CN114940677A - 一种连续流合成1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的方法 - Google Patents
一种连续流合成1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种连续流反应合成1‑(1,10‑菲罗啉‑2‑基)乙酮的方法，以1,10‑菲罗啉一水合物为原料，在特定的反应原料、溶剂和连续流控制反应参数下精确控制反应条件进行反应，反应效率和收率高，操作简便，环保安全，具有工业化放大生产的前景。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种连续流合成1-(1,10-菲罗啉 -2-基)乙酮的方法。
背景技术
1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮，英文名：1-(1,10-Phenanthrolin-2-yl)ethanone；CAS：72404-92-3，是一种非常重要的光电材料，开发其安全高效的生产工艺具有重要意义。目前，国内外已有若干1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮合成工艺的报道；例如公开号为CN110003203A的中国专利申请公开了以1，10-菲罗啉为起始剂，通过侧链烷基化的方法得到目标产物，由于其反应选择性不高，要想得到的单边取代的烷基化菲罗啉产物，产率很低，产物复杂，难以分离；公开号为CN112961154A的中国专利申请公开了以8-氨基喹啉为原料进行加成反应，得到4-氧代-3-(喹啉-8-氨基)戊醛，进行环合反应，得到2-乙酰基 -1，2-二氢菲罗啉，再发生氧化反应，得到1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮。这种方法路线太长，反应时间太长；公开号为CN102040608A的中国专利申请公开了以2-氰基-1，10-菲罗啉为原料悬浮于甲苯中，于-78℃滴加三甲基铝甲苯溶液，然后缓慢升温至室温。室温搅拌12h后，在冰水浴中向反应混合物滴加少量水，出现黄色沉淀。然后用稀盐酸萃取混合物。合并水层用固体氢氧化钾调至碱性，所得沉淀物过滤、干燥，然后通过碱性氧化铝柱纯化，收率60％，此路线对温度要求严格，反应时间太长、后处理难以实现放大生产。
可见，现有的1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮合成工艺均为釜式合成工艺，存在路线复杂，反应时间长，产率低，难以工业化放大生产等缺陷。连续流化学又称为流动化学，是指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术。得益于连续流反应(1)传质传热迅速；(2)参数控制精确，反应选择性好，尤其适合于抑制串联副反应；(3)连续化操作，时空效率高；(4)容易实现自动化；(5)安全等优势，近年来连续流反应受到了越来越多的关注。
不过，连续流反应需要精确控制，物料量、反应温度、时间等多种因素都会对反应结果造成影响，因此，常规的釜式反应工艺在应用于连续流反应时，仍然存在困难。为了快速、安全且高效的1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮放大化生产，提供一种连续流反应合成1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的工艺具有非常重要的意义。
发明内容
为解决现有的釜式合成1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的工艺路线复杂，反应时间长，产率低，难以工业化放大生产等问题，本发明的提供一种连续流合成1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的工艺。
本发明提供了一种连续流合成1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的方法，包括如下步骤：
(1)1,10-菲罗啉-1-氧化物的合成：将1,10-菲罗啉或其水合物溶解于有机溶剂得到有机溶液A，同时将有机溶液A通过计量泵1，氧化剂溶液通过计量泵2通入连续流反应器I中，连续流反应器I保温在85～95℃反应，即得 1,10-菲罗啉-1-氧化物；
(2)1,10-菲罗啉-2-甲腈的合成：1,10-菲罗啉-1-氧化物和碱加水配成碱性的水溶液B，同时将氰化钠水溶液通过计量泵3，二氯甲烷或二氯乙烷通过计量泵4通入混合模块m混合后得反应液1；
反应液1通入混合模块n，同时水溶液B通过计量泵5通入混合模块n 混合后得反应液2；
反应液2通入连续流反应器II中，同时将酰氯类活化剂的二氯甲烷或二氯乙烷溶液通过计量泵6通入连续流反应器II中反应至少10min得到1,10- 菲罗啉-2-甲腈；
(3)1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的合成：1,10-菲罗啉-2-甲腈溶于四氢呋喃或二氯甲烷得到有机溶液B，有机溶液B通过计量泵7经预冷模块a预冷后通入反应器III，同时，格式试剂的有机溶液通过计量泵8经预模块b预冷后通入反应器III反应得到反应液，计量泵7和计量泵8的流速比为(3.5～5.6):1；
反应液通入连续流淬灭反应器，同时将盐酸水溶液通过计量泵9通入连续流淬灭反应器，淬灭反应后得到1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮。
进一步地，步骤(1)所述的有机溶剂是醋酸，所述氧化剂溶液是过氧化氢水溶液。
更进一步地，上述有机溶液A中1,10-菲罗啉或其水合物的浓度为 9～17％，所述过氧化氢水溶液是30％～50％的过氧化氢水溶液，计量泵1与计量泵2的流速比为(6～7)x:1，x＝y/z，y为过氧化氢水溶液的浓度与30％的比值，z为有机溶液A中1,10-菲罗啉或其水合物的浓度与16.67％的比值；
优选地，所述计量泵1流速为6ml/min～900ml/min，计量泵2流速为 1ml/min～150ml/min。
进一步地，步骤(1)所述的反应条件为：背压0.1～0.2MPa，反应50～70min。
进一步地，步骤(2)所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，碳酸钾中的任意一种或几种，所述水溶液B中1,10-菲罗啉-1-氧化物、水、碱的摩尔比为1:5:(18～19)，所述氰化钠水溶液中氰化钠的浓度为7.4～16.7％，所述苯甲酰氯的二氯甲烷或二氯乙烷溶液中苯甲酰氯的浓度为25～35％；所述酰氯类活化剂为苯甲酰氯。
进一步地，步骤(2)所述计量泵3和计量泵4的流速比为1:(1.5～2)；所述计量泵5的流速，与计量泵3和计量泵4的流速之和的比值为1:(1.6～2.1)；所述计量泵6的流速，与计量泵3、计量泵4和计量泵5的流速之和的比值为1:(11.5～12.0)；
优选地，所述计量泵3的流速为1ml/min～150ml/min，所述计量泵4的流速为1.7ml/min～200ml/min，所述计量泵5的流速为1.5ml/min～200ml/min，所述计量泵6的流速为0.3ml/min～50ml/min。
进一步地，步骤(2)所述混合模块m的混合条件为0～40℃混合1～3min，混合模块n的混合条件为0～40℃混合1～3min；所述反应的条件为：20～50℃反应11～18min。
进一步地，步骤(3)所述有机溶液B中1,10-菲罗啉-2-甲腈的浓度为 6.5～7.5％，所述格式试剂的有机溶液为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁的四氢呋喃溶液，浓度为2.5～3.5M/L；所述盐酸水溶液为2.5％的盐酸水溶液。
进一步地，步骤(3)所述计量泵7和计量泵9的流速比为(0.7～1.3):1；
优选地，所述计量泵7的流速为4ml/min～200ml/min，计量泵8的流速为1ml/min～100ml/min，计量泵9的流速为4ml/min～200ml/min。
进一步地，步骤(3)所述的预冷模块a的预冷温度为-5～5℃，预冷时间为0.5～1.5min，预冷模块b的遇冷温度为-10～0℃，预冷时间为0.5～1.5min；
所述反应的条件为：0～10℃反应20～30min；
所述淬灭反应的条件为0～40℃淬灭2～3.5min。
本发明的有益效果：本发明合成1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的方法采用连续流反应器，以1,10-菲罗啉一水合物为原料，在特定的连续流控制参数下精确控制反应条件进行反应，反应效率和收率高，操作简便，环保安全，具有工业化放大生产的前景。
本发明“1,10-菲罗啉”的结构：
“1,10-菲罗啉-1-氧化物”的结构：
“1,10-菲罗啉-2-甲腈”的结构：
“1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮”的结构：
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是本发明反应流程示意图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明反应流程如图1所示。
实施例1、本发明1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的合成
1、1,10-菲罗啉-1-氧化物的合成
方法1：
溶液A：1,10-菲罗啉一水合物50g与醋酸250g的混合溶液，连接计量泵1；
溶液B：30％过氧化氢50g(45ml)连接计量泵2；
模块具体参数如下：
连续流反应器I，循环温度达到90℃，并达到稳定，体积：420mL；
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A与溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝6ml/min，溶液B流速＝1ml/min；两股料进入连续流反应器I，并开始缓慢背压，背压至0.1～0.2MPa，停留60min后开始收集于浓缩釜中；运行完毕后，于P＝8mmHg，T＝60℃减压浓缩，得到目标产物1,10-菲罗啉,1- 氧化物51g，，HPLC纯度90％，收率94％。
方法2：
溶液A：1,10-菲罗啉一水合物50g与醋酸500g的混合溶液，连接计量泵1；
溶液B：30％过氧化氢50g连接计量泵2；
模块具体参数如下：
定连续流反应器1，循环温度达到90℃，并达到稳定，体积：740mL；
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A与溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝11.3ml/min，溶液B流速＝1ml/min；两股料进入连续流反应器1，并开始缓慢背压，背压至0.1～0.2MPa，停留60min后开始收集于浓缩釜中；运行完毕后，于P＝8mmHg，T＝60℃减压浓缩，得到目标产物1,10-菲罗啉,1- 氧化物51g，HPLC纯度89％，收率94％。
方法3：
溶液A：1,10-菲罗啉一水合物50g与醋酸250g的混合溶液，连接计量泵1；
溶液B：30％过氧化氢50g连接计量泵2；
模块具体参数如下：
连续流反应器1，循环温度达到90℃，并达到稳定，体积350mL；
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A与溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝6ml/min，溶液B流速＝1ml/min；两股料进入连续流反应器1，并开始缓慢背压，背压至0.1～0.2MPa，停留50min后开始收集于浓缩釜中；运行完毕后，于P＝8mmHg，T＝60℃减压浓缩，得到目标产物1,10-菲罗啉,1- 氧化物46g，HPLC纯度86％，收率85％。
方法4：
溶液A：1,10-菲罗啉一水合物50g与醋酸250g的混合溶液，连接计量泵1；
溶液B：50％过氧化氢28.3g连接计量泵2；
模块具体参数如下：
连续流反应器1，循环温度达到90℃，并达到稳定，体积714mL；
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A与溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝10.9ml/min，溶液B流速＝1ml/min；两股料进入连续流反应器1，并开始缓慢背压，背压至0.1～0.2MPa，停留60min后开始收集于浓缩釜中；运行完毕后，于P＝8mmHg，T＝60℃减压浓缩，得到目标产物1,10-菲罗啉,1- 氧化物51.7g，HPLC纯度92％，收率95％。
方法5：
溶液A：1,10-菲罗啉一水合物50g与醋酸250g的混合溶液，额外添加催化剂对甲苯磺酸0.5g以加速反应进行，连接计量泵1；
溶液B：30％过氧化氢50g连接计量泵2；
模块具体参数如下：
连续流反应器1，循环温度达到90℃，并达到稳定，420mL；
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A与溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液A流速＝6ml/min，溶液B流速＝1ml/min；两股料进入连续流反应器1，并开始缓慢背压，背压至0.1～0.2MPa，停留60min后开始收集于浓缩釜中；运行完毕后，于P＝8mmHg，T＝60℃减压浓缩，得到目标产物1,10-菲罗啉,1- 氧化物51.7g，HPLC纯度90％，收率95％。
方法6(扩大化反应)：
溶液A：1,10-菲罗啉一水合物250kg与醋酸1100kg的混合溶液，连接计量泵1；
溶液B：30％过氧化氢235kg连接计量泵2；
模块具体参数如下：
连续流反应器1，循环温度达到90℃，并达到稳定，体积：6.3L；
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A与溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝900ml/min，溶液B流速＝150ml/min；两股料进入连续流反应器1，并开始缓慢背压，背压至0.1～0.2MPa，停留60min后开始收集于浓缩釜中；运行完毕后，于P＝8mmHg，T＝60℃减压浓缩，得到目标产物1,10-菲罗啉,1- 氧化物232.6kg，，HPLC纯度90％，收率94％。
2、1,10-菲罗啉-2-甲腈的合成
方法1：
溶液A’：16g氰化钠+80g水溶液；
溶液B’：200g二氯甲烷；
溶液C’：16g 1,10-菲罗啉-1-氧化物+80g水+10％(氢氧化钠)溶液，溶液调PH至碱性；
溶液D’：11.5g苯甲酰氯+25g二氯甲烷溶液；
模块参数设置如下：
混合模块1控温0～40℃，模块体积：20mL；
混合模块2控温0～40℃，模块体积：35mL；
混合反应模块控温20～50℃，模块体积：200mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A’与溶液B’分别由计量泵输送进料，溶液A’流速＝3.6mL/min,溶液B’流速＝6.4mL/min，两股料经混合模块1，停留2min 后，物料进入混合模块2同时开启计量泵3，溶液C’流速＝5.4mL/min，停留 2.3min后，物料进入混合反应模块同时开启计量泵4，溶液D’流速＝1.3mL/min, 停留12min后流出的反应液进行后处理：静置分相、萃洗(至氰根试纸检测呈阴性为止)；将有机相减压浓缩，加入乙酸乙酯析晶、过滤得到目标产品 1,10-菲罗啉-2-甲腈13.38g，HPLC纯度95％，收率80％。
方法2：
溶液A’：16g氰化钠+80g水溶液；
溶液B’：200g二氯乙烷；
溶液C’：16g 1,10-菲罗啉-1-氧化物+80g水+10％(氢氧化钠)溶液，溶液调PH至碱性；
溶液D’：11.5g苯甲酰氯+25g二氯乙烷溶液；
模块参数设置如下：
混合模块1控温0～40℃，模块体积：20mL；
混合模块2控温0～40℃，模块体积：35mL；
混合反应模块控温20～50℃，模块体积：200mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A’与溶液B’分别由计量泵输送进料，溶液 A’流速＝3.6mL/min,溶液B’流速＝6.4mL/min，两股料经混合模块1，停留2min后，物料进入混合模块2同时开启计量泵3，溶液C’流速＝5.4mL/min，停留2.3min后，物料进入混合反应模块同时开启计量泵4，溶液D’流速＝1.3mL/min,停留12min后流出的反应液进行后处理：静置分相、萃洗(至氰根试纸检测呈阴性为止)；将有机相减压浓缩，加入乙酸乙酯析晶、过滤得到目标产品1,10-菲罗啉-2-甲腈13.38g，HPLC纯度95％，收率80％。
方法3：
溶液A’：16g氰化钠+80g水溶液；
溶液B’：200g二氯甲烷；
溶液C’：16g 1,10-菲罗啉-1-氧化物+80g水+10％(氢氧化钠)溶液，溶液调PH至碱性；
溶液D’：11.5g苯甲酰氯+25g二氯甲烷溶液；
模块参数设置如下：
混合模块1控温0～40℃，模块体积：20mL；
混合模块2控温0～40℃，模块体积：35mL；
混合反应模块控温20～50℃，模块体积：300mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A’与溶液B’分别由计量泵输送进料，溶液 A’流速＝3.6mL/min,溶液B’流速＝6.4mL/min，两股料经混合模块1，停留 2min后，物料进入混合模块2同时开启计量泵3，溶液C’流速＝5.4mL/min，停留2.3min后，物料进入混合反应模块同时开启计量泵4，溶液D’流速＝1.3mL/min，停留18min后流出的反应液进行后处理：静置分相、萃洗(至氰根试纸检测呈阴性为止)；将有机相减压浓缩，加入乙酸乙酯析晶、过滤得到目标产品1,10-菲罗啉-2-甲腈13.38g，HPLC纯度95％，收率80％。
方法4(扩大反应)：
溶液A’：1kg氰化钠+8kg水溶液；
溶液B’：20kg二氯甲烷；
溶液C’：1.6kg 1,10-菲罗啉-1-氧化物+8.0kg水+10％(氢氧化钠)溶液，溶液调PH至碱性；
溶液D’：1.15kg苯甲酰氯+2.5kg二氯甲烷溶液；
模块参数设置如下：
混合模块1控温0～40℃，模块体积：100mL；
混合模块2控温0～40℃，模块体积：150mL；
混合反应模块控温20～50℃，模块体积：500mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A’与溶液B’分别由计量泵输送进料，溶液 A’流速＝18mL/min,溶液B’流速＝32mL/min，两股料经混合模块1，停留2min 后，物料进入混合模块2同时开启计量泵3，溶液C’流速＝27mL/min，停留 2.3min后，物料进入混合反应模块同时开启计量泵4，溶液D’流速＝6.5mL/min, 停留12min后流出的反应液进行后处理：静置分相、萃洗(至氰根试纸检测呈阴性为止)；将有机相减压浓缩，加入乙酸乙酯析晶、过滤得到目标产品 1,10-菲罗啉-2-甲腈0.924kg，HPLC纯度95％，收率88％。
方法5(扩大反应)：
溶液A’：50kg氰化钠+625kg水溶液；
溶液B’：1560kg二氯甲烷；
溶液C’：125kg 1,10-菲罗啉-1-氧化物+625kg水+10％(氢氧化钠)溶液，溶液调PH至碱性；
溶液D’：89.8kg苯甲酰氯+195kg二氯甲烷溶液；
模块参数设置如下：
混合模块1控温0～40℃，模块体积：200mL；
混合模块2控温0～40℃，模块体积：350mL；
混合反应模块控温20～50℃，模块体积：2L。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A’与溶液B’分别由计量泵输送进料，溶液A’流速＝36mL/min,溶液B’流速＝64mL/min，两股料经混合模块1，停留2min后，物料进入混合模块2同时开启计量泵3，溶液C’流速＝54mL/min，停留2.3min 后，物料进入混合反应模块同时开启计量泵4，溶液D’流速＝13mL/min,停留 12min后流出的反应液进行后处理：静置分相、萃洗(至氰根试纸检测呈阴性为止)；将有机相减压浓缩，加入乙酸乙酯析晶、过滤得到目标产品1,10- 菲罗啉-2-甲腈46.73kg，HPLC纯度95％，收率89％。
3、1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的合成
方法1：
溶液A：将50g 1,10-菲罗啉-2-甲腈+675g四氢呋喃混合均匀，得到溶液 A；
溶液B：162.5g甲基氯化镁(3M/L四氢呋喃溶液)；
溶液C：将89g工业浓盐酸+650g水混合均匀，得到溶液C。
模块参数设置如下：
预冷模块1控温-5～5℃，模块体积50mL；
预冷模块2控温-10～0℃，模块体积10mL
混合反应模块控温0～10℃，模块体积1.5L；
淬灭模块控温0～40℃，模块体积350mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝49.7mL/min，溶液B流速＝10mL/min，两股料经预冷模块1，2预冷1min后，物料进入到混合反应模块，停留25min后，物料进入到淬灭模块；然后开启计量泵3连续输送稀盐酸进行淬灭反应(流速＝45.3mL/min)，淬灭 3.3min。将淬灭反应后的体系进行后处理：减压浓缩、调碱、离心、重结晶，得到目标产品1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮32.4g，HPLC纯度60％，收率60％。
方法2：
溶液A：将50g 1,10-菲罗啉-2-甲腈+675g四氢呋喃混合均匀，得到溶液 A；
溶液B：182.5g甲基碘化镁(3M/L四氢呋喃溶液)；
溶液C：将89g工业浓盐酸+650g水混合均匀，得到溶液C。
模块参数设置如下：
预冷模块1控温-5～5℃，模块体积55mL；
预冷模块2控温-10～0℃，模块体积10mL
混合反应模块控温0～10℃，模块体积1.5L；
淬灭模块控温0～40℃，模块体积500mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液A流速＝55mL/min，溶液B流速＝10mL/min，两股料经预冷模块1，2预冷 1min后，物料进入到混合反应模块，停留23min后，物料进入到淬灭模块；然后开启计量泵3连续输送稀盐酸进行淬灭反应(流速＝50mL/min)，淬灭 4.3min。将淬灭反应后的体系进行后处理：减压浓缩、调碱、离心、重结晶，得到目标产品1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮37.9g，HPLC纯度45％，收率70％。
方法3：
溶液A：将50g 1,10-菲罗啉-2-甲腈+675g四氢呋喃混合均匀，得到溶液 A；
溶液B：147.7g甲基溴化镁(3M/L四氢呋喃溶液)；
溶液C：将89g工业浓盐酸+650g水混合均匀，得到溶液C。
模块参数设置如下：
预冷模块1控温-5～5℃，模块体积55mL；
预冷模块2控温-10～0℃，模块体积10mL
混合反应模块控温0～10℃，模块体积1.5L；
淬灭模块控温0～40℃，模块体积500mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝56mL/min，溶液B流速＝10mL/min，两股料经预冷模块1，2预冷1min 后，物料进入到混合反应模块，停留22.7min后，物料进入到淬灭模块；然后开启计量泵3连续输送稀盐酸进行淬灭反应(流速＝50.8mL/min)，淬灭 4.3min。将淬灭反应后的体系进行后处理：减压浓缩、调碱、离心、重结晶，得到目标产品1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮32.4g，HPLC纯度60％，收率60％。
方法4：
溶液A：将50g 1,10-菲罗啉-2-甲腈+675g二氯甲烷混合均匀，得到溶液 A；
溶液B：162.5g甲基氯化镁(3M/L四氢呋喃溶液)；
溶液C：将89g工业浓盐酸+650g水混合均匀，得到溶液C。
模块参数设置如下：
预冷模块1控温-5～5℃，模块体积50mL；
预冷模块2控温-10～0℃，模块体积10mL
混合反应模块控温0～10℃，模块体积1.5L；
淬灭模块控温0～40℃，模块体积350mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝49.7mL/min，溶液B流速＝10mL/min，两股料经预冷模块1，2预冷 1min后，物料进入到混合反应模块，停留25min后，物料进入到淬灭模块；然后开启计量泵3连续输送稀盐酸进行淬灭反应(流速＝45.3mL/min)，淬灭 3.3min。将淬灭反应后的体系进行后处理：减压浓缩、调碱、离心、重结晶，得到目标产品1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮32.4g，HPLC纯度64％，收率60％。
方法5：
溶液A：将50g 1,10-菲罗啉-2-甲腈+675g四氢呋喃混合均匀，得到溶液 A；
溶液B：218.6g甲基氯化镁(3M/L四氢呋喃溶液)；
溶液C：将89g工业浓盐酸+650g水混合均匀，得到溶液C。
模块参数设置如下：
预冷模块1控温-5～5℃，模块体积50mL；
预冷模块2控温-10～0℃，模块体积10mL；
混合反应模块控温0～10℃，模块体积1.5L；
淬灭模块控温0～40℃，模块体积350mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝49.7mL/min，溶液B流速＝13.5mL/min，两股料经预冷模块1，2预冷1min后，物料进入到混合反应模块，停留23.7min后，物料进入到淬灭模块；然后开启计量泵3连续输送稀盐酸进行淬灭反应(流速＝45.3mL/min)，淬灭3.2min。将淬灭反应后的体系进行后处理：减压浓缩、调碱、离心、重结晶，得到目标产品1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮35.2g，HPLC纯度70％，收率65％。
方法6：
溶液A：将50g 1,10-菲罗啉-2-甲腈+675g四氢呋喃混合均匀，得到溶液 A；
溶液B：162.5g甲基氯化镁(3M/L四氢呋喃溶液)；
溶液C：将89g工业浓盐酸+650g水混合均匀，得到溶液C。
模块参数设置如下：
预冷模块1控温-5～5℃，模块体积50mL；
预冷模块2控温-10～0℃，模块体积10mL
混合反应模块控温0～10℃，模块体积2L；
淬灭模块控温0～40℃，模块体积350mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝49.7mL/min，溶液B流速＝10mL/min，两股料经预冷模块1，2预冷 1min后，物料进入到混合反应模块，停留33.5min后，物料进入到淬灭模块；然后开启计量泵3连续输送稀盐酸进行淬灭反应(流速＝45.3mL/min)，淬灭 3.3min。将淬灭反应后的体系进行后处理：减压浓缩、调碱、离心、重结晶，得到目标产品1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮33.5g，HPLC纯度60％，收率62％
方法7：
溶液A：将50g 1,10-菲罗啉-2-甲腈+675g四氢呋喃混合均匀，得到溶液 A；
溶液B：162.5g甲基氯化镁(3M/L四氢呋喃溶液)；
溶液C：将89g工业浓盐酸+650g水混合均匀，得到溶液C。
模块参数设置如下：
预冷模块1控温-5～5℃，模块体积50mL；
预冷模块2控温-10～0℃，模块体积10mL
混合反应模块控温0～10℃，模块体积1L；
淬灭模块控温0～40℃，模块体积350mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝49.7mL/min，溶液B流速＝10mL/min，两股料经预冷模块1，2预冷1min后，物料进入到混合反应模块，停留16.7min后，物料进入到淬灭模块；然后开启计量泵3连续输送稀盐酸进行淬灭反应(流速＝45.3mL/min)，淬灭 3.3min。将淬灭反应后的体系进行后处理：减压浓缩、调碱、离心、重结晶，得到目标产品1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮31.4g，HPLC纯度60％，收率58％。
方法8(扩大反应)：
溶液A：将3.5kg 1,10-菲罗啉-2-甲腈+46.5kg四氢呋喃混合均匀，得到溶液A；
溶液B：11.4kg甲基氯化镁(3M/L四氢呋喃溶液)；
溶液C：将5.2kg工业浓盐酸+65kg水混合均匀，得到溶液C。
模块参数设置如下：
预冷模块1控温-5～5℃，模块体积100mL；
预冷模块2控温-10～0℃，模块体积20mL
混合反应模块控温0～10℃，模块体积3L；
淬灭模块控温0～40℃，模块体积500mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝99.5mL/min，溶液B流速＝21.5mL/min，两股料经预冷模块1，2预冷1min后，物料进入到混合反应模块，停留25min后，物料进入到淬灭模块；然后开启计量泵3连续输送稀盐酸进行淬灭反应(流速＝125mL/min)，淬灭2min。将淬灭反应后的体系进行后处理：静置分相、取有机相减压浓缩、析晶、过滤，得到目标产品1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮37.9g，HPLC纯度64％，收率70％。
对比例：
1、第一步1,10-菲罗啉-1-氧化物的合成
对比例1：
溶液A：1,10-菲罗啉一水合物50g与醋酸250g的混合溶液，连接计量泵1；
溶液B：30％过氧化氢41g连接计量泵2；
模块具体参数如下：
连续流反应器1，循环温度达到90℃，并达到稳定，体积510mL；
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A与溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝7.5ml/min，溶液B流速＝1ml/min；两股料进入连续流反应器1，并开始缓慢背压，背压至0.1～0.2MPa，停留60min后开始收集于浓缩釜中；运行完毕后，于P＝8mmHg，T＝60℃减压浓缩，得到目标产物1,10-菲罗啉,1- 氧化物38.1g，HPLC纯度80％，收率70％。
对比例2：
溶液A：1,10-菲罗啉一水合物50g与醋酸250g的混合溶液，连接计量泵1；
溶液B：30％过氧化氢50g连接计量泵2；
模块具体参数如下：
连续流反应器1，循环温度达到75℃，并达到稳定，体积420mL；
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A与溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝6ml/min，溶液B流速为1ml/min；两股料进入连续流反应器1，并开始缓慢背压，背压至0.1～0.2MPa，停留60min后开始收集于浓缩釜中；运行完毕后，于P＝8mmHg，T＝60℃减压浓缩，得到目标产物1,10-菲罗啉,1- 氧化物40g，HPLC纯度82％，收率74％。
通过上述对比例1、对比例2与实施例中第一步反应的各方法对比，可以看出，只有在本发明特定的计量泵1、计量泵2的流速比以及特定的反应温度下，才能够制得高纯度、高收率的1,10-菲罗啉-1-氧化物中间体。
2、第二步1,10-菲罗啉-2-甲腈的合成
对比例3：
溶液A’：16g氰化钾+80g水溶液；
溶液B’：200g二氯甲烷；
溶液C’：16g 1,10-菲罗啉-1-氧化物+80g水+10％(氢氧化钠)溶液，溶液调PH至碱性；
溶液D’：11.5g苯甲酰氯+25g二氯甲烷溶液；
模块参数设置如下：
混合模块1控温0～40℃，模块体积：20mL；
混合模块2控温0～40℃，模块体积：35mL；
混合反应模块控温20～50℃，模块体积：200mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A’与溶液B’分别由计量泵输送进料，溶液A’流速＝3.6mL/min,溶液B’流速＝6.4mL/min，两股料经混合模块1，停留2min 后，物料进入混合模块2同时开启计量泵3，溶液C’流速＝5.4mL/min，停留 2.3min后，物料进入混合反应模块同时开启计量泵4，溶液D’流速＝1.3mL/min, 停留12min后流出的反应液进行后处理：静置分相、萃洗(至氰根试纸检测呈阴性为止)；将有机相减压浓缩，加入乙酸乙酯析晶、过滤得到目标产品 1,10-菲罗啉-2-甲腈8.3g，HPLC纯度67％，收率50％。
对比例4：
溶液A’：16g氰化钠+80g水溶液；
溶液B’：200g二氯甲烷；
溶液C’：16g 1,10-菲罗啉-1-氧化物+80g水+10％(氢氧化钠)溶液，溶液调PH至碱性；
溶液D’：11.5g苯甲酰氯+25g二氯甲烷溶液；
模块参数设置如下：
混合模块1控温0～40℃，模块体积：20mL；
混合模块2控温0～40℃，模块体积：35mL；
混合反应模块控温20～50℃，模块体积：150mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A’与溶液B’分别由计量泵输送进料，溶液 A’流速＝3.6mL/min,溶液B’流速＝6.4mL/min，两股料经混合模块1，停留 2min后，物料进入混合模块2同时开启计量泵3，溶液C’流速＝5.4mL/min，停留2.3min后，物料进入混合反应模块同时开启计量泵4，溶液D’流速＝1.3mL/min，停留9min后流出的反应液进行后处理：静置分相、萃洗(至氰根试纸检测呈阴性为止)；将有机相减压浓缩，加入乙酸乙酯析晶、过滤得到目标产品1,10-菲罗啉-2-甲腈9.2g，HPLC纯度95％，收率55％。
通过上述对比例3、对比例4与实施例中第二步反应的各方法对比，可以看出，只有在本发明特定的氰化钠原料以及特定的反应时间范围内，才能够制得高纯度、高收率的1,10-菲罗啉-2-甲腈中间体。
3、第三步1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的合成
对比例5：
溶液A：将50g 1,10-菲罗啉-2-甲腈+675g甲苯混合均匀，得到溶液A；
溶液B：162.5g甲基氯化镁(3M/L四氢呋喃溶液)；
溶液C：将89g工业浓盐酸+650g水混合均匀，得到溶液C。
模块参数设置如下：
预冷模块1控温-5～5℃，模块体积50mL；
预冷模块2控温-10～0℃，模块体积10mL
混合反应模块控温0～10℃，模块体积1.5L；
淬灭模块控温0～40℃，模块体积350mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝49.7mL/min，溶液B流速＝10mL/min，两股料经预冷模块1，2预冷 1min后，物料进入到混合反应模块，停留25min后，物料进入到淬灭模块；然后开启计量泵3连续输送稀盐酸进行淬灭反应(流速＝45.3mL/min)，淬灭 3.3min。将淬灭反应后的体系进行后处理：减压浓缩、调碱、离心、重结晶，得到目标产品1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮24.3g，HPLC纯度50％，收率45％。
对比例6：
溶液A：将50g 1,10-菲罗啉-2-甲腈+675g四氢呋喃混合均匀，得到溶液 A；
溶液B：109.3g甲基氯化镁(3M/L四氢呋喃溶液)；
溶液C：将89g工业浓盐酸+650g水混合均匀，得到溶液C。
模块参数设置如下：
预冷模块1控温-5～5℃，模块体积50mL；
预冷模块2控温-10～0℃，模块体积10mL
混合反应模块控温0～10℃，模块体积1.5L；
淬灭模块控温0～40℃，模块体积350mL。
具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵1,2输送进料，溶液 A流速＝49.7mL/min，溶液B流速＝6.7mL/min，两股料经预冷模块1，2预冷 1min后，物料进入到混合反应模块，停留26.5min后，物料进入到淬灭模块；然后开启计量泵3连续输送稀盐酸进行淬灭反应(流速＝45.3mL/min)，淬灭 3.4min。将淬灭反应后的体系进行后处理：减压浓缩、调碱、离心、重结晶，得到目标产品1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮21.6g，HPLC纯度40％，收率40％。
通过上述对比例5、对比例6与实施例中第三步反应的各方法对比，可以看出，只有在本发明特定的溶剂以及原料流速比范围内，才能够制得高纯度、高收率的1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮。
综上，本发明提供了一种连续流反应合成1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的方法，以1,10-菲罗啉一水合物为原料，在特定的连续流控制参数下精确控制反应条件进行反应，反应效率和收率高，操作简便，环保安全，具有工业化放大生产的前景。
Claims (10)
1.一种连续流合成1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)1,10-菲罗啉-1-氧化物的合成：将1,10-菲罗啉或其水合物溶解于有机溶剂得到有机溶液A，同时将有机溶液A通过计量泵1，氧化剂溶液通过计量泵2通入连续流反应器I中，连续流反应器I保温在85～95℃反应，即得1,10-菲罗啉-1-氧化物；
(2)1,10-菲罗啉-2-甲腈的合成：1,10-菲罗啉-1-氧化物和碱加水配成碱性的水溶液B，同时将氰化钠水溶液通过计量泵3，二氯甲烷或二氯乙烷通过计量泵4通入混合模块m混合后得反应液1；
反应液1通入混合模块n，同时水溶液B通过计量泵5通入混合模块n混合后得反应液2；
反应液2通入连续流反应器II中，同时将酰氯类活化剂的二氯甲烷或二氯乙烷溶液通过计量泵6通入连续流反应器II中反应至少10min得到1,10-菲罗啉-2-甲腈；
(3)1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮的合成：1,10-菲罗啉-2-甲腈溶于四氢呋喃或二氯甲烷得到有机溶液B，有机溶液B通过计量泵7经预冷模块a预冷后通入反应器III，同时，格式试剂的有机溶液通过计量泵8经预模块b预冷后通入反应器III反应得到反应液，计量泵7和计量泵8的流速比为(3.5～5.6):1；
反应液通入连续流淬灭反应器，同时将盐酸水溶液通过计量泵9通入连续流淬灭反应器，淬灭反应后得到1-(1,10-菲罗啉-2-基)乙酮。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂是醋酸，所述氧化剂溶液是过氧化氢水溶液。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶液A中1,10-菲罗啉或其水合物的浓度为9～17％，所述过氧化氢水溶液是30％～50％的过氧化氢水溶液，计量泵1与计量泵2的流速比为(6～7)x:1，x＝y/z，y为过氧化氢水溶液的浓度与30％的比值，z为有机溶液A中1,10-菲罗啉或其水合物的浓度与16.67％的比值；
优选地，所述计量泵1流速为6ml/min～900ml/min，计量泵2流速为1ml/min～150ml/min。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应条件为：背压0.1～0.2MPa，反应50～70min。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，碳酸钾中的任意一种或几种，所述水溶液B中1,10-菲罗啉-1-氧化物、水、碱的摩尔比为1:5:(18～19)，所述氰化钠水溶液中氰化钠的浓度为7.4～16.7％，所述苯甲酰氯的二氯甲烷或二氯乙烷溶液中苯甲酰氯的浓度为25～35％；所述酰氯类活化剂为苯甲酰氯。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述计量泵3和计量泵4的流速比为1:(1.5～2)；所述计量泵5的流速，与计量泵3和计量泵4的流速之和的比值为1:(1.6～2.1)；所述计量泵6的流速，与计量泵3、计量泵4和计量泵5的流速之和的比值为1:(11.5～12.0)；
优选地，所述计量泵3的流速为1ml/min～150ml/min，所述计量泵4的流速为1.7ml/min～200ml/min，所述计量泵5的流速为1.5ml/min～200ml/min，所述计量泵6的流速为0.3ml/min～50ml/min。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述混合模块m的混合条件为0～40℃混合1～3min，混合模块n的混合条件为0～40℃混合1～3min；所述反应的条件为：20～50℃反应11～18min。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述有机溶液B中1,10-菲罗啉-2-甲腈的浓度为6.5～7.5％，所述格式试剂的有机溶液为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁的四氢呋喃溶液，浓度为2.5～3.5M/L；所述盐酸水溶液为2.5％的盐酸水溶液。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述计量泵7和计量泵9的流速比为(0.7～1.3):1；
优选地，所述计量泵7的流速为4ml/min～200ml/min，计量泵8的流速为1ml/min～100ml/min，计量泵9的流速为4ml/min～200ml/min。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述的预冷模块a的预冷温度为-5～5℃，预冷时间为0.5～1.5min，预冷模块b的遇冷温度为-10～0℃，预冷时间为0.5～1.5min；
所述反应的条件为：0～10℃反应20～30min；
所述淬灭反应的条件为0～40℃淬灭2～3.5min。
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102040608A (zh) * | 2009-10-15 | 2011-05-04 | 中国石油化工股份有限公司 | 2-亚胺-1，10-菲咯啉配体的制备方法及应用 |
| CN110003203A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-07-12 | 北京燕联化工技术有限公司 | 一种合成2-乙酰基-1，10-菲啰啉（3）的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. F. J. ENGBERSEN ET AL.: ""Synthesis of 2-Aminomethyl-1 , lo-phenanthroline. A new Chelating Agent and Versatile Synthon for other Chelating Compounds"", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》, vol. 23, pages 989 - 990 * |
| RUIFA ZONG ET AL.: ""2, 2′;9′, 2″-Ter[1, 10]phenanthroline"", 《INORGANIC CHEMISTRY》, vol. 44, pages 5984 - 5990 * |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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