CN114920274A - 表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料及制备方法与应用 - Google Patents

表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料及制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料及制备方法与应用。本发明首先利用层状双氢氧化物负载药物，然后基于聚多巴胺的粘附特性将抗菌剂和载药层状双氢氧化物同时修饰到聚乳酸材料的表面。本发明可显著提高聚乳酸材料的力学性能，且能有效负载和缓释药物，可实现抗菌剂早期释放以防止细菌感染和发挥免疫调节作用，药物随着层状双氢氧化物的降解而缓释。在药物为成骨成血管化药物时，应用于骨修复，可在中后期长效促进血管的生成和骨组织愈合，达到一个良好的治疗骨缺损的效果。而且，本发明涉及的材料成本低廉，制备方法简单，反应条件温和，适合大规模推广应用。

Description

表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料及制备方法 与应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，特别涉及一种表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料及制备方法与应用。
背景技术
骨缺损是目前医学领域常见且较难解决的问题，开发具有优异骨修复功能和经济实用性的骨修复材料对于临床治疗骨组织缺损具有重大的现实意义。骨修复材料需要具备一定的力学性能、无毒无菌、有良好的细胞亲和性以及成骨成血管化能力。聚乳酸是目前应用于骨修复材料领域最多的高分子材料之一，已被美国FDA(Food and DrugAdministration，FDA)批准用于制备生物医用材料产品。聚乳酸具有无毒、无刺激，良好的生物相容性和生物可降解性能，是骨修复材料中优选的基体材料之一。然而，单一的聚乳酸材料力学性能不够理想、细胞亲和性差，而且，在作为骨修复材料植入体内时，早期易受细菌感染并引发炎症，中后期又难以募集相关细胞增殖分化以实现成血管化和成骨。针对聚乳酸骨组织修复材料所存在的问题，目前一种普遍的改性思路是在聚乳酸基体中引入生物相容性的纳米无机填料如羟基磷灰石、碳纳米管、埃洛石和二氧化硅等制备纳米复合材料，在一定程度上提高聚乳酸材料的力学性能，并改善其细胞亲和性和成骨活性。中国专利CN201510988246.9(聚多巴胺改性埃洛石纳米管/聚乳酸复合材料及其制备与应用)中，通过改性后的埃洛石纳米管与聚乳酸共混挤出成型，所得复合材料的综合力学性能和成骨活性得到了有效的提高。
层状双氢氧化物(Layered Double Hydroxides，LDHs)，是一类具有层状结构的新型无机功能材料，其主体一般由两种金属的氢氧化物构成，分子式为[M2+1-xM3+x(OH)2]x+Ax/nn-mH2O，其中M2+和M3+均为Zn2+、Mg2+和Al3+等金属离子，An-是阴离子，如CO3 2-、OH-以及NO3-等无机或有机离子。LDHs具有无毒，良好的生物相容性和生物可降解性，并且可根据主层金属离子的不同而赋予其不同的生物功能性，如MgAl-LDHs、ZnAl-LDHs都有促进成骨的作用。而且，LDHs具有可插层性和层间离子的可交换性，利用LDHs层间阴离子的可交换性，可将一些具有生物功能性的药物如抗菌剂、成骨和成血管化因子等载入LDHs的层间，不仅可以起到缓释药物的效果，还能降低药物自身的毒副作用，从而提高药物的生物利用度。
目前，将LDHs应用于骨修复材料领域的方法主要是将其与基体材料共混，如将载有Pifithrin-α(PFTα)的LDHs纳米颗粒与壳聚糖溶液共混，冷冻干燥后得到LDHs-CS支架(Chen Yi-Xuan,Zhu Rong,Ke Qin-Fei,Gao You-Shui,Zhang Chang-Qing,Guo Ya-Ping.MgAl layered double hydroxide/chitosan porous scaffolds loaded with PFTαto promote bone regeneration.[J].Nanoscale,2017,9(20):)。所制得的复合支架虽然力学和成骨性能均有所提高，但由于LDHs是一种无机纳米粒子，在壳聚糖基体中难以分散均匀，LDHs的力学增强效应和成骨活性难以充分体现。众所周知，材料植入体内后，与细胞直接接触的是材料的表面，材料的表面拓扑结构和成分直接影响细胞行为，如细胞的粘附、增殖和分化等，如能够利用LDHs表面修饰骨组织修复材料，可望更为有效地发挥LDHs的力学增强效果和成骨活性等。此外，目前虽然有利用LDHs制备骨组织修复复合材料的报道，但鲜有考虑到骨组织修复材料植入体内后，早期易受细菌感染而引发炎症，而中后期血管网络生成不足导致成骨效果差等问题，而理想的骨组织修复材料应该能够顺应骨组织愈合过程，分时控释不同的生物活性因子或药物，具有早期发挥抗菌和免疫调控作用，中后期促血管化和骨生成等多重生物学效应。因此，有必要获得一种力学性能良好的、有良好的细胞亲和性以及成骨成血管化能力的、早期发挥抗菌和免疫调控作用以及中后期可促血管化和骨生成的骨修复材料。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的不足，提供一种层状双氢氧化物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供通过上述制备方法得到的层状双氢氧化物及其应用。
本发明的再一目的在于提供一种表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸支架材料及其应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种层状双氢氧化物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将镁盐和铝盐按摩尔比1.9～2.1:1配比，溶解于水中，得到混合盐溶液；
(2)再加入沉淀剂搅拌溶解，混合均匀后进行加热反应；反应结束后进行固液分离，得到的固体进行洗涤，干燥，获得层状双氢氧化物。
步骤(1)中所述的镁盐优选为六水合氯化镁。
步骤(1)中所述的铝盐优选为六水合氯化铝。
步骤(1)中所述的摩尔比优选为2：1。
步骤(1)中所述的溶解于水中的方式优选为超声。
所述的超声的条件优选为：功率为85～95W、频率为50～60kHz，时间为5～15min；更优选为：功率为90～95W、频率为50～55kHz，时间为10～15min。
步骤(1)中所述的混合盐溶液的浓度优选为0.1～0.25mol/L；更优选为0.15～0.25mol/L。
步骤(2)中所述的沉淀剂优选为尿素(CO(NH2)2)和Na2CO3中的至少一种；更优选为CO(NH2)2。
步骤(2)中所述的沉淀剂的用量优选按其是镁盐和铝盐总摩尔量的2～2.5倍计；更优选为2.33倍计算。
步骤(2)中所述的混合均匀的方式优选为超声。
所述的超声的条件优选为：功率为85～95W、频率为50～60kHz，时间为5～15min；更优选为：功率为90～95W、频率为50～55kHz，时间为10～15min。
步骤(2)中所述的加热反应的条件为于140～165℃反应6～20h；更优选为于160～165℃的反应温度中反应8～18h。
步骤(2)中所述的固液分离的方法优选为离心。
所述的离心的条件优选为：转速为5000～10000rpm，时间为5～10min。
所述的洗涤的溶液优选为蒸馏水。
所述的洗涤的次数优选为3～4次。
步骤(2)中所述的干燥优选为真空冷冻干燥。
所述的真空冷冻干燥的条件优选为于-45℃～-50℃、0.1～0.5Pa的条件下干燥20～30h；更优选为于-45℃～-50℃、0.1～0.5Pa的条件下干燥24h。
一种层状双氢氧化物，通过上述方法制备得到。其层径向尺寸在1～2.5μm之间。
上述层状双氢氧化物在制备表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料中的应用。
一种表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料的制备方法，包括如下步骤：
1)将上述层状双氢氧化物配制成层状双氢氧化物分散液；
2)将药物溶液与层状双氢氧化物分散液混合，得到混合液A；搅拌使得药物负载到层状双氢氧化物上，固液分离，得到的固体干燥，获得载药层状双氢氧化物；
3)将载药层状双氢氧化物和抗菌药物通过聚多巴胺修饰到聚乳酸材料表面，制备表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料。
步骤1)中所述的层状双氢氧化物分散液中的溶剂为水；更优选为去离子水。
步骤1)中所述的层状双氢氧化物分散液的浓度优选为12.5～25μg/mL。
步骤2)所述的药物优选为成骨成血管化药物。
所述的成骨成血管化药物优选为二甲基草酰甘氨酸、去铁胺和淫羊藿苷中的至少一种。
步骤2)所述的药物溶液中的溶剂优选为水；更优选为去离子水。
步骤2)所述的药物溶液的浓度优选为0.2～1mg/mL；更优选为0.2～0.5mg/mL。
步骤2)中所述的混合液A中药物和层状双氢氧化物按质量比1：10～250配比；更优选按质量比1：50～250配比。
步骤2)中所述的搅拌的条件优选为200～500rpm搅拌36～60h；更优选为300～400rpm搅拌48h。
步骤2)中所述的固液分离的方法优选为离心。
所述的离心的条件优选为于5000～10000rpm离心5～10min。
步骤2)中所述的干燥优选为真空冷冻干燥。
所述的真空冷冻干燥的条件优选为：冷阱温度-45～-55℃，真空度为0.1～1Pa，时间为24～48h。
步骤3)中所述的抗菌药物优选为丁香酚、壳聚糖季铵盐和植酸中的至少一种。
步骤3)中所述的聚乳酸材料优选为通过溶液浇铸制备的聚乳酸膜材料、通过静电纺丝制备的聚乳酸纤维膜材料或通过3D打印的聚乳酸支架材料。
所述的通过溶液浇铸制备的聚乳酸膜材料的制备步骤如下：将聚乳酸溶于有机溶剂中，待溶解完全后超声处理除去溶液中的气泡，再浇铸到聚四氟乙烯培养皿内，待有机溶剂挥发完，取出得到聚乳酸膜材料。
所述的聚乳酸优选为重均分子量为10～20万的聚乳酸；更优选为重均分子量为15～20万的聚乳酸。
所述的通过静电纺丝制备的聚乳酸纤维膜材料的制备步骤如下：将聚乳酸溶于有机溶剂中，待溶解完全后超声处理除去溶液中的气泡得到聚乳酸电纺丝溶液，以聚乳酸电纺丝溶液为原料进行静电纺丝。
所述的聚乳酸优选为左旋聚乳酸(PLLA)或外消旋聚乳酸(PDLLA)。
所述的聚乳酸优选为重均分子量为10～30万的聚乳酸；更优选为重均分子量为15～20万的聚乳酸。
所述的有机溶剂优选为氯仿、四氟乙酸、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和六氟异丙醇中至少一种；更优选为氯仿、四氟乙酸、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
所述聚乳酸电纺丝溶液的浓度优选为0.05～0.2g/mL；更优选为0.1～0.15g/mL。
所述的静电纺丝的条件优选为：电压为10～30kV，供给流量为0.5mL/h～3mL/h，接收板与注射泵针头之间的距离为10～20cm；更优选为：电压为15～22kV，供给流量为0.5mL/h～2mL/h，接收板与注射泵针头之间的距离为10～16cm。
所述的3D打印的聚乳酸支架材料的制备步骤如下：通过3D软件设计支架模型图，将聚乳酸按照设计的模型图经3D打印机打印成型，得到3D打印的聚乳酸支架材料。
所述的聚乳酸优选为左旋聚乳酸(PLLA)或外消旋聚乳酸(PDLLA)。
所述的聚乳酸优选为重均分子量为10～30万的聚乳酸；更优选为重均分子量为25～30万的聚乳酸。
所述的有机溶剂优选为氯仿、四氟乙酸、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和六氟异丙醇中至少一种；更优选为氯仿、四氟乙酸、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
所述的模型图中支架厚度为0.1～5mm，直径8～12mm，单根纤维直径为800nm～400μm，纤维间孔径尺寸为100nm～50μm，孔隙率为20～80％；更优选地，所述的模型图中支架厚度为2～4mm，直径10mm，单根纤维直径为900nm～1000nm，纤维间孔径尺寸为500nm～900nm，孔隙率为50～70％。
所述的3D打印时挤出的温度为65～250℃；优选为200～230℃。
所述的3D打印的条件优选为：打印温度为60～260℃，底板温度为20～35℃，喷嘴打印速率为30～60mm/s，喷嘴空移速率为90～160mm/s；更优选为：打印温度为200～215℃，底板温度为25～28℃，喷嘴打印速率为30mm/s，喷嘴空移速率为100mm/s。
步骤(3)中所述的将载药层状双氢氧化物和抗菌药物通过聚多巴胺修饰到聚乳酸材料表面的步骤如下：
S1|、配制三羟甲基氨基甲烷水溶液，调节pH值，将多巴胺溶解于三羟甲基氨基甲烷水溶液中，得到多巴胺溶液；
S2、配制抗菌药物溶液，将载药层状双氢氧化物和抗菌药物溶液加入步骤S1制得的多巴胺溶液中，再将聚乳酸支架加入到多巴胺混合溶液中，搅拌，洗涤，干燥，得到表面修饰有载药层状双氢氧化物。
步骤S1中所述的三羟甲基氨基甲烷水溶液的浓度优选为1～2g/L；更优选为1.5g/L。
步骤S1中所述的pH值优选为8～9；更优选为8.5。
步骤S2中所述的配制抗菌药物溶液中的溶剂优选为水；更优选为去离子水。
步骤S2中所述的载药层状双氢氧化物和抗菌药物溶质按质量比(15～45)：1配比；更优选按质量比(20～40)：1配比。
步骤S2中所述的载药层状双氢氧化物与多巴胺按质量比1:1～2配比。
步骤S2中所述的搅拌的条件优选为：转速为300～500rpm，搅拌时间为10～24h；更优选为：转速为300～500rpm，搅拌时间为10～12h。
步骤S2中所述的洗涤的次数优选为3～5次。
步骤S2中所述的干燥温度优选为40～60℃干燥24～48h；更优选为40～45℃干燥24～48h。
一种表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸支架材料，通过上述制备方法得到。
上述表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸支架材料在制备骨组织修复领材料中的应用。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明采用水热合成法所制备的层状双氢氧化物具有较大的径向尺寸，层板空间更大，能够载入更多的药物，因此用其加载药物具有更大的包封率和载药量。
(2)本发明在聚乳酸材料表面修饰聚多巴胺，并基于聚多巴胺进一步修饰纳米片层状的载药层状双氢氧化物，先后所修饰的聚多巴胺层和纳米片层状的载药层状双氢氧化物对聚乳酸材料力学性能的改善具有一定的协同效果。
(3)本发明通过聚多巴胺层将抗菌剂和载药层状双氢氧化物同时修饰到聚乳酸材料表面，抗菌剂如丁香酚和层状双氢氧化物所载的药物如二甲基草酰甘氨酸可以协同发挥促成血管作用。
(4)本发明利用LDHs载成骨成血管化药物，并基于聚多巴胺层进一步将载药LDHs修饰到聚乳酸材料表面，LDHs中的镁和成骨成血管化药物可以发挥协同促成骨活性。
(5)本发明采用简单有效的技术路线，设计构建表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料，将成骨成血管药物载入层状双氢氧化物中，从而实现药物的缓释和高效的利用度。
(6)本发明采用的材料来源丰富、成本低廉，同时制备方法和产品组成简单，产品质量易于控制，易实现效率高成本低的产业化生产，适宜大规模推广应用。
附图说明
图1为本发明实施例1中用水热合成法在不同制备条件下所得的MgAl-LDHs的TEM图；其中，A为160℃反应12h得到的产物，B为100℃反应12h得到的产物，C为160℃反应3h得到的产物。
图2为本发明实施例1中A组的载二甲基草酰甘氨酸的MgAl-LDHs的EDS能谱图。
图3为本发明实施例1中A组的载二甲基草酰甘氨酸的MgAl-LDHs与二甲基草酰甘氨酸的药物释放曲线图。
图4为本发明实施例2中采用平板菌落法计算出表面修饰载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs@D-Eug)和对照组(PLLA、PD-LDHs、PD-LDHs和PD-LDHs@D)的抑菌率情况图。
图5为本发明实施例4中表面修饰载药层状双氢氧化物的PLLA复合膜材料(PD-LDHs@D-Eug)和对照组(PLLA和PLLA-PDA)的应力-应变曲线以及拉伸强度和模量的情况图。
图6为本发明实施例6中表面修饰载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs@D-Eug)与对照组(PLLA、PD-LDHs、PD-LDHs和PD-LDHs@D)上小鼠间充质干细胞(BMSCs)的增殖情况图。
图7为本发明实施例7中小鼠间充质干细胞(BMSCs)在PLLA、修饰层状双氢氧化物的PLLA支架(PD-LDHs)、修饰载药层状双氢氧化物的PLLA支架(PD-LDHs@D)、载丁香酚的PLLA支架(PD-Eug)以及修饰丁香酚和载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架(PD-LDHs@D-Eug)表面培养72h后的激光共聚焦图。
图8为本发明实施例10中PLLA、修饰层状双氢氧化物的PLLA支架(PD-LDHs)、修饰载药层状双氢氧化物的PLLA支架(PD-LDHs@D)、载丁香酚的PLLA支架(PD-Eug)以及修饰丁香酚和载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架(PD-LDHs@D-Eug)的成小管calcein-AM染色照片图。
图9为本发明实施例10中PLLA、PD-LDHs、PD-LDHs@D、PD-Eug以及PD-LDHs@D-Eug复合支架与HUVECS细胞共培养5天后的CD31和HIF-1α的基因表达情况图。
图10为本发明实施例10中PLLA、PD-LDHs、PD-LDHs@D、PD-Eug以及PD-LDHs@D-Eug复合支架的碱性磷酸酶分泌情况图(A)和钙结节的生成情况图(B)。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明，本发明所用试剂和材料均可通过市售获得。
实施例1：
水热合成法制备镁铝层状双氢氧化物(MgAl-LDHs)：取3.66g六水合氯化镁和2.16g六水合氯化铝加入到去离子水中超声(功率为90W、频率为53kHz，时间为10min)溶解，配制成0.2mol/L的混合盐溶液。再加入3.78g的尿素搅拌溶解，超声(条件同上)混匀后转移到水热反应釜中，反应温度为160℃，反应时间为12h。反应结束后取出离心(5000rpm离心10min)，再用蒸馏水洗涤3次后得到镁MgAl-LDHs胶溶产物，最后在冷阱温度为-45℃、真空度为0.5Pa的条件下冷冻干燥24h，得到MgAl-LDHs(A组)。
为设置对照组，不改变上述的其他步骤与条件下，其中一组在100℃下反应12h(B组)，另一组在160℃下反应3h(C组)。A、B和C组按相同的下述步骤继续进行。
制备载药层状双氢氧化物：用去离子水配制浓度为0.5mg/mL的二甲基草酰甘氨酸溶液，将上述所得到的MgAl-LDHs取0.3g分散在20mL去离子水中，取10mL二甲基草酰甘氨酸溶液加入到MgAl-LDHs分散液中，共混后于400rpm的转速搅拌48h，接着5000rpm离心10min，将得到的固体冷冻干燥后得到载二甲基草酰甘氨酸的层状双氢氧化物。
静电纺丝法制备聚乳酸纤维膜材料：取一定量重均分子量为15w的聚左旋乳酸PLLA溶于三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂(体积比为三氯甲烷：N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂＝6:4)中，待溶解完全后超声处理(功率为90W、频率为53kHz，时间为10min)，除去溶液中的气泡得到0.15g/mL的电纺丝溶液，然后在22kV的静电压下进行纺丝，电纺丝液的供给流量为2mL/h，接收板与注射泵针头之间的距离为16cm，得到静电纺丝聚乳酸纤维膜。
通过聚多巴胺将抗菌剂和载药层状双氢氧化物修饰到PLLA纤维膜表面：配制浓度为1.5g/L的三羟甲基氨基甲烷水溶液，并用盐酸调节其pH值为8.5，得到缓冲液A；将0.15g多巴胺溶于此缓冲液A中，得到多巴胺溶液；将5mg的丁香酚溶于10mL乙醇中，得到丁香酚乙醇溶液；将全部丁香酚乙醇溶液与0.2g载药层状双氢氧化物均匀的混入多巴胺溶液中，再将PLLA纤维膜加入到多巴胺混合溶液中，500rpm的转速下均匀搅拌10h，然后用去离子水对纤维膜进行多次洗涤，最后于40℃下干燥48h，得到表面修饰有载药层状双氢氧化物的PLLA复合纤维膜材料。
图1是实施例1中采用尿素作为沉淀剂，镁盐和铝盐的摩尔比为2:1，在不同反应温度和时间下所合成的MgAl-LDHs的TEM图片。从图中可以看出，A组MgAl-LDHs纳米片晶体结构完整，六边形结构明显，其片层径向尺寸在1-2.5μm之间，而B组和C组的MgAl-LDHs纳米片较为浑圆，易碎且不稳定，径向尺寸大约都在50-200nm之间。更大的层板空间有利于药物的负载，因此，用其加载二甲基草酰甘氨酸的包封率最高可达83.07％，载药量最高可达到20mg/g(1g的MgAl-LDHs可以载20mg的二甲基草酰甘氨酸)；而B组和C组的包封率分别只有42.23±2.78％和56.52±1.32％；载药量分别为3.6±0.3mg/g和5.5±0.2mg/g。
图2是实施例1中A组的载二甲基草酰甘氨酸的MgAl-LDHs的EDS能谱图，从图中可以看出，元素面扫描检测到N元素，这是由于二甲基草酰甘氨酸含有N元素，结果表明，二甲基草酰甘氨酸成功载入到MgAl-LDHs。
图3是实施例1中A组的载二甲基草酰甘氨酸的MgAl-LDHs与二甲基草酰甘氨酸分别溶于PBS缓冲液中并置于14k Da的透析袋中所测得的药物释放曲线，从图中可以看出载二甲基草酰甘氨酸的MgAl-LDHs可以缓慢释放药物达14天。
实施例2：
水热合成法制备镁铝层状双氢氧化物(MgAl-LDHs)：取3.66g六水合氯化镁和2.16g六水合氯化铝加入到去离子水中超声(功率为93W、频率为55kHz，时间为10min)溶解，配制成0.25mol/L的混合盐溶液。再加入3.78g的尿素搅拌溶解，超声(条件同上)混匀后转移到水热反应釜中，反应温度为160℃，反应时间为8h。反应结束后取出离心(8000rpm离心8min)，再用蒸馏水洗涤3次后得到MgAl-LDHs胶溶产物，最后在冷阱温度为-50℃、真空度为0.1Pa的条件下冷冻干燥24h，得到MgAl-LDHs。
制备载药层状双氢氧化物：用去离子水配制浓度为0.3mg/mL的二甲基草酰甘氨酸溶液，将上述所得到的MgAl-LDHs取0.25g分散在20mL去离子水中，取8mL二甲基草酰甘氨酸溶液加入到MgAl-LDHs分散液中，共混后于300rpm的速度搅拌48h，接着8000rpm离心8min，将得到的固体冷冻干燥后得到载二甲基草酰甘氨酸的层状双氢氧化物。通过计算测得的包封率和载药量分别是83.07±1.52％，18.2±2.8mg/g。
3D打印制备聚乳酸支架材料：通过3D软件设计支架厚度2mm、直径10mm的3D纤维支架模型图，单根纤维直径为1000nm，纤维间孔径为900nm。将重均分子量为25w的PLLA线材按照设计的3D模型经3D打印机打印成型，得到聚乳酸支架材料。其中，3D打印机的打印温度为200℃，底板温度为28℃，喷嘴打印速率为30mm/s，喷嘴空移速率为100mm/s，挤出温度220℃，支架孔隙率为65±5％。
通过聚多巴胺将抗菌剂和载药层状双氢氧化物修饰到PLLA支架表面：配制浓度为1.5g/L的三羟甲基氨基甲烷水溶液，并用盐酸调节其pH值为8.5，将0.15g多巴胺溶于此缓冲液中，得到多巴胺溶液；将5mg的丁香酚溶于10mL乙醇中，将得到的丁香酚乙醇溶液与0.2g载药层状双氢氧化物加入到多巴胺溶液中，再将3D打印PLLA支架放置到多巴胺混合溶液中，500rpm下均匀搅拌12h，然后对支架材料用去离子水进行多次洗涤，最后于45℃下干燥24h得到表面修饰有抗菌剂和载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs@D-Eug)。
设计了如下组作为对照：
PD-Eug组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架，之后按上述方法将10mg的抗菌剂丁香酚通过多巴胺修饰到PLLA支架上，得到修饰抗菌剂丁香酚的PLLA复合支架材料(PD-Eug)；
PD-LDHs组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架，将未载药的镁铝层状双氢氧化物按上述方法修饰到PLLA支架表面，得到表面修饰层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs)；
PD-LDHs@D组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架，将载药的镁铝层状双氢氧化物按上述方法修饰到PLLA支架表面，表面修饰载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs@D)。
对五组支架材料采用平板菌落法进行抗菌性能评价，具体步骤为：用营养肉汤(NB)培养金黄色葡萄球菌(S.aureus,CMCC26003)和大肠杆菌(E.coli,BNCC352086)，并置于37℃、150rpm的恒温摇床上。用PBS将菌液稀释至4×105CFU/mL后，将支架浸入菌液中共培养24h。然后，将两种菌液各取100μL提取并涂在NB琼脂板上，并在37℃的CO2培养箱中培养。8h后取出细菌拍照并计数。每组样的抑菌率＝(空白组的菌落数-样品组的菌落数)/空白组的菌落数。
图4是采用平板菌落法计算出的表面修饰载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料和对照组的抑菌率情况图。从图中可以很明显地看出，经过24h的共培养后，表面修饰有丁香酚的PLLA复合支架材料(PD-Eug和PD-LDHs@D-Eug)对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌有优异的抗菌性能(PD-Eug对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌率分别达到99±0.6％和98±1％；PD-LDHs@D-Eug对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌率分别达到86±2％和93±0.8％)，这能够针对骨修复材料植入体内后前期易受细菌感染而起到抑菌杀菌的作用。
实施例3：
按实施例1中A组制备镁铝层状双氢氧化物。
制备载药层状双氢氧化物：用去离子水配制浓度为0.2mg/mL淫羊藿苷的溶液，取0.5g上述所得到的MgAl-LDHs分散在20mL去离子水中，取10mL淫羊藿苷溶液加入到MgAl-LDHs分散液中，共混后于300rpm的转速搅拌48h，接着10000rpm离心5min，冷冻干燥后得到载淫羊藿苷的层状双氢氧化物。
静电纺丝法制备聚乳酸纤维膜：取一定量重均分子量为20w的PLLA溶于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺双溶剂(体积比为二氯甲烷：N,N-二甲基甲酰胺＝7:3)中，待溶解完全后超声处理(同实施例1)除去溶液中的气泡得到浓度为0.1g/mL的电纺丝溶液，然后以PLLA电纺丝溶液为原料，在15kV的静电压下进行纺丝，电纺丝液的供给流量为0.5mL/h，接收板与注射泵针头之间的距离为10cm，得到所述的静电纺丝PLLA纤维膜材料。
通过聚多巴胺将抗菌剂和载药层状双氢氧化物修饰到PLLA纤维膜表面的具体步骤：配制浓度为1.5g/L的三羟甲基氨基甲烷水溶液，并用盐酸调节其pH值为8.5，将0.15g多巴胺溶于此缓冲液中，得到多巴胺溶液；将0.2g载药层状双氢氧化物和6mg浓度为70％的植酸溶液均匀的混入多巴胺溶液中，再将PLLA纤维膜加入到多巴胺混合溶液中，400rpm的转速均匀搅拌12h，然后对纤维膜进行多次洗涤，最后于40℃下干燥48h，得到表面修饰有载药层状双氢氧化物的PLLA复合纤维膜材料。
实施例4
按实施例1中A组所述条件制备镁铝层状双氢氧化物。
制备载药层状双氢氧化物：用去离子水配制浓度为0.5mg/mL二甲基草酰甘氨酸溶液，将上述所得到的MgAl-LDHs取0.5g分散在20mL去离子水中，取10mL的二甲基草酰甘氨酸溶液加入到MgAl-LDHs分散液中，共混后于500rpm的转速搅拌48h，离心，冷冻干燥后得到载二甲基草酰甘氨酸的层状双氢氧化物。
溶液浇铸法制备聚乳酸膜材料：取一定量重均分子量为20w的PLLA，加入到氯仿中。搅拌溶解后超声处理除去溶液中的气泡，再浇铸到聚四氟乙烯培养皿内。待溶剂完全挥发后得到PLLA膜材料。
通过聚多巴胺将抗菌剂和载药层状双氢氧化物修饰到PLLA膜表面的具体步骤：配制浓度为1.5g/L的三羟甲基氨基甲烷水溶液，并用盐酸调节其pH值为8.5，将0.15g多巴胺溶于此缓冲液中，得到多巴胺溶液；将8mg的丁香酚溶于10mL乙醇中，再将得到的丁香酚乙醇溶液与0.2g载药层状双氢氧化物均匀地混入多巴胺溶液中，再将PLLA膜加入到多巴胺混合溶液中，500rpm的转速下均匀搅拌12h，然后对PLLA膜进行多次洗涤，最后45℃下干燥48h，得到表面修饰有载药层状双氢氧化物的PLLA复合膜材料(PD-LDHs@D-Eug)。
设计如下组作为对照：
PLLA组：按上述溶液浇铸法得到的PLLA膜材料(PLLA)。
PLLA-PDA组：将PLLA膜材料直接加入到多巴胺的缓冲溶液中得到表面修饰聚多巴胺的PLLA复合膜材料(PLLA-PDA)。
对表面修饰载药层状双氢氧化物的PLLA复合膜材料(PD-LDHs@D-Eug)和对照组PLLA膜材料(PLLA)和对照组表面修饰聚多巴胺的PLLA复合膜材料(PLLA-PDA)进行拉伸测试，图5是表面修饰载药层状双氢氧化物的PLLA复合膜材料和对照组的应力-应变曲线。可以看出，在纯PLLA膜表面修饰聚多巴胺可以提高其拉伸强度和模量，但提高的程度分别为1.1和0.8倍。进一步基于聚多巴胺中间层在其表面修饰载药层状双氢氧化物，所制备得到的PD-LDHs@D-Eug复合膜的强度和模量高达27.9±3.2MPa和0.39±0.02GPa，显著高于仅修饰聚多巴胺的PLLA-PDA复合膜材料，这表明在PLLA-PDA膜表面修饰层状双氢氧化物无机纳米片，进一步显著改善了膜材料的力学性能，而且，膜材料表面前后修饰的聚多巴胺层和载药层状双氢氧化物对PLLA膜材料的力学性能的改善均发挥了重要作用。此外，相比于纯PLLA膜，PD-LDHs@D-Eug复合膜的拉伸强度和模量分别提高了2.66和1.6倍，表明这类复合膜材料具有优异的力学性能，作为骨组织修复材料具有良好的应用前景。
实施例5：
水热合成法制备镁铝层状双氢氧化物：取5.49g六水合氯化镁和3.14g六水合氯化铝加入到去离子水中超声(超声条件同实施例2)溶解，配制成0.15mol/L的混合盐溶液。再加入5.67g的尿素搅拌溶解，超声(超声条件同实施例2)混匀后转移到水热反应釜中，反应温度为165℃，反应时间为18h。反应结束后取出离心(5000rpm离心10min)，再蒸馏水洗涤3次后得到镁铝层状双氢氧化物胶溶产物，冷冻干燥后得到镁铝层状双氢氧化物。
制备载药层状双氢氧化物的：用去离子水配制浓度为0.25mg/mL淫羊藿苷的溶液，将上述所得到的MgAl-LDHs取0.5g分散在20mL去离子水中，取10mL淫羊藿苷溶液加入到MgAl-LDHs分散液中，共混后于400rpm的转速(搅拌48h，接着5000rpm离心10min，冷冻干燥后得到载淫羊藿苷的层状双氢氧化物纳米复合材料。
3D打印制备聚乳酸支架材料：通过3D软件设计支架厚度4mm、直径10mm的3D纤维支架模型图，单根纤维直径为900nm，纤维间孔径为500nm。将重均分子量为30w的PLLA线材按照设计的3D模型经3D打印机打印成型。其中，3D打印机的打印温度为215℃，底板温度为28℃，喷嘴打印速率为30mm/s，喷嘴空移速率为100mm/s，挤出温度220℃，支架孔隙率为65±5％。
通过聚多巴胺将抗菌剂和载药层状双氢氧化物修饰到PLLA支架表面的具体步骤：配制浓度为1.5g/L的三羟甲基氨基甲烷水溶液，并用盐酸调节其pH值为8.5，将0.15g多巴胺溶于此缓冲液中，得到多巴胺溶液；将0.15g载药层状双氢氧化物和10mg浓度为70％的植酸均匀的混入多巴胺溶液中，再将PLLA支架加入到多巴胺混合溶液中，400rpm均匀搅拌20h，然后用去离子水对支架材料进行多次洗涤，最后50℃下干燥24h，得到表面修饰有载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料。
实施例6：
水热合成法制备镁铝层状双氢氧化物：取3.66g六水合氯化镁和2.16g六水合氯化铝加入到120mL的去离子水中超声(超声条件同实施例1)溶解，配制成0.225mol/L的混合盐溶液，再加入3.78g的尿素搅拌溶解，超声(超声条件同实施例1)混匀后转移到水热反应釜中，反应温度为160℃，反应时间为12h。反应结束后取出于5000rpm离心10min，将得到的固体用蒸馏水洗涤3次后得到镁铝层状双氢氧化物胶溶产物，冷冻干燥后得到镁铝层状双氢氧化物纳米材料。
制备载药层状双氢氧化物：用去离子水配制浓度为0.2mg/mL二甲基草酰甘氨酸的溶液，将上述所得到的MgAl-LDHs取0.5g分散在20mL去离子水中，取12mL二甲基草酰甘氨酸溶液加入到MgAl-LDHs分散液中，共混后于400rpm的转速搅拌48h，接着5000rpm离心10min，将得到的固体冷冻干燥后得到载二甲基草酰甘氨酸的层状双氢氧化物。
3D打印制备聚乳酸支架材料：通过3D软件设计支架厚度2mm、直径10mm的3D纤维支架模型图，单根纤维直径为1000nm，纤维间孔径为600nm。将重均分子量为30w的PLLA线材按照设计的3D模型经3D打印机打印成型。其中，3D打印机的打印温度为210℃，底板温度为28℃，喷嘴打印速率为30mm/s，喷嘴空移速率为100mm/s，挤出温度230℃，孔隙率为60±6％。
通过聚多巴胺将抗菌剂和载药层状双氢氧化物修饰到PLLA支架表面的具体步骤：配制浓度为1.5g/L的三羟甲基氨基甲烷水溶液，并用盐酸调节其pH值为8.5，将0.15g多巴胺溶于此缓冲液中；将10mg的丁香酚溶于10mL乙醇中再将其全部与0.2g载药层状双氢氧化物均匀地混入多巴胺溶液中，再将PLLA支架加入到多巴胺混合溶液中，400rpm的转速下均匀搅拌12h，然后用去离子水对支架材料进行多次洗涤，最后于45℃下干燥24h，得到表面修饰有载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs@D-Eug)。
为了设置对照，设置如下组：
PLLA组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架(PLLA)。
PLLA-Eug组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架，按上述方法将10mg的抗菌剂丁香酚通过多巴胺修饰到PLLA支架上，得到修饰抗菌剂丁香酚的PLLA复合支架材料(PD-Eug)。
PD-LDHs组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架，将未载药的镁铝层状双氢氧化物按上述方法单独修饰到PLLA支架表面，得到表面修饰层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs)。
PD-LDHs@D组：将载药的镁铝层状双氢氧化物按上述方法单独修饰到PLLA支架表面，得到表面修饰载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs@D)。
采用CCK-8法来测试小鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)(上海赛咏生物科技有限公司)在材料表面的增殖，结果如图6所示，随着时间的延长，所有材料表面上的小鼠间充质干细胞(BMSCs)的OD值均增加。相对于纯PLLA支架以及其他对照组，表面同时修饰抗菌剂丁香酚和载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs@D-Eug)上细胞增殖效果最佳。
实施例7
按实施例2所述的条件制备镁铝层状双氢氧化物。
制备载药层状双氢氧化物：用去离子水配制浓度为0.5mg/mL二甲基草酰甘氨酸的溶液，将上述所得到的MgAl-LDHs取0.5g分散在20mL去离子水中，取15mL二甲基草酰甘氨酸溶液加入到MgAl-LDHs分散液中，共混后于300rpm的速度搅拌48h，接着5000rpm离心10min，冷冻干燥后得到载二甲基草酰甘氨酸的层状双氢氧化物。通过计算测得的包封率和载药量分别是82.08±1.22％，10±4.4mg/g。
3D打印制备聚乳酸支架材料：通过3D软件设计支架厚度2mm、直径10mm的3D纤维支架模型图，单根纤维直径为1000nm，纤维间孔径为900nm。将重均分子量为30w的PLLA线材按照设计的3D模型经3D打印机打印成型。其中，3D打印机的打印温度为200℃，底板温度为25℃，喷嘴打印速率为30mm/s，喷嘴空移速率为100mm/s，挤出温度为200℃，孔隙率为60±6％。
通过聚多巴胺将抗菌剂和载药层状双氢氧化物修饰到PLLA支架表面的具体步骤：配制浓度为1.5g/L的三羟甲基氨基甲烷水溶液，并用盐酸调节其pH值为8.5，将0.15g多巴胺溶于此缓冲液中，得到多巴胺溶液；将6mg丁香酚溶于10mL乙醇中再将其全部与0.25g载药层状双氢氧化物加入到多巴胺溶液中，再将3D打印PLLA支架放置到多巴胺混合溶液中，300rpm的转速均匀搅拌10h，然后用去离子水对支架材料进行多次洗涤，最后于45℃下干燥24h，得到表面修饰有抗菌剂和载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs@D-Eug)。
为了设置对照，设置如下组：
PLLA组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架(PLLA)。
PLLA-Eug组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架，按上述方法将10mg的抗菌剂丁香酚通过多巴胺修饰到PLLA支架上，得到修饰抗菌剂丁香酚的PLLA复合支架材料(PD-Eug)。
PD-LDHs组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架，将未载药的镁铝层状双氢氧化物按上述方法单独修饰到PLLA支架表面，得到表面修饰层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs)。
PD-LDHs@D组：将载药的镁铝层状双氢氧化物按上述方法单独修饰到PLLA支架表面，得到表面修饰载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs@D)。
图7为小鼠间充质干细胞(BMSCs)在纯PLLA、PD-LDHs、PD-LDHs@D、PD-Eug和PD-LDHs@-Eug支架表面培养72h后的激光共聚焦图。从图中可以看到，经过72h的培养，细胞在纯PLLA支架表面可见少量伪足，尚无明显的肌动蛋白纤维丝，铺展仍然较差；而修饰载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架上细胞铺展良好，F-actin束状肌动蛋白微丝结构清晰，整齐一致平行排列，横跨整个细胞，向着细胞伸展方向拉伸。
实施例8
按实施例1中A组所述条件制备镁铝层状双氢氧化物。
制备载药层状双氢氧化物：用去离子水配制浓度为0.5mg/mL淫羊藿苷的溶液，将上述所得到的MgAl-LDHs取0.25g分散在20mL去离子水中，取10mL淫羊藿苷溶液加入到MgAl-LDHs分散液中，共混后于400rpm的转速搅拌24h，接着5000rpm离心10min，冷冻干燥后得到载淫羊藿苷的层状双氢氧化物纳米复合材料。
溶液浇铸法制备聚乳酸膜材料：取一定量重均分子量为10w的PDLLA，加入到丙酮中。搅拌溶解后，超声处理(条件同实施例2)，除去溶液中的气泡，再浇铸到聚四氟乙烯培养皿内。待完全去除溶剂后得到PDLLA膜。
通过聚多巴胺将抗菌剂和载药层状双氢氧化物修饰到PDLLA膜表面的具体步骤：配制浓度为1.5g/L的三羟甲基氨基甲烷水溶液，并用盐酸调节其pH值为8.5，将0.15g多巴胺溶于此缓冲液中，得到多巴胺溶液；将0.2g载药层状双氢氧化物和8mg浓度为70％的植酸溶液均匀地混入多巴胺溶液中，再将PDLLA膜加入到多巴胺混合溶液中，400rpm的转速均匀搅拌24h，然后用去离子水对PDLLA膜材料进行多次洗涤，最后于45℃下干燥24h，得到表面修饰有载药层状双氢氧化物的PDLLA复合膜材料。
实施例9
按实施例1中A组所述条件制备镁铝层状双氢氧化物，用去离子水配制浓度为0.5mg/mL去铁胺的溶液，将上述所得到的MgAl-LDHs取0.5g分散在20mL去离子水中，取10mL去铁胺溶液加入到MgAl-LDHs分散液中，共混后于400rpm的转速搅拌48h，10000rpm离心5min，冷冻干燥后得到载去铁胺的层状双氢氧化物。
溶液浇铸法制备聚乳酸膜材料：取一定量重均分子量为15w的外消旋聚乳酸PDLLA，加入到四氢呋喃中。搅拌溶解后，超声处理除去溶液中的气泡，再浇铸到聚四氟乙烯培养皿内。待完全去除溶剂后得到PDLLA膜。
通过聚多巴胺将抗菌剂和载药层状双氢氧化物修饰到PDLLA膜表面的具体步骤：配制浓度为1.5g/L的三羟甲基氨基甲烷水溶液，并用盐酸调节其pH值为8.5，将0.15g多巴胺溶于此缓冲液中，得到多巴胺溶液；将8mg丁香酚溶于10mL乙醇中再将其全部与0.2g载药层状双氢氧化物均匀的混入多巴胺溶液中，再将PDLLA膜加入到多巴胺混合溶液中，400rpm的转速均匀搅拌12h，然后用去离子水对PDLLA膜进行多次洗涤，最后于45℃下干燥24h，得到表面修饰有载药层状双氢氧化物的PDLLA复合膜材料。
实施例10
水热合成法制备镁铝层状双氢氧化物：取5.49g六水合氯化镁和3.14g六水合氯化铝加入到去离子水中超声溶解(功率为95W、频率为55kHz，时间15min)，配制成0.15mol/L的混合盐溶液。再加入5.67g的尿素搅拌溶解，超声(同上)混匀后转移到水热反应釜中，反应温度为165℃，反应时间为18h。反应结束后取出于5000rpm离心10min，得到的固体用蒸馏水洗涤3次后得到镁铝层状双氢氧化物胶溶产物，冷冻干燥后得到镁铝层状双氢氧化物。
制备载药层状双氢氧化物：用去离子水配制浓度为0.25mg/mL二甲基草酰甘氨酸的溶液，将上述所得到的MgAl-LDHs取0.5g分散在20mL去离子水中，取10mL二甲基草酰甘氨酸溶液加入到MgAl-LDHs分散液中，共混后于400rpm的转速搅拌48h，接着5000rpm离心10min，冷冻干燥后得到载二甲基草酰甘氨酸的层状双氢氧化物纳米复合材料。
3D打印制备聚乳酸支架材料：通过3D软件设计支架厚度4mm、直径10mm的3D纤维支架模型图，单根纤维直径为1000nm，纤维间孔径为500nm。将重均分子量为30w的PLLA线材按照设计的3D模型经3D打印机打印成型。其中，3D打印机的打印温度为215℃，底板温度为28℃，喷嘴打印速率为30mm/s，喷嘴空移速率为100mm/s，挤出温度为220℃，孔隙率为60±6％。
通过聚多巴胺将抗菌剂和载药层状双氢氧化物修饰到PLLA支架表面的具体步骤：配制浓度为1.5g/L的三羟甲基氨基甲烷水溶液，并用盐酸调节其pH值为8.5，将0.15g多巴胺溶于此缓冲液中，得到缓冲液A；将8mg的丁香酚溶于10ml乙醇中再将其全部与0.3g载药层状双氢氧化物加入到多巴胺溶液中，再将3D打印PLLA支架放置到多巴胺混合溶液中，400rpm的转速下均匀搅拌12h，然后用去离子水对支架材料进行多次洗涤，最后于40℃下干燥24h，得到表面修饰有抗菌剂和载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs@D-Eug)。
为了设置对照，设置如下组：
PLLA组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架(PLLA)。
PLLA-Eug组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架，按上述方法将10mg的抗菌剂丁香酚通过多巴胺修饰到PLLA支架上，得到修饰抗菌剂丁香酚的PLLA复合支架材料(PD-Eug)。
PD-LDHs组：按上述3D打印制备聚乳酸支架材料的方法得到的PLLA支架，将未载药的镁铝层状双氢氧化物按上述方法单独修饰到PLLA支架表面，得到表面修饰层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs)。
PD-LDHs@D组：将载药的镁铝层状双氢氧化物按上述方法单独修饰到PLLA支架表面，得到表面修饰载药层状双氢氧化物的PLLA复合支架材料(PD-LDHs@D)。
图8为人脐静脉内皮细胞(HUVECs)分别与纯PLLA、PD-LDHs、PD-LDHs@D、PD-Eug和PD-LDHs@-Eug支架共培养48h后，用calcein-AM对所形成的小管进行染色的荧光照片。从图中可看出，纯PLLA支架并没有明显的成小管现象，表面单一修饰丁香酚的复合支架(PD-Eug)和单一修饰载二甲基草酰甘氨酸层状双氢氧化物的复合支架上(PD-LDHs@D)可明显观察到小管形成；更有趣的是，表面同时修饰丁香酚和载二甲基草酰甘氨酸层状双氢氧化物的复合支架上(PD-LDHs@D-Eug)成小管现象最为明显，小管数量最多，结果表明复合支架上修饰的丁香酚和载二甲基草酰甘氨酸的LDHs对于小管的形成均有促进作用。
图9为人脐静脉内皮细胞(HUVECs)分别与纯PLLA、PD-LDHs、PD-LDHs@D、PD-Eug和PD-LDHs@-Eug支架共培养48h后，五组支架上内皮细胞关于成血管相关基因CD31和HIF-1α的表达情况。从图中可以看出，相比于纯PLLA支架，单一修饰丁香酚(PD-Eug)和单一修饰载二甲基草酰甘氨酸层状双氢氧化物(PD-LDHs@D)的复合支架更有利于CD31和HIF-1α的表达，特别是表面同时修饰丁香酚和载二甲基草酰甘氨酸层状双氢氧化物的复合支架上(PD-LDHs@D-Eug)CD31和HIF-1α的表达量最高，结果进一步表明复合支架上修饰的丁香酚和载二甲基草酰甘氨酸的LDHs有协同促进成血管的效果，有望促进支架植入前期血管的生成，从而为后期的成骨输送营养物质。
图10为小鼠间充质干细胞(BMSCs)分别与纯PLLA、PD-LDHs、PD-LDHs@D、PD-Eug和PD-LDHs@-Eug支架共培养14天后的碱性磷酸酶分泌情况图(A)以及共培养21天后钙结节生成定量情况图(B)。由图可知，相比于纯PLLA支架，表面单一修饰丁香酚的复合支架(PD-Eug)促进碱性磷酸酶分泌和钙结节生成的效果不明显，但表面修饰LDHs和载药LDHs的PLLA复合支架(PD-LDHs、PD-LDHs@D和PD-LDHs@D-Eug)上细胞分泌的碱性磷酸酶和钙结节明显高于相应的纯PLLA支架，特别值得一提的，表面同时修饰丁香酚和载有二甲基草酰甘氨酸的LDHs的复合支架上分泌的碱性磷酸酶和钙结节生成的量最高，这表明LDHs和其所负载的二甲基草酰甘氨酸在促进干细胞分泌碱性磷酸酶和生成钙结节上具有一定的协同效果，修饰载二甲基草酰甘氨酸的LDHs的PLLA复合支架更有利于成骨。
因此，通过本发明所获得的PD-LDHs@D-Eug复合支架在材料植入前期预期可发挥优异的抗菌效果，而在中后期又可以发挥长效的成血管和成骨能力，为后期的成骨提供更好的生理环境，最终促进骨组织的生长愈合。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种层状双氢氧化物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将镁盐和铝盐按摩尔比1.9～2.1:1配比，溶解于水中，得到混合盐溶液；
(2)再加入沉淀剂搅拌溶解，混合均匀后进行加热反应；反应结束后进行固液分离，得到的固体进行洗涤，干燥，获得层状双氢氧化物；
步骤(2)中所述的加热反应的条件为于140～165℃反应6～20h。
2.根据权利要求1所述的层状双氢氧化物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的镁盐为六水合氯化镁；
步骤(1)中所述的铝盐为六水合氯化铝；
步骤(1)中所述的摩尔比为2：1；
步骤(1)中所述的混合盐溶液的浓度为0.1～0.25mol/L；
步骤(2)中所述的沉淀剂为尿素(CO(NH2)2)和Na2CO3中的至少一种；
步骤(2)中所述的沉淀剂的用量按其是镁盐和铝盐总摩尔量的2～2.5倍计；
步骤(2)中所述的加热反应的条件为于160～165℃的反应温度中反应8～18h。
3.一种层状双氢氧化物，其特征在于：通过权利要求1或2所述的方法制备得到。
4.权利要求3所述的层状双氢氧化物在制备表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料中的应用。
5.一种表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将权利要求3所述的层状双氢氧化物配制成层状双氢氧化物分散液；
2)将药物溶液与层状双氢氧化物分散液混合，得到混合液A；搅拌使得药物负载到层状双氢氧化物上，固液分离，得到的固体干燥，获得载药层状双氢氧化物；
3)将载药层状双氢氧化物和抗菌药物通过聚多巴胺修饰到聚乳酸材料表面，制备表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料。
6.根据权利要求5所述的表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料的制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述的层状双氢氧化物分散液中的溶剂为水；
步骤2)所述的药物溶液中的溶剂为水；
步骤2)所述的药物为成骨成血管化药物；
步骤2)中所述的混合液A中药物和层状双氢氧化物按质量比1：10～250配比；
步骤3)中所述的抗菌药物为丁香酚、壳聚糖季铵盐和植酸中的至少一种；
步骤3)中所述的聚乳酸材料为通过溶液浇铸制备的聚乳酸膜材料、通过静电纺丝制备的聚乳酸纤维膜材料或通过3D打印的聚乳酸支架材料。
7.根据权利要求6所述的表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料的制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述的层状双氢氧化物分散液的浓度为12.5～25μg/mL；
步骤2)所述的药物溶液的浓度为0.2～1mg/mL；
所述的成骨成血管化药物为二甲基草酰甘氨酸、去铁胺和淫羊藿苷中的至少一种；
所述的通过溶液浇铸制备的聚乳酸膜材料的制备步骤如下：将聚乳酸溶于有机溶剂中，待溶解完全后超声处理除去溶液中的气泡，再浇铸到聚四氟乙烯培养皿内，待有机溶剂挥发完，取出得到聚乳酸膜材料；
所述的通过静电纺丝制备的聚乳酸纤维膜材料的制备步骤如下：将聚乳酸溶于有机溶剂中，待溶解完全后超声处理除去溶液中的气泡得到聚乳酸电纺丝溶液，以聚乳酸电纺丝溶液为原料进行静电纺丝；
所述的3D打印的聚乳酸支架材料的制备步骤如下：通过3D软件设计支架模型图，将聚乳酸按照设计的模型图经3D打印机打印成型，得到3D打印的聚乳酸支架材料。
8.根据权利要求5所述的表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸复合材料的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的将载药层状双氢氧化物和抗菌药物通过聚多巴胺修饰到聚乳酸材料表面的步骤如下：
S1|、配制三羟甲基氨基甲烷水溶液，调节pH值，将多巴胺溶解于三羟甲基氨基甲烷水溶液中，得到多巴胺溶液；
S2、配制抗菌药物溶液，将载药层状双氢氧化物和抗菌药物溶液加入步骤S1制得的多巴胺溶液中，再将聚乳酸支架加入到多巴胺混合溶液中，搅拌，洗涤，干燥，得到表面修饰有载药层状双氢氧化物。
9.一种表面修饰有载药层状双氢氧化物，其特征在于：通过权利要求5～8任一项所述的制备方法得到。
10.权利要求9所述的表面修饰载药层状双氢氧化物的聚乳酸支架材料在制备骨组织修复领材料中的应用。
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