CN104086491A - 2,3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2,3-二取代喹喔啉衍生物的一种新型制备方法。以芳胺和1,3-二羰基-2-肟类化合物为原料进行缩合后，利用分子内氮正离子的亲电取代反应进行环化，巧妙地将“缩合-环化”反应联系起来，两步一釜法操作得到苯环上具有不同取代基的2,3-二取代喹喔啉衍生物。与传统合成方法相比，该方法原料廉价易得，过程中无需对中间产物进行处理，简化了合成步骤，特别是芳胺类化合物在苯环上存在多种取代方式，实现了产物结构的多样化，有利于对喹喔啉衍生物的深入研究。利用本发明的方法还获得了18个未见报道的新化合物。
Description
技术领域
本发明涉及喹喔啉(Quinoxaline)衍生物，具体是喹喔啉衍生物的制备方法，更具体是2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法。
背景技术
喹喔啉(Quinoxaline)又叫苯并吡嗪或1, 4-二氮萘，是一类重要的苯并杂环化合物，广泛应用于制药工业。
喹喔啉衍生物具有广泛的生物活性，具有多种官能团不同取代的喹喔啉衍生物具有抗阿尔茨海默病[1]、中枢神经疾病[2]、药物滥用的活性[3]，同样显示出抗病毒[4]、抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗炎、抗结核病[5]、抗惊厥、抗疟疾的特性，也可用作抗利什曼虫药[6]以及杀锥虫药[7]。在临床试验中，许多抗病毒、抗癌、抗菌的候选药物中都含有喹喔啉母核结构[8~9]。
由于喹喔啉的重要性，其合成方法研究受到了人们的广泛关注。喹喔啉衍生物的经典合成方法是基于Hinsberg法[10]和K?rner法[11]的合成策略，这些方法主要依赖于1,2-芳香二胺衍生物与含有1,2-二羰基的化合物缩合反应[12]，如1,2-二酮、1,2-酮酯或草酸衍生物。尽管这些方法都能够得到理想的产物，但是仍然存在许多缺点和不足。例如底物范围狭窄，反应条件苛刻(时间长、温度高)，需要价格昂贵、对环境有害且难以回收的催化剂等。
涉及的参考文献如下：
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发明内容
为克服已有技术的不足，提供试剂材料廉价易得、反应时间较短、处理简单、产率也令人较为满意的制备喹喔啉衍生物的新方法，本发明提供一种2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法。
本发明以芳胺和1,3-二羰基-2-肟类化合物为原料进行缩合后，利用分子内氮正离子的亲电取代反应进行环化，巧妙地将“缩合-环化”反应联系起来，两步一釜法操作得到苯环上具有不同取代基的2, 3-二取代喹喔啉衍生物。
所述芳胺选自：萘胺、苯胺、邻甲基苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺、对溴苯胺、3,4-二甲基苯胺、3,4-二甲氧基苯胺、3-甲基苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺。
所述2-肟基-1,3-二羰基化合物选自：肟基乙酰丙酮、肟基乙酰乙酸乙酯、肟基苯甲酰乙酸乙酯。这些化合物按照文献(Nikitina, P. A.; Kuz’mina, L. G.; Perevalov, V. P.; Tkach, I. I. Tetrahedron, 2013, 69, 3249~3256.)的方法亚硝基化得到。
具体地，本发明所述的制备方法，包括下述步骤：
a. 加入芳胺、2-肟基-1,3-二羰基化合物、醋酸和溶剂，在惰性气体保护下，加热回流反应；反应结束后，除去溶剂，得到粗产物；
b. 将上一步的粗产物溶于溶剂中，逐滴加入酸，加完后在惰性气体保护下，加热回流反应，反应结束后, 萃取、合并有机层、干燥、过滤、除去溶剂，经柱层析得到目标产物。
在步骤a：反应物的物质的量之比为芳胺 : 2-肟基-1,3-二羰基化合物 = 1 : 1 ~ 2.5；所用溶剂是苯或甲苯；加热回流时的反应温度为100 ~ 140 ℃，加热回流的反应时间为2 ~ 4小时。
在步骤b：所用的酸是浓硫酸，多聚磷酸，三氟化硼乙醚或三氯氧磷；所用溶剂为四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈；反应物的物质的量之比为原料 : 酸 = 1 : 1 ~ 3；加入酸的时候反应体系的温度为0 ~ 10 ℃；加热回流时的反应温度为80 ~ 100 ℃，加热回流的反应时间为0.5 ~ 2 小时。此处的原料指的是步骤a所得的粗产物。
在步骤b：柱层析为硅胶柱层析，洗脱剂为V 乙酸乙酯：V 石油醚 = 1 : 2 ~ 50。
上述方法的步骤a和步骤b中的惰性气体均为氮气或氩气。
本发明的2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法的反应路线可用下面的反应式表示:
上式中：“1”即为2-肟基-1,3-二羰基化合物。2a为萘胺，2b~2l分别为：苯胺、邻甲基苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺、对溴苯胺、3,4-二甲基苯胺、3,4-二甲氧基苯胺、3-甲基苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺。3aa~3ap、3ba~3bn、3cb~3ch均为反应产物，具体见表1。
本发明巧妙地利用“缩合-关环”两步一釜法反应，成功合成了37个2,3-二取代喹喔啉衍生物。
表1
本发明另一方面，还提供上述所述的制备方法制备的式Ⅰ和式Ⅱ所示的喹喔啉衍生物：
其中, 在式I中，R1为甲基，R2为甲基或乙氧基；
在式II中，R1为甲基，R2为甲基，R3为5-甲基、6,7-二甲氧基、7-溴、7,8-二甲基、8-甲基、6-氟、8-氯；
R1为甲基，R2为乙氧基，R3为6,7-二甲氧基、7,8-二甲基、6-氯；R1为苯基，R2为乙氧基，R3为5-甲基、7-甲基、7-甲氧基、6,7-二甲氧基、7-溴、7-氟。
式Ⅰ和式Ⅱ所示的喹喔啉衍生物即上述表1中的18个未见报道的新化合物，为3aa、3ac、3af、3ag、3aj、3al、3am、3ap、3ba、3bf、3bj、3bn、3cc、3cd、3ce、3cf、3cg、3ch。
与传统合成方法相比，本发明提供的方法以芳胺类化合物为起始原料，原料廉价易得，过程中无需对中间产物进行处理，简化了合成步骤，特别是芳胺类化合物在苯环上存在多种取代方式，实现了产物结构的多样化，有利于对喹喔啉衍生物的深入研究。本发明利用分子内氮正离子亲电反应合成2, 3-二取代喹喔啉衍生物，在国内外均属首次报道。
具体实施方式
本发明的2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法的一种合成通法如下。
a．向100 mL圆底烧瓶中加入芳胺(10 mmol)、2-肟基-1,3-二羰基化合物(15 mmol)、醋酸(0.5 mL)、溶剂（苯或甲苯）(10 mL)，连接分水器和冷凝管，在惰性气体保护下，加热回流反应2~4 小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到粗产物。
b．将上一步的粗产物溶于溶剂（四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈）(10 mL)中，加入酸(2 mL)。加完后在N2保护下，加热回流反应2~4 小时，反应结束后，萃取、合并有机层、干燥、过滤、减压蒸去溶剂，粗产物快速硅胶柱层析(洗脱剂为V 乙酸乙酯：V 石油醚 = 1 : 2~50)得到喹喔啉衍生物。
按照上述通法，制备的2, 3-二取代喹喔啉衍生物的典型产物如下。
（一）以肟基乙酰丙酮为原料
1）、化合物3aa， 无色晶体，产率68%，m.p. 165 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 2.86 (s，3H，CH 3 -)，3.06 (s，3H，CH 3 -)，7.75~7.78 (m，2H，Ar-H)，7.89 (d，J =9.1 Hz，1H，Ar-H)，7.91~7.93 (m，1H，Ar-H)，7.98 (d，J =9.1 Hz，1H，Ar-H)，9.21~9.23 (m，1H， Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ24.57，27.88，125.16，126.60，127.50，127.57，129.67，130.15，131.32，134.20，139.15，141.62，146.07，152.07，201.59。
2）、化合物3ab， 黄色晶体，产率51%，m.p. 89 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ2.86 (s，3H，CH 3 -)，2.99 (s，3H，CH 3 -)，7.76~7.79 (m，1H，Ar-H)，7.83~7.86(m，1H，Ar-H)，8.05 (d，J = 8.4 Hz，1H，Ar-H)，8.13 (d，J = 8.3Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ24.47，27.83，128.42，129.60，129.85，132.02，139.80，142.65，147.18，153.11，201.40。
3）、化合物3ac， 白色固体，产率50%，m.p. 76~78 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 :δ 2.80 (s，3 H，CH 3 -)，2.86 (s，3H，CH 3 -)，2.99 (s，3H，CH 3 -)，7.6~7.66 (m，2H，Ar-H)，7.93~7.95 (m，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ17.05，24.64，27.80，127.60，129.19，131.75，136.92，139.82，141.85，146.61，151.77，201.67。
4）、化合物3ad， 黄色晶体，产率58%，m.p. 80~81 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 2.59 (s，3H，CH 3 -)，2.82 (s，3H，CH 3 -)，2.94 (s，3H，CH 3 -)，7.65 (dd，J 1 = 8.6 Hz，J 2 = 1.8 Hz，1H，Ar-H)，7.86~7.87 (m，1H，Ar-H)，7.91 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 21.70，24.32，27.79，127.85，128.52，134.37，139.84，140.05，141.10，147.00，152.09，201.47。
5）、化合物3ae， 黄色晶体，产率70%，m.p. 93 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ2.83 (s，3H，CH 3 -)，2.92 (s，3H，CH 3 -)，3.99 (s，3H，CH 3 O-)，7.35 (d，J = 2.8 Hz，1H，Ar-H)，7.47 (dd，J 1 = 9.2 Hz，J 2 = 2.8 Hz，1H，Ar-H)，7.90 (d，J = 9.2 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ24.02，27.85，55.83，106.63，125.49，129.26，138.93，141.32，146.97，150.33，160.42，201.53。
6）、化合物3af， 黄色固体，产率76%，mp. 151 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ2.84 (s，3H，CH 3 -)，2.95 (s，3H，CH 3 -)，4.09 (s，3H，CH 3 O-)，4.10 (s，3H，CH 3 O-)，7.33 (s，1H，Ar-H)，7.37 (s，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 Hz，CDC1 3 ): δ 24.19，27.78，56.53，56.42，105.82，106.89，136.87，140.33，144.74，151.00，152.66，154.77，201.41。
7）、化合物3ag， 黄色针状晶体，产率53%，m.p. 126 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 2.85 (s，3H，CH 3 -)，2.97 (s，3H，CH 3 -)，7.76 (d，J = 1.7 Hz，2H，Ar-H)， 8.33~8.34 (m，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ24.45，27.82，123.45，129.76，131.97， 135.45，140.38，141.43，147.68，153.54，201.03。
8）、化合物3ah， 黄色晶体，产率52%，m.p. 127 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 2.85 (s，3H，CH 3 -)，2.97 (s，3H，CH 3 -)，7.62~7.66 (m，1H，Ar-H)，7.76 (dd，J 1 = 8.9 Hz，J 2 = 2.8 Hz，1H，Ar-H)，8.05~8.05(m，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ24.23，27.85，112.97，113.14，122.26，122.47，130.42，130.50，130.91，140.39，140.50，147.71， 152.38，152.40，161.41，163.42，201.16。
其中用3,4-二甲基苯胺作为原料时，得到两种产物3ai和3aj，总产率72%；用3-甲基苯胺做原料时，得到两种产物3ak和3al，总产率57%；用3-氟苯胺做原料时，得到两种产物3am和3ao，总产率51%；用3-氯苯胺做原料时，得到两种产物3an和3ap，总产率48%。
9）、化合物3ai， 黄色固体，产率37%，m.p. 89~90 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ2.50 (s，3H，CH 3 -)，2.51 (s，3H，CH 3 -)，2.82 (s，3H，CH 3 -)，2.94 (s，3H，CH 3 -)，7.78 (s，1H，Ar-H)，7.86 (s，1H，Ar-H)； 13 C NMR (CDC1 3 ，125 MHz): δ 10.24，20.68， 24.42，27.79，127.49，128.74，138.80，140.16，141.68，143.13，146.38，152.32，201.58。
10）、化合物3aj， 黄色固体，产率35%，m.p. 90~92 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 2.53 (s，3H，CH 3 -)，2.76 (s，3H，CH 3 -)，2.87 (s，3H，CH 3 -)，2.96 (s，3H，CH 3 -)， 7.65 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)，7.79 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 20.36，24.22，27.77，29.71，125.07，135.22，135.41，137.49，138.89，141.51，145.43，151.53，201.72。
11）、化合物3ak， 白色固体，产率22%， 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 2.61 (s，3H，CH 3 -)，2.83 (s，3H，CH 3 -)，2.95 (s，3H，CH 3 -)，7.58 (d，J = 7.8 Hz，1H，Ar-H)，7.79 (s，1H，Ar-H)，7.98 (d，J = 8.5 Hz，1H，Ar-H)。
12）、化合物3al， 白色固体，产率35%， 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 2.82 (s，3H，CH 3 -)，2.86 (s，3H，CH 3 -)，2.98 (s，3H，CH 3 -)，7.58 (d，J = 7.8 Hz，1H，Ar-H)，7.74~7.67 (m，1H，Ar-H)，7.86 (d，J = 8.4 Hz，1H，Ar-H)。
13）、化合物3am， 白色固体，产率26%，m.p.101~105 ℃， 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 2.86 (s, 1H, CH 3 -)，2.99 (s, 1H, CH 3 -)，7.64~7.48 (m, 1H, Ar-H)，7.69 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H, Ar-H)，8.15 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H, Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 24.48，27.70，112.08，112.25，120.13，120.34，132.04，132.13，136.99，143.64，143.75，146.59，154.22，163.25，165.28，201.02。
14）、化合物3an， 白色固体，产率25%，m.p. 89~90 ℃， 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 2.85 (s, 1H, CH 3 -)，2.99 (s, 1H, CH 3 -)，7.73 (dd, J 1 = 8.9, J 2 = 2.3 Hz, 1H, Ar-H)，8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar-H)，8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 24.47，27.74，127.51，130.77，131.01，138.05，138.30，142.95，147.19，154.30，200.97。
15）、化合物3ao， 白色固体，产率25%，m.p. 153~154 ℃， 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 2.89 (s，1H，CH 3 -)，3.01 (s，1H，CH 3 -)，7.45~7.48 (m，1H，Ar-H)，7.78~7.83 (m，1H，Ar-H)，7.88 (d，J= 8.5 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 24.48，27.81，113.55，113.69，124.19，124.23，130.48，130.58，131.59，131.66，143.49，146.92，154.19，156.44，158.54，200.90。
16）、化合物3ap， 白色固体，产率25%，m.p. 134~136 ℃， 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 2.93 (s，1H，CH 3 -)，3.03 (s，1H，CH 3 -)，7.78 (dd，J 1 = 8.3 Hz，J 2 = 7.7 Hz，1H，Ar-H)，7.89 (dd，J 1 = 7.6，J 2 = 1.2 Hz，1H，Ar-H)，8.00 (dd，J 1 = 8.4 Hz，J 2 = 1.2 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 24.27，27.74，127.40，129.49，131.71，133.91，136.76，143.61，146.74，154.03，200.99。
（二）以肟基乙酰乙酸乙酯作为原料
17）、化合物3ba， 浅黄色固体，产率60%，m.p. 105~106 ℃， 1 H NMR (500MHz，CDCl 3 ):δ 1.54 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，3.10 (s，3H，CH 3 -)，4.61 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.80~7.82 (m，2H，Ar-H)，7.96~7.98 (m，1H，Ar-H)，8.04 (s，2H，Ar-H)，9.28~7.30 (m，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 14.34，23.99，62.37，125.12，126.63，127.65，128.03，129.70，130.14，131.53，134.10，139.49，141.64，142.97，152.19，165.92。
18）、化合物3bb， 黄色固体，产率55%，m.p. 65~66 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ1.49 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.96 (s，3H，CH 3 -)，4.56 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.74~7.78 (m，1H，Ar-H)，7.80~7.84 (m，1H，Ar-H)，8.13 (dd，J 1 = 8.5 Hz，J 2 = 0.9 Hz，1H，Ar-H)，8.18 (dd，J 1 = 8.4 Hz，J 2 = 1.0 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 1 4.26，23.75，62.48，128.44，129.80，131.80，139.86，142.50，144.40，152.84，165.66。
19）、化合物3bc， 黄色固体，产率41%，m.p. 63~65 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ):δ 1.51 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.80 (s，3H，CH 3 -)，2.98 (s，3H，CH 3 -)，4.57 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.64(s，2H，Ar-H)，8.00~8.01 (m，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ1 4.28，17.08，23.94，62.35，127.59，129.42，131.55，136.92，139.92，141.74，143.75，151.59，165.91。
20）、化合物3bd，黄色固体，产率53%，m.p. 40~41 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ1.49 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.59 (s，3H，CH 3 -)，2.94 (s，3H，CH 3 -)，4.56 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.47 (dd，J 1 = 8.6 Hz，J 2 = 1.6 Hz，1H，Ar-H)，7.92~7.95 (m，2H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 14.27，21.77，23.62，62.39，127.89，128.50，134.20，139.95，140.35，141.02，144.19，151.86，165.78。
21）、化合物3be，黄色固体，产率52%，m.p. 59~60 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.51 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.94 (s，3H，CH 3 -)，3.97 (s，3H，CH 3 O-)，4.57 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.47 (dd，J 1 = 5.7 Hz，J 2 = 2.7 Hz，1H，Ar-H)，7.50 (d，J = 2.8 Hz，1H，Ar-H)，7.93 (d，J = 9.4 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ14.30，22.43，55.90，62.41，106.74，125.50，129.31，138.92，141.49，144.00，150.27，160.61，165.83。
22）、化合物3bf， 黄色固体，产率67%，mp. 115~116 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.49 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.94 (s，3H，CH 3 -)，4.04 (s，3H， CH 3 O-)，4.07 (s，3H，CH 3 O-)，4.55 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.31 (s，1H，Ar-H)，7.45 (s，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 14.35，23.77，56.45，56.51，62.18，105.76，107.05，137.13，140.40，140.99，151.15，152.77，154.60，165.87。
23）、化合物3bg， 黄色固体，产率45%，m.p. 63~65 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.48 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.91 (s，3H，CH 3 -)，4.54 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.86~7.91 (m，2H，Ar-H)，8.33~8.34 (m，1H，Ar-H)； 13 C NMR (CDC1 3 ，125 MHz):δ 14.24，23.70，62.61，123.71，129.78，131.95，135.27，140.40，141.24，145.14，153.22，165.33。
24）、化合物3bh， 浅黄色固体，产率43%，m.p. 62~63 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.48~1.52 (m，3H，CH 3 CH2-)，2.94 (s，3H，CH 3 -)，4.55~4.59 (m，2H，CH3CH 2 -)，7.60~7.63 (m，1H，Ar-H)，7.80~7.82 (m，1H，Ar-H)，8.05~8.07 (m，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 14.24，23.51，62.59，113.00，113.17，122.11，122.31，130.50，130.58，139.76，140.47，140.58，145.17，152.08，152.11，161.47，163.48，165.44。
其中，以3,4-二甲基苯胺作为原料时，得到两种关环产物3bi 和3bj，总产率65%；以3-甲基苯胺作为原料时，得到两种关环产物3bk 和3bl，总产率59%。
25）、化合物3bi， 黄色固体，产率33%，m.p. 74~75 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.50 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.49 (s，3H，CH 3 -)，2.51 (s，3H，CH 3 -)，2.94 (s，3H，CH 3 -)，4.55 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.79 (s，1H，Ar-H)，7.93 (s，1H， Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 14.29，20.30，20.62，23.76，62.28，127.45，128.73，138.89，140.41，141.59，142.89，143.22，152.02，165.90。
26）、化合物3bj， 黄色固体，产率32%，m.p. 51~52 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.51 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.53 (s，3H，CH 3 -)，2.76 (s，3H，CH 3 -)，2.93 (s，3H，CH 3 -)，4.55 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.65 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)，7.80 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 13.01，14.26，20.43，23.32，62.11，125.07，134.75，135.45，137.67，139.10，141.20，143.18，150.86，166.27。
27）、化合物3bk， 白色固体，产率31%，m.p. 88~89 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.51 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.62 (s，3H，CH 3 -)，2.96(s，3H，CH 3 -)，4.57 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.60 (dd，J 1 = 8.6 Hz，J 2 = 1.7 Hz，1H，Ar-H)，7.83 (s, 1H，Ar-H)，8.08 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 14.27，22.06，23.79，62.33，127.29，129.33，131.15，138.40，142.64，142.75，143.40，152.88，165.76。
28）、化合物3bl， 白色固体，产率28%，m.p. 82 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.51 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.83 (s，3H，CH 3 -)，2.94 (s，3H，CH 3 -)，4.56 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.59 (d，J = 7.0 Hz，1H，Ar-H)，7.63~7.77 (m, 1H，Ar-H)，7.89 (d，J = 8.4 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 14.22，17.01，23.35，62.12，126.18，129.63，131.43，138.44，139.23，142.64，143.53，151.90，166.12。
29）、化合物3bm， 黄色油状物，产率46%， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.50 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.97 (s，3H，CH 3 -)，4.57 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2-)，7.54~7.59 (m，1H，Ar-H)，7.69 (dd，J 1 = 9.1 Hz，J 2= 2.8 Hz，1H，Ar-H)，8.20~8.23 (m，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 14.26，23.82，62.53，112.05，112.22，120.35，120.56，132.02，132.10，137.09，137.10，143.48，143.59，153.98，163.00，165.03，165.45。
30）、化合物3bn， 黄色固体，产率44%，m.p. 75~76 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.50 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.95 (s，3H，CH 3 -)，4.56 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2-)，7.70 (dd，J 1 = 9.0 Hz，J 2= 2.2 Hz，1H，Ar-H)，8.04 (d，J= 2.2 Hz，1H，Ar-H)，8.11 (d，J= 9.0 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 14.25，23.78，62.57，127.49，130.95，130.98，137.79，138.37，142.77，144.45，154.01，165.36。
（三）以肟基苯甲酰乙酸乙酯作为原料
31）、化合物3cb， 黄色固体，产率43%，m.p. 65~66 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.20 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH 3 CH2-)，4.36 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.53~7.54 (m，1H，Ar-H)， 7.76~7.77 (m，1H，Ar-H)，7.84~7.91 (m，1H，Ar-H)，8.21~8.26 (m，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ13.75，62.41，128.58，128.65，129.37，129.59，130.54，131.70，137.82，139.94，142.28，145.76，152.28，166.62。
32）、化合物3cc， 黄色油状物，产率47%， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.22 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.87 (s，3H，CH 3 -)，4.37 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.53~7.56 (m，3H，Ar-H)，7.72~7.73 (m，2H，Ar-H)，7.82~7.84 (m，2H，Ar-H)，8.07~8.08 (m，1H，Ar-H)。
33）、化合物3cd， 黄色固体，产率52%，m.p. 68 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.19 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，2.64 (s，3H，CH 3 -)，4.35 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.51~7.53 (m，3H，Ar-H)，7.70 (d，J = 8.5 Hz，1H，Ar-H)，7.74~7.75 (m，2H，Ar-H)，8.00 (s，1H，Ar-H)，8.09 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 13.75，21.93，62.32，128.28，128.56，128.61，128.84，129.42，134.12，137.97，140.04，140.82，141.28，145.61，151.42，166.77。
34）、化合物3ce， 黄色油状物，产率58%， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.20 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH 3 CH2-)，4.02 (s，3H，CH 3 O-)，4.35 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.52~7.55 (m，5H，Ar-H)，7.73~7.74 (m，2H，Ar-H)，8.08 (d，J = 8.9 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 13.76，55.96，62.33，106.53，125.43，128.53，128.59，129.24，130.27，138.01，138.67，141.67，145.46，149.90，161.29，166.82。
35）、化合物3cf，黄色固体，产率62%，m.p. 154~155 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.19 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，4.09 (s，3H，CH 3 O-)，4.10 (s，3H，CH 3 O-)，4.33 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.46 (s，1H，Ar-H)，7.50~7.52 (m，4H，Ar-H)，7.69~7.71 (m，2H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 13.78，55.51，56.55，62.,15，106.57，106.76，, 128.50，128.53，129.08，137.40，138.42，140.04，142.69，150.55，153.48，154.50，166.92。
36）、化合物3cg， 黄色固体，产率42%，m.p. 90~92 ℃， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.21 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，4.36 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.54~7.55 (m，3H，Ar-H)，7.75~7.77 (m，2H，Ar-H)，7.95 (dd，J 1 = 8.9 Hz，J2 = 2.2 Hz，1H，Ar-H)，8.07 (d，J = 8.9 Hz，1H，Ar-H)，8.41 (d，J = 2.1 Hz，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 13.75，62.27，124.58，128.55，128.73，128.85，129.86，130.63，130.92，131.75，137.38，140.43，141.03，146.53，152.45，166.29。
37）、化合物3ch， 黄色油状物，产率43%， 1 H NMR (500 MHz，CDCl 3 ): δ 1.20 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH 3 CH2-)，4.36 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH 2 -)，7.53~7.554 (m，3H，Ar-H)，7.65~7.69 (m，1H，Ar-H)，7.75~7.76 (m，2H，Ar-H)，7.85~7.87 (m，1H，Ar-H)，8.20~8.23 (m，1H，Ar-H)； 13 C NMR (125 MHz，CDC1 3 ): δ 13.74，62.54，112.88，113.05，122.17，122.38，128.54，128.74，129.70，131.46，131.54，137.47，139.55，140.66，140.77，146.52，151.60，151.62，162.03，164.05，166.42。
Claims (9)
1.2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法，其特征在于：以芳胺和2-肟基-1,3-二羰基化合物为原料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述芳胺选自：萘胺、苯胺、邻甲基苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺、对溴苯胺、3,4-二甲基苯胺、3,4-二甲氧基苯胺、3-甲基苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述2-肟基-1,3-二羰基化合物选自：肟基乙酰丙酮、肟基乙酰乙酸乙酯、肟基苯甲酰乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
加入芳胺、2-肟基-1,3-二羰基化合物、醋酸和溶剂，在惰性气体保护下，加热回流反应；反应结束后，除去溶剂，得到粗产物；
将上一步的粗产物溶于溶剂中，逐滴加入酸，加完后在惰性气体保护下，加热回流反应，反应结束后, 萃取、合并有机层、干燥、过滤、除去溶剂，经柱层析得到目标产物。
5.如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于在步骤a：反应物的物质的量之比为芳胺 : 2-肟基-1,3-二羰基化合物 = 1 : 1 ~ 2.5；所用溶剂是苯或甲苯；加热回流时的反应温度为100 ~ 140 ℃，加热回流的反应时间为2 ~ 4小时。
6.如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于步骤a和步骤b中的惰性气体为氮气或氩气。
7.如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于在步骤b：所用的酸是浓硫酸，多聚磷酸，三氟化硼乙醚或三氯氧磷；所用溶剂为四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或乙腈；反应物的物质的量之比为原料 : 酸 = 1 : 1 ~ 3；加入酸的时候反应体系的温度为0 ~ 10 ℃；加热回流时的反应温度为80 ~ 100 ℃，加热回流的反应时间为0.5 ~ 2 小时。
8.如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于在步骤b：柱层析为硅胶柱层析，洗脱剂为V 乙酸乙酯：V 石油醚 = 1 : 2 ~ 50。
9.如权利要求书1~8任一项所述的制备方法制备的式Ⅰ和式Ⅱ所示的喹喔啉衍生物：
其中, 在式I中，R1为甲基，R2为甲基或乙氧基；
在式II中，R1为甲基，R2为甲基，R3为5-甲基、6,7-二甲氧基、7-溴、7,8-二甲基、8-甲基、6-氟、8-氯；
R1为甲基，R2为乙氧基，R3为6,7-二甲氧基、7,8-二甲基、6-氯；
R1为苯基，R2为乙氧基，R3为5-甲基、7-甲基、7-甲氧基、6,7-二甲氧基、7-溴、7-氟。
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| CN201410323633.6A CN104086491B (zh) | 2014-07-09 | 2014-07-09 | 2,3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法 |
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