CN114920785A - 十四核二茂铁炔银簇合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种十四核二茂铁炔银簇合物及其制备方法和应用，属于银簇合物制备技术领域及。以二茂铁乙炔（C≡CFc）、三氟甲烷磺酸银（AgOTF）为原料，以碲酸作为模板，在四甲基氢氧化铵（Me4NOH）的存在下，制备了一种十四核二茂铁炔银簇合物（以下简称X1）。X1属于四方晶系，空间群为I‑4c2，是一个由12个二茂铁乙炔基和4个乙腈分子作为外围配体的14核炔银簇合物，14个银原子连接构成簇合物的银笼骨架。X1的纯度较高，具有良好的热稳定性，具有半导体性质。X1与两种癌症受体蛋白均有不错的结合亲和力，为X1的潜在药理应用提供了新的方向。
Description
技术领域
本发明属于银簇合物制备技术领域，特别涉及一种十四核二茂铁炔银簇合物及其制备方法和应用。
背景技术
二茂铁乙炔，是二茂铁衍生物中重要的一类，由二茂铁和乙炔基构成。因其末端活泼氢，在体系碱的作用下会离去从而形成炔负离子，作为亲核试剂的炔负离子易发生反应生成一系列含二茂铁的化合物。这些年来，二茂铁乙炔因其独特的结构和良好的电化学性质，在化学传感器、催化剂、磁性材料等光电功能材料领域获得了广泛应用。同时，鉴于银簇合物优良的电化学、荧光、磁性、光吸收等性质，越来越多的研究被投入，以开发含二茂铁乙炔的银簇合物。
2002年，Yip等人通过[M2(Dppm)2(MeCN)2]2+(M＝CuI或AgI)与乙炔基二茂铁和过量KOH反应制备三核配合物[Ag3(dppm)3(μ3-η1-C≡CFc)]2+和[Cu3(dppm)3(μ3-η1-C≡CFc)]2+，通过电化学研究证实，上述配合物在其循环伏安图中都表现出可逆的二茂铁基团氧化。
2004年，Qiao-HuaWei课题组利用(AgC≡CFc)n与[M2(μ-dppm)2(MeCN)2](X)2反应得到八面体六核簇合物[Ag6(μ-dppm)2(μ3-η1-C≡CFc)4(CH3OH)2](BF4)2，簇合物表现出二茂铁基团的氧化还原电位。其循环和差分脉冲伏安图显示，因4个-C≡CFc覆盖了Ag6八面体中四个相邻的AgI 3平面，削弱了氧化还原中心之间的电子相互作用，从而导致二茂铁在AgI 6簇核之间的电子通信，没有明显的波分裂。2006年，该课题组又利用(AgC≡CFc)n与[M2(Ph2PNHPPh2)2(MeCN)2]2+反应分离出菱形十二面体Ag8M6笼状簇合物。研究显示不同的氧化还原波分裂发生在Ag8M6笼状复合物中，被认为可能是由于二茂铁基乙炔中铁中心之间的电子相互作用引起的。
2019年，Biprajit Sarkar课题组报道了其利用二茂铁乙炔合成了金银铜等币金属配合物，其中银配合物为三核[{Ag(PtBu3)}2(η2-FcC≡CAgCCFc)2]。此外，该课题组通过循环伏安法和紫外-近红外光谱电化学研究了二茂铁功能化配合物的氧化还原性质，结果表明化合物的富氧化还原性和氧化还原活性二茂铁单元在较大距离之间的弱电子耦合。
综合上述，研究进展表明，将二茂铁乙炔修饰到银簇表面是可行的，然而受诸如炔银种类、阴离子模板、可溶性银盐种类、第二配体、溶剂、体系pH值、反应温度等多种因素的影响，当前以二茂铁乙炔构筑的炔银配合物均为低核银配合物，以二茂铁乙炔构筑的高核银簇合物未见报道。
发明内容
基于此，本发明提供一种十四核二茂铁炔银簇合物，以填补二茂铁乙炔银簇合物在高核银簇合物方向的空白。
本发明还提供上述一种十四核二茂铁炔银簇合物的制备方法，以制备结构精确的十四核二茂铁炔银簇合物。
本发明还提供一种上述十四核二茂铁炔银簇合物在制备防治肿瘤的药物中的应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种十四核二茂铁炔银簇合物，所述十四核二茂铁炔银簇合物的分子式为Ag14(C≡CFc)12(CH3CN)4(OH)2，其属于四方晶系，空间群为I-4c2,晶胞参数为：
α＝90°，β＝90°，γ＝90°。
一种十四核二茂铁炔银簇合物的制备方法，包括以下步骤：
S01.二茂铁乙炔加入到乙腈中，溶解，得到橙红色澄清溶液A；
S02.向溶液A中加入三氟甲烷磺酸银，溶解，制备溶液B；
S03.向溶液B中加入碲酸溶液，分散均匀，获得溶液C；
S04.向溶液C中加入的四甲基氢氧化铵溶液，振荡，得到红色澄清溶液D；
S05.溶液D在密封条件，预定温度下，经预定时长，得到大量橙红色块状晶体，即为十四核二茂铁炔银簇合物；其中
所述碲酸溶液为碲酸的甲醇溶液；所述四甲基氢氧化铵溶液为四甲基氢氧化铵的甲醇溶液。
优选的，所述二茂铁乙炔、所述三氟甲烷磺酸银与所述四甲基氢氧化铵的物质的量的比为3:6:1。
优选的，所述碲酸与所述二茂铁乙炔的物质的量的比为(1～2):30。
优选的，步骤S05中，预定温度为45±3℃。
优选的，步骤S05中，预定时长为20h～30h。
优选的，所述碲酸溶液中，碲酸的摩尔浓度为0.1M。
优选的，四甲基氢氧化铵的摩尔浓度为0.1M。
一种如上所述的十四核二茂铁炔银簇合物在制备防治肿瘤的药物中的应用。
一种药物组合物，包括如上所述的十四核二茂铁炔银簇合物。
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：
本发明以二茂铁乙炔(C≡CFc)、三氟甲烷磺酸银(AgOTF)为原料，以碲酸作为模板，在四甲基氢氧化铵(Me4NOH)的存在下，制备了一种十四核二茂铁炔银簇合物(以下简称X1)。X1属于四方晶系，空间群为I-4c2，是一个由12个二茂铁乙炔基和4个乙腈分子作为外围配体的14核炔银簇合物，14个银原子连接构成簇合物的银笼骨架。X1的纯度较高，具有良好的热稳定性，具有半导体性质。X1与两种癌症受体蛋白均有不错的结合亲和力，为X1的潜在药理应用提供了新的方向。
附图说明
图1为X1的分子结构图。
图2为X1的粉末XRD实验数据与模拟数据的对比图。
图3为X1的红外吸收谱图。
图4为X1的X-射线光电子能谱总图。
图5为X1的Ag 3d的细节放大图。
图6为X1的激发态(a)最高占据分子轨道(HOMO)和(b)最低未占据分子轨道(LUMO)。
图7为X1的部分原子电荷分布，最大绿色密度＝0.615，最大红色＝-0.420。
图8为X1的热重分析图。
图9为X1的固体紫外吸收光谱图。
图10为X1的固体紫外漫反射光谱图。
图11为X1在不同扫描速度下的CV曲线。
图12为二茂铁乙炔在不同扫描速度下的CV曲线。
图13为X1在不同电流密度下的充放电曲线。
图14为二茂铁乙炔在不同电流密度下的充放电曲线。
图15为X1在不同电流密度下的比电容。
图16为二茂铁乙炔在不同电流密度下的比电容。
图17为X1的Ragone曲线。
图18为二茂铁乙炔的Ragone曲线。
图19为X1的交流阻抗曲线。
图20二茂铁乙炔的交流阻抗曲线。
图21为pH＝6.2时，X1和ct-DNA相互作用的紫外光谱。
图22为pH＝7.2时，X1和ct-DNA相互作用的紫外光谱。
图23为pH＝8.2时，X1和ct-DNA相互作用的紫外光谱。
图24为EB-ctDNA在没有和存在不同浓度的X1的情况下的荧光光谱。
图25为X1与EB-ctDNA相互作用的Stern-Volmer图。
图26为X1的双对数图。
图27为X1在不同扫描速率下的循环伏安图。
图28为X1在加入300μL的ct-DNA溶液后，在不同扫描速率下的循环伏安图。
图29为X1不含ct-DNA(蓝点)和添加300μL ct-DNA溶液(红点)的氧化峰值电流与扫描速率的平方根的关系图。
图30为X1不添加和添加不同浓度的ct-DNA在100mV/s扫描速率下的循环伏安图。
图31为X1不添加和添加不同浓度的ct-DNA在100mV/s扫描速率下的差分脉冲伏安图。
图32为ct-DNA与X1的最小能量对接姿态显示分子间相互作用(左)；X1中二茂铁部分与腺苷(右上)的小凹槽相互作用；主要沟槽相互作用(右下角)。
图33为X1与3ig7的对接表示。
图34为X1与1hk7 A链的对接表示。
图35为X1的制备路线图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。以下将结合本发明实施例的附图，对本发明的技术方案做进一步描述，本发明不仅限于以下具体实施方式。
一具体实施方式中，一种十四核二茂铁炔银簇合物，所述十四核二茂铁炔银簇合物的分子式为Ag14(C≡CFc)12(CH3CN)4(OH)2，其属于四方晶系，空间群为I-4c2,晶胞参数为：
α＝90°，β＝90°，γ＝90°。
X1的化学式为C152H122Ag14Fe12O2N4，元素分析显示，实验值(％)：C，42.58；H，2.89；N，1.29；理论值(％)：C，43.61；H，2.86；N，1.33。FT-IR(KBr压片)：3471cm-1(νO-H)，3090cm-1(νC-H)，2009cm-1(νC≡C)，1656cm-1(νC＝N)，1411cm-1(νC-C)，478cm-1(νFe-C)。以下对X1的性能进行具体分析。
一、晶体结构分析
X-射线单晶衍射：挑选形状规则，大小合适并且无裂痕的簇合物晶体，经环氧树脂固定在玻璃丝顶端，将其置于使用Bruker Smart-APEXII CCD单晶衍射仪上，使用石墨单色器单色化的Mo Kα射线
辐射和ω扫描方式，100(2)K的温度下，在一定扫描角度范围内收集数据。收集到的数据通过SAINT软件处理，经过SADABS程序进行吸收校正，晶体结构由SHELXS-97软件利用直接法解出，所有非氢原子坐标通过各向异性参数确定，有机配体的氢原子位置使用理论加氢得到，配合物结构的各向异性参数采用全矩阵最小二乘法修正，获得CIF文件。最后将CIF文件导入Diamond软件，绘制簇合物结构图。
请参看图1，单晶衍射结果显示，X1是一个由12个二茂铁乙炔基和4个乙腈分子作为外围配体的14核炔银簇合物。14个银原子连接构成簇合物的银笼骨架，其中Ag-Ag键的距离在
到
的之间，相邻的Ag-Ag键距离小于两个Ag原子的范德华半径之和
这表明了Ag…Ag金属-金属相互作用的存在。在14个银组成的银笼外围，12个外围二茂铁炔基配体分别以μ3-η1,η1,η1或μ3-η1,η1,η2的配位模式与银进行配位，对于Ag1，Ag-C键的距离在
范围内；对于Ag2，Ag-C键的距离均为
对于Ag3，Ag-C键的距离在
范围内；对于Ag5，Ag-C键的距离均为
对于Ag7，Ag-C键的距离均为
此外4个乙腈分子作为单齿配体与银配位，配位键均为Ag1-N1，其键长为
总而言之这些配体使得银簇结构更加稳定。
表1显示了X1的晶体学数据，部分键长及键角数据分别见表2及表3。
表1 X1的晶体学参数
aR1＝[Σabs(abs(Fo)-abs(Fc))]/[Σabs(Fo)].bwR2＝[Σ(w(Fo2-Fc2)2)/Σ[w(Fo2)2]0.5
表2 X1的主要键长
数据
表3 X1的部分键角[°]数据
二、X-射线粉末衍射分析
为了验证簇合物的纯度，对X1进行X-射线粉末衍射测试。请参看图2，结果显示，测试所得X1的衍射峰与其单晶模拟出来的拟合峰的峰位基本一致，表明该方案析出的全部晶体均为X1，证明簇合物X1晶体纯度比较高。
三、X1的红外光谱分析
对簇合物X1进行红外分析，如图3所示，首先在3471cm-1处的吸收峰为簇合物中氧氢单键的伸缩振动；其次在2009cm-1处显示出二茂铁炔基中碳碳三键的伸缩振动，在3090cm-1处显示出二茂铁戊环上的碳氢单键的伸缩振动，在1411cm-1处显示出二茂铁戊环中的碳碳单键的反振动吸收，以及在478cm-1处显示出二茂铁戊环中的铁碳单键的反对称伸缩振动吸收峰；最后在1656cm-1处，观察到乙腈分子中碳氮双键的伸缩振动的吸收峰。这些特征吸收峰的出现充分证明了簇合物X1中二茂铁乙炔基和乙腈配体的存在。
四、X-射线光电子能谱分析
通过X-射线光电子能谱分析(XPS)，来进一步确认X1的相关元素组成及价态。如图4为簇合物X1的XPS全谱，谱图显示X1中所含元素，其中Ag:C:Fe:N:O＝7.44％:74.38％:0.7％:6.1％:11.38％，与理论值Ag:C:Fe:N:O＝4.25％:85.45％:0.86％:0.77％:8.67％符合。图5则为图4中Ag 3d轨道能级的放大图，图谱显示，Ag 3d核心轨道能级谱分裂出两个不同的峰，分别位于374.7eV和368.7eV处，对应于3d3/2和3d5/2能级。查阅文献发现，对比Ag3d两峰，簇合物X1表现出高于单质银(374.3和368.3eV)但与Ag(I)化合物(374.8和368.8eV)相类似的结合能，如此，说明X1中银原子为正一价银。XPS测试结果符合簇合物X1的结构。
五、X1的量子化学(DFT)计算
利用单晶衍射获得的CIF文件作为源文件来优化簇合物的几何形状。簇合物X1的14个银原子中，与4个乙腈相连的4个Ag原子Mulliken电荷为-0.401；未跟二茂铁乙炔径向相连的4个Ag原子Mulliken电荷为0.181；跟二茂铁乙炔径向相连的6个Ag原子出现三种Mulliken电荷，分别为：0.307，0.394，0.615，证实了金属离子向配体的大量电荷转移。对簇合物进行DFT计算，以了解络合时簇合物中电子密度的分布。X1的最高占据分子轨道(HOMO)和最低未占据分子轨道(LUMO)如图6所示。HOMO最高占据轨道，主要集中在银簇核上；而LUMO最低空轨道主要集中于二茂铁相连的乙炔上，前线轨道分离，电子容易发生跃迁。这解释了从银簇到乙炔配体的电荷转移。
通过量子化学计算，得到X1的物理参数。利用量子化学描述符，如最高占据分子轨道能(HOMO)、最低未占据分子轨道(LUMO)、能隙(ΔE)、电负性(χ)、绝对硬度(η)、绝对柔软度(σ)、化学势(μ)和亲电性(ω)可以预测化合物的活性。其中一种化合物的稳定性和反应性可以通过ΔE来估计。ΔE值较小，说明该化合物稳定性低，化学反应活性高。DFT整体化学反应性由其HOMO和LUMO的能量决定，已知X1的E(HOMO)＝-1.480eV和E(LUMO)＝-1.026eV分别依据下列公式计算出相关数值，汇总见表4。
(ΔE)＝E(LUMO)-E(HOMO) 式1；
(μ)＝-χ 式5；
化学势μ的负值表明了化合物的稳定性，从表4可知，X1的硬度低、柔软度高，且其ΔE比较小，表明该簇合物稳定性低，具有较高的化学反应活性。
表4 X1的DFT整体化学反应性描述符
确定部分原子电荷是为了研究簇合物与DNA片段可能发生的静电相互作用。在气相中计算了部分电荷分析(使用TeraChem中实现的cosmo模型来模拟溶剂)。可以看出，“银结合二茂铁炔基”部分上方的“二茂铁区域”形成了一个“疏水簇”，而“下方区域”相对自由，原子上没有明显的部分电荷(如图7)。因此，“疏水团簇”区域可能与DNA的疏水部分结合。考虑到簇合物的形状大小和空间位置，簇合物X1整体不太可能插入到DNA双螺旋中。
六、X1的热重分析
氮气气氛下，在30℃～700℃温度范围内进行TGA测试分析，以确定其分子结构和热稳定性。配合物的热分析结果与元素分析的结果一致。图8为簇合物X1的TG和DTG曲线图，分析曲线图可知，簇合物X1的分解主要分为三个阶段。失重的第一阶段发生在85.3～125.2℃范围内，失重约7.3％，推测失去了四个配位乙腈分子和炔配体中炔基，其理论值占10.7％。随后第二阶段则发生在179.9℃～200.6℃间，重量减轻约1.3％，可能是配体OH的失去，其理论值为0.8％。最后阶段在250.3℃～649.2℃可能是银壳和二茂铁发生分解。最终的残渣可能是Ag2O·FeO，重量约为78.4％，理论值为83.3％。650℃后TG曲线仍在极缓慢的下降原因可能是Ag2O分解为Ag。依据DTG曲线的失重速率变化最大的对应温度分别为115.1℃、193.6℃，表明X1具有良好的热稳定性。
七、X1的固体紫外吸收光谱分析
对簇合物X1进行固体紫外吸收光谱检测。将采集的数据使用Kubelka–Munk功能函数计算得出吸收数据，通过能量轴与Kubelka-Munk函数F对能量E作切线外推得到一个交叉点，该点即为晶体禁带宽度值(Eg)。如图9和图10所示，观察到固体紫外吸收光谱中X1在波长224nm处有最大吸收，此归属于二茂铁乙炔配体的π→π*的电子转移；在540nm处的吸收则属于金属到配体的电荷转移(MLCT)。通过计算得到X1的Eg为2.27eV，这与晶体表现出的颜色橙红色相符合，同时说明簇合物X1具有半导体性质。
八、X1电化学性能研究
对原料二茂铁乙炔和簇合物X1进行循环伏安测试。原料的CV测试在0.15到+0.45V电位范围内，并在5到1000mV/s的不同扫描速率下进行的；X1的CV测试在0到+0.6V电位范围内，并在1到1000mV/s的不同扫描速率下进行的。如图11和图12所示，CV曲线均显示出一对明显的氧化还原峰，表明两个电极材料均为赝电容电极材料。100mV/s扫速时，原料其氧化峰电位位于0.34V左右，还原峰位于0.23V；X1的氧化峰电位位于0.57V左右，还原峰位于0.43V，氧化还原峰的出现代表着氧化还原反应的发生，X1的氧化还原电位较原料均发生正移，说明银壳对二茂铁基团的氧化还原产生影响，使其氧化难。另外，随着扫描速率的增加，原料和X1的氧化还原峰都逐渐向外迁移，且电流强度也随之增大，原因在于扫速的增大让越来越多的电极材料上发生了氧化还原反应。
为了进一步明确原料二茂铁乙炔和X1作为超级电容器电极材料的优劣，对它们进行了恒电流充放电测试。如图13和图14所示，首先可以看到二者的GCD曲线形状都是非等腰三角形形状，也就是非线性的，如此说明二者均为赝电容，而非双层电容，这与CV测试结果一致。此外，二茂铁乙炔在0～0.38V电位范围表现出充放电特性，在0.1A/g的电流密度下，其曲线电压在0.25V处出现一个充电平台，在0.28V处出现一个放电平台；而X1则在0～0.62V范围内展现出充放电特性，在1A/g的电流密度下，其在0.52V时出现一个充电平台，在0.46V处出现一个放电平台，曲线中平台的出现都是由电极材料的氧化还原反应导致的，且GCD曲线中充放电平台对应于CV曲线中的氧化还原峰。通过对比二者GCD曲线图发现，电流密度都是1A/g时，X1的放电时间为45秒，而原料为11秒，放电时间均很短，但簇合物却比原料高出4倍，表明簇合物作为超电电极材料是优于原料的。研究还发现，电流密度越低，材料的放电时间越长，推断出现这种现象的原因在于电解质溶液中大量的氢氧根会随电流密度的增大而吸附在电极上，使得溶液中的氢氧根急剧减少，满足不了充放电时的需要，而导致电极出现明显极化，最终使电容量出现损失，放电时间变短。
利用得到的恒流充放电曲线的结果，可以计算出电极材料的比容量，功率密度和能量密度。计算结果见表5和表6，当电流密度为1A/g，2A/g时，两种超电电极材料的比电容量分别为43.71F/g和32.63F/g，13.95F/g和13.23F/g。簇合物X1在电流密度1A/g比电容量明显大于原料二茂铁乙炔。
表5 X1的一些超级电容器参数
表6二茂铁乙炔的一些超级电容器参数
如图15-图16所示，以电流密度为横坐标，比电容量为纵坐标作出的图揭示了两个电极材料比电容量与电流密度之间的变化关系。
两个超电电极材料的比电容均随电流密度增大而减小。对于X1，当电流密度较大为6A/g时，其比电容仅有16.21F/g；同理二茂铁乙炔在电流密度为2A/g时，其比电容更小，只有13.23F/g。因此二者均未表现出优异的充放电特性，只能说簇合物作为超电电极性能会比原料好的多。其中导致比电容量随着电流密度的增大而减小的原理与上述X1放电时间的减少一样。
如下图17-图18，以能量密度为横坐标，功率密度为纵坐标作出的Ragone曲线，表明了两个电极材料的快速充放电性能情况。两个超电电极材料的功率密度均随能量密度的增大而变小，且能量密度下降的幅度也比较大。也就是意味着这两个电极材料在功率密度增大的情况下，其能量密度相差太大，从而无法实现短时间快速充放电的特性。
原料二茂铁乙炔和X1经过循环伏安测试和恒电流充放电测试后，均已被活化。在体系稳定的情况下，在开路电压下，频率设置为0.01Hz～100000Hz范围内对二者继续进行交流阻抗测试。如图19和图20所示，两条交流阻抗曲线形状一致，均由高频段的圆弧和低频段的直线两部分组成。对圆弧作切线，众所周知，该切线与X轴的交点即为电极的内阻Ri，该内阻实则具体包括电极材料自身的内阻、体系中电解液的内阻以及电极与电解液溶液的界面内阻三部分。分析插图可知，原料电极内阻在0.87Ω左右，X1电极的内阻在0.96Ω左右，二者内阻都偏大，对它们的超电性能影响较大。除此之外，还发现直线段的斜率均大于45°，表明电化学反应过程中这两种电极材料主要是受电子转移影响，没有明显的被扩散过程控制。
基于以上三种表征材料超电性能的测试方法，发现X1充放电时间比较短且无法在短时间内快速冲放电。这些对于超级电容器来说是致命的缺点，因此，这两个材料的超电性能都不太理想。但依然可期待在满足其性能特点方面的应用。
九、DNA结合研究
制备DNA溶液：将50mg和25mg的小牛胸腺DNA(ct-DNA)溶于50mL一定PH值的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，配制相应PH值的1mg/mL和0.5mg/mL的ct-DNA溶液。采用紫外-可见分光光度法核定ct-DNA浓度，在260nm处其吸收系数为6600M-1cm-1，ct-DNA溶液的紫外吸收度在260nm与280nm处的比值为1.83，这证明ct-DNA完全没有蛋白质，没有进一步纯化。
将0.011g簇合物X1溶于DMSO:PBS(PH为6.2)＝9:1的混合溶液中，定容至25mL容量瓶中，配置成0.1mmol/L的X1溶液。取2mL簇合物溶液，分别加入0～1mL用PH为6.2的PBS配制的0.5mg/mL的ct-DNA溶液，用PH为6.2的PBS溶液定容至10mL，得到PH为6.2的待测液。待测液中ct-DNA浓度为0～0.05mg/mL。PH为7.2和8.2的X1待测液仍按上述步骤配制。之后进行紫外光谱测试。
测试结果如图21至图23，在X1浓度固定的情况下，逐步增加ct-DNA的量，其紫外吸收强度发生变化，表现出高着色性。观察还发现，最大吸收峰的位置往短波方向移动。这些结果表明，簇合物X1可能经历了一种非插入性的DNA结合模式，并提示了沟槽结合的可能性。蓝移可以归因于DNA和簇合物之间的相互作用，簇合物X1与ct-DNA结合后，HUMO和LUMO之间的能隙增大有关。通过230～325nm范围内紫外光谱吸收强度的变化利用式7来进行计算，确定不同PH下的结合常数Kb值。
最后，通过计算得，在不同PH缓冲液中簇合物X1与ct-DNA相互作用的结合常数Kb值分别为：(a)2.05×103L·mol-1；(b)3.17×103L·mol-1；(c)1.37×103L·mol-1。结果表明，在中性条件下，X1与DNA的结合强于酸性和碱性。由此可推出环境的酸碱度性对化合物与DNA的相互作用是有一定影响
将0.021g簇合物X1溶于DMSO溶液中，定容至10mL容量瓶中，配置成0.5mmol/L的X1溶液。称取0.002g溴化乙锭(EB)和0.008g ct-DNA，溶解于PH为7.2的PBS溶液中，定容至50mL容量瓶中，静置让其平衡30分钟，形成稳定的EB-ctDNA体系。取2mL EB-ctDNA溶液(15μM EB-15μM ct-DNA)，分别加入0～0.8mL的上述配制的X1溶液(0～40μM)，用PH为7.2的PBS溶液定容至10mL，得到一组待测液。平衡10分钟后进行荧光光谱测试。
在500-800nm范围内，记录了EB-ctDNA在加入簇合物X1后的荧光猝灭能力。如图24至图26，观察到体系的荧光强度随着X1浓度的逐渐增加而缓慢下降，EB-ctDNA复合物在606nm处的发射强度在加入簇合物X1时减小，这种发射强度的猝灭可以归因于X1与ctDNA的结合，或EB-ctDNA结合位点的可用性降低。观察到的猝灭过程遵循经典的斯特恩-沃尔默方程：
F0/F＝1+KSV[Q] 式8；
斯特恩-沃尔默关系式用于评价配合物的EB-ctDNA荧光猝灭效果。其中，Fo和F分别为体系中簇合物X1不存在和存在时的发射强度，Ksv为Stern-Volmer猝灭常数，[Q]为猝灭剂的浓度。猝灭常数Ksv是由F0/F与[Q]的线性图中的斜率来确定的。计算得X1的Ksv值为6.69×103L·mol-1，表明簇合物X1对ct-DNA进行的插入作用不太强。
荧光猝灭可分为静态猝灭和动态猝灭两种机制。静态猝灭涉及基态荧光团与猝灭剂(配合物)的碰撞，而动态猝灭涉及激发态荧光团与猝灭剂的碰撞。为了确定所发生的猝灭类型，通常采用两种方法，即：温度依赖法和斯特恩沃尔默图法的线性度。使用式9来评价X1猝灭溴化乙锭发射的猝灭机制。
其中，Kq和τo分别代表双分子猝灭常数和无猝灭剂情况下荧光团的平均寿命。EB-ctDNA的τ0为23ns。计算得Kq值为2.91×1011L·mol-1·s-1，大于各种生物大分子猝灭剂的最大扩散碰撞猝灭速率常数(2×1010L·mol-1·s-1)。这些结果表明，X1的猝灭不是由动态机制引起的，而是通过静态猝灭机制引起的，因此在基态，X1和EB-ctDNA分子之间形成的复合物是稳定的。另一种计算X1和ct-DNA结合常数的方法是使用双对数的式10。
其中，Kb为结合常数，n为结合位点数。X1的logF0-F/F与log[Q]的线形图的斜率为n，截距为logKb。X1与ct-DNA的结合位点数为0.61，近似等于1，这表明X1结合到ct-DNA上的一个反应位点上；结合常数Kb为1.4×102L·mol-1，此结果说明X1通过插入的方式与ct-DNA结合的亲和力非常弱。
将0.042g簇合物X1(二茂铁乙炔)溶于DMSO:PBS(PH为7.2)＝9:1的混合溶液中，再加入0.101g(0.1M)硝酸钾作为支持电解质，定容至10mL容量瓶中，配置成1mmol/L的X1溶液。取10mLX1溶液，先后依次加入0～500μL用PH为7.2的PBS配制的1mg/mL的ct-DNA溶液，进行电化学测试。电化学测试采用三电极体系，工作电极为玻碳电极用氧化铝粉末抛光和用蒸馏水冲洗。二茂铁乙炔相关待测液也按此步骤进行配置。
为了评估化合物的氧化还原性质，我们采用了循环伏安法(CV)和差分脉冲伏安法(DPV)实验。DPV被认为是一种更有效的电化学筛选方法，能提供比CV更好的峰分辨率。CV测试测试采用三电极体系，工作电极要用氧化铝粉末抛光和用蒸馏水冲洗。利用DPV进一步研究了与ct-DNA结合，其也在与CV相同的溶液下进行。DPV的工作条件为：阶跃电位为5mV，调制振幅为25mV，调制时间为0.05s。X1的循环和差分脉冲伏安图如图27至图31所示。
簇合物X1的CV研究表明，X1的氧化发生在约0.601V(参比电极为Ag/AgCl)；此外，X1在正电位区域内还表现出一个准可逆的单电子过程(参照二茂铁)。这种氧化还原活性是由二茂铁部分的存在引起的。从DPV测试中收集了略低的氧化电位(0.52V)。在不同的扫描速率下也进行了CV实验，以检测电子转移过程。
如图27、图28、图29所示，不同扫速下，X1和X1-ctDNA混合物的氧化峰值电流随扫描速率的增加而增大，且其与对应扫描速率的平方根呈线性关系。如此，X1在添加ct-DNA前后的伏安响应表明，表明X1与ct-DNA在电极上的反应主要由扩散过程控制；由于ct-DNA添加后导致扩散系数发生变化，使得前后出现两个不同的线性相关。
图30、图31显示了添加和不添加ct-DNA的X1的循环伏安图和差分脉冲伏安图。可以看出，氧化峰电流随着ct-DNA的加入而减小，表明二者存在相互作用。图30、图31均显示在X1溶液中加入ct-DNA会导致氧化峰(ΔEa≈33mV)向低的电化学电位方向移动。这表明正二茂铁部分与ct-DNA中带负电荷的磷酸盐之间存在静电相互作用。一般来说，峰值电流的差异提供了关于DNA结合常数的信息，计算公式如下：
其中K表示结合常数，I和I0表示添加和不添加ct-DNA的峰值电流。计算出CV实验测定的结合常数K为6.12×103L·mol-1；DPV实验测定的结合常数K为1.4×103L·mol-1。根据DPV测量结果计算出的结合常数略低于CV测试中的那些，但它们本质上证实了X1与ct-DNA的静电相互作用的存在。
综上所述，簇合物X1与ct-DNA之间存在低到中等的非共价相互作用，这可能对潜在的药理应用具有重要意义。
十、分子对接探究
X1与ct-DNA之间的相互作用细节如图32所示，簇合物X1在ct-DNA的沟槽处与其结合。首先X1中的3个二茂铁基团陷入到ct-DNA的A链G4、A5、A6和B链A18、A17、G16等碱基组成的大沟中；因簇合物分子比较大，与ct-DNA大沟的两条磷酸链骨架间的距离差不多，所以X1在大沟中通过与磷酸骨架的静电相互作用来稳定与ct-DNA的结合。其次还有X1中的1个二茂铁基团陷入到ct-DNA的A链A5、A6和B链G22、C21等碱基组成的小沟中，同样依靠与磷酸骨架的静电相互作用来稳定与ct-DNA的结合。在能量最小化对接姿态下，X1与ct-DNA大沟结合的结合自由能为-5.89kcal/mol，小沟结合的结合自由能则为-5.47kcal/mol，所以X1与ct-DNA主要采用大沟静电结合的模式相互作用，这与紫外-可见光谱和电化学实验研究结果相一致。
文献表明结肠癌受体(PDB 3ig7)的细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)和乳腺癌受体(PDB1hk7)的热休克蛋白90(Hsp90)是重要的乳腺癌和结肠癌治疗靶点。因此选择这两种癌症蛋白进行测试。
对簇合物X1与受体3ig7和1hk7进行了分子对接研究，以评估X1的结合亲和力。一般来说，受体与被测化合物之间较低的结合自由能表明它们之间具有强的结合亲和力。如图33，X1与受体3ig7的对接研究表明，X1与受体的氨基酸相互作用，具体表现为X1与GLU29、LYS58、GLU74、ASN52、PRO54、GLU131等氨基酸拟合分子组成的大沟内发挥了作用。其与结肠癌周期蛋白激酶呈现负结合自由能，为-7.45kcal/mol。
请参看图34，X1与受体1hk7的对接研究表明，X1与受体的氨基酸相互作用，结合位点在THR13、GLN14、VAL34、TYR33、GLU130、ASP131等氨基酸分子组成的大沟。X1与乳房癌热击蛋白(1hk7 A链)的结合自由能为-7.14kcal/mol。
簇合物X1与受体3ig7和1hk7的结合自由能表明X1与这两种癌症受体蛋白质之间有强的结合亲和力。这可能为X1的潜在药理应用提供了新的方向。
在本发明的又一个实施方式中，还提供一种上述十四核二茂铁炔银簇合物的制备方法，包括以下步骤：
S01.二茂铁乙炔加入到乙腈中，溶解，得到橙红色澄清溶液A；
S02.向溶液A中加入三氟甲烷磺酸银，溶解，制备溶液B；
S03.向溶液B中加入碲酸溶液，分散均匀，获得溶液C；
S04.向溶液C中加入的四甲基氢氧化铵溶液，振荡，得到红色澄清溶液D；
S05.溶液D在密封条件，预定温度下，经预定时长，得到大量橙红色块状晶体，即为十四核二茂铁炔银簇合物；其中
所述碲酸溶液为碲酸的甲醇溶液；所述四甲基氢氧化铵溶液为四甲基氢氧化铵的甲醇溶液。
作为优选，所述二茂铁乙炔、所述三氟甲烷磺酸银与所述四甲基氢氧化铵的物质的量的比为3:6:1。
作为优选，所述碲酸与所述二茂铁乙炔的物质的量的比为(1～2):30。
作为优选，步骤S05中，预定温度为45±3℃。
作为优选，步骤S05中，预定时长为20h～30h。
作为优选，所述碲酸溶液中，碲酸的摩尔浓度为0.1M。
作为优选，四甲基氢氧化铵的摩尔浓度为0.1M。
请参看图35，在一具体实施例中，将0.0630g(0.3mmol)二茂铁乙炔加入到6mL乙腈中，超声使其溶解，得到橙红色澄清溶液；往上述溶液中加入0.1542g(0.6mmol)AgOTF，超声溶解后溶液颜色无明显变化；接着加入100μL碲酸溶液，超声使其分散均匀；最后加入1mL的0.1mol/L四甲基氢氧化铵，超声后溶液变为红色澄清溶液。密封条件下于烘箱中45℃恒温反应20h。烧后得到大量橙红色块状晶体，即为X1，产率23.8％。
在又一具体实施例中，将0.0630g(0.3mmol)二茂铁乙炔加入到6mL乙腈中，超声使其溶解，得到橙红色澄清溶液；往上述溶液中加入0.1542g(0.6mmol)AgOTF，超声溶解后溶液颜色无明显变化；接着加入200μL碲酸溶液，超声使其分散均匀；最后加入1mL的0.1mol/L四甲基氢氧化铵，超声后溶液变为红色澄清溶液。密封条件下于烘箱中45℃恒温反应20h。烧后得到大量橙红色块状晶体，即为X1，产率24.3％。
值得说明的是，上述制备X1的过程中，模板的选择、反应温度的选择、溶剂的选择、银盐原料的选择、配体的选择等，均影响最终的产物合成。如表7，发明人探索了多种配体、模板、溶剂以及银盐的组合方式，最终在二茂铁乙炔+三氟甲烷磺酸银的比例为1:2，乙腈为溶剂的体系，四甲基氢氧化铵(Me4NOH)的环境下，45℃的反应温度下，获得了X1。本领域技术人员可以理解的是，上述实验条件在允许的误差范围内，将对本发明的结果造成有限的影响。
表7簇合物X1的制备过程探索
注：上述表格中，/表示“或者”，即表示包含多组平行方案。
需要说明的是，基于二茂铁乙炔性质活泼，在70℃条件下，反应后溶液易变黑。
在本发明的又一个具体实施方式中，一种如上所述的十四核二茂铁炔银簇合物在制备防治肿瘤的药物中的应用。
在本发明的又一个具体实施方式中，一种药物组合物，包括如上所述的十四核二茂铁炔银簇合物。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种十四核二茂铁炔银簇合物，其特征在于，所述十四核二茂铁炔银簇合物的分子式为Ag14(C≡CFc)12(CH3CN)4(OH)2，其属于四方晶系，空间群为I-4c2,晶胞参数为：
α＝90°，β＝90°，γ＝90°。
2.一种十四核二茂铁炔银簇合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S01.二茂铁乙炔加入到乙腈中，溶解，得到橙红色澄清溶液A；
S02.向溶液A中加入三氟甲烷磺酸银，溶解，制备溶液B；
S03.向溶液B中加入碲酸溶液，分散均匀，获得溶液C；
S04.向溶液C中加入的四甲基氢氧化铵溶液，振荡，得到红色澄清溶液D；
S05.溶液D在密封条件，预定温度下，经预定时长，得到大量橙红色块状晶体，即为十四核二茂铁炔银簇合物；其中
所述碲酸溶液为碲酸的甲醇溶液；所述四甲基氢氧化铵溶液为四甲基氢氧化铵的甲醇溶液。
3.如权利要求2所述的十四核二茂铁炔银簇合物的制备方法，其特征在于，所述二茂铁乙炔、所述三氟甲烷磺酸银与所述四甲基氢氧化铵的物质的量的比为3:6:1。
4.如权利要求3所述的十四核二茂铁炔银簇合物的制备方法，其特征在于，所述碲酸与所述二茂铁乙炔的物质的量的比为(1～2):30。
5.如权利要求2所述的十四核二茂铁炔银簇合物的制备方法，其特征在于，步骤S05中，预定温度为45±3℃。
6.如权利要求2所述的十四核二茂铁炔银簇合物的制备方法，其特征在于，步骤S05中，预定时长为20h～30h。
7.如权利要求2所述的十四核二茂铁炔银簇合物的制备方法，其特征在于，所述碲酸溶液中，碲酸的摩尔浓度为0.1M。
8.如权利要求2所述的十四核二茂铁炔银簇合物的制备方法，其特征在于，所述四甲基氢氧化铵溶液中，四甲基氢氧化铵的摩尔浓度为0.1M。
9.一种如权利要求1所述的十四核二茂铁炔银簇合物在制备防治肿瘤的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的十四核二茂铁炔银簇合物。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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