CN114920722A - 一种7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
一种7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物、其制备方法及医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114920722A CN114920722A CN202110611669.4A CN202110611669A CN114920722A CN 114920722 A CN114920722 A CN 114920722A CN 202110611669 A CN202110611669 A CN 202110611669A CN 114920722 A CN114920722 A CN 114920722A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxy
- acetylcoumarin
- oxime
- compound
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 C 1 -C 6 Alkyl Chemical group 0.000 claims description 183
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 5
- HOHDYZFUHAZLIT-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-n-ethylaniline Chemical group CCNC1=CC=CC=C1CN HOHDYZFUHAZLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GBTISSUEYIZHQI-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CCNC1(N(CCC1)N(CC)CC)N(C)C Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCNC1(N(CCC1)N(CC)CC)N(C)C GBTISSUEYIZHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 abstract 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- BRQZHMHHZLRXOO-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-7-hydroxychromen-2-one Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(=O)C(C(=O)C)=CC2=C1 BRQZHMHHZLRXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 3
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJANFCJWPBMKLC-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-7-(6-bromohexoxy)chromen-2-one Chemical compound C1=C(OCCCCCCBr)C=C2OC(=O)C(C(=O)C)=CC2=C1 PJANFCJWPBMKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000208173 Apiaceae Species 0.000 description 1
- 241000208838 Asteraceae Species 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220485 Fabaceae Species 0.000 description 1
- 101000610548 Homo sapiens Proline-rich protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000207834 Oleaceae Species 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102100040122 Proline-rich protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 241001093501 Rutaceae Species 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229920000267 ladder-type polyparaphenylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明<<一种7‑羟基‑3‑乙酰基香豆素肟类化合物、其制备方法及医药用途>>以具有抗血小板聚集活性的7‑羟基‑3‑乙酰基香豆素为先导化合物，先分别对7‑位羟基进行胺基醚化、8‑位胺甲基化，以提高其水溶性；再对1‑位酮羰基肟化以提高其抗血小板聚集活性。本发明具体涉及新型7‑羟基‑3‑乙酰基香豆素肟类化合物的制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制备心脑血管疾病的治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制备心脑血管疾病的治疗药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病已成为严重威胁人类健康的常见疾病之一(Drug Des Devel Ther,2011,5:325-380)。血栓形成与心脑血管疾病的发病原因密切相关。临床研究证实，抗血小板药物能够有效降低常见的心脑血管疾病(如心肌梗死、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死)的发病率。目前常用的抗血小板药物有环氧酶抑制剂(如阿司匹林)、腺苷受体拮抗剂(如氯吡格雷)等，由于在治疗的同时，也带来诸如药物抵抗、出血等不良反应，难以满足临床治疗的需要。因此，进一步寻找疗效强副作用小的抗血小板药物具有较高的研究价值。
中药治疗心脑血管疾病历史悠久，因其具有多靶点、多效应、不良反应低等优点，在心脑血管疾病治疗中占有重要地位。香豆素类化合物是一类具有苯骈α-吡喃酮母核的重要天然产物，广泛分布于芸香科、伞形科、木樨科、豆科、菊科及兰科等植物中，具有多种药理作用，如抗血栓生成、抗抑郁、抗菌、抗炎、抗氧化、抗HIV和抗肿瘤等(Eur J Med Chem,2015,101:476-495；Eur J Med Chem,2015,100:257-269.)。研究表明，一些天然的香豆素衍生物对多种诱导剂引起的血小板聚集有很显著的抑制作用，具有潜在的药用价值(中国药理学通报,2005,21(4):440；Molecules,2008,13,122-128.)。目前，已用于临床防治血栓栓塞性疾病的香豆素类化合物有双香豆素、华法林等，但由于作用机制单一(主要通过与维生素K发生竞争性抑制，阻碍维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，从而起抗凝血作用)，起效缓慢，易致出血，在一定程度上影响其广泛应用。研究发现，在香豆素环上不同位置引入不同的基团，得到的一些化合物不仅具有较高的抗血小板聚集作用，而且抗血小板作用机制多样(Bioorg Med Chem,2012,20:1624-1638；J Med Chem,2007,50:2886-2895.)。针对香豆素类化合物的抗血小板聚集作用，我们开展了大量的结构修饰工作，并取得了较好的成效。本发明以7-羟基-3-乙酰基-香豆素为原料，先对其7-位酚羟基进行胺烷基醚化或8-位进行胺甲基化(以提高其水溶性)，再对其3-位酮羰基肟化(以增强其抗血小板聚集活性)，分别得到Ⅰ、Ⅱ类目标化合物。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗血小板聚集活性的香豆素7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。实验证明，该类化合物不仅具有良好的抗血小板聚集活性，而且还具有良好的水溶性和低的细胞毒性，因此，它们可用于治疗心脑血管系统的疾病。
本发明公开的化合物是通式Ⅰ、Ⅱ所示的7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物或其药学上可接受的盐：
通式Ⅰ中：n为1～6的整数；R代代表NR1R2；R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基。
通式Ⅱ中：R代代表NR1R2；R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基。
本发明优选的化合物为通式Ⅰ所示的7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基；
本发明优选的化合物为通式Ⅱ所示的3-乙酰基-7-羟基香豆素肟类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
本发明进一步优选的化合物为通式Ⅰ中所示的7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表2-乙胺基乙胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基；
本发明进一步优选的化合物为通式Ⅱ中所示的7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R代表2-乙胺基乙胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
具体来说，通式Ⅰ、Ⅱ所示的7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物优选自下列化合物：
7-[2-(2-乙胺基乙胺基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[3-(2-乙胺基乙胺基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[4-(2-乙胺基乙胺基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[5-(2-乙胺基乙胺基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[6-(2-乙胺基乙胺基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-(2-苄胺基乙氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(3-苄胺基丙氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(4-苄胺基丁氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(5-苄胺基戊氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(6-苄胺基己氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(2-二甲胺基乙氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(3-二甲胺基丙氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(4-二甲胺基丁氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(5-二甲胺基戊氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(6-二甲胺基己氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(2-二乙胺基乙氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(3-二乙胺基丙氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(4-二乙胺基丁氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(5-二乙胺基戊氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-(6-二乙胺基己氧基)-3-乙酰香豆素肟；
7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[5-(1-哌啶基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[6-(1-哌啶基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[2-(1-吗啡啉基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[3-(1-吗啡啉基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[4-(1-吗啡啉基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[5-(1-吗啡啉基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[6-(1-吗啡啉基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[3-(1-哌嗪基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[4-(1-哌嗪基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[5-(1-哌嗪基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[6-(1-哌嗪基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[5-(4-乙基-1-哌嗪基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[6-(4-乙基-1-哌嗪基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[3-(4-苄基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[4-(4-苄基-1-哌嗪基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[5-(4-苄基-1-哌嗪基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[6-(4-苄基-1-哌嗪基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[5-(4-羟乙基-1-哌嗪基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-[6-(4-羟乙基-1-哌嗪基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟；
7-羟基-8-乙胺基甲基-3-乙酰香豆素肟；
7-羟基-8-苄胺基甲基-3-乙酰香豆素肟；
7-羟基-8-二甲胺基甲基-3-乙酰香豆素肟；
7-羟基-8-二乙胺基甲基-3-乙酰香豆素肟；
7-羟基-8-(1-哌啶基甲基)-3-乙酰香豆素肟；
7-羟基-8-(1-哌嗪基甲基)-3-乙酰香豆素肟；
7-羟基-8-(1-吗啡啉基甲基)-3-乙酰香豆素肟；
7-羟基-8-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-3-乙酰香豆素肟；
7-羟基-8-(4-乙基-1-哌嗪基甲基)-3-乙酰香豆素肟；
7-羟基-8-((4-羟乙基-1-哌嗪基甲基)-3-乙酰香豆素肟
7-羟基-8-(4-苄基-1-哌嗪基甲基)-3-乙酰香豆素肟。
更具体来讲，通式I、Ⅱ所述化合物进一步优选自下列化合物：
7-[2-(1-吗啡啉基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟(化合物编号：Ⅰ1，下同)；
7-[3-(1-吗啡啉基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ2)；
7-[4-(1-吗啡啉基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ3)；
7-[5-(1-吗啡啉基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ4)；
7-[6-(1-吗啡啉基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ5)；
7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ6)；
7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ7)；
7-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ8)；
7-[5-(1-哌啶基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ9)；
7-[6-(1-哌啶基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ10)；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ11)；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ12)；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ13)；
7-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ14)；
7-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ15)；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ16)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ17)；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ18)；
7-[5-(4-乙基-1-哌嗪基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ19)；
7-[6-(4-乙基-1-哌嗪基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ20)；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ21)；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ22)；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ23)；
7-[5-(4-羟乙基-1-哌嗪基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ24)；
7-[6-(4-羟乙基-1-哌嗪基)己氧基]-3-乙酰香豆素肟(Ⅰ25)；
7-羟基-8-(1-哌啶基甲基)-3-乙酰基香豆素肟(Ⅱ1)；
7-羟基-8-(1-吗啡啉基甲基)-3-乙酰基香豆素肟(Ⅱ2)；
7-羟基-8-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-3-乙酰基香豆素肟(Ⅱ3)；
7-羟基-8-(4-乙基-1-哌嗪基甲基)-3-乙酰基香豆素肟(Ⅱ4)；
7-羟基-8-(4-羟乙基-1-哌嗪基甲基)-3-乙酰基香豆素肟(Ⅱ5)
7-羟基-8-二乙胺基甲基-3-乙酰基香豆素肟(Ⅱ6)；。
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明化合物及其与可药用酸的盐构成了本发明的完整部分；可药用酸中有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。
本发明的另一目的在于提供本发明通式Ⅰ、Ⅱ所述化合物的制备方法。
通式Ⅰ中所示的7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物通过下列方式制备：
以间苯二酚(1)为原料，通过Vilsmeier-Haack反应制备2,4-二羟基苯甲醛(2)，再与乙酰乙酸乙酯经Knoevenagel反应制得7-羟基-3-乙酰基香豆素(3)；在碱性条件下利用7-位羟基与二溴烷烃Br-(CH2)n-Br经Williamson反应得到中间体7-溴代烷氧基-3-乙酰基香豆素(4)；化合物4与不同的有机胺经N-烃基化反应得到7-胺基烷氧基-3-乙酰基香豆素(5)；再利用其羰基与盐酸羟胺反应，得到7-胺基烷氧基-3-乙酰香豆素肟衍生物(Ⅰ)；合成路线如下：
Reagents and conditions:(i)1)DMF,POCl3,MeCN,～0℃,6h；2)H2O,80℃,0.5h；(ii)Ethyl Acetoacetate,HAc,Piperidine,EtOH,30℃,10h；(iii)Br-(CH2)n-Br,DMF,K2CO3,50℃,4h；(iv)amines,MeCN,60℃,4h；(v)NH2OH.HCl,EtOH,pyridine,60℃.
其中，n和R的定义如前所述。
通式Ⅱ中所示的7-羟基-3乙酰基香豆素肟类化合物通过下列方式制备：
以间苯二酚(1)为原料，经Vilsmeier-Haack反应制备2,4-二羟基苯甲醛，再与乙酰乙酸乙酯经Knoevenagel反应制得7-羟基-3-乙酰基香豆素；通过曼尼希反应，在7-羟基-3-乙酰基香豆素的8-位引入胺甲基，再对其羰基肟化，得到7-羟基-8-胺甲基-3-乙酰香豆素肟衍生物(Ⅱ)；合成路线如下：
Reagents and conditions:(i)1)DMF,POCl3,MeCN,～0℃,6h；2)H2O,80℃,0.5h；(ii)Ethyl Acetoacetate,HAc,Piperidine,EtOH,30℃,10h；(iii)amines,(HCHO)n,95％EtOH,85℃,6h.(iv)NH2OH.HCl,EtOH,pyridine,60℃.
这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，并且根据需要将其转化为与可药用酸的加成盐。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效量的本发明通式Ⅰ、Ⅱ化合物和药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
本发明的再一目的是提供本发明通式Ⅰ、Ⅱ化合物在制备预防或治疗与血小板聚集有关的心脑血管系统疾病的药物中的应用。
本发明化合物对抗血小板聚集活性的药理实验方法与结果如下：
实验方法：取雄性家兔20只，20％乌拉坦腹腔注射麻醉后，手术分离颈总动脉取血，用3.8％枸橼酸钠(1:9)作为抗凝剂，取出的血液静置5分钟，常温状态下1000r/min离心10分钟，取上清为富血小板血浆(PRP)，剩余部分再以3000r/min离心15分钟，取上清为贫血小板血浆(PPP),血小板聚集仪提前开机预热10min至37℃，用300μLPPP调零。然后在测试杯中加入240μLPRP加30μL受试药(终浓度100μg/mL、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL)预温5min，以30μLADP和胶原为诱导剂(ADP终浓度为25μmol/L、胶原终浓度为10μg/mL、花生四烯酸终浓度为0.5mmol/L、凝血酶终浓度为1U/ml)。观察记录6min内最大聚集率，用0.1％DMSO作空白对照，阿司匹林为阳性对照(阿司匹林终浓度为100μmol/L)。平行测定两次取平均值，计算各化合物对ADP、胶原、花生四烯酸和凝血酶诱导的血小板聚集的抑制率(AIR)。
测试结果：表1中列出了本发明部分化合物对不同诱导剂诱导家兔血小板聚集活性的数据，阳性对照药为阿司匹林。
表1本发明部分化合物对不同诱导剂诱导的血小板聚集的抑制活性(100μg/mL)
以上药理学数据显示，本发明涉及的7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物对不同诱导剂诱导的血小板聚集均具有一定的抑制作用，其中，绝大部分化合物对ADP和花生四稀酸诱导的血小板聚集有很强的抑制活性，部分化合物对胶原和凝血酶诱导的血小板聚集也显示很好的抑制活性。
具体实施方式：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
2,4-二羟基苯甲醛(2)的合成
在500mL三颈烧瓶中，依次加入5mL乙腈和20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.260mol)，冰水浴条件下不断搅拌，再将POCl3(20mL，0.218mol)逐滴缓慢加入到三颈烧瓶中。滴加完毕，继续搅拌1h。将35mL间苯二酚(20g，0.182mol)的乙腈溶液滴加到反应液中，搅拌4h，抽滤。滤饼置于250mL圆底烧瓶中，加入100mL水，80℃搅拌0.5h，冷却至25℃继续搅拌2.5h，抽滤，滤饼真空干燥，得浅粉色针状晶体16.23g，收率64.61％，m.p.134.9～135.8℃。
7-羟基-3-乙酰基香豆素(3)的合成
在250mL圆底烧瓶中，加入2,4-二羟基苯甲醛(3.45g,25mmol)、乙酰乙酸乙酯(3.84mL,30mmol)、2.48mL哌啶、0.1mL滴冰醋酸和40mL无水乙醇，30℃搅拌反应，TLC监测反应至完全。减压浓缩，残渣加入适量丙酮搅拌，抽滤，滤饼真空干燥，得黄色固体4.25g，收率83.3％，m.p.239.9～240.9℃。
7-溴代乙氧基-3-乙酰基香豆素(4)的合成
在100mL圆底烧瓶中，依次加入7-羟基-3-乙酰基香豆素(1.02g,5mmol)、无水碳酸钾(1.38g,10mmol)和10mLDMF，30℃搅拌反应30min，将1.3mL 1,2-二溴乙烷(15mmol)滴加到反应瓶中，升温至50℃加热搅拌，TLC监测反应进程。反应完全后，向反应液中加入100mL水，二氯甲烷(DCM)萃取(50mL×3)。有机相用饱和NaCl溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。残渣加入适量DCM至全溶，再加入适量石油醚搅拌，低温条件下析晶。抽滤，滤饼干燥得黄色固体1.18g，收率76.0％,m.p.158.2～160.5℃。
7-[2-(1-吗啡啉基)乙氧基]-3-乙酰香豆素(5)的制备
在100mL圆底烧瓶中加入7-溴代乙氧基-3-乙酰基香豆素(297mg，1mmol)和3mL乙腈，60℃回流搅拌，待溶解完毕后加入吗啉(0.3mL，3mmol)，TLC监测反应进程。反应完全，向反应液中加入100mL水，并用DCM萃取(50mL×3)。有机相用饱和NaCl溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析分离[V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶80]，得黄色固体243mg。收率76.6％，m.p.151.6～152.9℃。
7-[2-(1-吗啡啉基)乙氧基]-3-乙酰香豆素肟(I1)的制备
称取7-[2-(1-吗啡啉)乙氧基]-3-乙酰香豆素(0.317g，1mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入3mL无水乙醇，60℃下搅拌使之充分溶解。向盐酸羟胺(0.139g，2mmol)中加入2.5mL吡啶，60℃下搅拌充分溶解后缓慢滴入7-[2-(1-吗啡啉)乙氧基]-3-乙酰香豆素的无水乙醇体系中，60℃搅拌反应，TLC监测反应进程。4h反应完全，停止反应，冷却至室温，旋蒸，柱层析分离[V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶40]，得化合物255mg(淡黄色固体)，收率76.6％，m.p.210～211.5℃,IR(KBr)ν/cm-1：3020,2938,1666,1105；ESI-MS(m/z):333.1472[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.04(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(s,2.4Hz,1H),6.98(d,J＝2.3Hz,1H),4.21(t,J＝5.7Hz,2H),3.64-3.52(m,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(d,J＝4.1Hz,4H),2.07(s,3H)。HRMS,C17H20N2O5。
实施例2
参照实施例1合成2,4-二羟基苯甲醛和7-羟基-3-乙酰基-香豆素。
7-溴代戊氧基-3-乙酰基香豆素(4)的合成
在100mL圆底烧瓶中，依次加入7-羟基-3-乙酰基香豆素(1.02g,5mmol)、无水碳酸钾(1.38g,10mmol)和10mLDMF，30℃搅拌反应30min，将2.05mL 1,5-二溴戊烷(15mmol)滴加到反应瓶中，升温至50℃加热搅拌，TLC监测反应进程。反应完全后，向反应液中加入100mL水，二氯甲烷(DCM)萃取(50mL×3)。有机相用饱和NaCl溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。残渣加入适量DCM至全溶，再加入适量石油醚搅拌，低温条件下析晶。抽滤，滤饼干燥得黄色固体1.43g，收率81.2％，m.p.115.5～117.2℃。
7-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)戊氧基]-3-乙酰香豆素(5)的制备
在100mL圆底烧瓶中加入7-溴代戊氧基-3-乙酰基香豆素(353mg，1mmol)和3mL乙腈，60℃回流搅拌，待溶解完毕后加入4-甲基哌嗪(0.34mL，3mmol)，TLC监测反应进程。反应完全，向反应液中加入100mL水，并用DCM萃取(50mL×3)。有机相用饱和NaCl溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析分离[V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶80]，得黄色固体266mg。收率71.5％，m.p.90.3～91.5℃。
7-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)戊氧基]-3-乙酰香豆素肟(I14)的制备
称取7-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)戊氧基]-3-乙酰香豆素(0.372g，1mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入3mL无水乙醇，60℃下搅拌使之充分溶解。向盐酸羟胺(0.139g，2mmol)中加入2.5mL吡啶，60℃下搅拌充分溶解后缓慢滴入7-[5-(4-甲基哌嗪)戊氧基]-3-乙酰香豆素的无水乙醇体系中，60℃搅拌反应，TLC监测反应进程。4h反应完全，停止反应，冷却至室温，旋蒸，柱层析分离[V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶40]，得化合物284mg(淡黄色固体)，收率73.2％，m.p.151.3～152.0℃,IR(KBr)ν/cm-1：3023,2937,1668,1101；ESI-MS(m/z):373.2146[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.04(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),2.89-2.51(m,10H),2.40(s,3H),2.06(s,3H),1.75-1.64(m,2H),1.54-1.43(m,4H)。HRMS,C21H29N3O4。
实施例3
参照实施例1合成2,4-二羟基苯甲醛和7-羟基-3-乙酰基-香豆素。
7-溴代丙氧基-3-乙酰基香豆素(4)的合成
在100mL圆底烧瓶中，依次加入7-羟基-3-乙酰基香豆素(1.02g,5mmol)、无水碳酸钾(1.38g,10mmol)和10mLDMF，30℃搅拌反应30min，将1.5mL 1,3-二溴丙烷(15mmol)滴加到反应瓶中，升温至50℃加热搅拌，TLC监测反应进程。反应完全后，向反应液中加入100mL水，二氯甲烷(DCM)萃取(50mL×3)。有机相用饱和NaCl溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。残渣加入适量DCM至全溶，再加入适量石油醚搅拌，低温条件下析晶。抽滤，滤饼干燥得黄色固体1.2g，收率74.0％，m.p.133.6～135.6℃。
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-乙酰香豆素(5)的制备
在100mL圆底烧瓶中加入7-溴代丙氧基-3-乙酰基香豆素(325mg，1mmol)和3mL乙腈，60℃回流搅拌，待溶解完毕后加入4-羟乙基哌嗪(0.38mL，3mmol)，TLC监测反应进程。反应完全，向反应液中加入100mL水，并用DCM萃取(50mL×3)。有机相用饱和NaCl溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析分离[V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶80]，得黄色固体264mg。收率70.5％，m.p.133.2～134.7℃。
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-乙酰香豆素肟(I22)的制备
称取7-[3-(4-羟乙基哌嗪)丙氧基]-3-乙酰香豆素(0.374g，1mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入3mL无水乙醇，60℃下搅拌使之充分溶解。向盐酸羟胺(0.139g，2mmol)中加入2.5mL吡啶，60℃下搅拌充分溶解后缓慢滴入7-[3-(4-羟乙基哌嗪)丙氧基]-3-乙酰香豆素的无水乙醇体系中，60℃搅拌反应，TLC监测反应进程。4h反应完全，停止反应，冷却至室温，旋蒸，柱层析分离[V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶40]，得化合物289mg(淡黄色固体)，收率74.3％，m.p.183.4～184.5℃,IR(KBr)ν/cm-1：3024,2938,1666,1173；ESI-MS(m/z):390.2049[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),7.98(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),4.53(s,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),3.47(t,J＝8.2Hz,2H),2.51-2.49(m,4H),2.45-2.33(m,8H),2.02(s,3H),1.87-1.76(m,2H)。HRMS,C20H27N3O5。
实施例4
参照实施例1合成2,4-二羟基苯甲醛和7-羟基-3-乙酰基-香豆素。
7-溴代丁氧基-3-乙酰基香豆素(4)的合成
在100mL圆底烧瓶中，依次加入7-羟基-3-乙酰基香豆素(1.02g,5mmol)、无水碳酸钾(1.38g,10mmol)和10mLDMF，30℃搅拌反应30min，将1.5mL 1,4-二溴丁烷(15mmol)滴加到反应瓶中，升温至50℃加热搅拌，TLC监测反应进程。反应完全后，向反应液中加入100mL水，二氯甲烷(DCM)萃取(50mL×3)。有机相用饱和NaCl溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。残渣加入适量DCM至全溶，再加入适量石油醚搅拌，低温条件下析晶。抽滤，滤饼干燥得黄色固体1.29g，收率76.2％，m.p.124.5～126.2℃。
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)丁氧基]-3-乙酰香豆素(5)的制备
在100mL圆底烧瓶中加入7-溴代丁氧基-3-乙酰基香豆素(339mg，1mmol)和3mL乙腈，60℃回流搅拌，待溶解完毕后加入4-乙基哌嗪(0.38mL，3mmol)，TLC监测反应进程。反应完全，向反应液中加入100mL水，并用DCM萃取(50mL×3)。有机相用饱和NaCl溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析分离[V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶80]，得黄色固体270mg。收率72.7％，m.p.115.2～116.8℃。
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)丁氧基]-3-乙酰香豆素肟(I18)的制备
称取7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)丁氧基]-3-乙酰香豆素(0.372g，1mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入3mL无水乙醇，60℃下搅拌使之充分溶解。向盐酸羟胺(0.139g，2mmol)中加入2.5mL吡啶，60℃下搅拌充分溶解后缓慢滴入7-[4-(4-乙基哌嗪)丁氧基]-3-乙酰香豆素的无水乙醇体系中，60℃搅拌反应，TLC监测反应进程。4h反应完全，停止反应，冷却至室温，旋蒸，柱层析分离[V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶40]，得化合物292mg(淡黄色固体)，收率75.6％，m.p.135.8～136.9℃,IR(KBr)ν/cm-1：3023,2937,1668,1173；ESI-MS(m/z):388.2263[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.04(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.97(d,J＝2.3Hz,1H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),2.64-2.48(m,10H),2.06(s,3H),1.79-1.70(m,2H),1.62-1.54(m,2H),1.25-1.10(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。HRMS,C21H29N3O4。
实施例5
参照实施例1合成2,4-二羟基苯甲醛和7-羟基-3-乙酰基-香豆素。
7-溴代己氧基-3-乙酰基香豆素(4)的合成
在100mL圆底烧瓶中，依次加入7-羟基-3-乙酰基香豆素(1.02g,5mmol)、无水碳酸钾(1.38g,10mmol)和10mLDMF，30℃搅拌反应30min，将1.5mL 1,6-二溴己烷(15mmol)滴加到反应瓶中，升温至50℃加热搅拌，TLC监测反应进程。反应完全后，向反应液中加入100mL水，二氯甲烷(DCM)萃取(50mL×3)。有机相用饱和NaCl溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。残渣加入适量DCM至全溶，再加入适量石油醚搅拌，低温条件下析晶。抽滤，滤饼干燥得黄色固体1.45g，收率79.2％，m.p.106.2～107.8℃。
7-[6-(1-哌啶)己氧基]-3-乙酰香豆素(5)的制备
在100mL圆底烧瓶中加入7-溴代己氧基-3-乙酰基香豆素(367mg，1mmol)和3mL乙腈，60℃回流搅拌，待溶解完毕后加入哌啶(0.3mL，3mmol)，TLC监测反应进程。反应完全，向反应液中加入100mL水，并用DCM萃取(50mL×3)。有机相用饱和NaCl溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析分离[V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶80]，得黄色固体287mg。收率77.3％，m.p.101.4～102.9℃。
7-[6-(1-哌啶)己氧基]-3-乙酰香豆素肟(I10)的制备
称取7-[6-(1-哌啶)己氧基]-3-乙酰香豆素(0.371g，1mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入3mL无水乙醇，60℃下搅拌使之充分溶解。向盐酸羟胺(0.139g，2mmol)中加入2.5mL吡啶，60℃下搅拌充分溶解后缓慢滴入7-[6-(1-哌啶)己氧基]-3-乙酰香豆素的无水乙醇体系中，60℃搅拌反应，TLC监测反应进程。4h反应完全，停止反应，冷却至室温，旋蒸，柱层析分离[V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶40]，得化合物284mg(淡黄色固体)，收率73.5％，m.p.162.3～163.9℃,IR(KBr)ν/cm-1：3021,2938,1663,1171；ESI-MS(m/z):387.2305[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.05(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(s,1H),4.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(t,J＝8.4Hz,2H),2.32(t,J＝7.6Hz,4H),2.06(s,3H),1.37-1.31(m,2H),1.30-1.22(m,12H)。HRMS,C22H30N2O4。
实施例6
参照实施例1合成2,4-二羟基苯甲醛和7-羟基-3-乙酰基-香豆素。
7-羟基-8-(1-吗啉基甲基)-3-乙酰基香豆素(6)的制备
在50ml圆底烧瓶中，加入612mg(3mmol)7-羟基-3-乙酰基香豆素、540mg(18mmol)多聚甲醛和25mL 95％乙醇，85℃搅拌反应，搅拌30min。再向反应液中加入0.53mL(18mmol)吗啡啉，TLC监测反应进程。反应完毕，减压浓缩，柱层析[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:1]，得561.3mg淡黄色固体，产率：61.7％，m.p.204.3～204.9℃。
7-羟基-8-(1-吗啉基甲基)-3-乙酰基香豆素肟(Ⅱ1)的制备
称取7-羟基-8-(1-吗啉基甲基)-3-乙酰基香豆素(0.303g，1mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入3mL无水乙醇，60℃下搅拌使之充分溶解。向盐酸羟胺(0.139g，2mmol)中加入2.5mL吡啶，60℃下搅拌充分溶解后缓慢滴入7-羟基-8-(1-吗啉甲基)-3-乙酰基香豆素的无水乙醇体系中，60℃搅拌反应，TLC监测反应进程。4h反应完全，停止反应，冷却至室温，旋蒸，柱层析分离[V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶40]，得化合物230mg(淡黄色固体)，收率72.3％，m.p.182.3～193.5℃,IR(KBr)ν/cm-1：3021,2938,1663,1171；ESI-MS(m/z):319.1271[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),8.03(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),4.38(s,2H),3.86(t,J＝7.6Hz,4H),3.49(t,J＝8.4Hz,4H),2.07(s,3H).。HRMS,C16H18N2O5。
Claims (10)
1.通式Ⅰ所示的7-羟基-3-乙酰基-香豆素肟类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1～6的整数；R代代表NR1R2；R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基。
2.通式Ⅱ所示的7-羟基-3-乙酰基-香豆素肟类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R代代表NR1R2；R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
4.根据权利要求2所述的通式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
5.根据权利要求1所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表2-乙胺基乙胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
6.根据权利要求2所述的通式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R代表2-乙胺基乙胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
7.权利要求1所述的通式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：
以间苯二酚(1)为原料，通过Vilsmeier-Haack反应制备2,4-二羟基苯甲醛(2)，再与乙酰乙酸乙酯经Knoevenagel反应制得7-羟基-3-乙酰基香豆素(3)；在碱性条件下利用7-位羟基与二溴烷烃Br-(CH2)n-Br经Williamson反应得到中间体7-溴代烷氧基-3-乙酰基香豆素(4)；化合物4与不同的有机胺经N-烃基化反应得到7-胺基烷氧基-3-乙酰基香豆素(5)；再利用其羰基与盐酸羟胺反应，得到7-胺基烷氧基-3-乙酰香豆素肟衍生物(Ⅰ)；合成路线如下：
Reagents and conditions:(i)1)DMF,POCl3,MeCN,～0℃,6h；2)H2O,80℃,0.5h；(ii)Ethyl Acetoacetate,HAc,Piperidine,EtOH,30℃,10h；(iii)Br-(CH2)n-Br,DMF,K2CO3,50℃,4h；(iv),amines,MeCN,60℃,4h；(v)NH2OHHCl,EtOH,pyridine,60℃.
其中，n和R的定义如权利要求1所述。
8.权利要求2所述的通式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于：
以间苯二酚(1)为原料，经Vilsmeier-Haack反应制备2,4-二羟基苯甲醛，再与乙酰乙酸乙酯经Knoevenagel反应制得7-羟基-3-乙酰基香豆素；通过曼尼希反应，在7-羟基-3-乙酰基香豆素的8-位引入胺甲基，再对其羰基肟化，得到7-羟基-8-胺甲基-3-乙酰香豆素肟衍生物(Ⅱ)；合成路线如下：
Reagents and conditions:(i)1)DMF,POCl3,MeCN,～0℃,6h；2)H2O,80℃,0.5h；(ii)Ethyl Acetoacetate,HAc,Piperidine,EtOH,30℃,10h；(iii)amines,(HCHO)n,95％EtOH,85℃,6h.(iv)NH2OH.HCl,EtOH,pyridine,60℃.
其中，R的定义如权利要求2所述。
9.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的通式Ⅰ化合物或权利要求2所述的通式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1所述的通式Ⅰ化合物或权利要求2所述的通式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与血小板聚集有关的心脑系统疾病的药物中的用途，其中，心脑系统疾病是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110611669.4A CN114920722B (zh) | 2021-06-02 | 2021-06-02 | 一种7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物、其制备方法及医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110611669.4A CN114920722B (zh) | 2021-06-02 | 2021-06-02 | 一种7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物、其制备方法及医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114920722A true CN114920722A (zh) | 2022-08-19 |
| CN114920722B CN114920722B (zh) | 2024-03-08 |
Family
ID=82804089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110611669.4A Active CN114920722B (zh) | 2021-06-02 | 2021-06-02 | 一种7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物、其制备方法及医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114920722B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116444472A (zh) * | 2022-11-11 | 2023-07-18 | 承德医学院 | 一种7-羟基3-甲基酮香豆素的有效合成方法 |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3541097A (en) * | 1967-01-07 | 1970-11-17 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Process for the production of coumarin derivatives |
| US4362741A (en) * | 1978-12-19 | 1982-12-07 | Fidia, S.P.A. | Therapeutic composition for preventing the aggregation of platelets |
| US4690932A (en) * | 1983-07-05 | 1987-09-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Coumarins with imidazolyl group or pyridyloxy group having plateletes aggregation inhibiting activity |
| CN1049662A (zh) * | 1989-07-31 | 1991-03-06 | 三共株式会社 | 香豆素衍生物及其制备和在治疗脑血管失调中的应用 |
| JPH0776583A (ja) * | 1993-09-08 | 1995-03-20 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | クマリン誘導体及びそれらの用途 |
| US5814636A (en) * | 1994-07-15 | 1998-09-29 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Compounds with platelet aggregation inhibitor activity |
| WO2001092250A2 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Synthesis of 2-acyl substituted chromanes and intermediates thereof |
| WO2003053439A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Alangudi Sankaranarayanan | Use of benzofuroxan derivatives as antiplatelet agents |
| US20040023893A1 (en) * | 2000-07-31 | 2004-02-05 | Marco Prosdocimi | Novel coumarin derivatives and the salts thereof, a process for the preparation thereof and their use in the pharmaceutical field |
| CN101270106A (zh) * | 2008-04-29 | 2008-09-24 | 南京医科大学 | 一类取代的肉桂酸酯衍生物 |
| CN104945455A (zh) * | 2014-03-28 | 2015-09-30 | 中国医学科学院药物研究所 | 香豆素苷类化合物、其制法和药物组合物与用途 |
| CN106946868A (zh) * | 2016-12-18 | 2017-07-14 | 何黎琴 | 一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 |
| CN110959006A (zh) * | 2017-07-26 | 2020-04-03 | 湖北固润科技股份有限公司 | 香豆素肟酯类化合物及其制备和应用 |
-
2021
- 2021-06-02 CN CN202110611669.4A patent/CN114920722B/zh active Active
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3541097A (en) * | 1967-01-07 | 1970-11-17 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Process for the production of coumarin derivatives |
| US4362741A (en) * | 1978-12-19 | 1982-12-07 | Fidia, S.P.A. | Therapeutic composition for preventing the aggregation of platelets |
| US4690932A (en) * | 1983-07-05 | 1987-09-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Coumarins with imidazolyl group or pyridyloxy group having plateletes aggregation inhibiting activity |
| CN1049662A (zh) * | 1989-07-31 | 1991-03-06 | 三共株式会社 | 香豆素衍生物及其制备和在治疗脑血管失调中的应用 |
| JPH0776583A (ja) * | 1993-09-08 | 1995-03-20 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | クマリン誘導体及びそれらの用途 |
| US5814636A (en) * | 1994-07-15 | 1998-09-29 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Compounds with platelet aggregation inhibitor activity |
| WO2001092250A2 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Synthesis of 2-acyl substituted chromanes and intermediates thereof |
| US20040023893A1 (en) * | 2000-07-31 | 2004-02-05 | Marco Prosdocimi | Novel coumarin derivatives and the salts thereof, a process for the preparation thereof and their use in the pharmaceutical field |
| WO2003053439A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Alangudi Sankaranarayanan | Use of benzofuroxan derivatives as antiplatelet agents |
| CN101270106A (zh) * | 2008-04-29 | 2008-09-24 | 南京医科大学 | 一类取代的肉桂酸酯衍生物 |
| CN104945455A (zh) * | 2014-03-28 | 2015-09-30 | 中国医学科学院药物研究所 | 香豆素苷类化合物、其制法和药物组合物与用途 |
| CN106946868A (zh) * | 2016-12-18 | 2017-07-14 | 何黎琴 | 一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 |
| CN110959006A (zh) * | 2017-07-26 | 2020-04-03 | 湖北固润科技股份有限公司 | 香豆素肟酯类化合物及其制备和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GIORGIO ROMA ET AL.: "Synthesis and In Vitro Antiplatelet Activity of New 4-(1-Piperazinyl)coumarin Derivatives. Human Platelet Phosphodiesterase 3 Inhibitory Properties of the Two Most Effective Compounds Described and Molecular Modeling Study on Their Interactions with Phosphodiesterase 3A Catalytic Site", 《J. MED. CHEM. 》, vol. 50, pages 2886 - 2895 * |
| 尚飞扬 等: "7-硝氧烷氧基-3-乙酰基香豆素的合成及抗血小板聚集活性", 《化学世界》, vol. 63, pages 17 - 21 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116444472A (zh) * | 2022-11-11 | 2023-07-18 | 承德医学院 | 一种7-羟基3-甲基酮香豆素的有效合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114920722B (zh) | 2024-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| CN102206214B (zh) | 苯并吡喃酮类衍生物及其应用 | |
| CN102295642A (zh) | 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途 | |
| HUT71799A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, process for producing them | |
| HU211339A9 (en) | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones | |
| EP1982980A1 (en) | Crystalline form of risperidone | |
| IE893848L (en) | Propenone oxime ethers, a method of preparing them, and¹pharmaceutical compositions containing them | |
| CN114920722B (zh) | 一种7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN108101780B (zh) | 一类氟比洛芬查尔酮类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN106883141B (zh) | 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN115246804A (zh) | 香豆素衍生物及其在防治神经系统疾病中的用途 | |
| US20020115672A1 (en) | Preparation of risperidone | |
| JP2007506682A (ja) | ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体、それらの製法及び医薬の製造におけるそれらの使用 | |
| NO145841B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-substituerte, 5,6-kondenserte 4(2h)-aminoalkoksy-pyranoner med hypotensiv, anti-ischaemia- og anti-hostevirkning | |
| CN100415745C (zh) | 作为可诱导的no合成酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN110156817A (zh) | 双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用 | |
| RO108347B1 (ro) | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA | |
| Ivano et al. | A Facile Synthesis of [1] Benzopyrano [4, 3‐b] pyridin‐5‐ones | |
| Lewis et al. | Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine–thebaine group. Part XIX. Further Diels–Alder adducts of thebaine | |
| CN107602518B (zh) | 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法 | |
| JPS63255279A (ja) | モルホリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CN110698411B (zh) | 一类4-(胺烷基)酞嗪-1-酮类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN114736203A (zh) | 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物 | |
| DK158311B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner | |
| CN112707843A (zh) | 一种新型丹皮酚肟类化合物、其制备方法及医药用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20241011 Address after: 230012 No. 103 Meishan Road, Hefei City, Anhui Province Patentee after: ANHUI University OF CHINESE MEDICINE Country or region after: China Address before: Room 501, Building 9, No. 8, Shihe Road, Hefei City, Anhui Province, 230031 Patentee before: He Liqin Country or region before: China |