CN114957221A - 一种喹喔啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喹喔啉衍生物及其制备方法和应用，具有通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）的喹喔啉衍生物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）或

Description

一种喹喔啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成及药物化学技术领域，具体涉及一种新的喹喔啉衍生物及其制备方法，和其在抗炎药物和治疗肝极性损伤药物研发上的潜在应用。
背景技术
各种急慢性炎症是常见的多发性疾病，如各种急性器官损伤及急慢性器官炎症、组织损伤炎症、败血症、慢性关节炎、慢性肠胃炎、免疫缺陷相关疾病、神经炎症动、脉粥样硬化等等均是由炎症引起或与炎症密切相关，严重威胁人类健康，需要各种各样的抗炎药物进行治疗，或缓解病痛。作用于糖皮质激素受体(也称肾上腺皮质激素受体)的甾体抗炎药(steroia anti-inflammatory drugs SAIDs)是早期人们广泛使用的抗炎药物。尽管SAIDs可以有效控制包括感染性和非感染性等方面的炎症，并能有效消除炎症造成的各种病症及功能性障碍，但长期使用非常容易引起肾上腺皮质的功能衰退等并发症。因此，研发更多具有特定抗炎疗效的非甾体抗炎药(non-steroia anti-inflammatorydrugs NSAIDs)一直是药物化学研究的热点。
发明内容
本发明公开了一种喹喔啉衍生物及其制备方法和应用，具有良好的抗炎活性。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的喹喔啉衍生物：
Figure RE-GDA0003778152160000011
其中，X为NH或S，R选自-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3N(C2H5)2、
Figure RE-GDA0003778152160000012
Figure RE-GDA0003778152160000013
-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2N(C2H5)2、
Figure RE-GDA0003778152160000014
Figure RE-GDA0003778152160000021
Figure RE-GDA0003778152160000022
中的一种。
进一步的，通式(Ⅰ)中，当X为NH时，R选自-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3N(C2H5)2、
Figure RE-GDA0003778152160000023
-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2N(C2H5)2、
Figure RE-GDA0003778152160000024
Figure RE-GDA0003778152160000025
Figure RE-GDA0003778152160000026
中的一种；
当X为S时，R选自-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3N(C2H5)2、
Figure RE-GDA0003778152160000027
-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2N(C2H5)2、
Figure RE-GDA0003778152160000028
Figure RE-GDA0003778152160000029
Figure RE-GDA00037781521600000210
中的一种；
通式(Ⅱ)中，R选自-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3N(C2H5)2、
Figure RE-GDA00037781521600000211
-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2N(C2H5)2、
Figure RE-GDA00037781521600000212
Figure RE-GDA00037781521600000213
中的一种。
本发明提供的优选化合物包括：
Figure RE-GDA0003778152160000031
Figure RE-GDA0003778152160000041
本发明还提供了以上所述的具有通式(Ⅰ)的喹喔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S1.以化合物1喹喔啉甲酸酯为原料，以SeO2为氧化剂，以1,4-二氧六环为溶剂，氧化制得化合物2
Figure RE-GDA0003778152160000051
S2.化合物2与邻苯二胺或2-氨基苯硫酚在对甲苯磺酸、硫酸镁和四氢呋喃存在下发生缩合反应，并用二氯二氰基苯醌脱氢得化合物3或化合物4
Figure RE-GDA0003778152160000052
其中：化合物3中，R1为2-苯并咪唑基，化合物4中，R1为2-苯并噻唑基；
S3.化合物3与RNH2在溶剂甲苯中发生胺解反应，得到化合物6
Figure RE-GDA0003778152160000053
X为NH；
或化合物4与RNH2在双-(三甲基硅基)胺锂作用下，在溶剂甲苯中发生胺解反应，得到化合物7
Figure RE-GDA0003778152160000054
X为S。
进一步的，所述步骤S1中，以化合物1喹喔啉甲酸酯为原料，以SeO2为氧化剂，以1,4-二氧六环为溶剂，加热回流反应制得化合物2；
所述步骤S3中，化合物3、重蒸甲苯和RNH2在油浴锅中RNH2加热回流反应，制得化合物6；
或化合物4、甲苯和RNH2，在惰性气体保护下，分次注入双(三甲基硅基)胺基锂的四氢呋喃溶液，在油浴锅中反应制得化合物7。
进一步的，所述步骤S2中，加入邻苯二胺或2-氨基苯硫酚、对甲苯磺酸、硫酸镁和四氢呋喃，搅拌后再加入化合物2的四氢呋喃溶液，搅拌反应，反应完成后加入二氯二氰基苯醌，反应完成后去除二氯二氰基苯醌，制得化合物3或化合物4。
本发明还提供了以上所述的具有通式(Ⅱ)的喹喔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
A1.以化合物1喹喔啉甲酸酯为原料，以SeO2为氧化剂，以1,4-二氧六环为溶剂，氧化制得化合物2
Figure RE-GDA0003778152160000055
A2.化合物2在四丁基硫酸氢铵存在下，与2-氨基苯甲酰胺发生缩合反应，然后用高锰酸钾氧化脱氢得化合物5
Figure RE-GDA0003778152160000061
其中：R1为2-喹唑啉酮基；
A3.化合物5与RNH2在溶剂甲苯中发生胺解反应，得到化合物8
Figure RE-GDA0003778152160000062
进一步的，所述步骤A1中，以化合物1喹喔啉甲酸酯为原料，以SeO2为氧化剂，以1,4-二氧六环为溶剂，加热回流反应制得化合物2；
所述步骤A3中，化合物5、RNH2、甲苯在油浴锅中加热回流反应，制得化合物8。
进一步的，所述步骤A2中，加入邻氨基苯甲酰胺、四丁基硫酸氢铵，加入甲醇-水溶液溶解的化合物2，油浴锅中加热反应，反应完成后得黄色固体，黄色固体加入丙酮、KMnO4，油浴锅中加热回流反应，反应完成后除去KMnO4，制得化合物5。
合成路线如以下Schme 1所示：
Figure RE-GDA0003778152160000063
本发明还进一步提供了以上所述的喹喔啉衍生物或以上所述的制备方法制得的喹喔啉衍生物在制备抗炎药物和治疗肝极性损伤药物方面的应用。
本发明根据吴茱萸次碱的骨架结构，结合药物分子设计中的优势结构理论和伪天然产物设计方法等，设计合成得到系列结构全新的喹喔啉衍生物，这类化合物结构目前尚无任何文献报道。经试验验证，这类化合物毒性低，且能有效抑制脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞炎症因子NO的释放量。其中，部分化合物对NO释放的抑制作用强于目前临床上广泛应用的抗炎药物吲哚美辛(IDMC)。
经进一步研究表明，化合物6l、7c可有效抑制炎症因子白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平，说明化合物6l、7c明确可作为研发新的抗炎药物的先导化合物。另外，体内实验结果也进一步证实了化合物6l、7c可有效缓解和改善LPS诱导的小鼠过度炎症引起的急性肝损伤。
基于本发明的试验结果，能为抗炎药物的先导化合物研究提供更多的思路，为各种过度炎症反应引起的急性肝损伤类抗炎药物研发提供了更多选择。
附图说明
图1是实施例各化合物对RAW264.7细胞存活率的影响数据示意图。
图2是实施例各化合物对LPS诱导RAW264.7细胞中NO释放量的影响数据示意图。
图3a是化合物6l对LPS诱导RAW264.7细胞中IL-6释放量的影响数据示意图；图3b是化合物7c对LPS 诱导RAW264.7细胞中IL-6释放量的影响数据示意图。
图4a是化合物6l对LPS诱导RAW264.7细胞中IL-1β释放量的影响数据示意图；图4b是化合物7c对 LPS诱导RAW264.7细胞中IL-1β释放量的影响数据示意图。
图5a化合物6l对LPS诱导RAW264.7细胞中TNF-α释放量的影响数据示意图；图5b是化合物7c对LPS 诱导RAW264.7细胞中TNF-α释放量的影响数据示意图。
图6a是化合物6l、7c对LPS诱导小鼠血清中IL-6释放量的影响数据示意图；图6b是化合物6l、7c 对LPS诱导小鼠血清中IL-1β释放量的影响数据示意图；图6c是化合物6l、7c对LPS诱导小鼠血清中TNF-α释放量的影响数据示意图。
图7a是化合物6l、7c降低LPS诱导小鼠血清中ALT活性的数据示意图；图7b是化合物6l、7c降低 LPS诱导小鼠血清中AST活性的数据示意图。
图8是用苏木精和伊红(H&E)染色后肝脏的病理变化图。第一排依次为正常肝细胞、LPS诱导的急性肝损伤细胞、抗炎药物吲哚美辛预处理的LPS诱导的肝脏细胞，第二排依次为化合物6l(10mg/kg)、6l (20mg/kg)、7c(10mg/kg)、7c(20mg/kg)预处理的LPS诱导的肝脏细胞。
具体实施方式
以下结合具体实施例及附图对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于以下实施例。
实施例1
化合物6a的合成：
Figure RE-GDA0003778152160000081
50mL圆底烧瓶依次加入化合物1(347mg，1.6mmol)、SeO2(21.3mg，1.92mmol)和1,4- 二氧六环20mL，电磁搅拌下加热回流反应4h(TLC监测反应，展开剂：VEA：VPE＝1：4,Rf＝0.5)。减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：VEA：VPE＝1：10)，得化合物2，黄色固体250mg，产率64.1％。
50mL圆底烧瓶依次加入邻氨基苯胺(1.06g，9.8mmol)、无水对甲苯磺酸(TsOH，0.5g)，无水硫酸镁0.4g和THF 60mL，室温搅拌5～10min后加入化合物2(2.4g，9.8mmol)的THF 溶液。室温搅拌下继续反应1h(TLC监测反应，展开剂：VEA：VPE＝1：2,Rf＝0.5)。然后再加入二氯二氰基苯醌(DDQ,3.28g，12mmol)反应0.5h，减压除去THF，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：VEA：VPE＝1：10)，得化合物3米白色固体1.05g，产率34％。
在电磁搅拌下，向50mL圆底烧瓶依次加入化合物3(69.2mg，0.2mmol)、重蒸甲苯5mL 和3-二甲氨基-1-丙胺(30μL，0.24mmol)，将上述混合液转移至油浴锅中加热回流反应12h (TLC监测反应，展开剂：VDCM：VMeOH＝10：1,Rf＝0.3)，减压除去甲苯，用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：VDCM：VMeOH＝50：1)，得化合物6a，白色固体，66.3mg(产率88.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.43(s,1H),9.46(s,1H),8.38–8.30(m,1H),8.07–8.00(m, 1H),7.97–7.86(m,3H),7.64(s,1H),7.35–7.27(m,2H),3.70(q,J＝5.9Hz,2H),2.54(t,J＝6.2 Hz,2H),2.28(s,6H),1.93–1.84(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,148.4,144.7, 142.5,142.2,139.5,132.2,131.6,130.0,128.9,58.6,45.5,40.4,25.5.
实施例2
化合物6b的合成：化合物6b的合成与实施例1过程基本相同，只是将实施例1中的3- 二甲氨基-1-丙胺变为3-二乙氨基丙胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6b，白色固体， 45.3mg(产率56.3％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.54(s,1H),9.92(s,1H),8.44–8.37(m,1H),8.09–8.03(m, 1H),7.91(s,1H),7.91–7.82(m,2H),7.61(s,1H),7.32(d,J＝4.6Hz,2H),3.71(q,J＝5.4Hz, 2H),2.66(t,J＝5.7Hz,2H),2.54(q,J＝7.1Hz,4H),1.90–1.80(m,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H). 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,148.6,144.9,142.7,142.4,139.6,132.3,131.7,130.3,128.9, 52.8,47.0,41.4,25.0,11.8.
实施例3
化合物6c的合成：化合物6c的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为1-(3-氨基丙基)咪唑，其中间产物的产率相同。最后得化合物6c，白色固体， 60mg(产率74.6％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.11(m,2H),8.01–7.89(m,2H),7.88–7.74(m,3H),7.53–7.41(m,2H),7.34–7.21(m,2H),4.57–4.43(m,2H),3.83–3.69(m,2H),2.49–2.37(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,148.0,146.6,141.6,141.3,139.6,137.2,131.8,131.4, 129.1,128.9,128.8,123.7,119.2,44.4,36.8,30.8.
实施例4
化合物6d的合成：化合物6d的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N-(3-氨丙基)吗啉，其中间产物的产率相同。最后得化合物6d，白色固体， 58.6mg(产率72.9％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.97(s,1H),9.12(s,1H),8.40–8.32(m,1H),8.12–8.05(m, 1H),8.00–7.81(m,3H),7.59(s,1H),7.32(d,J＝5.2Hz,2H),3.74(q,J＝5.8Hz,2H),3.60(t,J ＝4.4Hz,4H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.55–2.41(m,4H),1.96–1.86(m,2H).13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ166.8,148.4,145.4,142.6,142.3,139.7,132.4,131.9,130.2,128.9,67.1,58.2, 53.8,40.8,24.5.
实施例5
化合物6e的合成：化合物6e的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N,N-二甲基乙二胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6e，白色固体， 81mg(产率90％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.23(m,1H),8.23–8.15(m,1H),8.09–8.04(m,1H),7.87–7.63(m,4H),7.30–7.25(m,2H),3.71(q,J＝5.8Hz,2H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.33(s, 6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,148.2,144.9,142.2,141.9,139.5,132.1,131.5,129.7, 129.1,123.6,57.5,45.3,37.8.
实施例6
化合物6f的合成：化合物6f的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N,N-二乙基乙二胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6f，白色固体 62.8mg(产率80.8％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.21(s,1H),8.49(s,1H),8.37–8.29(m,1H),8.10–8.05(m, 1H),7.95–7.51(m,4H),7.33–7.27(m,2H),3.68(q,J＝5.6Hz,2H),2.83(t,J＝6.0Hz,2H), 2.67(q,J＝7.1Hz,4H),1.09(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,148.4, 144.6,142.6,142.2,139.6,132.4,131.7,130.0,129.2,51.3,47.0,37.9,11.9.
实施例7
化合物6g的合成：化合物6g的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为1-(2-氨乙基)吡咯烷，其中间产物的产率相同。最后得化合物6g，白色固体， 92mg(产率92.5％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.02(s,1H),8.38–8.23(m,2H),8.08–8.00(m,1H),7.89–7.58(m,3H),7.32–7.23(m,2H),3.75(q,J＝5.7Hz,2H),2.89(t,J＝6.2Hz,2H),2.71–2.62(m, 4H),1.86–1.75(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,148.2,144.8,142.3,142.0,139.5, 132.2,131.5,129.8,129.1,54.3,54.0,39.1,23.5.
实施例8
化合物6h的合成：化合物6h的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为1-(2-氨乙基)哌啶，其中间产物的产率相同。最后得化合物6h，白色固体， 73.7mg(产率92％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ13.33(s,1H),8.62(s,1H),8.29–8.12(m,1H),8.06–7.91(m,1H),7.76–7.56(m,2H),7.30–7.28(m,2H),3.59–3.46(m,2H),2.73–2.50(m,6H),1.61–1.45(m,4H),1.45–1.32(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,148.3,144.8,142.5,142.7,139.6,132.3,131.7,123.0,129.2,56.7,54.4,37.3,26.15,24.5.
实施例9
化合物6i的合成：化合物6i的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N-(2-氨基乙基)吗啉，其中间产物的产率相同。最后得化合物6i，白色固体， 80.2mg(产率99.6％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.98(s,1H),8.34–8.29(m,1H),8.28–8.21(m,1H),8.10–8.04(m,1H),8.00–7.79(m,3H),7.59(s,1H),7.35–7.27(m,2H),3.77–3.67(m,6H),2.74(t,J ＝6.1Hz,2H),2.57(t,J＝4.1Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.7,148.3,144.8,142.5, 142.1,139.6,132.4,131.8,123.0,129.2,67.1,56.5,53.4,36.9.
实施例10
化合物6j的合成：化合物6j的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为4-甲基苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6j，白色固体，54.6mg (产率69.5％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ13.36(s,1H),9.12(t,J＝5.8Hz,1H),8.27–8.18(m,2H),8.04–7.95(m,2H),7.69(s,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.36–7.28(m,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.31(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.5, 149.9,148.1,141.4,140.5,140.0,136.0,135.9,131.7,131.6,129.0,128.7,127.8,42.4,20.8.
实施例11
化合物6k的合成：化合物6k的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为色胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6k，白色固体，47.6mg(产率 55％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ13.36(s,1H),10.84(s,1H),8.82(t,J＝5.7Hz,1H),8.29 –8.17(m,2H),8.04–7.95(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.66–7.60(m,2H),7.39–7.30(m, 2H),7.29–7.21(m,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),3.67(q,J＝7.8Hz,2H), 3.15(t,J＝7.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.4,150.1,148.1,144.0,141.5, 140.5,140.0,136.3,134.8,131.7,131.5,129.0,128.7,127.3,124.1,122.8,122.2,120.9,119.8, 118.3,112.2,112.0,111.4,40.1,24.6.
实施例12
化合物6l的合成：化合物6l的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为噻吩乙胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6l，黄色固体，37.9mg(产率70.9％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ13.37(s,1H),8.86(t,J＝5.7Hz,1H),8.31–8.13(m,2H), 8.05–7.92(m,2H),7.74–7.57(m,2H),7.42–7.18(m,3H),7.04–7.00(m,1H),6.98–6.93(m, 1H),3.62(q,J＝6.7Hz,2H),3.27(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.5, 149.8,148.0,141.7,141.3,140.5,140.0,131.7,131.6,129.0,128.7,127.1,125.3,124.0,41.0,28.8.
实施例13
化合物6m的合成：化合物6m的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为2-羟基苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6m，黄色固体，47mg(产率59.5％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ13.36(s,1H),9.55(s,1H),9.07(t,J＝5.8Hz,1H),8.28– 8.18(m,2H),8.05–7.95(m,2H),7.71(d,J＝7.8Hz,2H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.38–7.24(m, 2H),7.12(t,J＝7.0Hz,1H),6.90–6.80(m,2H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H).13CNMR(100MHz, DMSO–d6)δ166.9,154.8,149.8,148.1,143.9,141.5,140.6,140.0,134.8,131.7,131.5,129.1, 129.0,128.7,127.8,124.9,124.1,122.2,120.0,118.8,114.8,112.2,37.9.
实施例14
化合物6n的合成：化合物6n的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为邻氟苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6n，黄色固体，48.4mg(产率76.8％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ13.38(s,1H),9.22(t,J＝5.8Hz,1H),8.29–8.19(m,2H), 8.06–7.93(m,3H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.40–7.17(m,5H),4.66(d, J＝5.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.8,160.0(JCF＝242.8),149.6,148.0, 143.9,141.4,140.6,140.0,134.8,131.7,131.6,130.3(d,JCF＝4.2Hz),129.9,128.9(d,JCF＝8.0 Hz),128.7,125.7(d,JCF＝14.6Hz),124.7(d,JCF＝3.3Hz),124.1,122.3,119.9,114.9(d,JCF＝ 20.9),112.2,36.3(d,JCF＝5.0Hz).
实施例15
化合物6o的合成：化合物6o的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为3-氟苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6o，黄色固体，44.5mg(产率56％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ13.38(s,1H),9.30(t,J＝5.7Hz,1H),8.30–8.18(m,2H), 8.07–7.93(m,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.68–7.57(m,2H),7.50–7.38(m,2H),7.37– 7.25(m,2H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),4.67(d,J＝5.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ 166.8,162.4(JCF＝241.3Hz),149.6,148.0,144.0,142.2(d,JCF＝7.3Hz),141.4,140.6,140.0, 134.8,131.7,131.5,130.1(d,JCF＝8.3Hz),129.0,128.8,124.1,123.6(d,JCF＝2.6Hz),122.2, 119.8,114.4(d,JCF＝21.5Hz),113.6(d,JCF＝20.9Hz),112.2,42.0.
实施例16
化合物6p的合成：化合物6p的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为3-甲基苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6p，白色固体，45.2mg (产率57.5％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ13.36(s,1H),9.10(t,J＝5.8Hz,1H),8.27–8.18(m,2H), 8.04–7.95(m,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H), 7.37–7.22(m,4H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),2.26(s,3H).13CNMR(100 MHz,DMSO–d6)δ166.5,149.9,148.1,144.0,141.4,140.6,140.0,138.8,137.2,134.8,131.7, 131.5,129.0,128.7,128.3,128.1,127.5,125.1,124.1,122.2,120.0,112.2,42.7,21.0.
实施例17
化合物6q的合成：化合物6q的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为4-甲氧基苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6q，黄色固体，60mg (产率73.4％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ13.36(s,1H),9.09(t,J＝5.8Hz,1H),8.27–8.17(m,2H), 8.04–7.93(m,2H),7.80–7.58(m,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.38–7.25(m,2H),6.92(d,J＝ 8.6Hz,2H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),3.75(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.9,158.8,150.3,148.5,141.9,141.0,140.5,132.2,132.0,131.4,129.6,129.5,129.2,114.0,55.6,42.6.
实施例18
化合物6r的合成：化合物6r的合成与实施例1过程相同，只是将实施例1中的3-二甲氨基-1-丙胺变为对氯苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物6r，黄色固体，64mg(产率77.4％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ13.38(s,1H),9.22(t,J＝5.9Hz,1H),8.28–8.17(m,2H), 8.05–7.95(m,2H),7.74–7.60(m,4H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.38–7.27(m,2H),4.62(d,J＝ 5.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.6,149.7,148.0,143.9,141.4,140.6,140.0, 138.2,134.8,131.8,131.6,131.4,129.6,129.0,128.8,128.1,124.1,122.3,119.9,112.3,41.9.
实施例19
化合物7a的合成：
Figure RE-GDA0003778152160000131
化合物2合成步骤同实施例1中化合物2的合成步骤。
在电磁搅拌下，向50mL圆底烧瓶加入邻氨基苯硫酚(0.65mL，6.1mmol)、TsOH(314mg， 1.2mmol)、无水MgSO4 220mg、THF 10mL，室温下搅拌5～10min。加入化合物2(1.48g， 6.1mmol)的THF 10mL溶液，此时混合溶液呈红色。室温下搅拌反应2h(TLC监测反应，展开剂：VEA：VPE＝1：4,Rf＝0.5)。加入二氯二氰基苯醌(DDQ,2.0g，7.32mmol)反应0.5h，TLC监测反应(展开剂：VEA：VPE＝1：6,Rf＝0.6)，在电磁搅拌下往反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液除去过量的DDQ，有固体析出，抽滤，得浅黄色固体。用硅胶柱层析纯化(洗脱剂： VEA：VPE＝1：40)，得化合物4，米白色固体1185mg(产率58.2％)。
在电磁搅拌下，向干燥的25mL双颈圆底烧瓶依次加入化合物4(80mg，0.24mmol)，甲苯(1mL)和3-二甲氨基-1-丙胺(37μL，0.29mmol)，在氮气保护下，分多次注入双(三甲基硅基)胺基锂(LiMHDS)的THF溶液(1mol/L，0.72mL)，将反应瓶转移至油浴锅加热搅拌(T＝30℃)，TLC跟踪反应(展开剂：VDCM：VMeOH＝10：1，Rf＝0.4)，反应过程中有黄色固体析出，24～48h反应结束。往反应液中加入二氯甲烷30mL溶解固体，依次加入饱和氯化铵溶液30mL，水30mL和饱和食盐水30mL洗涤，干燥，过滤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂VDCM：VMeOH＝20：1)，得化合物7a，黄色固体35mg，产率37.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ10.63(s,1H),8.96(t,J＝5.7Hz,1H),8.28–8.19(m,3H), 8.17–8.13(m,1H),8.05–8.00(m,2H),7.63–7.51(m,2H),3.49(q,J＝6.8Hz,2H),3.17(t,J＝ 7.4Hz,2H),2.72(s,6H),2.12–2.03(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.3,165.7, 153.7,148.5,142.8,140.6,140.5,135.5,132.5,132.2,129.0,128.9,127.0,126.9,124.1,122.7, 54.7,42.3,36.5,24.0.
实施例20
化合物7b的合成：化合物7b的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为3-二乙氨基丙胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物7b的黄色固体 40.8mg(产率40.6％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ11.02(s,1H),8.98(t,J＝5.5Hz,1H),8.29–8.16(m,4H),8.06–8.00(m,2H),7.63–7.54(m,2H),3.50(q,J＝6.0Hz,2H),3.23–3.00(m,6H),2.14–1.98(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.2,165.7,153.7,148.6,142.8,140.6,140.5,135.5,132.5,132.1,129.0,128.9,127.0,126.9,124.2,122.7,55.0,48.4, 46.1,36.6,8.4.
实施例21
化合物7c的合成：化合物7c的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为1-(3-氨基丙基)咪唑，其中间产物的产率相同。最后得化合物7c，黄色固体，40mg(产率39.9％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.94(t,J＝5.5Hz,1H),8.30–8.20(m,3H),8.06–8.00(m,2H),7.98–7.77(m,2H),7.63–7.50(m,2H),7.36(s,1H),6.99(s,1H),4.23(t,J＝6.2Hz,2H), 3.42–3.13(m,2H),2.25–2.05(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.2,165.7,153.6, 148.6,142.8,140.6,140.5,137.7,135.4,132.5,132.1,129.0,128.9,127.0,126.8,123.6,122.7, 120.0,44.1,36.1,30.3.
实施例22
化合物7d的合成：化合物7d的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N-(3-氨丙基)吗啉，其中间产物的产率相同。最后得化合物7d，黄色固体， 50.4mg(产率48.5％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.74(t,J＝5.6Hz,1H),8.29–8.18(m,3H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),8.05–8.00(m,2H),7.66–7.53(m,2H),3.61–3.52(m,4H),3.42(q,J＝6.6Hz,2H), 2.45–2.24(m,6H),1.91–1.78(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.0,165.6,153.7, 148.9,142.9,140.6,140.5,135.5,132.9,132.0,129.0,128.9,126.9,126.8,123.9,122.7,66.2,56.0, 53.4,37.4,25.5.
实施例23
化合物7e的合成：化合物7e的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N,N-二甲基乙二胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物7e的黄色固体60.5mg(产率66.9％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.74(t,J＝5.3Hz,1H),8.30–8.18(m,3H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),8.05–7.97(m,2H),7.66–7.54(m,2H),3.53(q,J＝6.4Hz,2H),2.69(t,J＝6.7Hz, 2H),2.30(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.2,165.7,153.7,148.7,142.8,140.6, 140.5,135.5,132.4,132.0,129.0,128.9,127.0,126.8,123.8,122.7,57.3,44.9,37.0.
实施例24
化合物7f的合成：化合物7f的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N,N-二乙基乙二胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物7f，黄色固体， 40.5mg(产率41.7％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ11.37(s,1H),9.26(s,1H),8.30–8.17(m,4H),8.07–8.00(m,2H),7.64–7.54(m,2H),3.90–3.71(m,2H),3.50–3.37(m,2H),3.28–3.00(m,4H),1.38–1.15(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.9,166.1,154.0,148.5,143.1,141.1,141.0,135.9,133.0,132.7,129.5,129.4,127.5,127.3,124.6,123.1,48.7,46.9,33.9,9.2.
实施例25
化合物7g的合成：化合物7g的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为1-(2-氨乙基)吡咯烷，其中间产物的产率相同。最后得化合物7g，黄色固体，56.4mg(产率58.3％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ10.79(s,1H),9.12(t,J＝5.5Hz,1H),8.30–8.19(m,3H), 8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.08–8.00(m,2H),7.67–7.57(m,2H),3.78(q,J＝6.3Hz,2H),3.60– 3.19(m,6H),2.08–1.77(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.5,165.7,153.6,148.0, 142.7,140.6,140.5,135.5,132.6,132.3,129.1,128.9,127.0,126.9,124.0,122.7,53.2,52.3,35.7, 22.7.
实施例26
化合物7h的合成：化合物7h的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为1-(2-氨乙基)哌啶，其中间产物的产率相同。最后得化合物7h，黄色固体， 40mg(产率39.9％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.74(s,1H),8.30–8.16(m,3H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.05–8.00(m,2H),7.68–7.50(m,2H),3.71–3.46(m,2H),2.99–2.49(m,6H),1.67–1.30(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.2,165.7,153.7,148.6,142.8,140.5,140.6,135.5,132.4,132.1,129.0,128.9,127.0,126.9,123.9,122.7,56.3,53.6,36.2,24.7,23.2.
实施例27
化合物7i的合成：化合物7i的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N-(2-氨基乙基)吗啉，其中间产物的产率相同。最后得化合物7i，黄色固体， 39.5mg(产率39.3％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.67(t,J＝5.5Hz,1H),8.30–8.17(m,3H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),8.03–7.97(m,2H),7.68–7.53(m,2H),3.60–3.47(m,6H),2.63(t,J＝7.0Hz,2H), 2.49–2.33(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.1,165.7,153.7,148.8,142.8,140.6, 140.5,135.5,132.4,132.0,129.0,128.9,127.0,126.8,123.8,122.7,66.2,56.8,53.4,36.6.
实施例28
化合物7j的合成：化合物7j的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为4-甲基苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物7j，黄色固体，47mg (产率47.8％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ9.17(t,J＝5.8Hz,1H),8.29–8.20(m,3H),8.05–7.95(m,3H),7.66–7.54(m,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),4.60(d,J＝5.8Hz, 2H),2.31(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.1,165.6,153.7,148.7,142.9,140.6, 140.5,136.0,135.7,135.5,132.4,132.0,129.0,128.9,128.9,127.9,126.9,126.8,124.0,122.6, 42.5,20.8.
实施例29
化合物7k的合成：化合物7k的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为色胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物7k，黄色固体，21.2mg(产率19.7％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ10.86(s,1H),8.91(t,J＝5.8Hz,1H),8.30–8.19(m,3H),8.06–8.97(m,3H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.28–7.23(m,1H),7.12–7.05(m,1H),7.04–6.98(m,1H),3.70(q,J＝6.8Hz,2H),3.19–3.12(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.1,165.7,153.7,148.9,142.9,140.7,140.5,136.3, 135.5,132.4,132.0,129.1,129.0,127.3,127.0,126.9,123.8,122.9,122.7,121.0,118.4,118.3, 111.8,111.5,40.1,24.8.
实施例30
化合物7l的合成：化合物7l的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为噻吩乙胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物7l，黄色固体，54.7mg(产率54.8％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.95(t,J＝5.7Hz,1H),8.30–8.18(m,3H),8.06–8.00(m,3H),7.64–7.53(m,2H),7.36(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.03–6.95(m,2H),3.66(q,J＝7.0Hz,2H),3.25(t,J＝7.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.2,165.7,153.7,148.7,142.8,141.5,140.6,140.5,135.5,132.4,132.1,129.0,128.9,127.1,127.0,126.9,125.3,124.1, 123.8,122.7,41.1,29.0.
实施例31
化合物7n的合成：化合物7n的合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为邻氟苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物7n，黄色固体，51.7mg (产率52％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ9.25(t,J＝5.8Hz,1H),8.30–8.20(m,3H),8.06–800(m,2H),7.95–7.90(m,1H),7.75–7.66(m,1H),7.64–7.53(m,2H),7.42–7.34(m,1H),7.27–7.20(m,2H),4.69(d,J＝5.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.3,165.6,160.2(JCF＝243.2Hz),153.7,148.5,142.8,140.6,140.5,135.4,132.4,132.1,130.3(d,JCF＝4.3Hz),129.2 (d,JCF＝8.1Hz),129.0,128.9,126.9,126.8,125.4(d,JCF＝14.7Hz),124.4(d,J＝3.5Hz),123.9, 122.6,115.2(d,JCF＝21Hz),36.5(d,JCF＝4.6Hz).
实施例32
化合物7p的合成：化合物7p合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为3-甲基苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物7p，黄色固体，51.7mg (产率52％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ9.16(t,J＝5.7Hz,1H),8.27–8.21(m,3H),8.05–7.95(m,3H),7.65–7.55(m,2H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz, 1H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H),2.25(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.1,165.6,153.7, 148.7,142.9,140.6,140.5,138.6,137.4,135.5,132.4,132.0,129.0,128.9,128.5,128.3,127.6, 126.9,126.8,125.0,124.0,122.6,42.8,21.0.
实施例33
化合物7q的合成：化合物7q合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为4-甲氧基苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物7q，黄色固体，35.5 mg(产率34.7％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ9.15(t,J＝5.8Hz,1H),8.29–8.19(m,3H),8.05–7.97(m,3H),7.66–7.54(m,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),4.57(d,J＝5.8Hz, 2H),3.75(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.0,165.6,158.4,153.7,148.8,142.9, 140.6,140.5,135.5,132.4,132.1,130.7,129.2,129.1,129.0,127.0,126.9,124.0,122.7,113.7, 55.1,42.2.
实施例34
化合物7r的合成：化合物7r合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为对氯苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物7r，黄色固体，45.4mg(产率44％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ9.27(t,J＝5.9Hz,1H),8.30–8.20(m,3H),8.06–8.00(m,2H),7.95–7.90(m,1H),7.65–7.52(m,4H),7.46–7.41(m,2H),4.63(d,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.2,165.6,153.7,148.5,142.9,140.6,140.5,137.9,135.5,132.6,132.1,131.6,129.7,129.0,128.9,128.3,126.9,126.8,123.9,122.6,42.0.
实施例35
化合物7s的合成：化合物7s合成与实施例19过程相同，只是将实施例19中的3-二甲氨基-1-丙胺变为对溴苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物7s，黄色固体，25.7mg(产率22.6％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ9.27(t,J＝5.9Hz,1H),8.30–8.20(m,3H),8.07–8.00(m,2H),7.94–7.88(m,1H),7.65–7.54(m,4H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H). 13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ166.2,165.6,153.6,148.5,142.9,140.6,140.5,138.4,135.4, 132.5,132.1,131.2,130.1,129.0,128.9,126.9,126.8,123.9,122.6,120.1,42.1.
实施例36
化合物8a的合成：
Figure RE-GDA0003778152160000191
化合物2的合成步骤同实施例1中化合物2的合成步骤
在电磁搅拌下，向50mL圆底烧瓶依次加入邻氨基苯甲酰胺(270mg，2mmol)，四丁基硫酸氢铵(TBAHS，200mg，0.6mmol)，用甲醇-水溶液(VMeOH：VH2O＝1：1,5mL)溶解化合物2(490mg，2mmol)后加入圆底烧瓶中，将以上混合液转移至油浴锅中加热反应3h(T＝ 80℃，TLC监测反应，展开剂：VEA：VPE＝1：1,Rf＝0.3)。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：VEA：VPE＝1：20)。得黄色固体478mg(产率69％).
在电磁搅拌下，向50mL圆底烧瓶依次加入上述黄色固体(350mg，1mmol)，丙酮12mL和KMnO4(189.6mg，1.2mmol)，将以上混合液转移至油浴锅中加热回流反应0.5h(TLC监测反应，展开剂：VEA：VPE＝1：1,Rf＝0.5)。待反应液冷却至室温。在电磁搅拌下加入固体亚硫酸钠除去反应中剩余的KMnO4。至溶液颜色变为浅棕色，抽滤，减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：VEA：VPE＝1：40)，得化合物5，黄色固体，150mg(产率38％)。
在电磁搅拌下，向50mL圆底烧瓶依次加入化合物5(69.2mg，0.2mmol)、甲苯5mL、3-二甲氨基-1-丙胺(30μL，0.24mmol)，将上述混合液转移至油浴锅中加热回流反应，TLC监测反应(展开剂：VDCM：VMeOH＝10：1，Rf＝0.3)，反应过夜，冷却至室温，析出白色固体，常压过滤，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：VDCM：VMeOH＝40：1)，得化合物8a，白色固体，60mg (产率74.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33–8.08(m,4H),7.94–7.85(m,2H),7.78–7.68(m,2H),7.51–7.41(m,1H),3.77–3.63(m,2H),2.50(t,J＝6.1Hz,2H),2.16(s,6H),1.94–1.80(m,2H). 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,161.9,148.6,148.5,148.4,142.8,141.3,140.8,134.7,132.4, 132.1,129.6,129.5,128.5,128.0,126.7,122.4,58.5,45.4,40.0,26.1.
实施例37
化合物8b的合成：化合物8b合成与实施例36过程相同，只是将实施例36中的3-二甲氨基-1-丙胺变为3-二乙氨基丙胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物8b，黄色固体，83.8 mg(产率97.4％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.31–8.25(m,1H),8.17–8.08(m,2H),7.90–7.84(m,2H),7.79–7.71(m,2H),7.53–7.46(m,1H),3.75–3.64(m,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.64(q,J＝7.2Hz,4H),2.03–1.91(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,161.6,148.5,148.2,148.1,142.4,141.2,140.6,134.6,132.3,131.9,129.4,129.3, 128.4,127.9,126.6,122.4,51.9,46.5,39.6,24.9,10.6.
实施例38
化合物8c的合成：化合物8c合成与实施例36过程相同，只是将实施例36中的3-二甲氨基-1-丙胺变为1-(3-氨基丙基)咪唑，其中间产物的产率相同。最后得化合物8c，黄色固体， 70mg(产率82.2％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.18–8.08(m,2H),7.93–7.85(m,2H),7.75–7.66(m,1H),7.63–7.55(m,1H),7.54–7.43(m,2H),6.98–6.89(m,2H),4.10(q,J＝6.6Hz,2H),3.57–3.43(m,2H),2.24–2.10(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,161.9,148.6,148.3,146.9,142.9,140.9,140.8,137.2,134.9,132.5,132.3,129.4,129.2,129.0, 128.0,127.9,126.6,122.1,119.0,44.7,37.0,30.8.
实施例39
化合物8d的合成：化合物8d合成与实施例36过程相同，只是将实施例36中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N-(3-氨丙基)吗啉，其中间产物的产率相同。最后得化合物8d，黄色固体， 72mg(产率73.5％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.29(m,2H),8.22–8.12(m,2H),7.97–7.88(m,2H),7.82–7.72(m,2H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),3.74(q,J＝5.7Hz,2H),3.61–3.47(m,4H),2.60(t, J＝6.0Hz,2H),2.51–2.38(m,4H),1.98–1.87(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,161.4,148.4,148.3,148.0,142.4,141.1,140.6,134.7,132.5,132.1,129.5,129.2,128.3,128.0, 126.7,122.4,67.0,58.1,53.6,40.3,24.6.
实施例40
化合物8e的合成：化合物8e合成与实施例36过程相同，只是将实施例36中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N,N-二甲基乙二胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物8e，黄色固体， 62.8mg(产率80.9％).
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.32–8.22(m,3H),8.04–8.00(m,2H),7.89–7.83(m,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.62–7.56(m,1H),3.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.65(d,J＝6.8Hz,2H),2.32 (s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ164.1,161.3,151.4,148.3,146.4,145.5,140.5,140.0, 134.6,132.5,132.4,129.2,129.1,127.4,127.3,126.0,121.8,57.9,45.2,37.2.
实施例41
化合物8f的合成：化合物8f合成与实施例36过程相同，只是将实施例36中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N,N-二乙基乙二胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物8f，黄色固体， 83.3mg(产率91.2％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝7.7Hz,1H),8.18–8.10(m,2H),7.91–7.85(m,2H),7.77–7.68(m,2H),7.52–7.46(m,1H),7.44–7.38(m,1H),3.68(q,J＝5.8Hz,2H),2.79(t, J＝6.0Hz,2H),2.59(q,J＝7.1Hz,4H),0.97(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 166.0,161.9,148.5,148.4,148.0,142.6,141.1,140.7,134.5,132.3,132.0,129.4,129.3,128.3, 127.9,126.6,122.3,51.1,46.4,37.5,11.4.
实施例42
化合物8g的合成：化合物8g合成与实施例36过程相同，只是将实施例36中的3-二甲氨基-1-丙胺变为1-(2-氨乙基)吡咯烷，其中间产物的产率相同。最后得化合物8g，黄色固体， 35mg(产率42.2％).
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36–8.27(m,3H),8.09–8.03(m,2H),7.93–7.87(m,1H),7.79(d,J＝8.08Hz,1H),7.67–7.61(t,J＝8.0Hz,1H),3.66(t,J＝6.8Hz,2H),2.87(t,J＝6.8 Hz,2H),2.76–2.68(s,4H),1.90–1.82(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ164.2,161.3, 151.4,148.3,146.5,145.5,140.4,140.0,134.6,132.5,132.4,129.2,129.1,127.4,127.3,126.0, 121.8,54.6,53.6,38.4,23.1.
实施例43
化合物8h的合成：化合物8h合成与实施例36过程相同，只是将实施例36中的3-二甲氨基-1-丙胺变为1-(2-氨乙基)哌啶，其中间产物的产率相同。最后得化合物8h，黄色固体， 80.1mg(产率92％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.20–8.08(m,2H),7.93–7.82(m,2H),7.76–7.65(m,2H),7.52–7.38(m,2H),3.72(q,J＝5.5Hz,2H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.53–2.26(s,4H),1.54–1.30(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,161.8,148.5,148.0,142.7,141.1,140.7,134.5,132.3,132.0,129.5,129.3,128.2,127.8,126.6,122.3,56.8,54.3,36.7, 25.7,24.2.
实施例44
化合物8i的合成：化合物8i合成与实施例36过程相同，只是将实施例36中的3-二甲氨基-1-丙胺变为N-(2-氨基乙基)吗啉，其中间产物的产率相同。最后得化合物8i，黄色固体， 65mg(产率75.6％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),8.31–8.26(m,1H),8.18–8.09(m,2H),7.93–7.85(m,2H),7.78–7.71(m,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.38–7.29(m,1H),3.73(q,J＝5.6Hz,2H),3.63(t,J＝4.5Hz,4H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.57–2.44(m,4H). 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,161.5,148.4,148.0,147.9,142.3,141.1,140.7,134.7,132.5, 132.1,129.4,129.3,128.2,128.0,126.7,122.4,66.8,56.8,53.3,36.4.
实施例45
化合物8j的合成：化合物8j合成与实施例36过程相同，只是将实施例36中的3-二甲氨基-1-丙胺变为4-甲基苄胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物8j，黄色固体，37.6mg (产率44.6％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.76(s,1H),9.56(t,J＝6.2Hz,1H),8.30–8.25(m,2H), 8.22(dd,J＝6.8Hz,1.2Hz,1H),8.10–8.05(m,2H),7.90–7.85(m,1H),7.63–7.54(m,2H), 7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),4.46(d,J＝6.2Hz,2H),2.28(s,3H).13C NMR (100MHz,DMSO–d6)δ164.5,161.2,151.4,148.3,146.8,145.6,140.4,140.0,136.0,135.9, 134.6,132.6,132.5,129.2,129.1,128.8,127.6,127.5,127.4,126.0,121.8,42.3,20.7.
实施例46
化合物8k的合成：化合物8k合成与实施例36过程相同，只是将实施例36中的3-二甲氨基-1-丙胺变为色胺，其中间产物的产率相同。最后得化合物8k，黄色固体，30mg(产率32.5％).
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ12.41(s,1H),10.85(s,1H),9.23(t,J＝5.8Hz,1H),8.33 –8.20(m,3H),8.13–8.03(m,2H),7.84(t,J＝7.4Hz,1H),7.68–7.53(m,3H),7.34(d,J＝8.0 Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),3.59(q,J＝7.2Hz,2H), 3.00(t,J＝7.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO–d6)δ164.7,161.8,151.9,148.8,147.1, 146.1,140.9,140.5,136.7,135.1,133.0,132.9,129.7,129.6,127.9,127.8,127.6,126.5,123.2, 122.3,121.4,118.7,112.1,111.9,40.5,25.4.
实施例47MTT法测试目标化合物对RAW264.7细胞的细胞毒性的测试试验
细胞培养方法：RAW264.7巨噬细胞培养于10％胎牛血清、3％双抗的DMEM培养液中，置37℃，5％CO2培养箱内培养。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活力：取对数期RAW264.7(调整细胞密度为105个/mL)巨噬细胞悬液接种于96孔板，每孔180μL，设空白对照组(细胞+培养基)、药物实验组(细胞+药物)、阳性药物组(细胞+吲哚美辛)，药物实验组所用药物包括上述实施例1～46的化合物。每块96孔板设置空白孔(加培养基)，药物孔每孔加入20μL药物，使其终浓度为50μM。每组5个复孔，轻拍96孔板使药物混匀，再放入培养箱培养，定时观察细胞状态。24h后每孔加入10μL MTT 溶液，继续培养4h后轻轻吸弃上清液，每孔加100μL的DMSO，置摇床上低速震荡10min，使结晶充分溶解，在酶联免疫检测仪测量各孔的吸光度值，平行测定三次。
测试结果如图1所示。采用MTT法测定合成的46个化合物及对照药吲哚美辛在50μM时对RAW264.7巨噬细胞活力的影响，在浓度为50μM时，化合物6a、6c、6d、6e、6g、6i、 6j、6k、6l、6m、6n、6q、6r、7b、7c、7d、7i、7j、7p、8a、8b、8d、8e、IDMC对细胞的相对存活率较高(80％以上)，在浓度高达50μM时对细胞几乎无毒性，因此我们选用这些低毒性的化合物进行进一步的筛选.
实施例48Griess法测试化合物抑制LPS诱导的RAW264.7细胞释放炎症因子NO
取对数期RAW264.7巨噬细胞悬液接种在24孔板，细胞密度为5×105个/mL，每孔400 μL，设对照组、LPS应激模型组、LPS+药物实验组、LPS+阳性药物组(吲哚美辛)，每组设置4个复孔，对照组和LPS应激模型组加100μL培养基，药物实验组和阳性药物吲哚美辛组先加100μL药物溶液处理1h，继而加终浓度为1μg/mL的LPS共同处理24h，然后收集细胞上清液，1200rpm离心10min。用Griess法检测细胞上清液NO的释放量。
我们用Griess法检测化合物化合物6a、6c、6d、6e、6g、6i、6j、6k、6l、6m、6n、6q、6r、7b、7c、7d、7i、7j、7p、8a、8b、8d、8e、IDMC在浓度为50μM时对由LPS诱导细胞产生NO释放量的影响。测试结果如图2所示，化合物6l、7c对由LPS诱导细胞产生NO 的释放量抑制作用优于其他化合物，LPS组NO释放量为44.65±3.14μM，6l和7c组NO释放量分别为6.38±0.09μM、5.17±1.18μM，对照药吲哚美辛NO释放量则为18.74±1.07μM， 6l、7c组NO释放量低于对照药吲哚美辛组NO释放量，且细胞存活率不受影响。于是我们选用6l和7c继续对其活性进行探究。
实施例49Elisa法测定化合物6l、7c抑制LPS诱导的RAW264.7细胞炎症因子IL-6的释放量
取对数期RAW264.7巨噬细胞悬液接种在24孔板，细胞密度为5×105个/mL，每孔400 μL，设对照组、LPS应激模型组、LPS+药物实验组，每组设置4个复孔，对照组和LPS应激模型组加100μL培养基，药物实验组先加100μL药物(化合物6l、7c，10、20、30mg/kg) 溶液处理1h，继而加终浓度为1μg/mL的LPS共同处理24h，然后收集细胞上清液，1200rpm 离心10min。用Elisa法测定细胞上清液中炎症因子IL-6的释放量。
测试结果如图3a、图3b所示，空白对照组中细胞上清液中的促炎因子的释放量较低， LPS诱导细胞之后促炎因子的释放量明显增多，加入化合物6l、7c后，细胞上清液中促炎因子IL-6释放量均有明显的降低，且随着化合物浓度的增加促炎因子的释放量呈现梯度降低。
实施例50
Elisa法测定炎症因子IL-1β的释放量方法同实施例49。
测试结果如图4a、图4b所示，测试结果如图3a、图3b所示，空白对照组中细胞上清液中的促炎因子的释放量较低，LPS诱导细胞之后促炎因子的释放量明显增多，加入化合物6l、 7c后，细胞上清液中促炎因子IL-1β释放量均有明显的降低，且随着化合物浓度的增加促炎因子的释放量呈现梯度降低。
实施例51
Elisa法测定炎症因子TNF-α的释放量方法同实施例49。
测试结果如图5a、图5b所示，空白对照组中细胞上清液中的促炎因子的释放量较低， LPS诱导细胞之后促炎因子的释放量明显增多，加入化合物6l、7c后，细胞上清液中促炎因子TNF-α释放量均有明显的降低，且随着化合物浓度的增加促炎因子的释放量呈现梯度降低。
实施例52
体内检测化合物6l、7c对LPS诱导小鼠后血清中IL-6、IL-1β和TNF-α含量的影响
治疗LPS诱导的小鼠急性肝损伤的简要实验方法：
42只小鼠被随机分为7组，每组都有6只小鼠。对照组给予小鼠腹腔注射相同体积的溶剂(5％DMSO+30％PEG 400+65％0.9％生理盐水)；LPS模型组，给予小鼠腹腔注射LPS(40mg/kg)；LPS+6l组，给予小鼠腹腔注射6l(10、20mg/kg)；LPS+7c组，给予小鼠腹腔注射7c(10、20mg/kg)，LPS+吲哚美辛(IDMC)组，给予小鼠腹腔注射IDMC(20mg/kg)。在用6l、7c注射小鼠1h后再给予小鼠注射LPS(40mg/kg)。12小时后，采集小鼠的血液和肝脏组织进行进一步实验。
采血后将小鼠血液放置4℃冰箱1h后离心，收集血清。根据武汉华美生物工程有限公司鼠源Elisa试剂盒说明书进行检测血清中炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α的水平。方法同实施例49。测试结果如图6a、6b和6c所示，小鼠腹腔注射脂多糖12小时后，小鼠血清的IL-6，IL-1β和TNF-α含量明显高于正常对照组；和模型组相比，化合物6l、7c预处理的小鼠再受到脂多糖的刺激后，其炎症水平比模型组降低，且降低效果较阳性对照药吲哚美辛要好。
ALT和AST反应是肝损害的敏感指标，通过测定血清ALT和AST水平检测血清肝酶水平评估小鼠肝脏损害程度。根据制造商的说明，使用南京建成生物工程研究所鼠源的ALT，AST试剂盒检测ALT和AST的水平。测试结果如图7a和7b所示，小鼠腹腔注射LPS 12h 后，小鼠血清的AST、ALT的活性明显高于正常对照组；和模型组相比，化合物6l、7c预处理的小鼠再受到脂多糖的刺激后，其血清酶学水平比模型组降低，且降低效果优于阳性对照药吲哚美辛。
组织学评价：肝组织用10％中性缓冲福尔马林固定24小时以上。然后，将组织在分级酒精中脱水，并用石蜡包埋。将组织切成切片，用H&E染色。最后，使用显微镜观察切片，具体操作步骤如下：
(1)固定好的组织样本用流水冲洗一下，依次梯度酒精进行脱水。75％酒精2h、85％酒精2h、90％酒精1.5h、95％酒精2h、无水乙醇I 2h、无水乙醇II 2h、醇苯40min、二甲苯I 40min、二甲苯II 40min、65℃融化石蜡I 0.5h、65℃融化石蜡II 1h、65℃融化石蜡III2h 45min然后包埋成蜡块。
(2)使用切片机切3-5μm厚石蜡切片，65℃烤片4.5h；
(3)切片入苏木素染液染3-5min，自来水洗，分化液分化，自来水洗，返蓝液返蓝，流水冲洗；
(4)切片依次入85％、95％的梯度酒精脱水各5min，入伊红染液中染色5min；
(5)切片依次放入无水乙醇I 5min、无水乙醇II 5min、无水乙醇Ⅲ5min、二甲Ⅰ5min、二甲苯Ⅱ5min透明，中性树胶封片；
(6)光学显微镜观察，选取目标区域进行拍照，分析。
测试结果如图8所示，溶媒组小鼠的肝组织切片肝细胞排列紧密有序，肝小叶结构规整；以中央静脉为中心的肝索呈放射状排列，没有炎性免疫细胞浸润。腹腔注射LPS 12h后，小鼠肝组织呈片状坏死，肝脏结构被破坏，坏死区域或汇管区有大量的炎性细胞浸润；化合物6l、7c预处理的小鼠较LPS模型组肝组织损伤有改善，汇管区可见炎性免疫细胞浸润较LPS模型组少，且随着化合物浓度的增大改善程度越好；说明化合物6l、7c能降低脂多糖诱导的体内炎症且对肝脏损伤较少。

Claims (9)

1.具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的喹喔啉衍生物：
Figure FDA0003669455170000011
其中，X为NH或S，R选自-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3N(C2H5)2、
Figure FDA0003669455170000012
-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2N(C2H5)2、
Figure FDA0003669455170000013
Figure FDA0003669455170000014
Figure FDA0003669455170000015
中的一种。
2.根据权利要求1所述的喹喔啉衍生物，其特征在于：
通式(Ⅰ)中，当X为NH时，R选自-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3N(C2H5)2、
Figure FDA0003669455170000016
Figure FDA0003669455170000017
-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2N(C2H5)2、
Figure FDA0003669455170000018
Figure FDA0003669455170000019
Figure FDA00036694551700000110
中的一种；
当X为S时，R选自-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3N(C2H5)2、
Figure FDA00036694551700000111
-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2N(C2H5)2、
Figure FDA00036694551700000112
Figure FDA0003669455170000021
Figure FDA0003669455170000022
中的一种；
通式(Ⅱ)中，R选自-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3N(C2H5)2、
Figure FDA0003669455170000023
-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2N(C2H5)2、
Figure FDA0003669455170000024
Figure FDA0003669455170000025
中的一种。
3.如权利要求1或2所述的具有通式(Ⅰ)的喹喔啉衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1.以化合物1喹喔啉甲酸酯为原料，以SeO2为氧化剂，以1,4-二氧六环为溶剂，氧化制得化合物2
Figure FDA0003669455170000026
S2.化合物2与邻苯二胺或2-氨基苯硫酚在对甲苯磺酸、硫酸镁和四氢呋喃存在下发生缩合反应，并用二氯二氰基苯醌脱氢得化合物3或化合物4
Figure FDA0003669455170000027
其中：化合物3中，R1为2-苯并咪唑基，化合物4中，R1为2-苯并噻唑基；
S3.化合物3与RNH2在溶剂甲苯中发生胺解反应，得到化合物6
Figure FDA0003669455170000028
X为NH；
或化合物4与RNH2在双-(三甲基硅基)胺锂作用下，在溶剂甲苯中发生胺解反应，得到化合物7
Figure FDA0003669455170000029
X为S。
4.如权利要求1或2所述的具有通式(Ⅱ)的喹喔啉衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A1.以化合物1喹喔啉甲酸酯为原料，以SeO2为氧化剂，以1,4-二氧六环为溶剂，氧化制得化合物2
Figure FDA0003669455170000031
A2.化合物2在四丁基硫酸氢铵存在下，与2-氨基苯甲酰胺发生缩合反应，然后用高锰酸钾氧化脱氢得化合物5
Figure FDA0003669455170000032
其中：R1为2-喹唑啉酮基；
A3.化合物5与RNH2在溶剂甲苯中发生胺解反应，得到化合物8
Figure FDA0003669455170000033
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤S1中，以化合物1喹喔啉甲酸酯为原料，以SeO2为氧化剂，以1,4-二氧六环为溶剂，加热回流反应制得化合物2；
所述步骤S3中，化合物3、重蒸甲苯和RNH2在油浴锅中RNH2加热回流反应，制得化合物6；
或化合物4、甲苯和RNH2，在惰性气体保护下，分次注入双(三甲基硅基)胺基锂的四氢呋喃溶液，在油浴锅中反应制得化合物7。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤S2中，加入邻苯二胺或2-氨基苯硫酚、对甲苯磺酸、硫酸镁和四氢呋喃，搅拌后再加入化合物2的四氢呋喃溶液，搅拌反应，反应完成后加入二氯二氰基苯醌，反应完成后去除二氯二氰基苯醌，制得化合物3或化合物4。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤A1中，以化合物1喹喔啉甲酸酯为原料，以SeO2为氧化剂，以1,4-二氧六环为溶剂，加热回流反应制得化合物2；
所述步骤A3中，化合物5、RNH2、甲苯在油浴锅中加热回流反应，制得化合物8。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤A2中，加入邻氨基苯甲酰胺、四丁基硫酸氢铵，加入甲醇-水溶液溶解的化合物2，油浴锅中加热反应，反应完成后得黄色固体，黄色固体加入丙酮、KMnO4，油浴锅中加热回流反应，反应完成后除去KMnO4，制得化合物5。
9.权利要求1或2所述的喹喔啉衍生物或权利要求3～8任一项所述的制备方法制得的喹喔啉衍生物在制备抗炎药物和治疗肝急性损伤药物方面的应用。
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