肝素钠处理组相接近，血管空腔中未发现有明显的血栓块，表明MAHP纳米药物具有较好的靶向治疗血栓的能力。
参见图9所示，为各处理组对于肿瘤的治疗能力，从图中可以看出PBS缓冲液、肝素、PBS+光照处理组均不能有效抑制肿瘤的生长，而MAHR+光照，MAHP+光照均能起到抑制肿瘤生长的功效。
参见图10所示，各处理组小鼠的肿瘤病理切片，H&E染色和TUNEL染色结果显示AHR+光照，MAHP+光照处理组具有较显著的细胞凋亡现象。
联合治疗结果表明，不具有靶向性能的药物MAHR能够抑制肿瘤生长，但对血栓的治疗能力较弱，而MAHP纳米药物具有良好的治疗血栓和肿瘤的能力。并且可以显著延长肿瘤患者血栓并发症的生存率。
总体而言，本发明结合血栓和肿瘤微环境的不同，血栓形成的微环境中，活化的血小板产生大量H2O2，增强其与血管内皮的粘连，促进血栓形成，因此H2O2过表达不利于血栓的治疗；相反，在肿瘤治疗中，许多肿瘤治疗策略的有效性依赖于肿瘤细胞内过表达H2O2。并意外地发现，肿瘤治疗中过表达的H2O2可被芬顿（Finton）试剂（Fe2+、Mn2+、Cu2+等）催化产生高毒性羟基自由基，而在血栓病理微环境中该二氧化锰能够清除血栓部位的H2O2提高水蛭素治疗血栓的效果，进而实现血栓与肿瘤的联合治疗。
同时，本发明将同源血小板膜包裹在二氧化锰纳米颗粒表面（MnOx@Ag2S@Hir@P，MAHP）制备成具有联合治疗血栓和肿瘤的纳米药物，血小板膜包裹的纳米颗粒具有靶向激活的血小板的能力，激活的血小板是血栓的主要成分之一。如图1所示通过血小板膜包覆伪装的纳米药物会被血栓部位激活的血小板捕获，进而在血栓部位富集。药物注射一段时间后，通过1024 nm激光器在血栓部位进行照射，Ag2S量子点能将近红外二区的光能转化为热能，使血栓部位温度快速上升至45℃左右，在此温度下，MAHP表面的血小板膜破裂，释放出水蛭素。此外，MAHP纳米药物可以通过肿瘤内滞留作用在肿瘤部位富集，肿瘤部位过表达的谷胱甘肽（GSH）可以与二氧化锰反应生成锰离子，锰离子与肿瘤中过表达的过氧化氢发生芬顿反应，产生高毒性羟基自由基诱导肿瘤细胞凋亡，同时，硫化银量子点的光热作用也可以诱导肿瘤细胞凋亡；水蛭素具有抑制凝血酶活性的功能，因此可以阻止血栓的进一步恶化。
此外，光热作用对于纤维蛋白网络也具有很好的破坏作用，是一种新兴的溶栓策略，当血栓块被溶解后，MAHP随血液循环流向其他部位，在血栓部位的聚集能力会急剧减弱，水蛭素的释放也会被关闭，多余的纳米药物可以通过肾脏代谢出体外，可以最大限度减少过量药物对凝血系统造成不必要的伤害。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非只包含一个的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，其特征在于：包括用于治疗血栓和/或肿瘤的药物分子、用于负载所述药物分子的纳米颗粒，以及包覆在纳米颗粒外的靶向膜；所述纳米颗粒为多孔纳米颗粒，且该多孔纳米颗粒的孔隙内还负载有光热转换量子点，所述靶向膜为光敏感膜；
光照条件下，所述光热转换量子点将光能转化为热能，升高作用部位的温度；
所述光敏感膜在温度达到熔点时破裂，释放出用于治疗血栓和/或肿瘤的药物分子。
2.根据权利要求1所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，其特征在于：所述多孔纳米颗粒为二氧化锰纳米颗粒、中空介孔二氧化锰纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、树枝状硅纳米颗粒、中空硫化铜纳米颗粒、脂质体纳米颗粒、硫化铜纳米颗粒中的任意一种；其尺寸为200～400nm，其内部孔径尺寸分布在1～15nm之间。
3.根据权利要求1所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，其特征在于：所述光热转换量子点为硫化银量子点、碳量子点、多巴胺量子点、黑磷量子点、石墨烯量子点、硼量子点中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，其特征在于：所述靶向膜的熔点温度为40～60℃，其上的靶向分子为血小板膜蛋白、抗体、多糖、多肽、适配体、P-选择素中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，其特征在于：所述用于治疗血栓和/或肿瘤的药物分子为水蛭素、尿激酶纤溶酶原激活物、组织纤溶酶原激活物、重组组织纤溶酶原激活物和链激酶、蚯蚓激酶、低分子肝素钠、华法林、利伐沙班、达比加群酯、马栗种子提取物中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒，其特征在于：该靶向缓释仿生纳米颗粒包括二氧化锰纳米颗粒或中空介孔二氧化锰纳米颗粒，所述氧化锰纳米颗粒或中空介孔二氧化锰纳米颗粒的孔隙内负载有水蛭素和硫化银量子点，并且表面包裹有血小板膜。
7.一种根据权利要求1-6任意一项所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）分别制备多孔纳米颗粒、光热转换量子点和靶向膜；
2）将制备的光热转换量子点先与多孔纳米颗粒反应，获得负载有光热转换量子点的纳米颗粒；
3）再将治疗血栓和/或肿瘤的药物分子和制备的靶向膜与负载有光热转换量子点的纳米颗粒反应，获得用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒。
8.根据权利要求7所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向纳米药物的制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述光热转换量子点先与多孔纳米颗粒的质量比为1:2～5。
9.根据权利要求7所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向纳米药物的制备方法，其特征在于：步骤3）中，所述治疗血栓和/或肿瘤的药物分子，其用量与靶向膜的质量比为1:5～10，与负载有光热转换量子点的纳米颗粒的质量比为1:2～8；所述反应为：在超声条件下混合10～60min。
10.一种根据权利要求1-6任意一项所述的用于血栓和/或肿瘤的靶向缓释仿生纳米颗粒的应用，其特征在于：用于治疗血栓和/或肿瘤药物制备中的应用。
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