CN114907460A - 结核分枝杆菌LTBI-RD相关蛋白抗原Th1表位肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了结核分枝杆菌LTBI‑RD相关蛋白抗原Th1表位肽及其应用。具体地公开了10条所述Th1表位肽的氨基酸序列及其在活动性结核和潜伏性结核感染的鉴别诊断中的应用。本发明的Th1表位肽能够刺激ATB、LTBI以及UC组小鼠模型产生免疫应答，使得IFN‑γ+T淋巴细胞的绝对计数水平以及Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Treg相关细胞因子分泌水平在三组间存在显著差异，能够较好地在鉴别诊断ATB和LTBI。用上述Th1表位肽作为ATB和LTBI诊断标志物，与传统检测技术TST和IGRAs相比，具有制备方法简单、成本低、产量高、灵敏度和特异性更高等优点。
Description
技术领域
本发明属于免疫学领域，涉及结核分枝杆菌LTBI-RD相关蛋白抗原Th1表位肽及其应用。具体涉及源自于结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)LTBI-RD相关蛋白抗原的Th1表位肽及其在活动性结核和潜伏性结核感染的鉴别诊断中的应用。
背景技术
结核病(Tuberculosis，TB)是一种十分严重的传染病，由结核分枝杆菌(Mycobacteria tuberculosis，MTB)感染患病。结核分枝杆菌感染分为潜伏性结核病感染(Latent tuberculosis infection，LTBI)与活动性结核病(Active tuberculosis，ATB)两种状态。LTBI是一种特殊状态，即个体已感染结核分枝杆菌，但尚未发展为活动性结核(ATB)，其特征是结核菌素皮肤试验(Tuberculin Skin Test，TST)阳性，无ATB 的临床表现和影像学改变。据估计，LTBI患者在没有及时诊断和干预的情况下发生 ATB的终生风险为5-10％，如果他们同时感染人类免疫缺陷病毒(HIV)，这种风险每年可能高达10％，远高于HIV阴性人群。流行病学调查显示，约85％-90％的新发活动性结核由LTBI发展而来，开展筛查并进行预防性干预，已成为全球结核病控制策略目标的一项重要措施。因此，早期发现和诊断LTBI患者是控制结核病传播的基础，可以降低发展成为活动性结核病的风险。
TST是长期以来快速诊断结核杆菌潜在感染的唯一手段，但该方法特异性较低，给结核病的诊断带来很大困难。传统TST检测中使用的抗原是旧结核菌素(Old tuberculin，OT)或纯化蛋白衍生物(Purified protein derivative，PPD)，其与卡介苗(BCG) 及其他分枝杆菌有着部分共同抗原而存在交叉反应，导致接种卡介苗的人群假阳性率高。在结核菌感染早期(2周之内)、近期使用免疫抑制剂、HIV感染、结核重症、年幼儿童及营养不良、器官移植者中，TST的灵敏度有限。并且TST无法区分LTBI和 ATB患者。最近，一些新的TST检测方法被开发出来，例如Diaskin试验、C-Tb皮肤试验和EC(重组结核杆菌融合蛋白)试验，它们用结核分枝杆菌强毒株的早期分泌抗原靶标6(Early secretory antigenic target-6，ESAT-6)和培养滤液蛋白10(Culture filtrate protein10，CFP-10)抗原取代了传统的PPD。随着免疫学技术的发展，建立了基于体外干扰素γ释放分析(IFN-γreleaseassay，IGRA)诊断结核病的方法，该方法是通过检测人外周血中T淋巴细胞经结核特异性抗原刺激后所产生的IFN-γ的量来判定结核杆菌感染情况，较TST方法具有更强的特异性和更高的灵敏度，目前已经开发了五种商业化IGRA试剂盒来克服传统TST的缺陷，例如结核检测的T细胞斑点实验 (T-spot.TB)、QuantiFERON TB Gold In Tube(QFT-GIT)、QuantiFERON TBGold Plus (QFT Plus)、LIAISON QuantiFERON-TB Gold Plus(LIAISON QFT-Plus)，以及LIOFeron TB/LTBI。巧合的是，这些改进的TST方法和最新的IGRAs技术均采用了 ESAT-6和CFP-10作为刺激抗原。这两种抗原在卡介苗株和大多数非结核分枝杆菌 (Nontuberculousmycobacteria，NTM)中都不存在，因此不容易产生交叉反应，可以消除卡介苗(BCG)接种对结核诊断的影响。但是ESAT-6和CFP-10也存在于少数几种NTM中，如堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、转黄分枝杆菌和胃分枝杆菌，虽然在检测MTB感染时可应用IGRA方法，但其敏感性与特异性仍缺少严格的“金标准”，且IGRA检测阳性也无法区分LTBI和ATB。因此，进一步开发灵敏度和特异性更高、成本低廉、可准确鉴别区分LTBI和ATB的诊断方法，早期发现和诊断LTBI患者，对于控制结核疫情具有重要的意义和广泛的临床应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一组源自于LTBI-RD抗原的Th1表位肽，及其在活动性结核和潜伏性结核感染的鉴别诊断中的应用。所要解决的技术问题不限于所描述的技术主题，本领域技术人员通过以下描述可以清楚地理解本文未提及的其它技术主题。
为实现上述目的，本发明首先提供了多肽组合物，所述多肽组合物可为下述任一种：
B1)所述多肽组合物由如下多肽中的至少2种以上组成：氨基酸序列是SEQ IDNo.1的第162-176位、SEQ ID No.1的第193-207位、SEQ ID No.2的第95-109位、 SEQ IDNo.2的第92-106位、SEQ ID No.3的第42-56位、SEQ ID No.3的第128-142 位、SEQ ID No.4的第294-308位、SEQ ID No.4的第296-310位、SEQ ID No.5的第 2-16位或SEQ ID No.5的第16-30位的多肽；
B2)所述多肽组合物由氨基酸序列是SEQ ID No.1的第193-207位、SEQ ID No.2的第95-109位、SEQ ID No.2的第92-106位、SEQ ID No.3的第42-56位和SEQ ID No.5 的第16-30位的多肽组成；
B3)所述多肽组合物由氨基酸序列是SEQ ID No.1的第193-207位和SEQ ID No.3的第128-142位的多肽组成；
B4)所述多肽组合物由氨基酸序列是SEQ ID No.1的第193-207位、SEQ ID No.2的第92-106位、SEQ ID No.4的第296-310位和SEQ ID No.5的第2-16位的多肽组成。
其中：氨基酸序列是SEQ ID No.1的第162-176位的多肽名称为Th1-Rv1737c-P3，氨基酸序列为TTHAIVAAALASTAV；氨基酸序列是SEQ ID No.1的第193-207位的多肽名称为Th1-Rv1737c-P5，氨基酸序列为DPVLPRLKAAARLPV；氨基酸序列是SEQ ID No.2的第95-109位的多肽名称为Th1-Rv2031c-P1，氨基酸序列为 YGSFVRTVSLPVGAD；氨基酸序列是SEQ IDNo.2的第92-106位的多肽名称为 Th1-Rv2031c-P2，氨基酸序列为EFAYGSFVRTVSLPV；氨基酸序列是SEQ ID No.3 的第42-56位的多肽名称为Th1-Rv2626c-P1，氨基酸序列为DDRLHGMLTDRDIVI；氨基酸序列是SEQ ID No.3的第128-142位的多肽名称为Th1-Rv2626c-P2，氨基酸序列为IVQFVKAICSPMALA；氨基酸序列是SEQ ID No.4的第294-308位的多肽名称为 Th1-Rv2659c-P1，氨基酸序列为PSALYRMFYKARKAA；氨基酸序列是SEQ ID No.4 的第296-310位的多肽名称为Th1-Rv2659c-P2，氨基酸序列为 ALYRMFYKARKAAGR；氨基酸序列是SEQ ID No.5的第2-16位的多肽名称为 Th1-Rv2660c-P1，氨基酸序列为IAGVDQALAATGQAS；氨基酸序列是SEQ ID No.5 的第16-30位的多肽名称为Th1-Rv2660c-P2，氨基酸序列为SQRAAGASGGVTVGV。
上述多肽可为结核分枝杆菌LTBI-RD相关蛋白抗原的Th1表位肽。
所述结核分枝杆菌LTBI-RD(同时属于结核潜伏感染相关的和BCG缺失区的抗原)相关抗原蛋白为Rv1737c、Rv2031c、Rv2626c、Rv2659c和Rv2660c。所述抗原蛋白Rv1737c的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示，所述抗原蛋白Rv2031c的氨基酸序列如SEQ ID No.2所示，所述抗原蛋白Rv2626c的氨基酸序列如SEQ ID No.3所示，所述抗原蛋白Rv2659c的氨基酸序列如SEQ ID No.4所示，所述抗原蛋白Rv2660c的氨基酸序列如SEQ ID No.5所示。
本发明还提供了所述多肽组合物的下述任一种应用：
D1)在诊断和/或鉴别由结核分枝杆菌引起的疾病中的应用；
D2)在制备诊断和/或鉴别由结核分枝杆菌引起的疾病的产品中的应用；
D3)在鉴别区分活动性结核病患者和潜伏性结核感染者中的应用；
D4)在制备鉴别区分活动性结核病患者和潜伏性结核感染者的产品中的应用；
D5)在诊断潜伏性结核感染或制备诊断潜伏性结核感染的产品中的应用；
D6)在鉴别区分健康受试者和活动性结核病患者中的应用；
D7)在制备鉴别区分健康受试者和活动性结核病患者的产品中的应用；
D8)在鉴别区分健康受试者和潜伏性结核感染者中的应用；
D9)在制备鉴别区分健康受试者和潜伏性结核感染者的产品中的应用；
D10)在制备结核病疫苗中的应用。
进一步地，B2)、B3)所述多肽组合物可以用于鉴别区分活动性结核病患者和潜伏性结核感染者、健康受试者和活动性结核病患者或健康受试者和潜伏性结核感染者。
B4)所述多肽组合物可以用于鉴别区分健康受试者和活动性结核病患者或健康受试者和潜伏性结核感染者。
氨基酸序列是SEQ ID No.1的第162-176位、SEQ ID No.1的第193-207位、SEQ IDNo.2的第95-109位、SEQ ID No.2的第92-106位、SEQ ID No.3的第42-56位、SEQ ID No.3的第128-142位、SEQ ID No.4的第294-308位、SEQ ID No.4的第296-310位、 SEQ ID No.5的第2-16位或SEQ ID No.5的第16-30位的多肽也在本发明的保护范围内。
编码所述多肽(氨基酸序列是SEQ ID No.1的第162-176位、SEQ ID No.1的第193-207位、SEQ ID No.2的第95-109位、SEQ ID No.2的第92-106位、SEQ ID No.3 的第42-56位、SEQ ID No.3的第128-142位、SEQ ID No.4的第294-308位、SEQ ID No.4 的第296-310位、SEQ ID No.5的第2-16位或SEQ ID No.5的第16-30位的多肽)的核酸分子也在本发明的保护范围内。
含有所述核酸分子的生物材料也在本发明的保护范围内，所述生物材料可为重组载体、表达盒、重组微生物或重组细胞。
本发明还提供了疫苗，所述疫苗的活性成分可为所述多肽(氨基酸序列是SEQ IDNo.1的第162-176位、SEQ ID No.1的第193-207位、SEQ ID No.2的第95-109位、 SEQ IDNo.2的第92-106位、SEQ ID No.3的第42-56位、SEQ ID No.3的第128-142 位、SEQ ID No.4的第294-308位、SEQ ID No.4的第296-310位、SEQ ID No.5的第 2-16位或SEQ ID No.5的第16-30位的多肽)或所述多肽组合物。
本发明还提供了一种鉴别区分活动性结核和潜伏性结核感染的试剂盒，所述试剂盒包含所述多肽(氨基酸序列是SEQ ID No.1的第162-176位、SEQ ID No.1的第 193-207位、SEQ ID No.2的第95-109位、SEQ ID No.2的第92-106位、SEQ ID No.3 的第42-56位、SEQ ID No.3的第128-142位、SEQ ID No.4的第294-308位、SEQ ID No.4 的第296-310位、SEQ ID No.5的第2-16位或SEQ ID No.5的第16-30位的多肽)或所述多肽组合物。
进一步地，所述试剂盒还包括IFN-γ的检测试剂。
本发明还提供了所述多肽(氨基酸序列是SEQ ID No.1的第162-176位、SEQ IDNo.1的第193-207位、SEQ ID No.2的第95-109位、SEQ ID No.2的第92-106位、SEQ ID No.3的第42-56位、SEQ ID No.3的第128-142位、SEQ ID No.4的第294-308位、 SEQ ID No.4的第296-310位、SEQ ID No.5的第2-16位或SEQ ID No.5的第16-30位的多肽)的下述任一种应用：
H1)在诊断和/或鉴别由结核分枝杆菌引起的疾病中的应用；
H2)在制备诊断和/或鉴别由结核分枝杆菌引起的疾病的产品中的应用；
H3)在鉴别区分活动性结核病患者和潜伏性结核感染者中的应用；
H4)在制备鉴别区分活动性结核病患者和潜伏性结核感染者的产品中的应用；
H5)在诊断潜伏性结核感染或制备诊断潜伏性结核感染的产品中的应用；
H6)在鉴别区分健康受试者和活动性结核病患者中的应用；
H7)在制备鉴别区分健康受试者和活动性结核病患者的产品中的应用；
H8)在鉴别区分健康受试者和潜伏性结核感染者中的应用；
H9)在制备鉴别区分健康受试者和潜伏性结核感染者的产品中的应用；
H10)在制备结核病疫苗中的应用。
本文所述应用中，所述由结核分枝杆菌(Mycobacteria tuberculosis，MTB)引起的疾病可为结核病(Tuberculosis，TB)。
进一步地，所述结核病可为活动性结核病(Active tuberculosis，ATB)或潜伏性结核感染(Latent tuberculosis infection，LTBI)。
所述产品可为试剂、试剂盒(如诊断试剂盒)或药物。
活性成分包括所述多肽Th1-Rv1737c-P3、Th1-Rv1737c-P5、Th1-Rv2031c-P1、Th1-Rv2031c-P2、Th1-Rv2626c-P1、Th1-Rv2626c-P2、Th1-Rv2659c-P1、 Th1-Rv2659c-P2、Th1-Rv2660c-P1和/或Th1-Rv2660c-P2，且具有如下所示功能的产品也属于本发明的保护范围：
F1)诊断和/或鉴别由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的疾病；
F2)鉴别区分活动性结核(Active tuberculosis，ATB)和潜伏性结核感染(Latenttuberculosis infection，LTBI)；
F3)诊断潜伏性结核感染(LTBI)；
F4)鉴别区分健康受试者、活动性结核病患者和潜伏性结核感染者；
所述产品的活性成分由源自于LTBI-RD抗原的Th1表位肽组成。
所述表位肽可以通过常规的技术进行人工合成。
本文所述由结核分枝杆菌引起的疾病可为由结核分枝杆菌引起的人类疾病或由结核分枝杆菌引起的小鼠疾病但不限于此。
本发明还提供了活动性结核和潜伏性结核感染鉴别诊断生物标志物，所述生物标志物可为多肽Th1-Rv1737c-P3、Th1-Rv1737c-P5、Th1-Rv2031c-P1、Th1-Rv2031c-P2、 Th1-Rv2626c-P1、Th1-Rv2626c-P2、Th1-Rv2659c-P1、Th1-Rv2659c-P2、Th1-Rv2660c-P1 或Th1-Rv2660c-P2，或所述多肽组合物。
在本发明的一个实施方案中，所述生物标志物为本文中B2)所述多肽组合物；
在本发明的一个实施方案中，所述生物标志物为本文中B3)所述多肽组合物；
在本发明的一个实施方案中，所述生物标志物为本文中B4)所述多肽组合物；
本发明还提供了一种鉴别区分活动性结核和潜伏性结核感染的方法，所述方法包括：
C1)将受试者样本与刺激物共同培养，所述刺激物为多肽Th1-Rv1737c-P3、 Th1-Rv1737c-P5、Th1-Rv2031c-P1、Th1-Rv2031c-P2、Th1-Rv2626c-P1、 Th1-Rv2626c-P2、Th1-Rv2659c-P1、Th1-Rv2659c-P2、Th1-Rv2660c-P1或 Th1-Rv2660c-P2，或所述多肽组合物；
C2)检测样本中分泌的IFN-γ水平，根据所述IFN-γ水平鉴别区分活动性结核和潜伏性结核感染。
所述检测样本中分泌的IFN-γ水平可为检测所述多肽刺激产生的IFN-γ的细胞数。
进一步地，所述检测样本中分泌的IFN-γ水平可通过检测IFN-γ的ELISPOT试剂盒来检测所述多肽刺激产生的IFN-γ的细胞数。
具体地，步骤C1)为将受试者样本与刺激物共同培养，所述刺激物为本文中B2) 所述多肽组合物或B3)所述多肽组合物。
本发明还提供了一种鉴别区分健康受试者和活动性结核病患者或鉴别区分健康受试者和潜伏性结核感染者的方法，所述方法包括：
M1)将受试者样本与刺激物共同培养，所述刺激物为多肽Th1-Rv1737c-P3、 Th1-Rv1737c-P5、Th1-Rv2031c-P1、Th1-Rv2031c-P2、Th1-Rv2626c-P1、 Th1-Rv2626c-P2、Th1-Rv2659c-P1、Th1-Rv2659c-P2、Th1-Rv2660c-P1或 Th1-Rv2660c-P2，或所述多肽组合物；
M2)检测样本中分泌的IFN-γ水平，根据所述IFN-γ水平鉴别区分活动性结核和潜伏性结核感染。
所述检测样本中分泌的IFN-γ水平可为检测所述多肽刺激产生的IFN-γ的细胞数。
进一步地，所述检测样本中分泌的IFN-γ水平可通过检测IFN-γ的ELISPOT试剂盒来检测所述多肽刺激产生的IFN-γ的细胞数。
具体地，步骤M1)为将受试者样本与刺激物共同培养，所述刺激物为本文中B4) 所述多肽组合物。
本文所述受试者样本可为血液样本或组织样本。
上述应用和方法的目的可以是疾病诊断目的、疾病预后目的和/或疾病治疗目的，它们的目的也可以是非疾病诊断目的、非疾病预后目的和非疾病治疗目的；它们的直接目的可以是获取疾病诊断结果、疾病预后结果和/或疾病治疗结果的中间结果的信息，它们的直接目的可以是非疾病诊断目的、非疾病预后目的和/或非疾病治疗目的。
本发明以五种抗原蛋白(Rv1737c、Rv2031c、Rv2626c、Rv2659c和Rv2660c) 作为目标抗原，利用生物信息学技术预测辅助性T细胞(Th1)识别的潜在表位。体外合成预测的显性Th1肽，并通过酶联免疫斑点试验(ELISPOT)和高通量液体蛋白微阵列检测技术在动物模型中评估其区分LTBI和ATB的潜在能力。此外，利用受试者-操作者特征(ROC)曲线确定了这些肽及其组合的敏感性和特异性。本发明为LTBI 和ATB的鉴别诊断提供了新的鉴别诊断候选靶标，并强调了LTBI-RD抗原衍生肽作为诊断LTBI和ATB的新方法的潜在价值。
本发明首次发现结核分枝杆菌的10条Th1表位肽(Th1-Rv1737c-P3、 Th1-Rv1737c-P5、Th1-Rv2031c-P1、Th1-Rv2031c-P2、Th1-Rv2626c-P1、 Th1-Rv2626c-P2、Th1-Rv2659c-P1、Th1-Rv2659c-P2、Th1-Rv2660c-P1以及 Th1-Rv2660c-P2)能够刺激ATB、LTBI以及未感染对照(UC)BALB/c小鼠模型产生免疫应答，使得IFN-γ+T淋巴细胞的绝对计数水平以及Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Treg 相关细胞因子分泌水平在三组间存在显著差异，能够较好地在小鼠模型上鉴别诊断 ATB和LTBI。结核分枝杆菌的10条Th1表位肽可通过多肽合成技术人工制备，用上述Th1表位作为ATB和LTBI鉴别诊断生物标志物，与传统检测技术TST和IGRAs 相比，具有制备方法简单、成本低、产量高、灵敏度和特异性更高等优点。本发明对于活动性结核和结核潜伏感染的诊断或鉴别诊断具有重大价值。
附图说明
图1为ATB和LTBI动物模型构建流程图。
图2为ATB和LTBI小鼠模型的评价。ATB组和LTBI组小鼠感染结核分枝杆菌 4周后，LTBI组给予异烟肼和吡嗪酰胺治疗12周。观察并记录各组小鼠的存活率(图 2中A)。第29周后，将三组小鼠全部处死，分析肺重量(图2中B)和CFU(图2 中C)。然后，将各组小鼠的右肺叶进行HE染色，在原始放大倍数为40倍的显微镜下观察(图2中D)。每组选取2张具有代表性的图像进行显示(图2中D)，用软件对每只小鼠的病变区域进行观察和计数(图2中E)。数据用Mean±SEM表示，并根据数据的正态性和方差齐性，采用单因素方差分析(one-wayvariance，ANOVA)或 Kruskal-Wallis检验进行比较。P<0.05为显著差异。
图3为Th1表位优势肽诱导小鼠IFN-γ+T淋巴细胞数量的检测。Th1表位优势肽被用于体外刺激ATB、LTBI或UC组小鼠的脾细胞。使用小鼠ELISPOT试剂盒检测每3×105细胞中IFN-γ+T淋巴细胞数量(以SFC表示)。根据方差的正态性和齐性，采用Kruskal-Wallis检验或单因素方差分析(ANOVA)对结果进行统计分析。数据以 mean+SEM(n＝3)表示，P<0.05为差异有统计学意义。
图4为ATB、LTBI和UC小鼠多肽诱导IFN-γ+T淋巴细胞的ROC曲线。采用 Wilson/Brown检测通过ROC曲线检测Th1表位肽诱导的IFN-γ+T淋巴细胞对ATB、 LTBI和UC诊断的敏感性和特异性。各图中显示AUC值和P值。P<0.05为差异显著。
图5为实施例5中标准品稀释示意图。
图6为Th1优势肽诱导的细胞因子研究。取ATB组、LTBI组和UC组小鼠脾细胞，用10个Th1优势肽刺激48小时。采用小鼠Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Treg细胞因子试剂盒检测上清液中IFN-γ、IL-12p70、IL-13、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、TNF-α、 GM-CSF、IL-18、IL-10、L-17A、IL-22、IL-23、IL-27、IL-9细胞因子水平。用Tukey 检验修正后的双向方差分析(ANOVA)比较各组细胞因子的差异。各组细胞因子差异 (ATB vs LTBI、ATB vs UC、LTBI vsUC)的P值以热图(图6中A)表示。以P值 <0.05为显著差异，以浅灰色框表示，P值≥0.05以深灰色框表示。此外，在ATB组与LTBI组、ATB组与UC组、LTBI组与UC组间多肽诱导细胞因子的P值均小于0.05 的以白色对角线网格表示，详细信息以小提琴图(图6中B)表示。
图7为Th1优势肽诱导细胞因子在ATB、LTBI和UC小鼠鉴别中的ROC曲线。采用Wilson/Brown检测通过ROC曲线检测Th1表位肽诱导的IFN-γ和IL-6细胞因子对ATB、LTBI和UC诊断的敏感性和特异性。各图中显示AUC值和P值。P<0.05 为差异显著。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中的野生型BALB/c小鼠(6-7周龄，雌性)为北京维通利华实验动物技术有限公司(www.vitalriver.com)产品。
下述实施例中所有表位肽由杭州丹港生物科技有限公司合成。
下述实施例中的罗氏培养基(产品名称：罗氏培养管(酸性))为珠海贝索生物技术有限公司(Baso Biotechnology Co.，LTD，Zhuhai，Guangdong province，China) 产品，货号为BA7005E。
下述实施例中的GibcoTMAdvanced RPMI 1640培养基为赛默飞中国有限公司产品，货号为12633012，简称为Advanced RPMI 1640培养基。
下述实施例中的Mouse IFN-γELISpotPLUS kit(ALP)为瑞典MABTECH公司产品，货号3321-4APT-2。
下述实施例中的Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Treg Cytokine 17-Plex MouseProcartaPlexTM Panel为赛默飞中国有限公司产品，货号EPX170-26087-901。
下述实施例中的中国人群优势HLA分子筛选自Allele Frequency Net Database(AFND)数据库(http://www.allelefrequencies.net/default.asp)。
下述实施例中的Th1表位的预测利用在线表位预测网站：Immune Epitope Database(IEDB)database(http://tools.iedb.org/mhcii/或http://tools.immuneepitope.org/mh ci/)进行预测。
下述实施例中所用的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)均为结核分枝杆菌标准株H37Rv(Mycobacterium tuberculosis，H37Rv strain)，在文献“Yan L，Xiaoyan Z，Li X，et al.Immunogenicity and Therapeutic Effects of pVAX1-rv1419DNA from Mycobacterium tuberculosis[J].Current Gene Therapy，2016，16(4):249-255.”中已报道，在符合生物安全操作规范的情况下，公众可从申请人处获得，仅可用于重复本发明实验使用。
实施例1、中国人群特异性HLA II等位基因筛选
1、进入Allele Frequency Net Database数据库，选择HLA Allele frequencyClassical 子菜单。参数选择Country:China，Sample size≥100，其它参数选择默认值。
2、点击Search按钮，开始检索。从检索结果中选择Allele Frequency≥0.10(临界值选择≥0.10请参阅参考文献Paul S，Lindestam Arlehamn C S，Scriba T J，et al.Development and validation of a broad scheme for prediction of HLA class IIrestricted T cell epitopes[J].Journal of Immunological Methods，2014，422:733-738.)的Allele作为中国人群优势MHC II限制性等位基因。
3、通过检索Allele Frequency Net Database数据库，我们从检索结果中选择Allele Frequency≥0.10的Allele作为中国人群优势HLA II限制性等位基因，最终筛选出中国人群优势DRB1等位基因一共13个，分别是HLA-DRB1*12:02、 HLA-DRB1*09:01、HLA-DRB1*14:01、HLA-DRB1*07:01、HLA-DRB1*15:01、 HLA-DRB1*15:04、HLA-DRB1*15:02、HLA-DRB1*16:02、HLA-DRB1*14:04、 HLA-DRB3*01:01、HLA-DRB3*02:02、HLA-DRB4*01:01和HLA-DRB5*01:01； DQA1/DQB1等位基因一共8个，分别是HLA-DQA1*05:01/DQB1*02:01、 LA-DQA1*05:01/DQB1*03:01、HLA-DQA1*03:01/DQB1*03:02、 HLA-DQA1*01:01/DQB1*05:01、HLA-DQA1*01:02/DQB1*06:02、 HLA-DQA1*02:01/DQB1*05:02、HLA-DQA1*06:01/DQB1*03:03和 HLA-DQA1*03:01/DQB1*06:01；DPA1/DPB1等位基因一共4个，分别是 HLA-DPA1*01:03/DPB1*02:01、HLA-DPA1*01/DPB1*04:01、 HLA-DPA1*03:01/DPB1*04:02和HLA-DPA1*02:01/DPB1*05:01。
实施例2、中国人群特异性LTBI-RD相关抗原的Th1表位预测及筛选
在申请人之前的研究中(Gong W and Wu X，(2021)，Differential Diagnosis ofLatent Tuberculosis Infection and Active Tuberculosis:A Key to a SuccessfulTuberculosis Control Strategy.Front.Microbiol.12:745592.doi:10.3389/fmicb.2021.745592)，已经确定了21 种与LTBI-RD(同时属于结核潜伏感染相关的和BCG缺失区的抗原)相关的候选抗原。在本发明中，从这21个候选抗原中选择了五种抗原(Rv1737c、Rv2031c、Rv2626c、 Rv2659c和Rv2660c)作为目标抗原，利用生物信息学技术预测辅助性T细胞(Th1) 识别的潜在表位。其中抗原蛋白Rv1737c的氨基酸序列如SEQ IDNo.1所示，抗原蛋白Rv2031c的氨基酸序列如SEQ ID No.2所示，抗原蛋白Rv2626c的氨基酸序列如SEQ ID No.3所示，抗原蛋白Rv2659c的氨基酸序列如SEQ ID No.4所示，抗原蛋白Rv2660c 的氨基酸序列如SEQ ID No.5所示。
1、从NCBI数据库中获取Rv1737c、Rv2031c、Rv2626c、Rv2659c以及Rv2660c 等目标蛋白的氨基酸序列，预测表位情况。
表1入选的RD-LTBI相关抗原特征一览表
2、随后利用IEDB表位预测数据库预测中国人群优势HLA分子限制性表位。使用IEDB recommended，Consensus method，Combinatorial library，NN-align (netMHCII-2.2)、SMM-align(netMHCII-1.1)、Sturniolo和NetMHCIIpan等七种方法进行综合预测。
3、将IEDB数据库预测的表位以综合分值Percentile_rank由小至大排序(分值越小表示亲和力越高)。从每个目标蛋白表位中选择Percentile_rank分值≤10的表位作为候选表位，共获得70条候选表位，其中Rv1737c、Rv2031c、Rv2626c、Rv2659c和Rv2626c分别含有20、13、14、17和6条候选表位，具体的表位信息参阅表2。
表2 IEDB数据库预测LTBI-RD相关抗原来源的优势Th1表位结果
4、委托杭州丹港生物科技有限公司采用固相合成法体外合成上述预测出的优势Th1表位肽，随后采用高压液相层析法将合成的优势Th1表位肽进行纯化，最终制备纯化的优势Th1表位肽。每个抗原合成排名最高的前两个表位肽，如果无法合成则往后顺延到下一个。最终合成了10条LTBI-RD相关的Th1表位肽，分别为 Th1-Rv1737c-P3、Th1-Rv1737c-P5、Th1-Rv2031c-P1、Th1-Rv2031c-P2、 Th1-Rv2626c-P1、Th1-Rv2626c-P2、Th1-Rv2659c-P1、Th1-Rv2659c-P2、Th1-Rv2660c-P1 以及Th1-Rv2660c-P2。具体地10条LTBI-RD相关的Th1表位肽的氨基酸序列如下：
Th1表位肽Th1-Rv1737c-P3的氨基酸序列如SEQ ID No.1的第162-176位(TTHAIVAAALASTAV)所示。
Th1表位肽Th1-Rv1737c-P5的氨基酸序列如SEQ ID No.1的第193-207位(DPVLPRLKAAARLPV)所示。
Th1表位肽Th1-Rv2031c-P1的氨基酸序列如SEQ ID No.2的第95-109位(YGSFVRTVSLPVGAD)所示。
Th1表位肽Th1-Rv2031c-P2的氨基酸序列如SEQ ID No.2的第92-106位(EFAYGSFVRTVSLPV)所示。
Th1表位肽Th1-Rv2626c-P1的氨基酸序列如SEQ ID No.3的第42-56位(DDRLHGMLTDRDIVI)所示。
Th1表位肽Th1-Rv2626c-P2的氨基酸序列如SEQ ID No.3的第128-142位(IVQFVKAICSPMALA)所示。
Th1表位肽Th1-Rv2659c-P1的氨基酸序列如SEQ ID No.4的第294-308位(PSALYRMFYKARKAA)所示。
Th1表位肽Th1-Rv2659c-P2的氨基酸序列如SEQ ID No.4的第296-310位(ALYRMFYKARKAAGR)所示。
Th1表位肽Th1-Rv2660c-P1的氨基酸序列如SEQ ID No.5的第2-16位(IAGVDQALAATGQAS)所示。
Th1表位肽Th1-Rv2660c-P2的氨基酸序列如SEQ ID No.5的第16-30位(SQRAAGASGGVTVGV)所示。
实施例3、ATB和LTBI小鼠模型构建
1、小鼠分组：将30只6-7周龄的雌性BALB/c小鼠按体重分层，随机分为3组 (ATB组、LTBI组和对照UC组)，每组10只，各组小鼠体重尽量接近。
2、干预措施：如图1所示，ATB组和LTBI组每只小鼠尾静脉注射0.4mL H37Rv 结核分枝杆菌悬液，使每只小鼠的剂量为3.6×105CFU。从第4周后至第17周，LTBI 组每只小鼠饮用含有0.12g/L异烟肼和8g/L吡嗪酰胺的饮用水，从第17周后至29 周，LTBI组小鼠未进行任何干预，给予正常饮水(不含0.12g/L异烟肼和8g/L吡嗪酰胺的饮水)。未感染对照(UCs)组小鼠为阴性对照组，正常喂食，给予正常饮水，不进行任何干预。ATB组注射H37Rv结核分枝杆菌悬液后正常喂食，给予正常饮水。
3、模型评价：第29周后处死各组小鼠，取脾、肺观察感染模型。简单地说，先称肺的重量，然后将肺左叶匀浆于生理盐水中。随后，将每个肺标本的稀释溶液0.1mL 接种于罗氏培养基，双接种，37℃孵育。28天后，对每个板进行CFU计数。此外，使用右肺进行病理分析。用Image-Pro Plus软件(Version 6.0，Media Cybernetics，Inc: Bethesda，MD，USA)计算病变面积率。动物模型感染、治疗、激活、评价的流程图见图1。
4、实验结果：结果显示，ATB组8只小鼠感染结核分枝杆菌后死亡，而LTBI组和UC组小鼠存活。ATB组生存率显著低于LTBI和UC组(P＝0.0003，图2中A)。 ATB组小鼠的肺重量(P＝0.0032，图2中B)和CFU负荷(P＝0.0007，图2中C) 显著高于UC组。尽管LTBI组小鼠的肺重量和CFU荷载在统计学上和ATB以及UC 组没有显著性统计学差异，但是LTBI组小鼠的肺重量和CFU负载的平均值高于UC 组却远低于ATB组(图2中B和图2中C)。在40倍视野下观察各组小鼠肺部病变(图 2中D)，统计数据显示ATB组肺损伤面积明显大于LTBI组(P<0.0001)和UC组(P <0.0001)，LTBI组肺损伤面积明显大于UC组(P<0.0001，图2中E)。这些数据表明ATB和LTBI小鼠模型已成功构建，得到了ATB模型小鼠、LTBI模型小鼠和对照小鼠。
实施例4、ATB和LTBI小鼠模型上的ELISPOT实验
按照实施例3的方法，将30只6-7周龄、体重为16-18g的雌性BALB/c小鼠，随机分为3组(ATB组、LTBI组和对照UC组)，每组10只，按照实施例3的方法构建ATB模型小鼠、LTBI模型小鼠和对照小鼠。
本实施例采用Mouse IFN-γELISpotPLUS kit(ALP)进行IFN-γELISPOT测定，以检测实施例2中的10条LTBI-RD相关的Th1表位肽诱导T细胞分泌IFN-γ的能力。
具体步骤如下：
1、脾细胞悬液的制备：处死小鼠，将小鼠置于75％酒精灭菌10min后取出，解剖取脾。预先吸取10mL的Advanced RPMI 1640培养基于无菌培养皿中，取一个无菌的200目铜网置于培养皿中，然后将脾脏置于200目铜网，用注射器推杆头部(无菌)轻轻挤压使得脾细胞分散开来。预先准备ELISOT板(Mouse IFN-γELISpotPLUS kit (ALP)中的组件)：PBS洗四次(200μL/孔)，然后利用含10％胎牛血清(FBS)的 Advanced RPMI 1640培养基按照200μL/孔的量孵育至少30min，得到脾细胞悬液。
2、红细胞裂解：将上述得到的脾细胞悬液于4℃、500g离心5min，弃上清。按照20-30mL/脾脏的量加入红细胞裂解液，轻轻吹打混匀，室温裂解4-5min。期间每隔一分钟轻轻摇晃一次。于4℃、500g离心5min，弃红色上清。如果发现红细胞裂解不完全，可以重复上述步骤一次。通常极微量的红细胞不会影响后续的一些检测。洗涤1-2次：加入适量AdvancedRPMI 1640培养基，重悬沉淀，于4℃、500g离心 2-3min，弃上清。可再重复1次，共洗涤1-2次，得到淋巴细胞沉淀。洗涤液的用量通常应至少为细胞沉淀体积的5倍。
3、计数及铺板：用Advanced RPMI 1640培养基重悬淋巴细胞沉淀，细胞计数，将细胞浓度调至3×106个/mL，备用。按照100μL/孔铺板，使得每个孔中细胞的终浓度为3×105个/孔。按照10μL/孔的量分别加入如下相应的Th1表位肽的溶液： Th1-Rv1737c-P3、Th1-Rv1737c-P5、Th1-Rv2031c-P1、Th1-Rv2031c-P2、 Th1-Rv2626c-P1、Th1-Rv2626c-P2、Th1-Rv2659c-P1、Th1-Rv2659c-P2、Th1-Rv2660c-P1 和Th1-Rv2660c-P2(溶液中，Th1表位肽的浓度为100μg/mL，每个Th1表位肽溶液 3个复孔，以PHA(40μg/mL)为阳性对照孔，AdvancedRPMI 1640培养基为阴性对照孔)，将96孔ELISPOT板置于含5％CO2的37℃细胞培养箱孵育12-48h，期间不可移动ELISPOT板。
4、ELISpot检测小鼠IFN-γ反应点：轻轻地移去ELISPOT板中的细胞，按照200 μL/孔的量用PBS洗5次。利用含0.5％FBS的PBS将R4-6A2标记的单克隆抗体 (1mg/mL，MouseIFN-γELISpotPLUS kit(ALP)中的组件)稀释至终浓度为1μg/mL，按照100μL/孔的量加入ELISPOT板，室温孵育2h。PBS洗5次，200μL/孔。利用含0.5％FBS的PBS将链亲和素-ALP(Mouse IFN-γELISpotPLUS kit(ALP)中的组件) 按照1:1000稀释，按照100μL/孔的量加入ELISPOT板，室温孵育1h。PBS洗5次， 200μL/孔。利用0.45μm过滤器过滤显色液，然后按照100μL/孔的量加入ELISPOT 板，观察孔里斑点的变化。待斑点达到要求后，迅速用大量自来水冲洗，拍干水，避光使其自然干燥。读板，扫描，统计结果。
5、实验结果：结果发现5条Th1表位肽(Th1-Rv1737c-P5，Th1-Rv2031c-P1， Th1-Rv2031c-P2、Th1-Rv2626c-P1和Th1-Rv2660c-P2)刺激小鼠脾细胞产生的IFN-γ+ T淋巴细胞的计数在ATB小鼠中显著高于LTBI和UC小鼠(图3)，说明这5条Th1 表位肽(Th1-Rv1737c-P5(SEQ ID No.1的第193-207位)，Th1-Rv2031c-P1(SEQ ID No.2的第95-109位)，Th1-Rv2031c-P2(SEQ ID No.2的第92-106位)、Th1-Rv2626c-P1 (SEQ ID No.3的第42-56位)和Th1-Rv2660c-P2(SEQ ID No.5的第16-30位))可以在体内激起较强的特异性T细胞免疫反应。因此，选择这些免疫优势肽进行ROC 曲线分析(图4)。五条Th1表位肽诱导的IFN-γ+T淋巴细胞的数目可以将ATB小鼠从UC组小鼠(图4，AUC＝0.9978，P<0.0001)或LTBI小鼠(AUC＝1，P<0.0001) 区分出来，此外还可以将LTBI小鼠从UC小鼠区分出来(AUC＝0.8822，P＝0.0004)。进一步分析发现上述五条表位肽联合鉴别诊断ATB vs UC、ATB vs LTBI和UC vsLTBI 的敏感性分别为100％、100％和80％，特异性分别为93.33％、93.33％和93.33％(表3)。
表3 Th1表位诱导的IFN-γ+T淋巴细胞联合诊断ATB和LTBI的敏感性和特异性
其中：AUC表示曲线下面积(area under the curve)；P value表示P值；95％CI 表示95％置信区间(95％confidence interval)；Cutoff value表示Cutoff值(阈值)；Sensitivity表示敏感性；Specificity表示特异性。
采用GraphPad Pirsm 9.3.1版本软件绘制候选诊断标志物的受试者工作曲线ROC，并且采用Wilson/Brown检验进行统计学分析。将每一种多肽的刺激数据输入软件，分析结果包括三部分：第一部分是ROC曲线图；第二部分是总体统计结果，包括AUC 值及其95％CI以及P值；第三部分是展示灵敏度和特异性，根据似然比值选择最佳 CUTOFF值。
实施例5、ATB和LTBI小鼠模型细胞因子检测
1、脾细胞悬液的制备：方法同实施例4步骤1。
2、红细胞裂解：方法同实施例4步骤2。
3、计数及铺板：方法同实施例4步骤3。
4、Luminex 200检测小鼠17种细胞因子
采用试剂盒(Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Treg Cytokine 17-Plex MouseProcartaPlexTMPanel)检测17种细胞因子(IFN-γ、IL-12p70、IL-13、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、TNF-α、GM-CSF、IL-18、IL-10、IL-17A、IL-22、IL-23、IL-27、IL-9)。具体步骤如下：
(1)试剂稀释
Wash buffer(10X-1X)：将10X的wash buffer按照buffer：ddH2O＝9:1的比例稀释至1X Wash Buffer。Beads(50X-1X)：将Beads(微球)涡旋30s，每管50X Beads 各取出100μL，加入1X wash buffer至最终体积5mL，混匀。Detection Antibody (50X-1X)：每管50XDetection Antibody(检测抗体)各取出60μL，加入detection antibodydiluent(检测抗体稀释液)至最终体积3mL，混匀，得到1X检测抗体混合液。
(2)溶解标准品
将标准品取出，2000×g离心10s；向标准品管中各自加入50μL的Universal AssayBuffer；轻轻混匀30s；置于冰上5-10min；将标准品混合到一管里，加入Universal AssayBuffer，最终获得250μL混合标准品。标准品配置详情参见表4。
表4标准品配置一览表
| 标准品编号# | 每管重溶体积 | 溶解后体积 | 缓冲液添加体积 | 总体积 |
| 1 | 50μL | 50μL | 200μL | 250μL |
| 2 | 50μL | 100μL | 150μL | 250μL |
| 3 | 50μL | 150μL | 100μL | 250μL |
| 4 | 50μL | 200μL | 50μL | 250μL |
| 5 | 50μL | 250μL | 0μL | 250μL |
(3)标准品的稀释(4倍)
取出试剂盒中提供的PCR 8联管用于稀释标准品；如图5所示，向第一管(管1) 中加入200μL的混合标准品做为标准品1；向管2-8中分别加入150μL的Universal AssayBuffer；从管1中取50μL混合标准品加入管2中，上下吹打10次混匀，尽量避免气泡的产生；更换新的枪头，从管2中吸取50μL的稀释标准品转移到管3中，上下吹打10次混匀。依次转移，完成混合标准品的梯度稀释；置于冰上备用。
(4)准备微球
涡旋微球30s；向96孔板中的每孔中加入50μL预混微球。将96孔板放入磁性分离板中，确保孔板被牢牢卡住。待板静止2min，让微球沉底。然后将磁板快速倒置，倒出孔板中的液体。此过程中不可将96孔板从磁性分离板中取出；向每孔中加入150 μL 1X WashBuffer，静置30s，然后将磁板倒置，倒出孔板中的液体；在倒置的状态下，用纸巾吸附孔板表面的残留液体。
(5)微球与样本孵育
向指定的孔中分别加入50μL的样本或标准品；向空白对照中加入50μL UniversalAssay Buffer；孔板封膜，500rpm室温下震荡孵育30min，于4℃静置过夜。第二天取出，500rpm室温下震荡孵育30min。
(6)洗板
将96孔板置于磁性分离板中，静置2min；轻轻去除封膜，避免液体飞溅；将孔板中的液体倒置去掉；向每孔中加入150μL 1X Wash Buffer，静置30s，将孔板中的液体倒置去掉。重复步骤，共洗3次；最后一次清洗结束时，用纸巾吸附残留液体。
(7)加入检测抗体
向每孔中加入25μL 1X检测抗体混合液；使用新的封膜密封孔板；将96孔板从磁性分离板中取出，置于孔板振荡器中500rpm室温震荡30min。
(8)洗板
将96孔板置于磁性分离板中，静置2min；轻轻去除封膜，避免液体飞溅；将孔板中的液体倒置去掉；向每孔中加入150μL 1X Wash Buffer，静置30s，将孔板中的液体倒置去掉，共洗3次；最后一次清洗结束时，用纸巾吸附残留液体。
(9)加入SA-PE
向每孔中加入50μL SA-PE；使用新的密封膜密封孔板；将96孔板从磁性分离板中取出，置于孔板振荡器中500rpm室温震荡30min。
(10)洗板
将96孔板置于磁性分离板中，静置2min；轻轻去除封膜，避免液体飞溅；将孔板中的液体倒置去掉；向每孔中加入150μL 1X Wash Buffer，静置30s，将孔板中的液体倒置去掉，共洗3次；最后一次清洗结束时，用纸巾吸附残留液体。
(11)上机检测
向每孔中加入120μL Reading Buffer；使用新的密封膜密封孔板；将96孔板从磁性分离板中取出，置于孔板振荡器中500rpm室温震荡5min；轻轻去除密封膜，放入 Luminex200仪器中读数。采用五参数非线性回归的方式拟合标准曲线，计算出浓度值。
(12)实验结果
为了进一步阐明10条优势Th1表位肽在鉴别诊断LTBI，ATB和UC小鼠的潜在价值，我们分别用上述10条表位肽体外刺激LTBI，ATB和UC小鼠的脾细胞，检测脾细胞培养上清液中17个细胞因子的表达水平。为了简化和可视化数据，根据各个表位肽诱导的细胞因子在三组中的差异性P值绘制了p值热图(图6)。结果发现六个优势肽(Th1-RV1737C-P5，Th1-RV2031C-P2，Th1-RV2626C-P2，TH1-RV2659C-P1， Th1-RV2659C-P2和Th1-RV2660C-P1)刺激ATB，LTBI和UC组小鼠脾细胞产生的细胞因子水平在三组间存在显著性差异(图6中A，用白色网格显示)。
具体来说(图6中B)：①对于Th1-RV1737c-P5肽，其诱导的IFN-γ(P＝0.0078 或P＝0.0065)和IL-6(P＝0.0047或P＝0.0386)的水平在ATB的小鼠中明显高于LTBI 或UC组小鼠，并且其诱导的IFN-γ(P＝0.0311)和IL-6(P＝0.0049)的水平在LTBI 组小鼠中显著地低于UC组；②对于Th1-RV2031c-P2肽，其诱导的IL-6(P＝0.0280 或P＝0.0056)和IL-10(P＝0.0287或P＝0.0021)水平在ATB小鼠中显著低于LTBI 或UC组小鼠，而且其诱导的IL-6(P＝0.0050)和IL-10(P＝0.0059)的水平在LTBI 组小鼠中显著地低于UC组；③对于Th1-RV2626c-P2肽，其诱导的IFN-γ水平在ATB 小鼠中显著地高于LTBI(P＝0.0087)或UC组的小鼠(P＝0.0086)，在LTBI小鼠中的IFN-γ水平显着低于UC组(P＝0.0127)；④对于Th1-RV2659c-P1肽，其诱导的 IL-1β水平在ATB小鼠中显著地高于LTBI(P＝0.0002)或UC组(P＝0.0287)，LTBI 组显著地低于UC组(P＝0.0405)；⑤对于Th1-RV2659c-P2肽，其在ATB的小鼠中诱导的IL-6(P＝0.0156或P＝0.0125)和TNF-α(P＝0.0128或P＝0.0037)水平显着较低或高于LTBI或UC组的小鼠，以及LTBI中小鼠的IL-6(P＝0.0287)和TNF-α (P＝0.0002)的水平明显低于UC组；⑥对于Th1-RV2660c-P1肽，其诱导的IL-6水平在ATB组小鼠中显著地低于LTBI(P＝0.0215)或UC组(P＝0.0037)小鼠，以及 IL-6的水平在小鼠LTBI中显着低于UC组(P＝0.0007)。
基于上述数据，选择IFN-γ和IL-6细胞因子进行ROC曲线分析(图7和表5)。 Th1表位肽Th1-Rv1737c-P5和Th1-Rv2626c-P2联合检测其诱导的IFN-γ的水平可以将ATB小鼠从UC组小鼠(图7，AUC＝1.000，P＝0.0039)或LTBI小鼠(AUC＝1.000， P＝0.0039)区分出来，此外还可以将LTBI小鼠从UC小鼠区分出来(AUC＝1.000， P＝0.0039)。进一步分析发现上述2条表位肽联合鉴别诊断ATB vs UC、ATB vs LTBI 和UC vs LTBI的敏感性均为100％，特异性均为83.33％(表5)。Th1表位肽 Th1-Rv1737c-P5、Th1-Rv2031c-P2、Th1-Rv2659c-P2和Th1-Rv2660c-P1联合检测其诱导的IL-6的水平可以将ATB小鼠从UC组小鼠(图7，AUC＝0.7500，P＝0.0377)区分出来，此外还可以将LTBI小鼠从UC小鼠区分出来(AUC＝1.000，P<0.0001)。进一步分析发现上述4条表位肽联合鉴别诊断ATB vs UC和UC vs LTBI的敏感性均为 100％，特异性分别为75％和91.67％(表5)。
表5联合Th1表位诱导的细胞因子诊断ATB和LTBI的敏感性和特异性
综上所述：
(1)本发明首次发现5条Th1表位肽(Th1-Rv1737c-P5、Th1-Rv2031c-P、 Th1-Rv2031c-P2、Th1-Rv2626c-P1和Th1-Rv2660c-P2)刺激小鼠脾细胞产生的IFN-γ+ T淋巴细胞的计数在ATB小鼠中显著高于LTBI和UC小鼠，其诱导的IFN-γ+T淋巴细胞的数目可以将ATB小鼠从UC组小鼠或LTBI小鼠区分出来，此外还可以将LTBI 小鼠从UC小鼠区分出来；上述五条表位肽联合鉴别诊断ATB vs UC、ATB vs LTBI 和UC vs LTBI的敏感性分别为100％、100％和80％，特异性分别为93.33％、93.33％和93.33％。
(2)Th1-RV1737c-P5肽诱导的IFN-γ和IL-6的水平在ATB的小鼠中明显高于 LTBI或UC组小鼠，并且其诱导的IFN-γ和IL-6的水平在LTBI组小鼠中显著地低于 UC组；Th1-RV2031c-P2肽诱导的IL-6和IL-10水平在ATB小鼠中显著低于LTBI或 UC组小鼠，而且其诱导的IL-6和IL-10的水平在LTBI组小鼠中显著地低于UC组； Th1-RV2626c-P2肽诱导的IFN-γ水平在ATB小鼠中显著地高于LTBI或UC组的小鼠，在LTBI小鼠中的IFN-γ水平显着低于UC组；Th1-RV2659c-P1肽诱导的IL-1β水平在 ATB小鼠中显著地高于LTBI(P＝0.0002)或UC组(P＝0.0287)，LTBI组显著地低于UC组；Th1-RV2659c-P2肽在ATB的小鼠中诱导的IL-6和TNF-α水平显着较低或高于LTBI或UC组的小鼠，以及LTBI中小鼠的IL-6和TNF-α的水平明显低于UC 组；Th1-RV2660c-P1肽诱导的IL-6水平在ATB组小鼠中显著地低于LTBI或UC组小鼠，以及IL-6的水平在小鼠LTBI中显着低于UC组。ROC曲线分析表明，Th1表位肽Th1-Rv1737c-P5和Th1-Rv2626c-P2联合检测其诱导的IFN-γ的水平可以将ATB小鼠从UC组小鼠或LTBI小鼠区分出来，此外还可以将LTBI小鼠从UC小鼠区分出来。进一步分析发现上述2条表位肽联合鉴别诊断ATB vs UC、ATB vs LTBI和UC vs LTBI 的敏感性均为100％，特异性均为83.33％。Th1表位肽Th1-Rv1737c-P5， Th1-Rv2031c-P2，Th1-Rv2659c-P2，和Th1-Rv2660c-P1联合检测其诱导的IL-6的水平可以将ATB小鼠从UC组小鼠区分出来，此外还可以将LTBI小鼠从UC小鼠区分出来。进一步分析发现上述4条表位肽联合鉴别诊断ATB vs UC和UC vs LTBI的敏感性均为100％，特异性分别为75％和91.67％。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。
SEQUENCE LISTING
<110> 中国人民解放军总医院第八医学中心
<120> 结核分枝杆菌LTBI-RD相关蛋白抗原Th1表位肽及其应用
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 395
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 1
Met Arg Gly Gln Ala Ala Asn Leu Val Leu Ala Thr Trp Ile Ser Val
1 5 10 15
Val Asn Phe Trp Ala Trp Asn Leu Ile Gly Pro Leu Ser Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Arg Asp Met Ser Leu Ser Ser Ala Glu Ala Ser Leu Leu Val Ala
35 40 45
Thr Pro Ile Leu Val Gly Ala Leu Gly Arg Ile Val Thr Gly Pro Leu
50 55 60
Thr Asp Arg Phe Gly Gly Arg Ala Met Leu Ile Ala Val Thr Leu Ala
65 70 75 80
Ser Ile Leu Pro Val Leu Ala Val Gly Val Ala Ala Thr Met Gly Ser
85 90 95
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100 105 110
Ile Phe Ala Val Gly Ile Pro Phe Ala Asn Asn Trp Tyr Gln Pro Ala
115 120 125
Arg Arg Gly Phe Ser Thr Gly Val Phe Gly Met Gly Met Val Gly Thr
130 135 140
Ala Leu Ser Ala Phe Phe Thr Pro Arg Phe Val Arg Trp Phe Gly Leu
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Phe Ser Asn Tyr Leu Pro Thr Tyr Ile Thr Thr Ile Tyr Gly Phe Ser
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Thr Val Asp Ala Gly Ala Arg Thr Ala Gly Phe Ala Leu Ala Ala Val
245 250 255
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290 295 300
Thr Leu Ala Val Cys Leu Gly Val Gly Thr Gly Gly Val Phe Ala Trp
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Val Ala Arg Arg Ala Pro Ala Ala Ser Val Gly Ser Val Thr Gly Ile
325 330 335
Val Ala Ala Ala Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Phe Pro Pro Leu Val Met
340 345 350
Gly Ala Thr Tyr Asp Pro Val Asp Asn Asp Tyr Thr Val Gly Leu Leu
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Leu Leu Val Ala Thr Ala Leu Val Ala Cys Thr Tyr Thr Ala Leu His
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<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
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Ser Phe Val Arg Thr Val Ser Leu Pro Val Gly Ala Asp Glu Asp Asp
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<213> Mycobacterium tuberculosis
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Ile Gly Ala Leu Pro Ile Cys Gly Asp Asp Asp Arg Leu His Gly Met
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Claims (9)
1.多肽组合物，其特征在于，所述多肽组合物为下述任一种：
B1)所述多肽组合物由如下多肽中的至少2种以上组成：氨基酸序列是SEQ ID No.1的第162-176位、SEQ ID No.1的第193-207位、SEQ ID No.2的第95-109位、SEQ ID No.2的第92-106位、SEQ ID No.3的第42-56位、SEQ ID No.3的第128-142位、SEQ ID No.4的第294-308位、SEQ ID No.4的第296-310位、SEQ ID No.5的第2-16位或SEQ ID No.5的第16-30位的多肽；
B2)所述多肽组合物由氨基酸序列是SEQ ID No.1的第193-207位、SEQ ID No.2的第95-109位、SEQ ID No.2的第92-106位、SEQ ID No.3的第42-56位和SEQ ID No.5的第16-30位的多肽组成；
B3)所述多肽组合物由氨基酸序列是SEQ ID No.1的第193-207位和SEQ ID No.3的第128-142位的多肽组成；
B4)所述多肽组合物由氨基酸序列是SEQ ID No.1的第193-207位、SEQ ID No.2的第92-106位、SEQ ID No.4的第296-310位和SEQ ID No.5的第2-16位的多肽组成。
2.权利要求1所述多肽组合物的下述任一种应用：
D1)在诊断和/或鉴别由结核分枝杆菌引起的疾病中的应用；
D2)在制备诊断和/或鉴别由结核分枝杆菌引起的疾病的产品中的应用；
D3)在鉴别区分活动性结核病患者和潜伏性结核感染者中的应用；
D4)在制备鉴别区分活动性结核病患者和潜伏性结核感染者的产品中的应用；
D5)在诊断潜伏性结核感染或制备诊断潜伏性结核感染的产品中的应用；
D6)在鉴别区分健康受试者和活动性结核病患者中的应用；
D7)在制备鉴别区分健康受试者和活动性结核病患者的产品中的应用；
D8)在鉴别区分健康受试者和潜伏性结核感染者中的应用；
D9)在制备鉴别区分健康受试者和潜伏性结核感染者的产品中的应用；
D10)在制备结核病疫苗中的应用。
3.权利要求1中所述的多肽。
4.编码权利要求3所述多肽的核酸分子。
5.含有权利要求4所述核酸分子的生物材料，所述生物材料为重组载体、表达盒、重组微生物或重组细胞。
6.疫苗，其特征在于，所述疫苗的活性成分为权利要求3所述的多肽或权利要求1所述的多肽组合物。
7.鉴别区分活动性结核和潜伏性结核感染的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含权利要求3所述的多肽或权利要求1所述的多肽组合物。
8.权利要求3所述多肽的下述任一种应用：
H1)在诊断和/或鉴别由结核分枝杆菌引起的疾病中的应用；
H2)在制备诊断和/或鉴别由结核分枝杆菌引起的疾病的产品中的应用；
H3)在鉴别区分活动性结核病患者和潜伏性结核感染者中的应用；
H4)在制备鉴别区分活动性结核病患者和潜伏性结核感染者的产品中的应用；
H5)在诊断潜伏性结核感染或制备诊断潜伏性结核感染的产品中的应用；
H6)在鉴别区分健康受试者和活动性结核病患者中的应用；
H7)在制备鉴别区分健康受试者和活动性结核病患者的产品中的应用；
H8)在鉴别区分健康受试者和潜伏性结核感染者中的应用；
H9)在制备鉴别区分健康受试者和潜伏性结核感染者的产品中的应用；
H10)在制备结核病疫苗中的应用。
9.根据权利要求2或8所述的应用，其特征在于，所述由结核分枝杆菌引起的疾病为结核病。
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| GR01 | Patent grant | ||
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