CN114921801B - 一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法 - Google Patents

一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法，属于化合物制备技术领域。本发明公开了一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法，主要是利用配电电解的优势，在阳极氧化苄位C–H键上构建瞬态自由基，同时在阴极通过电化学还原的手段构建持久自由基，进而通过自由基的交叉偶联，以极高的原子经济性，实现苄位大位阻醇类化合物的合成。本发明的方法避免了过渡金属、高温、高压以及化学当量的危险氧化剂和还原剂的使用，建立了良好的官能团耐受性，拓展了多种底物，为实现温和条件下苄位大位阻醇类化合物的合成提供了补充方案，具有良好的应用前景。

Description

一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化 的方法
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域，涉及一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法。
背景技术
近年来，随着化学的发展，人类的生活水平不断提高，但随之而来的是能源消耗的不断增加和大量难以降解的污染物的肆意排放。最近，电化学合成正在经历新一轮的复兴，因为它们作为一种清洁能源，符合当今时代对于可持续发展的追求。然而到目前为止，有机电合成虽然已经取得了很大的进展，但仍然存在一些不足，例如许多反应需要对底物进行预功能团化。而且，大多数有机电化学反应只发生在阳极或阴极上，而没有目标产物生成的另一极只能起到导电的作用，这极不利于对电能的充分利用。因此，电化学反应仍有很大的改进空间。为了最大限度地同时利用阳极氧化和阴极还原的能力，同时避免对底物的预活化，因此，我们发明了一种基于直接苄位C(sp3)–H键活化的自由基参与的配对电化学串联反应。
众所周知，C–H键活化，是目前原子经济性最高的一类反应，它被广泛用于构建C–C、C–N、C–O、C–F和其他的碳杂键。苄位C(sp3)–H键更是一种最为典型的C–H键之一，它大量存在于许多生物活性化合物当中，在两百多种畅销药中，近25％含有这种结构片段。最近，基于电化学手段的苄位C(sp3)–H键活化已被广泛用于C–N或C–O键的合成。然而，通过未活化的苄位C(sp3)–H键直接构建C–C键的研究十分稀少。由于自由基是高活性物种，未活化的苄位C(sp3)–H键的C–C键的构建可以依赖于自由基交叉偶联策略。因此，设想是否可以采用这种策略来实现苄位C(sp3)–H键的直接功能化。鉴于自由基高度活泼的反应特性，在实际应用中，往往很难避免其自身偶联的副反应，而且因为这类物质寿命极短，因而想要在极短的时间内使其发生有价值的转化，更是十分困难。
为了解决上述困难，设想利用阳极串联反应将不太稳定的自由基转化为更稳定的自由基，同时产生的更稳定的自由基将依靠配对电解及时地被进一步转化为目标产物，从而大大抑制自由基偶联的副反应的发生。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法；本发明的目的之二在于提供一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法得到二芳基取代的大位阻醇类化合物。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1.一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法，所述方法的反应通式为：
其中化合物Ⅰ为中的任意一种；
M为R1、R3或R5中的任意一种，N为R2或R4。
优选的，所述R1为4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-环戊氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(1,1'-联苯)、4-(4'-溴-[1,1'-联苯])、4-叔丁基苯基、萘-2-基、4'-乙基-[1,1'-联苯]、3,5-二乙基苯基或噻吩-2-基中的任意一种；
R2为羧基、4-甲氧基苯甲氨基、氨基、亚甲基、甲基、乙基、乙基-1-醇、丙基-1-醇、2-(4-异丁基苯基)丙酸丙酯或乙酸丙酯中的任意一种；
R3为4-甲氧基苯基、苯基或4-甲基苯基中的任意一种；
R4为亚甲基、甲基或苯基中的任意一种；
R5为4-甲氧基苯基或4-甲基苯基；
R6为甲酸甲酯基、甲磺酰基或4-氰基苯基中的任意一种。
优选的，所述方法具体为：将化合物I与化合物II作为反应底物添加到电化学装置中，加入添加剂、电解质和反应溶剂，通电进行反应，反应结束后分离得到目标产物化合物III，即可将化合物I中的苄位碳进行羟基芳基化。
优选的，所述化合物I包括化合物I-1～I-37中的任意一种，其对应的化学结构式如下所示：
进一步优选的，所述化合物II包括化合物II-1～II-4中的任意一种，其对应的化学结构式如下所示：
进一步优选的，所述所述化合物III包括化合物III-1～III-35中的任意一种，其对应的化学结构式如下所示：
优选的，所述电化学装置中阳极材料为碳棒、铂片(Pt)、碳毡或网状玻璃碳电极中的任意一种；阴极材料为碳棒、铂片、泡沫铜、铂片或泡沫镍中的任意一种；所述电化学装置的通电过程中电流为1～16mA。
优选的，所述反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇或四氢呋喃中的任意一种；
所述电解质为正四丁基四氟硼酸铵、正四丁基六氟磷酸铵或中正四丁基高氯酸铵中的任意一种。
9优选的，所述化合物I与化合物II的摩尔比为3:1～1:3；所述化合物I和电解质的摩尔比为1:0.03～1:1.2。
2.根据上述方法制备得到的二芳基取代的大位阻醇类化合物。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法，主要是利用配电电解的优势，在阳极氧化苄位C–H键上构建瞬态自由基，同时在阴极通过电化学还原的手段构建持久自由基，进而通过自由基的交叉偶联，以极高的原子经济性，实现苄位大位阻醇类化合物的合成。本发明的方法避免了过渡金属、高温、高压以及化学当量的危险氧化剂和还原剂的使用，建立了良好的官能团耐受性，拓展了多种底物，为实现温和条件下苄位大位阻醇类化合物的合成提供了补充方案，具有良好的应用前景。另外本发明的方法利用清洁能源电能作为反应的动力来源，绿色环保的同时原子经济性高；利用烷基苯、烯基苯、炔基苯进行直接羟基芳基化的方法尚属首次，因此，本发明的方法的开发填补了二芳基取代的大位阻醇类化合物合成的电化学方法的空白。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为对实施例1的反应进行自由基捕获实验的结果；
图2为对实施例1中反应的反应物和产物进行循环伏安(CV)实验结果；
图3为实施例1中反应的机理分析；
图4中不同配对电解的研究，其中A为平行配对电解、B为顺序配对电解、C为协同配对电解；
图5中A为本发明中基于未活化的sp3杂化碳氢键设计的配对电化学串联反应过程、B为前人报道的工作、C为本发明中的一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需要说明的是，以下实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。
以下实施例中，化合物I-1～I-37对应的结构式为：
化合物II-1～II-4对应的结构式为：
化合物III-1～III-35对应的结构式为：
实施例1
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(hydroxy(4-methoxyphenyl)methyl)benzonitrile(化合物III-1)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-1与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片，阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到74mg(62％收率)无色油状物即为化合物III-1。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),5.80(s,1H),3.78(s,3H),2.52(br,1H)；13CNMR(151MHz,Chloroform-d)δ159.53,149.23,135.16,132.21,128.11,126.93,118.88,114.23,110.96,75.16,55.33。
上述反应过程中，将化合物I-1替换成化合物I-21、化合物I-25、化合物I-30或化合物I-31中的任意一种，反应后同样可以得到化合物III-1，其收率对应为70％、59％、38％和56％。
实施例2
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-((4-ethoxyphenyl)(hydroxy)methyl)benzonitrile(化合物III-2)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-2与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片，阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到83mg(66％收率)无色油状物即为化合物III-2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),5.82(s,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),2.31(br,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.97,149.12,134.95,132.20,128.10,126.92,118.86,114.79,111.02,75.25,63.53,14.78；HRMS(ESI)calcdfor C16H15NO2:[M+Na]+276.0995,found 276.0992。
实施例3
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-((4-(cyclopentyloxy)phenyl)-(hydroxy)methyl)benzonitrile(化合物III-3)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-3与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片，阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到100mg(68％收率)无色油状物即为化合物III-3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),5.78(s,1H),4.74–4.70(m,1H),2.52(br,1H),1.94–1.71(m,7H),1.66–1.54(m,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.12,149.26,134.62,132.17,128.06,126.94,118.89,115.78,110.90,79.34,75.22,32.82,24.02；HRMS(ESI)calcd for C19H19NO2:[M+Na]+316.1308,found 316.1306。
实施例4
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)benzonitrile(III-4)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-4与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片，阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到88mg(70％收率)无色油状物即为化合物III-4。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),3.77(s,3H),2.56(br,1H),1.91(s,3H)；13CNMR(151MHz,Chloroform-d)δ159.01,153.88,139.05,132.01,127.26,126.59,118.96,113.88,110.50,75.72,55.35,30.71。
本发明的优势在于，特定的不同的起始底物I与II-1在上述条件下反应，均能得到目标产物III-4，例如，以I-36为起始原料可制得28mg(22％收率)目标产物III-4。
上述反应过程中，将化合物I-4替换成化合物I-36，反应后同样可以得到28mg化合物III-4，其收率对应为22％。
实施例5
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1-(4-ethoxyphenyl)-1-hydroxyethyl)benzonitrile(化合物III-5)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-5与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到89mg(67％收率)无色油状物即为化合物III-5。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),1.92(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),one OH signal missing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ158.36,153.75,138.72,131.96,127.17,126.50,118.91,114.35,110.52,75.70,63.50,30.69,14.80；HRMS(ESI)calcd for C17H17NO2:[M+Na]+290.1151,found 290.1147。
实施例6
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)propyl)benzonitrile(化合物III-6)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-6与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到80mg(60％收率)无色油状物即为化合物III-6。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(s,3H),2.32–2.24(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,2H),one OH signal missing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ158.80,152.52,138.26,131.85,127.36,126.86,118.94,113.81,110.30,77.95,55.26,34.30,7.96；HRMS(ESI)calcd for C17H17NO2:[M+Na]+290.1151,found 290.1148。
实施例7
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(hydroxy(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl)
benzonitrile(III-7)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-7与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到91mg(61％收率)白色固体(m.p.82-83℃)即为化合物III-7。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),6.53(s,2H),5.77(s,1H),3.81(s,9H),2.66(br,1H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.51,148.73,138.49,137.87,132.24,127.01,118.76,111.24,103.83,75.65,60.81,56.17；HRMS(ESI)calcd for C17H17NO4:[M+Na]+322.1050,found 322.1047。
实施例8
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(hydroxy(4-methoxy-3-methylphenyl)methyl)
benzonitrile(III-8)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-8与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到67mg(53％收率)无色油状物即为化合物III-8。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),5.76(s,1H),3.80(s,3H),2.46(br,1H),2.17(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.75,149.33,134.71,132.16,129.15,127.30,126.90,125.36,118.90,110.90,110.00,75.30,55.39,16.26；HRMS(ESI)calcd for C16H15NO2:[M+Na]+276.0995,found 276.0992。
实施例9
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(hydroxy(2-methoxyphenyl)methyl)benzonitrile(III-9)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-9与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到47mg(39％收率)无色油状物即为化合物III-9。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.05(s,1H),3.80(s,3H),one OH signal missing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ156.54,148.95,131.98,130.90,129.36,127.79,127.08,121.07,118.97,110.99,110.81,71.61,55.43。
实施例10
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1,3-dihydroxy-1-(4-methoxyphenyl)propyl)benzonitrile(III-10)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-10与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到87mg(61％收率)无色油状物即为化合物III-10。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.76–3,74(m,1H),3.71–3.68(m,1H),2.54(ddd,J＝14.3,7.1,3.6Hz,1H),2.45(ddd,J＝14.5,6.6,3.5Hz,1H),two OHsignals missing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ158.79,152.55,137.86,132.02,127.11,126.75,118.84,113.85,110.49,78.68,60.11,55.28,41.53；HRMS(ESI)calcd forC17H17NO3:[M+Na]+306.1101,found 306.1098。
实施例11
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1,4-dihydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-butyl)benzonitrile(III-11)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-11与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到100mg(67％收率)无色油状物即为化合物III-11。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.9Hz,2H),6.83(d,J＝8.9Hz,2H),3.77(s,3H),3.64(t,J＝5.8Hz,2H),2.44–2.33(m,2H),1.64–1.44(m,2H),two OH signals missing；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.68,152.95,138.39,131.93,127.30,126.84,118.94,113.76,110.24,77.22,62.81,55.27,38.95,26.78；HRMS(ESI)calcd for C18H19NO3:[M+Na]+320.1257,found 320.1254.
实施例12
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(4-cyanophenyl)-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butyl acetate(III-12)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-16与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到111mg(66％收率)无色油状物即为化合物III-12。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),4.06(t,J＝6.5Hz,2H),3.78(s,3H),2.34–2.27(m,2H),2.02(s,3H),1.76–1.68(m,1H),1.53–1.44(m,1H),one OH signal missing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ171.14,158.92,152.26,138.05,131.99,127.22,126.75,118.82,113.90,110.57,77.41,64.46,55.28,38.03,23.26,20.94；HRMS(ESI)calcd forC20H21NO4:[M+Na]+362.1363,found 362.1357。
实施例13
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(hydroxy(4-phenoxyphenyl)methyl)benzonitrile(III-13)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-13与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到55mg(36％收率)无色油状物即为化合物III-13。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),5.85(s,1H),2.44(br,1H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ157.45,156.72,148.89,137.51,132.30,129.84,128.25,126.98,123.68,119.21,118.83,118.79,111.22,75.17。
实施例14
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-([1,1'-biphenyl]-4-yl(hydroxy)methyl)benzonitrile(III-14)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-14与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到56mg(39％收率)白色固体(m.p.157-158℃)即为化合物III-14。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.59–7.53(m,6H),7.45–7.38(m,4H),7.36–7.33(m,1H),5.90(s,1H),one OH signal missing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ148.78,141.78,141.31,140.45,132.31,128.83,127.61,127.55,127.13,127.08,127.06,118.75,111.32,75.45。
实施例15
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-((4'-bromo-[1,1'-biphenyl]-4-yl)(hydroxy)methyl)benzonitrile(III-15)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-15与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到33mg(18％收率)白色固体(m.p.152–153℃)即为化合物III-15。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.57–7.51(m,6H),7.42–7.39(m,4H),5.90(s,1H),one OH signal missing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ148.69,142.21,140.01,139.35,132.35,131.97,128.64,127.39,127.24,127.05,121.87,118.72,111.37,75.36；HRMS(ESI)calcd for C20H14BrNO:[M+Na]+386.0151,found386.0146。
实施例16
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1-hydroxy-1-(naphthalen-2-yl)ethyl)benzonitrile(III-16)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-22与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到68mg(50％收率)黄色油状物即为化合物III-16。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.93(s,1H),7.85–7.77(m,3H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.52–7.47(m,2H),7.37(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),2.06(s,3H),one OH signal missing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.06,143.80,132.95,132.62,132.08,128.52,128.26,127.58,126.66,126.50,126.43,124.52,124.01,118.83,110.81,76.13,30.55。
实施例17
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1-(4'-ethyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-hydroxyethyl)benzonitrile(III-17)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-18与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到82mg(50％收率)白色固体(m.p.115-116℃)即为化合物III-17。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.61–7.52(m,6H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),2.36(br,1H),1.97(s,3H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.33,145.32,143.71,140.52,137.77,132.06,128.36,127.05,126.98,126.58,126.26,118.85,110.74,75.88,30.59,28.51,15.50；HRMS(ESI)calcd for C23H21NO:[M+Na]+350.1515,found 350.1511。
实施例18
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-hydroxyethyl)
benzonitrile(III-18)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-17与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到52mg(35％收率)白色固体(m.p.126-127℃)即为化合物III-18。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63–7.55(m,8H),7.47–7.43(m,4H),7.37–7.34(m,1H),2.40(br,1H),1.99(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.39,145.77,140.66,140.53,132.19,128.95,127.63,127.35,127.18,126.70,126.42,118.95,110.90,75.99,30.72。
实施例19
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-((4-(tert-butyl)phenyl)(hydroxy)methyl)benzonitrile(III-19)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-19与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到33mg(33％收率)无色油状物即为化合物III-19。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),5.85(s,1H),1.30(s,9H),one OH signalmissing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ151.45,148.94,139.88,132.22,126.99,126.46,125.83,118.84,111.12,75.49,34.59,31.28。
实施例20
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1-(3,5-diethylphenyl)-1-hydroxyethyl)benzonitrile(III-20)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-23与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到45mg(32％收率)无色油状物即为化合物III-20。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(s,2H),6.97(s,1H),2.61(q,J＝7.6Hz,4H),2.27(br,1H),1.94(s,3H),1.21(t,J＝7.6Hz,6H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.62,146.65,144.58,131.96,126.75,126.52,122.76,118.91,110.57,76.08,30.68,28.93,15.55；HRMS(ESI)calcd forC19H21NO:[M-H]-278.1550,found 278.1551。
实施例21
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1-hydroxy-1-(thiophen-2-yl)propyl)benzonitrile(III-21)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-24与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到36mg(30％收率)无色油状物即为化合物III-21。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.62–7.58(m,4H),7.26–7.25(m,1H),6.96–6.93(m,2H),2.42(br,1H),2.37–2.31(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ151.72,150.87,131.91,126.78,126.59,125.43,124.28,118.80,110.89,77.03,36.24,7.95；HRMS(ESI)calcd for C14H13NOS:[M+Na]+266.0610,found 266.0606。
实施例22
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(hydroxy(phenyl)methyl)benzonitrile(化合物III-22)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-20与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到17mg(16％收率)无色油状物即为化合物III-22。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.36–7.26(m,5H),5.82(s,1H),2.73(br,1H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ148.99,142.88,132.24,128.85,128.24,127.06,126.70,118.78,111.11,75.60。
上述反应过程中，将化合物I-20替换成化合物I-35进行反应，同样能够得到65mg化合物III-22(62％收率)。
实施例23
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(hydroxy(p-tolyl)methyl)benzonitrile(III-23)，其结构式为：具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-28与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到72mg(65％收率)无色油状物即为化合物III-23。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,2H),5.82(s,1H),2.34(s,3H),one OH signalmissing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ149.06,140.00,138.17,132.22,129.56,126.96,126.67,118.84,111.07,75.49,21.12。
上述反应过程中，将化合物I-28替换成化合物I-33进行反应，同样能够得到20mg化合物III-23(18％收率)。
实施例24
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1-hydroxy-1-phenylethyl)benzonitrile(III-24)，其结构式为：具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-34与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到31mg(28％收率)无色油状物即为化合物III-24。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.40–7.25(m,5H),2.33(br,1H),1.95(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.35,146.66,132.00,128.53,127.62,126.56,125.81,118.80,110.72,75.97,30.54。
实施例25
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1-hydroxy-1-(p-tolyl)ethyl)benzonitrile(III-25)，其结构式为：具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-33与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到24mg(20％收率)无色油状物即为化合物III-25。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),2.33(s,3H),1.93(s,3H),one OH signalmissing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.58,143.80,137.40,131.97,129.20,126.51,125.76,118.86,110.60,75.85,30.56,20.96。
实施例26
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(((4-methoxybenzyl)amino)(4-methoxyphenyl)methyl)benzonitrile(III-26)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-26与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到77mg(43％收率)无色油状物即为化合物III-26。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59–7.52(m,4H),7.29–7.16(m,4H),6.89–6.81(m,4H),4.82(s,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.64(s,2H),one NH signal missing；13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.07,158.83,149.71,134.84,132.35,131.94,129.31,128.39,128.02,118.92,114.20,113.92,110.74,65.39,55.30,55.27,51.16；HRMS(ESI)calcd for C23H22N2O2:[M+H]+359.1754,found 359.1744。
上述反应过程中，将化合物I-26替换成化合物I-27进行反应，同样能够得到98mg化合物III-26(55％收率)。
实施例27
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1,2-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)benzonitrile(III-27)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-32与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到22mg(16％收率)无色油状物即为化合物III-27。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(d,J＝7.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),4.04(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),3.21(br,1H),3.09–3.01(m,1H),3.00–2.93(m,1H),2.08–2.03(m,1H),2.02–1.97(m,1H),one OH signal missing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ151.70,139.26,136.40,131.68,129.87,128.55,128.31,127.99,127.01,118.74,111.04,76.88,75.30,26.82,26.56；HRMS(ESI)calcd for C17H15NO2:[M+Na]+288.0995,found 288.0994。
实施例28
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4-(1,3-dihydroxy-1-phenylpropyl)benzonitrile(III-28)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-12与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到14mg(11％收率)无色油状物即为化合物III-28。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.26–7.24(m,1H),4.30(t,J＝6.7Hz,1H),3.84–3.74(m,2H),2.62–2.49(m,2H),one OH signal missing；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ152.27,145.57,132.07,128.53,127.40,126.76,125.82,118.80,110.67,78.89,60.27,41.39。
实施例29
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物(4-(4-cyanophenyl)-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butyl-2-(4-isobutyl-phenyl)propanoate(III-29)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-29与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到164mg(64％收率)无色油状物即为化合物III-29。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(d,J＝7.7Hz,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.22–7.14(m,4H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),4.18–4.09(m,1H),4.04–3.94(m,1H),3.77(s,3H),3.67(qd,J＝7.1,2.9Hz,1H),2.37(dd,J＝7.1,3.4Hz,2H),2.16(br,1H),2.13–2.06(m,2H),1.85–1.73(m,1H),1.67–1.57(m,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.44–1.31(m,1H),0.87(d,J＝2.0Hz,3H),0.85(d,J＝2.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ174.70,174.69,158.83,158.82,152.27,152.15,140.66,138.14,137.97,137.93,137.87,131.91,129.32,127.24,127.16,126.67,126.66,118.86,118.85,113.79,110.45,110.42,77.18,64.35,64.33,55.26,45.20,45.00,37.68,30.14,23.23,22.37,18.22,18.19；HRMS(ESI)calcd for C31H35NO4:[M+Na]+508.2458,found 508.2452。
实施例30
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物methyl-4-(hydroxy(4-methoxyphenyl)methyl)benzoate(III-30)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-1与0.5mmol化合物II-2作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到61mg(45％收率)无色油状物即为化合物III-30。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J＝7.7Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.3Hz,2H),5.83(s,1H),3.89(s,3H),3.78(s,3H),2.39(br,1H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ166.96,159.36,149.01,135.65,129.73,128.06,126.23,114.09,75.48,55.29,52.05,29.69。
实施例31
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物(4-methoxyphenyl)(4-(methylsulfonyl)-phenyl)methanol(III-31)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-1与0.5mmol化合物II-3作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到58mg(40％收率)无色油状物即为化合物III-31。
1H NMR(600MHz,DMSO-d)δ7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.03(d,J＝3.8Hz,1H),5.77(d,J＝3.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.16(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.62,157.03,144.30,142.12,132.78,132.08,132.02,118.86,78.47,60.30,48.85；HRMS(ESI)calcd for C15H16O4S:[M+Na]+315.0662,found 315.0657。
实施例32
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物4'-(hydroxy(4-methoxyphenyl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carbonitrile(III-32)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-1与0.5mmol化合物II-4作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到71mg(45％收率)无色油状物即为化合物III-32。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),5.84(s,1H),3.78(s,3H),2.44(br,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.28,145.31,144.72,138.14,135.98,132.59,127.96,127.62,127.26,127.12,118.91,114.06,110.88,75.44,55.30；HRMS(ESI)calcd for C21H17NO2:[M+Na]+338.1151,found 338.1147。
实施例33
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物methyl-4-(hydroxy(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl)benzoate(III-33)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-7与0.5mmol化合物II-2作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到59mg(36％收率)白色固体(m.p.107-108℃)即为化合物III-33。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),6.56(s,2H),5.80(s,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.81(s,6H),2.55(br,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.92,153.38,148.56,138.95,137.59,129.77,129.32,126.31,103.77,75.92,60.80,56.12,52.09；HRMS(ESI)calcd for C18H20O6:[M+Na]+355.1152,found 355.1147。
实施例34
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物methyl-4-((4-(cyclopentyloxy)phenyl)(hydroxy)methyl)benzoate(III-34)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-3与0.5mmol化合物II-2作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到49mg(30％收率)无色油状物即为化合物III-34。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),5.78(s,1H),4.74–4.70(m,1H),2.52(br,1H),1.94–1.71(m,6H),1.66–1.54(m,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.12,149.26,134.62,132.17,128.06,126.94,118.89,115.78,110.90,79.34,75.22,32.82,24.02；HRMS(ESI)calcd for C20H22O4:[M+Na]+349.1410,found 349.1406。
实施例35
制备二芳基取代的大位阻醇类化合物methyl-4-((4-ethoxyphenyl)(hydroxy)methyl)benzoate(III-35)，具体制备方法如下所示：
将1.0mmol化合物I-2与0.5mmol化合物II-2作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到47mg(33％收率)无色油状物即为化合物III-35。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),5.83(s,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.90(s,3H),2.24(br,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ166.93,158.76,148.96,135.46,129.73,129.16,128.06,126.22,114.67,75.54,63.50,52.04,14.78；HRMS(ESI)calcd for C17H18O4:[M+Na]+309.1097,found 309.1093。
实施例36
按照实施例1中的制备方法，将1.0mmol化合物I-1与0.5mmol化合物II-1作为反应底物添加到电化学装置(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x2mm的泡沫镍)中，添加0.1mmol电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)和5mL反应溶剂二甲基亚砜，在室温下以15mA的电流通电进行反应5h，反应结束后通过硅胶色谱柱层析分离得到74mg(62％收率)无色油状物III-1。
1、不同反应溶剂对二芳基取代的大位阻醇类化合物收率的影响：
将上述反应中的反应溶剂二甲基亚砜分别替换为二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯和六氟异丙醇，得到不同反应溶剂下化合物III-1的收率，其结果如表1所示。
表1不同反应溶剂对化合物III-1收率的影响
由此可见，在本发明的电化学合成方法中可以采用乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇或四氢呋喃等溶剂中的任意一种作为反应的溶剂，均能够反应制备得到二芳基取代的大位阻醇类化合物。
2、不同电解质对二芳基取代的大位阻醇类化合物收率的影响：
将上述反应中的电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)分别替换为正四丁基氯化铵(nBu4NCl)，正四丁基溴化铵(nBu4NBr)、碘化钾、碘化钠、正四丁基六氟磷酸铵(nBu4NPF6)和正四丁基高氯酸铵(nBu4NClO4)，得到不同电解质反应下化合物III-1的收率，其结果如表2所示。
表2不同电解质反应下对化合物III-1收率的影响
由此可见，在本发明制备二芳基取代的大位阻醇类化合物的电化学方法中可以采用正四丁基四氟硼酸铵、正四丁基六氟磷酸铵或中正四丁基高氯酸铵的任意一种作为反应的电解质，均能够反应制备得到目标产物。
3、不同添加剂对二芳基取代的大位阻醇类化合物收率的影响：
向上述反应中分别添加20mol％的添加剂：辛硫醇(CAS：111-88-6)、柠檬酸(CAS：77-92-9)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(CAS：524-38-9)、巯基乙酸甲酯(CAS：2365-48-2)、二苯甲酮(CAS：119-61-9)、环己醛(CAS：2043-61-0)、正戊醛(CAS：110-62-3)、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)(CAS：84-58-2)、三氟甲磺酸铜(CAS：34946-82-2)、四水合醋酸钴(CAS：5931-89-5)、氯化镍乙二醇二甲醚(CAS：29046-78-4)、四水合醋酸锰(CAS：6156-78-1)、环己基硫醇(CAS：1569-69-3)、五氟苯硫酚(CAS：771-62-0)、N-氟代双苯磺酰胺(NSFI)(CAS：133745-75-2)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(CAS：2564-83-2)、奎宁环(CAS：100-76-5)、磷酸二苯酯(CAS：838-85-7)、苯甲酸(CAS：65-85-0)、糠醛(CAS：98-01-1)。
得到不同添加剂反应下化合物III-1的收率，其结果如表3所示。
表3不同添加剂反应下二芳基取代的大位阻醇类化合物III-1的收率
由此可见，在本发明制备二芳基取代的大位阻醇类化合物的电化学方法中可以采用以上添加剂中的任意一种作为反应的添加剂，均能够反应制备得到二芳基取代的大位阻醇类化合物。
4、不同添加量的电解质对二芳基取代的大位阻醇类化合物收率的影响：
将上述反应中的电解质正四丁基四氟硼酸铵(nBu4NBF4)的添加量由0.1mmol分别替换为0.03mmol、0.06mmol、0.09mmol、0.075mmol、0.12mmol、0.225mmol、0.3mmol和0.375mmol，得到不同添加剂反应下化合物III-1的收率，其结果如表4所示。
表4不同添加量的电解质参加反应下III-1的收率
由此可见，在本发明制备二芳基取代的大位阻醇类化合物的电化学方法中，电解质的添加量对反应的影响较弱，化合物I与电解质的摩尔比在1.0:0.03～1.2的范围内均能够反应制备得到目标产物。
5、反应过程中通电电流的大小对二芳基取代的大位阻醇类化合物收率的影响：
将上述反应通电过程中电流由15mA分别替换为0mA、1mA、2mA、4mA、8mA、12mA和16mA，得到不同电流下化合物III-1的收率，其结果如表5所示。
表5不同电流下对化合物III-1收率的影响
由此可见，在本发明制备二芳基取代的大位阻醇类化合物的电化学方法中通电过程中电流在1～16mA的范围内均能够反应制备得到相应的目标产物。
6、电化学装置中不同电极材料对二芳基取代的大位阻醇类化合物收率的影响：
将上述反应中电化学装置中电极材料(阳极：52mm x 8mm x 0.2mm的铂片、阴极：规格为52mm x 8mm x 2mm的泡沫镍)替换为同样规格的其他材质的电极材料时，得到不同电流下化合物III-1的收率，其结果如表6所示。
表6电化学装置中不同电极材料下对III-1收率的影响
由此可知，在本发明的制备二芳基取代的大位阻醇类化合物的电化学方法中通电过程中，电化学装置中阳极材料可以为碳棒、铂片(Pt)、碳毡或网状玻璃碳电极中的任意一种，阴极材料也可以为碳棒、铂片、泡沫铜、铂片或泡沫镍中的任意一种。
实施例37
对通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法进行反应机理研究：
1、配对电解的证明实验：
为了进一步探究反应机理，对实施例1中的反应过程按照表7中的条件进行了控制实验，在不通电的情况下，该体系完全不反应(表7，序号1)，证明反应需要通电；当将阳极材料由惰性电极铂片更换为牺牲电极镁条时，该体系完全不反应(表7，序号2)，证明该反应需要阳极的电化学氧化行为才能诱发；配对电解反应对于搅拌的需求很高，当整个反应体系阴阳极之间物料传送仅由静态扩散时，这时的反应效率会大大降低(表7，序号3)；当更进一步凭借阳离子交换膜将阴阳极之间的物料传送完全阻隔之后，整个体系完全不反应，这说明阴阳极之间协同的氧化还原行为对本发明中的方法而言是必不可少的。
表7配对电解的证明
2、自由基捕获实验
为进一步探究反应历程，在标准条件下，分别向实施例1中描述的反应过程中添加两倍当量的自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)。在反应进行一段时间后，取少量反应液，通过高分辨质谱检测出以下物质的分子量，由此证明本发明的电化学方法中确有自由基的参与，详见图1所述。
3、18O同位素标记实验
为了进一步确定反应过程中苄位新生成的羟的氧的来源，进行18O同位素标记实验，向实施例1中所描述的反应体系中加入20当量的H2 18O，反应结束后，得到目标产物III-1，通过高分辨质谱检测到以下物质中含有18O，这说明产物中的氧来自于水。
4、循环伏安(CV)实验
进行循环伏安(CV)实验：以玻碳电极为工作电极，铂丝作为辅助电极，Ag/AgCl(饱和AgCl溶液)为参比电极，在以乙腈作为溶剂，正四丁基四氟硼酸铵为电解质，100mV·s-1的扫描速度条件下，分别测量了实施例1中化合物I-1(1mM)、化合物II-1(1mM)、化合物III-1(1mM)在0～3V范围内的氧化还原曲线，测量结果如图2所示。从图2可以看出，化合物I-1(1.74V vs Ag/AgCl)优先在阳极氧化，生成关键中间体对甲氧基苯甲醇(1.79V vs Ag/AgCl)，而化合物II-1优先在阴极还原生成自由基阴离子，这进一步证明了本发明中的配对电解过程。
5、机理分析
以实施例1中所描述的反应为例，通过以上机理探究实验，提出了可能的反应机理：首先底物I-1在阳极经历单电子氧化，生成自由基阳离子，随后失去一个质子，生成苄位自由基，随后被进一步氧化成碳正离子，该位点随后被溶液中的水亲核进攻，生成对甲氧基苯甲醇，该中间体进一步被单电子氧化、再失去一个质子后，生成ketyl自由基，该自由基会与由II-1在阴极还原生成的自由基阴离子发生自由基的交叉偶联反应，随后，氰基阴离子作为一个很好的离去基团离去，进而生成目标产物二芳基取代的大位阻醇类化合物III-1，如图3所示。
目前，关于配对电解的研究正在逐年增多，在传统上主要可以将这类反应分为三类：平行(parallel)、顺序(sequential)和协同(convergent)配对电解(如图4所示，其中A为平行配对电解、B为顺序配对电解、C为协同配对电解)。但是当涉及到复杂的反应机理时，便很难用某种分类来描述特定的反应，比如本发明中的方法。因此，提出了一个全新的概念——通过自由基参与的配对电化学串联反应，具体如图5中A所示。
值得强调的是，调节自由基转化的化学选择性一直以来都是有机化学研究领域中的关键技术瓶颈。尽管有各种方法可以阻断无价值的反应途径，但基于精确氧化还原控制的直接光化学或电化学技术正受到许多化学家的关注。MacMillan和其他化学家之前报道的光化学苄基芳基化反应需要光催化剂或氢转移试剂，而在电化学中，这类反应又需要牺牲介质或添加剂的参与，而且几乎所有上述方法都需要在苄位预官能团化(如图5中B所示)。
在本发明的方法中，充分利用自由基极性的亲性匹配策略和阳极串联反应，实现未活化苄位C(sp3)–H键的直接芳基化(可直接扩展到其他杂化类型的苄位碳sp2/sp)，而且无需任何介质或催化剂的参与。在这种逻辑的指导下，从廉价的烷基、烯基、炔基取代苯化学选择性地合成高附加值的大位阻的二芳基取代的醇类化合物成为现实(如图5中C所示)。
综上所述，本发明公开了通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法，属于化合物制备技术领域。本发明利用配电电解的优势，在阳极氧化苄位C–H键，构建瞬态自由基；同时在阴极通过电化学还原的手段构建持久自由基，进而通过自由基的交叉偶联，以极高的原子经济性，实现苄位大位阻醇类化合物的合成。本发明避免了过渡金属、高温、高压以及化学当量的危险氧化剂和还原剂的使用，并建立了良好的官能团耐受性，拓展了多种底物，为实现温和条件下二芳基取代的苄位大位阻醇类化合物的合成提供了补充方案。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (4)

1.一种通过配对电化学串联反应对苄位碳进行直接羟基芳基化的方法，其特征在于，所述方法的反应通式为：
其中化合物Ⅰ为中的任意一种；
M为R1、R3或R5中的任意一种，N为R2或R4；
所述R1为4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-环戊氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(1,1'-联苯)、4-(4'-溴-[1,1'-联苯])、4-叔丁基苯基、萘-2-基、4'-乙基-[1,1'-联苯]、3,5-二乙基苯基或噻吩-2-基中的任意一种，R2为羧基、4-甲氧基苯甲氨基、氨基、亚甲基、甲基、乙基、乙基-1-醇、丙基-1-醇、2-(4-异丁基苯基)丙酸丙酯或乙酸丙酯中的任意一种，R3为4-甲氧基苯基、苯基或4-甲基苯基中的任意一种，R4为亚甲基、甲基或苯基中的任意一种，R5为4-甲氧基苯基或4-甲基苯基，R6为甲酸甲酯基、甲磺酰基或4-氰基苯基中的任意一种；
所述方法具体为：将化合物I与化合物II作为反应底物添加到电化学装置中，加入添加剂、电解质和反应溶剂，通电进行反应，反应结束后分离得到目标产物化合物III，即可将化合物I中的苄位碳进行羟基芳基化；
所述电化学装置中阳极材料为碳棒、铂片、碳毡或网状玻璃碳电极中的任意一种；阴极材料为碳棒、铂片、泡沫铜、铂片或泡沫镍中的任意一种；所述电化学装置的通电过程中电流为1～16mA；
所述反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇或四氢呋喃中的任意一种；
所述电解质为正四丁基四氟硼酸铵、正四丁基六氟磷酸铵或中正四丁基高氯酸铵中的任意一种；
所述化合物I与化合物II的摩尔比为3:1～1:3；所述化合物I和电解质的摩尔比为1:0.03～1:1.2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物I包括化合物I-1～I-37中的任意一种，其对应的化学结构式如下所示：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物II包括化合物II-1～II-4中的任意一种，其对应的化学结构式如下所示：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物III包括化合物III-1～III-35中的任意一种，其对应的化学结构式如下所示：
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