CN114912493B - 基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统 - Google Patents

基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统 Download PDF

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CN114912493B CN202210586362.8A CN202210586362A CN114912493B CN 114912493 B CN114912493 B CN 114912493B CN 202210586362 A CN202210586362 A CN 202210586362A CN 114912493 B CN114912493 B CN 114912493B
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Abstract

本发明提供了一种基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，属于流式细胞学技术领域。本发明首先对流式细胞原始数据进行荧光补偿调节及对数变换和归一化预处理，再去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞，接下来去除碎片后识别有核细胞群，识别总淋巴细胞群，识别总T细胞群以及总T细胞群的亚群，识别B细胞群和NK细胞群，最后将结果可视化和统计分析。本发明的流式免疫细胞智能分析系统鲁棒性强，准确且高效。

Description

基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统
技术领域
本发明涉及流式细胞学技术领域，尤其涉及一种基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统。
背景技术
流式细胞学(flowcytometry，FCM)是以高能量激光照射高速流动状态下，经荧光标记的单细胞(生物微粒)，通过检测产生的散射光和荧光的信号强度，从而对细胞进行定性分类和定量统计，实现对目的细胞的分析或分选的技术。
人体主要的免疫细胞包括T细胞(反映细胞免疫功能)、B细胞(反映体液免疫功能)和NK细胞(反映固有免疫功能)，不同类型的免疫细胞具备不同的细胞表面抗原。FCM通过采用多种不同荧光素标记的单克隆抗体试剂，标记人体外周血细胞，实现对各亚群免疫细胞的分类。
目前FCM对免疫细胞的分析，主要是依靠流式技术人员的人工分析。流式技术人员通过对仪器获取到的所有参数，进行单参数或两两参数组成的二维散点图的逐个分析，最后综合所有散点图的分析情况，实现对各亚群的免疫细胞的分析，因此存在如下缺点：
1、主观性大：每个专业人员的经验不同以及判断依据也不完全相同，因此，判断结果也就会有所偏差，甚至同一个人在不同环境、状态下给出的判断结果也不一定完全相同。
2、劳动强度大效率低：判断的人员需要一定的技术基础以及工作经验，而实际的巨大工作量和相对缺乏的专业人员加大了工作人员的劳动强度。期间依赖相对较少的专业人员去人工完成巨大的工作量，其工作效率自然不高。
3、目前有部分研究采用神经网络的方法对数据进行分析，尽管取得了相对比较好的结果，但神经网络的建模、学习以及数据标注成本较高，其算法在处理百万级数据样本时，分析的效率和准确度方面也不够理想。
4、另外某些单一的无监督的机器学习算法，如直接聚类法，在细胞类别数不固定的情况下，其准确率会受到很大影响。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，首先对流式细胞原始数据进行荧光补偿调节和对数变换及归一化预处理，再去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞，接下来去除碎片后定义有核细胞群，定义总淋巴细胞群，定义总T细胞群以及更细化的亚群，定义B细胞群和NK细胞群等步骤，并将结果存储及可视化。本发明的流式细胞分析系统鲁棒性强，准确且高效。
本发明提供了一种基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，执行如下操作：
对临床检测获得的流式细胞原始数据，进行荧光补偿调节和对数变换及归一化预处理；
去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞；
采用高斯核密度算法，统计细胞群的荧光信号，预测各细胞群的概率密度分布；
采用峰值信号检测算法检测出各细胞群的概率密度曲线中的波峰，去除碎片，识别出有核细胞群；
依次识别出有核细胞以外的免疫细胞群，先识别总淋巴细胞群，再识别总T细胞群、T细胞亚群、B细胞群和NK细胞群；
将识别结果可视化，并进行统计分析。
优选地，将临床检测获得的流式细胞原始数据，进行荧光补偿调节，具体为使用与流式细胞仪设置相关的荧光补偿矩阵，对临床检测获得的流式细胞原始数据进行自动荧光补偿校正。
优选地，对数变换及归一化预处理，具体为对荧光信号参数进行数值的对数变换，然后对荧光信号参数和散射光信号参数都进行数值归一化预处理，荧光信号参数包括CD45、CD3、 CD19、CD4、CD8和CD16/56，散射光信号参数包括前向散射光FSC和侧向散射光SSC，具体包括如下步骤：
采用Logical函数进行对数变换，函数公式为：
b＝r·10-(M-W)(10a-w-p2·10(w-a)/p+p2-1)，a≥w
b＝-r·10-(M-W)(10w-a-p2·10(a-w)/p+p2-1)，a＜w
其中，
b为进行Logical变换后的数值；
a为进行Logical变换前的数值；
r为数据的分辨率；
M为图形显示宽度的数量级；
W为线性范围的宽度；
p为线性强度，W＝2p·log(p)/(p+1)；
将所有信号参数的数据转换到[0，1]*α的范围，其中，α为缩放因子，取值范围为512-2048 的整数，取2的整数次幂。
优选地，利用线性拟合算法去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞。
优选地，采用前向散射光FSC和侧向散射光SSC两个散射光信号参数，利用线性拟合算法去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞，具体包括：
采用前向散射光FSC和侧向散射光SSC的多组数据，拟合出一条直线，直线方程：y＝km+c，其中，k为斜率和c为截距，m对应前向散射光FSC数据，y对应侧向散射光SSC数据；
使用最小二乘法找到一组直线的参数k和c，使得如下的目标函数J最小；
Figure GDA0003899351540000031
其中，
Figure GDA0003899351540000032
为预测值，y为真实值；
求解出直线方程后，计算出所有细胞点到该直线的距离d：
Figure GDA0003899351540000033
去除距离直线距离超过预设阈值的细胞点，这些细胞即为黏连细胞。
优选地，采用荧光信号参数CD45和散射光信号SSC参数，利用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别细胞碎片和有核细胞群的分界点。
优选地，利用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别细胞碎片和有核细胞群的分界点，具体包括：
利用高斯核密度估计算法统计CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线中的波峰，然后根据所有细胞的概率密度曲线中的波峰之间的波谷，定位出细胞碎片和有核细胞群的分界点。
优选地，利用高斯核密度估计算法统计CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线，具体包括：
以CD45荧光信号参数为横坐标，SSC散射光信号参数为纵坐标，横纵坐标最小值交点为原点，计算去除黏连细胞后的所有细胞到原点的距离；
采用高斯核密度估计算法计算去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线，高斯核密度函数公式f(x)为：
Figure GDA0003899351540000034
其中，
K(x)为核函数，非负，积分为1，符合概率密度性质，并且均值为0；
h为一个平滑参数，h>0；
x为其中一个细胞；
xi为第i个细胞；
n为细胞总数；
采用的核函数如下式所示：
Figure GDA0003899351540000041
优选地，利用峰值信号检测算法，检测出去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线中的波峰，然后根据所有波峰之间的波谷，识别出细胞碎片和有核细胞群的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将第一个波谷所在位置定位为细胞碎片和有核细胞的分界点；
若总波峰数＜2，则不做去碎片处理。
优选地，识别出有核细胞群后，采用CD45和SSC两个信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点，具体包括：
利用高斯核密度估计算法，统计所有有核细胞的CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测所有有核细胞的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出所有有核细胞的概率密度曲线中的波峰，再将所有波峰之间的波谷所在位置定位为总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点。
优选地，利用高斯核密度估计算法，统计所有有核细胞的CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测所有有核细胞的概率密度曲线，具体包括：
以CD45荧光信号参数为横坐标，SSC散射光信号参数为纵坐标，横坐标最大值为原点，计算所有有核细胞到原点的距离；
采用高斯核密度估计算法计算所有有核细胞的概率密度曲线。
优选地，利用峰值信号检测算法，检测所有有核细胞的概率密度曲线中的波峰，然后根据所有波峰之间的波谷，定位出总淋巴细胞群和其他白细胞的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将所有波峰之间的波谷所在位置定位为总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点；
若总波峰数＜2，则报数据异常。
优选地，从总淋巴细胞群中，采用CD3、CD4、CD8及CD16/56四个荧光信号参数进行不同的组合，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，进行总T细胞群和更细化的T细胞亚群的识别，具体包括：
对识别得到的总淋巴细胞群进一步分析，采用CD3荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出总T细胞群；
对识别得到的总T细胞群进一步分析，采用CD4荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD4+T细胞亚群；
对识别得到的总T细胞群进一步分析，采用CD8荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD8+T细胞亚群；
将识别得到的总T细胞群、CD3+CD4+T细胞亚群、CD3+CD8+T细胞亚群进行比较，筛选出属于总T细胞群，但不属于CD3+CD4+T细胞亚群和CD3+CD8+T细胞亚群的细胞，定义为CD3+CD4-CD8-T细胞亚群；
将识别得到的总T细胞群、CD3+CD4+T细胞亚群、CD3+CD8+T细胞亚群进行比较，筛选出同时属于这三种的细胞，定义为CD3+CD4+CD8+T细胞亚群；
对识别得到的总T细胞群进一步分析，采用CD16/56荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD16/56+NK样T细胞亚群。
优选地，识别出总淋巴细胞群后，采用CD3和CD19两个荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出B细胞群，具体包括：
利用高斯核密度估计算法，统计总淋巴细胞群的CD19荧光信号参数，采用CD19荧光信号参数预测总淋巴细胞群的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出总淋巴细胞群的概率密度曲线中的波峰，将所有波峰之间的波谷定位为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点；
优选地，利用峰值信号检测算法，检测总淋巴细胞群的CD19荧光强度概率密度曲线中的波峰，将所有波峰之间的波谷定位为B细胞群和其他白细胞的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将最后两个波峰之间的波谷所在位置定位为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点，识别出B细胞群；
若总波峰数＜2，则从波峰最右边边缘，以波峰高度值的预设百分比作为阈值划定分界点，如该分界点对应的CD19荧光强度值大于等于总T细胞群CD19的最大荧光强度值，则以该分界点作为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点，将从该分界点到最右边缘的所有细胞识别为B 细胞群，如该分界点对应的CD19荧光强度值小于总T细胞群CD19的最大荧光强度值，则认为无B细胞群。
优选地，识别出总淋巴细胞群后，采用CD3和CD16/56两个荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出NK细胞群。
优选地，将所有细胞的识别结果以二维散点图的形式可视化，并将各类免疫细胞的识别结果进行存储。
与现有技术相对比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明采用高斯核概率密度估计算法和峰值信号检测算法，对不同仪器的检测数据存在的动态分布差异和离异点问题，具有很强的鲁棒性和抗干扰能力，不会对细胞分群造成影响。
(2)本发明融合多种统计分析算法，可对样本数据进行全自动实时分析，平均一个病例的免疫细胞分析只需0.2秒，对于细胞总数超过百万量级的病例数据，仍然可实现秒级响应，极大提高分析效率。
附图说明
图1为本发明一个实施例的流式免疫细胞智能分析系统进行免疫细胞分析的流程图；
图2为本发明又一个实施例的流式免疫细胞智能分析系统进行免疫细胞分析的流程图；
图3a和图3b为本发明一个实施例的去除黏连细胞前和后的对比效果图；
图4a和图4b为本发明一个实施例的去除碎片前后的有核细胞识别效果图；
图5a和图5b分别为本发明一个实施例的总淋巴细胞群分析效果图及荧光强度概率密度分布图；
图6a-图6g为本发明的一个实施例的各群免疫细胞完整分析过程效果图。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明的具体实施方式作详细的说明。
本发明提供了一种基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，执行如下操作：
对临床检测获得的流式细胞原始数据，进行荧光补偿调节和对数变换及归一化预处理；
去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞；
采用高斯核密度算法，统计细胞群的荧光信号，预测各细胞群的概率密度分布；
采用峰值信号检测算法检测出各细胞群的概率密度曲线中的波峰，去除碎片，识别出有核细胞群；
依次识别出有核细胞以外的免疫细胞群先识别总淋巴细胞群，再识别总T细胞群、T细胞亚群、B细胞群和NK细胞群；
将识别结果可视化，并进行统计分析。
根据本发明的一个具体实施方案，对数变换及归一化预处理，具体为对荧光信号参数进行数值的对数变换，然后对荧光信号参数和散射光信号参数都进行数值归一化预处理，荧光信号参数包括CD45、CD3、CD19、CD4、CD8和CD16/56，散射光信号参数包括前向散射光FSC 和侧向散射光SSC，具体包括如下步骤：
采用Logical函数进行对数变换，函数公式为：
b＝r·10-(M-W)(10a-w-p2·10(w-a)/p+p2-1)，a≥w
b＝-r·10-(M-W)(10w-a-p2·10(a-w)/p+p2-1)，a＜w
其中，
b为进行Logical变换后的数值；
a为进行Logical变换前的数值；
r为数据的分辨率；
M为图形显示宽度的数量级；
W为线性范围的宽度；
p为线性强度，W＝2p·log(p)/(p+1)；
将所有信号参数的数据转换到[0，1]*α的范围，其中，α为缩放因子，取值范围为512-2048 的整数，取2的整数次幂。
根据本发明的一个具体实施方案，利用线性拟合算法去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞。
根据本发明的一个具体实施方案，采用前向散射光FSC(Forward scatter，FSC)和侧向散射光SSC(Side Scatter，SSC)两个散射光信号参数，利用线性拟合算法去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞，具体包括：
采用前向散射光FSC和侧向散射光SSC的多组数据，拟合出一条直线，直线方程：y＝km+c，其中，k为斜率和c为截距，m对应前向散射光FSC数据，y对应侧向散射光SSC数据；
使用最小二乘法找到一组直线的参数k和c，使得如下的目标函数J最小；
Figure GDA0003899351540000071
其中，
Figure GDA0003899351540000072
为预测值，y为真实值；
求解出直线方程后，计算出所有细胞点到该直线的距离d：
Figure GDA0003899351540000073
去除距离直线距离超过预设阈值的细胞点，这些细胞即为黏连细胞。
根据本发明的一个具体实施方案，去除的黏连细胞占总细胞数的比例不大于1％。
根据本发明的一个具体实施方案，采用荧光信号参数CD45和散射光信号SSC参数，利用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别细胞碎片和有核细胞群的分界点。
根据本发明的一个具体实施方案，利用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别细胞碎片和有核细胞群的分界点，具体包括：
利用高斯核密度估计算法统计CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线中的波峰，然后根据所有细胞的概率密度曲线中的波峰之间的波谷，定位出细胞碎片和有核细胞群的分界点。
根据本发明的一个具体实施方案，利用高斯核密度估计算法统计CD45荧光信号参数和 SSC散射光信号参数，预测去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线，具体包括：
以CD45荧光信号参数为横坐标，SSC散射光信号参数为纵坐标，横纵坐标最小值交点为原点，计算去除黏连细胞后的所有细胞到原点的距离；
采用高斯核密度估计算法计算去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线，高斯核密度函数公式f(x)为：
Figure GDA0003899351540000081
其中，
K(x)为核函数，非负，积分为1，符合概率密度性质，并且均值为0；
h为一个平滑参数，h>0；
x为其中一个细胞；
xi为第i个细胞；
n为细胞总数；
采用的核函数如下式所示：
Figure GDA0003899351540000082
根据本发明的一个具体实施方案，利用峰值信号检测算法，检测出去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线中的波峰，然后根据所有波峰之间的波谷，识别出细胞碎片和有核细胞群的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将第一个波谷所在位置定位为细胞碎片和有核细胞的分界点；
若总波峰数＜2，则不做去碎片处理。
根据本发明的一个具体实施方案，识别出有核细胞群后，采用CD45和SSC两个信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点，具体包括：
利用高斯核密度估计算法，统计所有有核细胞的CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测所有有核细胞的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出所有有核细胞的概率密度曲线中的波峰，再将所有波峰之间的波谷所在位置定位为总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点。
根据本发明的一个具体实施方案，利用高斯核密度估计算法，统计所有有核细胞的CD45 荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测所有有核细胞的概率密度曲线，具体包括：
以CD45荧光信号参数为横坐标，SSC散射光信号参数为纵坐标，横坐标最大值为原点，计算所有有核细胞到原点的距离；
采用高斯核密度估计算法计算所有有核细胞的概率密度曲线。
根据本发明的一个具体实施方案，利用峰值信号检测算法，检测所有有核细胞的概率密度曲线中的波峰，然后根据所有波峰之间的波谷，定位出总淋巴细胞群和其他白细胞的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将所有波峰之间的波谷所在位置定位为总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点；
若总波峰数＜2，则报数据异常。
根据本发明的一个具体实施方案，从总淋巴细胞群中，采用CD3、CD4、CD8及CD16/56 四个荧光信号参数进行不同的组合，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，进行总T 细胞群和更细化的T细胞亚群的识别，具体包括：
对识别得到的总淋巴细胞群进一步分析，采用CD3荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出总T细胞群；
对识别得到的总T细胞群进一步分析，采用CD4荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD4+T细胞亚群；
对识别得到的总T细胞群进一步分析，采用CD8荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD8+T细胞亚群；
将识别得到的总T细胞群、CD3+CD4+T细胞亚群、CD3+CD8+T细胞亚群进行比较，筛选出属于总T细胞群，但不属于CD3+CD4+T细胞亚群和CD3+CD8+T细胞亚群的细胞，定义为CD3+CD4-CD8-T细胞亚群；
将识别得到的总T细胞群、CD3+CD4+T细胞亚群、CD3+CD8+T细胞亚群进行比较，筛选出同时属于这三种的细胞，定义为CD3+CD4+CD8+T细胞亚群；
对识别得到的总T细胞群进一步分析，采用CD16/56荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD16/56+NK样T细胞亚群。
根据本发明的一个具体实施方案，预设百分比为0.07％。
根据本发明的一个具体实施方案，识别出总淋巴细胞群后，采用CD3和CD19两个荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出B细胞群，具体包括：
利用高斯核密度估计算法，统计总淋巴细胞群的CD19荧光信号参数，采用CD19荧光信号参数预测总淋巴细胞群的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出总淋巴细胞群的概率密度曲线中的波峰，将所有波峰之间的波谷定位为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点；
根据本发明的一个具体实施方案，利用峰值信号检测算法，检测总淋巴细胞群的CD19荧光强度概率密度曲线中的波峰，将所有波峰之间的波谷定位为B细胞群和其他白细胞的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将最后两个波峰之间的波谷所在位置定位为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点，识别出B细胞群；
若总波峰数＜2，则从波峰最右边边缘，以波峰高度值的预设百分比作为阈值划定分界点，如该分界点对应的CD19荧光强度值大于等于总T细胞群CD19的最大荧光强度值，则以该分界点作为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点，将从该分界点到最右边缘的所有细胞识别为B 细胞群，如该分界点对应的CD19荧光强度值小于总T细胞群CD19的最大荧光强度值，则认为无B细胞群。
根据本发明的一个具体实施方案，识别出总淋巴细胞群后，采用CD3和CD16/56两个荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出NK细胞群。
根据本发明的一个具体实施方案，将所有细胞的识别结果以二维散点图的形式可视化，并将各类免疫细胞的识别结果进行存储。
实施例1
根据本发明的一个具体实施方案，结合附图，对本发明的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统进行详细描述。
本发明提供了一种基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，执行如下操作：
对临床检测获得的流式细胞原始数据，进行荧光补偿调节和对数变换及归一化预处理；
去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞；
采用高斯核密度算法，统计细胞群的荧光信号，预测各细胞群的概率密度分布；
采用峰值信号检测算法检测出各细胞群的概率密度曲线中的波峰，去除碎片，识别出有核细胞群；
依次识别出有核细胞以外的免疫细胞群先识别总淋巴细胞群，再识别总T细胞群、T细胞亚群、B细胞群和NK细胞群；
将识别结果可视化，并进行统计分析。
实施例2
根据本发明的一个具体实施方案，结合附图，对本发明的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统进行详细描述。
本发明提供了一种基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，执行如下操作：
对临床检测获得的流式细胞原始数据，使用与流式细胞仪设置相关的荧光补偿矩阵进行荧光补偿调节，并进行对数变换及归一化预处理；
利用线性拟合算法去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞；
采用高斯核密度算法，统计细胞群的荧光信号，预测各细胞群的概率密度分布；
采用峰值信号检测算法检测出各细胞群的概率密度曲线中的波峰，去除碎片，识别出有核细胞群；
依次识别出有核细胞以外的免疫细胞群先识别总淋巴细胞群，再识别总T细胞群、T细胞亚群、B细胞群和NK细胞群；
将所有细胞的识别结果以二维散点图的形式可视化，并将各类免疫细胞的识别结果进行存储。
实施例3
根据本发明的一个具体实施方案，结合附图，对本发明的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统进行详细描述。
本发明提供了一种基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，执行如下操作：
对临床检测获得的流式细胞原始数据，使用与流式细胞仪设置相关的荧光补偿矩阵进行荧光补偿调节，并进行对数变换及归一化预处理；
采用前向散射光FSC和侧向散射光SSC两个散射光信号参数，利用线性拟合算法去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞，具体包括：
采用前向散射光FSC和侧向散射光SSC的多组数据，拟合出一条直线，直线方程：y＝km+c，其中，k为斜率和c为截距，m对应前向散射光FSC数据，y对应侧向散射光SSC数据；
使用最小二乘法找到一组直线的参数k和c，使得如下的目标函数J最小；
Figure GDA0003899351540000121
其中，
Figure GDA0003899351540000122
为预测值，y为真实值；
求解出直线方程后，计算出所有细胞点到该直线的距离d：
Figure GDA0003899351540000123
去除距离直线距离超过预设阈值的细胞点，这些细胞即为黏连细胞；
采用荧光信号参数CD45和散射光信号SSC参数，采用高斯核密度算法，统计细胞群的荧光信号，预测各细胞群的概率密度分布；
采用峰值信号检测算法检测出各细胞群的概率密度曲线中的波峰，去除碎片，识别出有核细胞群；
依次识别出有核细胞以外的免疫细胞群先识别总淋巴细胞群，再识别总T细胞群、T细胞亚群、B细胞群和NK细胞群；
将所有细胞的识别结果以二维散点图的形式可视化，并将各类免疫细胞的识别结果进行存储。
实施例4
根据本发明的一个具体实施方案，结合附图，对本发明的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统进行详细描述。
本发明提供了一种基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，执行如下操作：
对临床检测获得的流式细胞原始数据，使用与流式细胞仪设置相关的荧光补偿矩阵进行荧光补偿调节，并进行对数变换及归一化预处理；
对数变换及归一化预处理，具体为对荧光信号参数进行数值的对数变换，然后对荧光信号参数和散射光信号参数都进行数值归一化预处理，荧光信号参数包括CD45、CD3、CD19、 CD4、CD8和CD16/56，散射光信号参数包括前向散射光FSC和侧向散射光SSC，具体包括如下步骤：
采用Logical函数进行对数变换，函数公式为：
b＝r·10-(M-W)(10a-w-p2·10(w-a)/p+p2-1)，a≥w
b＝-r·10-(M-W)(10w-a-p2·10(a-w)/p+p2-1)，a＜w
其中，
b为进行Logical变换后的数值；
a为进行Logical变换前的数值；
r为数据的分辨率；
M为图形显示宽度的数量级；
W为线性范围的宽度；
p为线性强度，W＝2p·log(p)/(p+1)；
将所有信号参数的数据转换到[0，1]*α的范围，其中，α为缩放因子，取值范围为512-2048 的整数，取2的整数次幂；
采用前向散射光FSC和侧向散射光SSC两个散射光信号参数，利用线性拟合算法去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞，具体包括：
采用前向散射光FSC和侧向散射光SSC的多组数据，拟合出一条直线，直线方程：y＝km+c，其中，k为斜率和c为截距，m对应前向散射光FSC数据，y对应侧向散射光SSC数据；
使用最小二乘法找到一组直线的参数k和c，使得如下的目标函数J最小；
Figure GDA0003899351540000133
其中，
Figure GDA0003899351540000131
为预测值，y为真实值；
求解出直线方程后，计算出所有细胞点到该直线的距离d：
Figure GDA0003899351540000132
去除距离直线距离超过预设阈值的细胞点，这些细胞即为黏连细胞；
采用荧光信号参数CD45和散射光信号SSC参数，采用高斯核密度算法，统计细胞群的荧光信号，预测各细胞群的概率密度分布；
采用峰值信号检测算法检测出各细胞群的概率密度曲线中的波峰，去除碎片，识别出有核细胞群；
利用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别细胞碎片和有核细胞群的分界点，具体包括：
利用高斯核密度估计算法统计CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线，具体包括：
以CD45荧光信号参数为横坐标，SSC散射光信号参数为纵坐标，横纵坐标最小值交点为原点，计算去除黏连细胞后的所有细胞到原点的距离；
采用高斯核密度估计算法计算去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线，高斯核密度函数公式f(x)为：
Figure GDA0003899351540000141
其中，
K(x)为核函数，非负，积分为1，符合概率密度性质，并且均值为0；
h为一个平滑参数，h>0；
x为其中一个细胞；
xi为第i个细胞；
n为细胞总数；
采用的核函数如下式所示：
Figure GDA0003899351540000142
利用高斯核密度估计算法，统计所有有核细胞的CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测所有有核细胞的概率密度曲线，具体包括：
以CD45荧光信号参数为横坐标，SSC散射光信号参数为纵坐标，横坐标最大值为原点，计算所有有核细胞到原点的距离；
采用高斯核密度估计算法计算所有有核细胞的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线中的波峰，然后再根据所有细胞的概率密度曲线中的波峰之间的波谷，定位出细胞碎片和有核细胞群的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将第一个波谷所在位置定位为细胞碎片和有核细胞的分界点；
若总波峰数＜2，则不做去碎片处理。
依次识别出有核细胞以外的免疫细胞群先识别总淋巴细胞群，再识别总T细胞群、T细胞亚群、B细胞群和NK细胞群；具体为：
识别出有核细胞群后，采用CD45和SSC两个信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点，具体包括：
利用高斯核密度估计算法，统计所有有核细胞的CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测所有有核细胞的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出所有有核细胞的概率密度曲线中的波峰，再将所有波峰之间的波谷所在位置定位为总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点；
利用峰值信号检测算法，检测所有有核细胞的概率密度曲线中的波峰，然后根据所有波峰之间的波谷，定位出总淋巴细胞群和其他白细胞的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将所有波峰之间的波谷所在位置定位为总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点；
若总波峰数＜2，则报数据异常；
从总淋巴细胞群中，采用CD3、CD4、CD8及CD16/56四个荧光信号参数进行不同的组合，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，进行总T细胞群和更细化的T细胞亚群的识别，具体包括：
对识别得到的总淋巴细胞群进一步分析，采用CD3荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出总T细胞群；
对识别得到的总T细胞群进一步分析，采用CD4荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD4+T细胞亚群；
对识别得到的总T细胞群进一步分析，采用CD8荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD8+T细胞亚群；
将识别得到的总T细胞群、CD3+CD4+T细胞亚群、CD3+CD8+T细胞亚群进行比较，筛选出属于总T细胞群，但不属于CD3+CD4+T细胞亚群和CD3+CD8+T细胞亚群的细胞，定义为CD3+CD4-CD8-T细胞亚群；
将识别得到的总T细胞群、CD3+CD4+T细胞亚群、CD3+CD8+T细胞亚群进行比较，筛选出同时属于这三种的细胞，定义为CD3+CD4+CD8+T细胞亚群；
对识别得到的总T细胞群进一步分析，采用CD16/56荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD16/56+NK样T细胞亚群；
识别出总淋巴细胞群后，采用CD3和CD19两个荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出B细胞群，具体包括：
利用高斯核密度估计算法，统计总淋巴细胞群的CD19荧光信号参数，采用CD19荧光信号参数预测总淋巴细胞群的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出总淋巴细胞群的概率密度曲线中的波峰，将所有波峰之间的波谷定位为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点；
利用峰值信号检测算法，检测总淋巴细胞群的CD19荧光强度概率密度曲线中的波峰，将所有波峰之间的波谷定位为B细胞群和其他白细胞的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将最后两个波峰之间的波谷所在位置定位为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点，识别出B细胞群；
若总波峰数＜2，则从波峰最右边边缘，以波峰高度值的预设百分比作为阈值划定分界点，如该分界点对应的CD19荧光强度值大于等于总T细胞群CD19的最大荧光强度值，则以该分界点作为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点，将从该分界点到最右边缘的所有细胞识别为B 细胞群，如该分界点对应的CD19荧光强度值小于总T细胞群CD19的最大荧光强度值，则认为无B细胞群。
识别出总淋巴细胞群后，采用CD3和CD16/56两个荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出NK细胞群。
将所有细胞的识别结果以二维散点图的形式可视化，并将各类免疫细胞的识别结果进行存储。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，执行如下操作：
对临床检测获得的流式细胞原始数据，进行荧光补偿调节，对荧光信号参数进行数值的对数变换，对荧光信号参数和散射光信号参数都进行数值归一化预处理；荧光信号参数包括CD45、CD3、CD19、CD4、CD8和CD16/56，散射光信号参数包括前向散射光FSC和侧向散射光SSC；
去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞；
采用高斯核密度算法，统计细胞群的荧光信号参数CD45和散射光信号参数SSC，预测各细胞群的概率密度分布；
采用峰值信号检测算法，利用荧光信号参数CD45和散射光信号参数SSC检测出各细胞群的概率密度曲线中的波峰，识别细胞碎片和有核细胞群的分界点，去除碎片，识别出有核细胞群；
依次识别出有核细胞以外的免疫细胞群，具体为：
先采用CD45和SSC两个信号参数使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法识别总淋巴细胞群；
再对识别得到的总淋巴细胞群，采用CD3荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出总T细胞群；
对识别出的总T细胞群进一步分析，采用CD4荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD4+T细胞亚群；
对识别得到的总T细胞群，采用CD8荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD8+T细胞亚群；
将识别得到的总T细胞群、CD3+CD4+T细胞亚群、CD3+CD8+T细胞亚群进行比较，筛选出属于总T细胞群，但不属于CD3+CD4+T细胞亚群和CD3+CD8+T细胞亚群的细胞，定义为CD3+CD4-CD8-T细胞亚群；
将识别得到的总T细胞群、CD3+CD4+T细胞亚群、CD3+CD8+T细胞亚群进行比较，筛选出同时属于这三种的细胞，定义为CD3+CD4+CD8+T细胞亚群；
对识别得到的总T细胞群进一步分析，采用CD16/56荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出CD3+CD16/56+NK样T细胞亚群；
采用CD3和CD19两个荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出B细胞群；
识别出总淋巴细胞群后，采用CD3和CD16/56两个荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出NK细胞群；
将识别结果可视化，并进行统计分析。
2.根据权利要求1所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，将临床检测获得的流式细胞原始数据，进行荧光补偿调节，具体为，对临床检测获得的流式细胞原始数据进行自动荧光补偿校正。
3.根据权利要求2所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，对数变换及归一化预处理，具体为对荧光信号参数进行数值的对数变换，然后对荧光信号参数和散射光信号参数都进行数值归一化预处理，具体包括如下步骤：
采用Logical函数进行对数变换，函数公式为：
b＝r·10-(M-W)(10a-w-p2·10(w-a)/p+p2-1)，a≥w
b＝-r·10-(M-W)(10w-a-p2·10(a-w)/p+p2-1)，a＜w
其中，
b为进行Logical变换后的数值；
a为进行Logical变换前的数值；
r为数据的分辨率；
M为图形显示宽度的数量级；
W为线性范围的宽度；
p为线性强度，W＝2p·log(p)/(p+1)；
将所有信号参数的数据转换到[0，1]*α的范围，其中，α为缩放因子，取值范围为512-2048的整数，取2的整数次幂。
4.根据权利要求3所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，利用线性拟合算法去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞。
5.根据权利要求4所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，采用前向散射光FSC和侧向散射光SSC两个散射光信号参数，利用线性拟合算法去除离聚类中心距离超过预设阈值的黏连细胞，具体包括：
采用前向散射光FSC和侧向散射光SSC的多组数据，拟合出一条直线，直线方程：y＝km+c，其中，k为斜率和c为截距，m对应前向散射光FSC数据，y对应侧向散射光SSC数据；
使用最小二乘法找到一组直线的参数k和c，使得如下的目标函数J最小；
Figure FDA0003899351530000031
其中，
Figure FDA0003899351530000032
为预测值，y为真实值；
求解出直线方程后，计算出所有细胞点到该直线的距离d：
Figure FDA0003899351530000033
去除距离直线距离超过预设阈值的细胞点，这些细胞即为黏连细胞。
6.根据权利要求5所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，利用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别细胞碎片和有核细胞群的分界点，具体包括：
利用高斯核密度估计算法统计CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线中的波峰，然后根据所有细胞的概率密度曲线中的波峰之间的波谷，定位出细胞碎片和有核细胞群的分界点。
7.根据权利要求6所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，利用高斯核密度估计算法统计CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线，具体包括：
以CD45荧光信号参数为横坐标，SSC散射光信号参数为纵坐标，横纵坐标最小值交点为原点，计算去除黏连细胞后的所有细胞到原点的距离；
采用高斯核密度估计算法计算去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线，高斯核密度函数公式f(x)为：
Figure FDA0003899351530000034
其中，
K(x)为核函数，非负，积分为1，符合概率密度性质，并且均值为0；
h为一个平滑参数，h＞0；
x为其中一个细胞；
xi为第i个细胞；
n为细胞总数；
采用的核函数如下式所示：
Figure FDA0003899351530000041
8.根据权利要求7所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，利用峰值信号检测算法，检测出去除黏连细胞后的所有细胞的概率密度曲线中的波峰，然后根据所有波峰之间的波谷，识别出细胞碎片和有核细胞群的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将第一个波谷所在位置定位为细胞碎片和有核细胞的分界点；
若总波峰数＜2，则不做去碎片处理。
9.根据权利要求8所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，识别出有核细胞群后，采用CD45和SSC两个信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点，具体包括：
利用高斯核密度估计算法，统计所有有核细胞的CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测所有有核细胞的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出所有有核细胞的概率密度曲线中的波峰，再将所有波峰之间的波谷所在位置定位为总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点。
10.根据权利要求9所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，利用高斯核密度估计算法，统计所有有核细胞的CD45荧光信号参数和SSC散射光信号参数，预测所有有核细胞的概率密度曲线，具体包括：
以CD45荧光信号参数为横坐标，SSC散射光信号参数为纵坐标，横坐标最大值为原点，计算所有有核细胞到原点的距离；
采用高斯核密度估计算法计算所有有核细胞的概率密度曲线。
11.根据权利要求10所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，利用峰值信号检测算法，检测所有有核细胞的概率密度曲线中的波峰，然后根据所有波峰之间的波谷，定位出总淋巴细胞群和其他白细胞的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将所有波峰之间的波谷所在位置定位为总淋巴细胞群与其他白细胞群的分界点；
若总波峰数＜2，则报数据异常。
12.根据权利要求10-11任一项所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，识别出总淋巴细胞群后，采用CD3和CD19两个荧光信号参数，使用高斯核密度估计算法和峰值信号检测算法，识别出B细胞群，具体包括：
利用高斯核密度估计算法，统计总淋巴细胞群的CD19荧光信号参数，采用CD19荧光信号参数预测总淋巴细胞群的概率密度曲线；
利用峰值信号检测算法，检测出总淋巴细胞群的概率密度曲线中的波峰，将所有波峰之间的波谷定位为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点。
13.根据权利要求12所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，利用峰值信号检测算法，检测总淋巴细胞群的CD19荧光强度概率密度曲线中的波峰，将所有波峰之间的波谷定位为B细胞群和其他白细胞的分界点，具体包括：
若总波峰数≥2，则以最大波峰高度值的预设百分比作为阈值过滤杂峰，将最后两个波峰之间的波谷所在位置定位为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点，识别出B细胞群；
若总波峰数＜2，则从波峰最右边边缘，以波峰高度值的预设百分比作为阈值划定分界点，如该分界点对应的CD19荧光强度值大于等于总T细胞群CD19的最大荧光强度值，则以该分界点作为B细胞群和其他淋巴细胞群的分界点，将从该分界点到最右边缘的所有细胞识别为B细胞群，如该分界点对应的CD19荧光强度值小于总T细胞群CD19的最大荧光强度值，则认为无B细胞群。
14.根据权利要求13所述的基于机器学习的流式免疫细胞智能分析系统，其特征在于，将所有细胞的识别结果以二维散点图的形式可视化，并将各类免疫细胞的识别结果进行存储。
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