CN114903997A - 铁死亡抑制剂在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及铁死亡抑制剂在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途。本发明通过建立1型糖尿病小鼠模型，证明了铁死亡抑制剂Ferrostation‑1能够增加1型糖尿病小鼠的睾丸重量，以及能够显著改善1型糖尿病小鼠精子质量异常、精子数量异常和精子运动异常。本发明首次将铁死亡抑制剂用于预防或治疗雄性生殖功能障碍，并取得较为理想的治疗效果，为临床应用治疗雄性不育，特别是由糖尿病或高血糖导致的雄性不育，提供了一种新的预防和治疗选择，具有极高的应用价值和社会效益。

Description

铁死亡抑制剂在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及铁死亡抑制剂在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途。
背景技术
近年来随着环境污染加重、生育年龄的推迟和代谢性疾病的增加，男性不育的发病率呈逐年上升的趋势。不孕不育发生率升高最直接的后果就是生育率的降低，这将进一步加速我国进入老龄化社会的进程，特别是第七次全国人口普查发现国内人口生育力逐渐下降，这给国民经济的可持续发展带来严峻的挑战。男性不育的发生与环境、遗传、生活方式及内分泌疾病等多种因素相关，病理上表现为精子发生和成熟障碍，临床中表现为少精子症、弱精子症、畸形精子症和无精子症，其中少弱精子症约占50%以上。少弱精子症的致病机理复杂，个体异质性强，缺乏有效治疗措施。因此，进一步探索精子发生和成熟障碍的致病机制，对于提高我国人口数量和素质，支持“健康中国”建设具有重大战略意义。
糖尿病是临床最常见影响男性生育力的代谢性疾病之一，近年来其发病率逐年增加，且有低龄化的趋势。国际糖尿病联盟数据显示，截止2019年全球糖尿病患者约有4.63亿人，受糖尿病影响的育龄期男性患者人数众多。男性生殖系统损伤是糖尿病较常见的严重并发症之一，患者睾丸生理结构和功能均严重受损，具体表现为雄激素低下，精子数目及活力降低，畸形率升高及精子DNA完整性损伤等，然而糖尿病导致精子发生异常的致病机理尚未完全阐明。目前针对糖尿病导致的男性生育力下降主要为抗氧化对症治疗、传统中医药的经验治疗和辅助生殖技术，部分患者的治疗效果不佳，且尚缺乏针对性的预防和治疗方案。鉴于在世界范围内糖尿病患者人群的数量十分庞大，因而目前在临床上急需探索糖尿病性睾丸生精功能障碍和男性不育的分子机制，以及开发有效预防或治疗糖尿病导致的男性生殖功能障碍的药物。
本发明人团队长期致力于预防或治疗糖尿病导致的男性生殖功能障碍的药物的研究，并且筛选和开发了多种涉及不同作用机制的能够预防或治疗此类疾病的药物，参见例如，中国专利CN202111513681.8达格列净及其类似物在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途，以及中国专利CN202111513666.3卡格列净及其类似物在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途。
铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、坏死、自噬的新型程序性细胞死亡方式，鉴于这种细胞死亡方式依赖于铁的存在，Dixon等人在2012年将其命名为“Ferroptosis”即铁死亡。铁死亡主要受到氧化还原稳态、线粒体活性、铁离子代谢、氨基酸、脂质和糖代谢等多种途径的调控。目前，有研究证实了细胞铁死亡与神经退行性、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肾衰竭以及糖尿病肾病等疾病的发生和发展密切相关，铁死亡抑制剂被认为可能是治疗这些疾病的潜在药物。
Ferrostatin-1（简写为Fer-1）是一种有效的、选择性的铁死亡抑制剂，能够抑制Erastin诱导的HT-1080细胞的铁死亡。有研究表明，Fer-1能够治疗糖尿病性肾病。但是，这类药物对生殖功能的作用目前尚无报道。
发明内容
为了解决临床上预防或治疗雄性生殖功能障碍的药物严重不足的问题，本发明人首次发现铁死亡抑制剂对于1型糖尿病动物模型具有治疗作用，为男性生殖功能障碍提供了一种新的预防和治疗选择。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
本发明提供了铁死亡抑制剂在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途。
作为可选的方式，在上述用途中，所述铁死亡抑制剂选自以下一种或多种：
Figure 599529DEST_PATH_IMAGE001
。
优选地，所述铁死亡抑制剂是Ferrostation-1。
作为可选的方式，在上述用途中，所述铁死亡抑制剂为改善雄性精子质量、改善雄性精子数量和/或雄性精子运动异常的药物。
作为可选的方式，在上述用途中，所述雄性生殖功能障碍是精子发生障碍。
作为可选的方式，在上述用途中，所述雄性生殖功能障碍是精子质量异常、精子数量异常和/或精子运动异常。
作为可选的方式，在上述用途中，所述雄性生殖功能障碍是无精症、少精症、弱精症和/或精子畸形症。
作为可选的方式，在上述用途中，所述雄性生殖功能障碍是由糖尿病或高血糖导致的。
作为可选的方式，在上述用途中，所述雄性指雄性哺乳动物。
优选地，所述哺乳动物选自以下：小鼠、大鼠、家兔、猫、犬或灵长类。
更优选地，所述哺乳动物选自人。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
本发明通过建立1型糖尿病小鼠模型，探讨了Ferrostatin-1在糖尿病性睾丸生精功能障碍中的作用，结果表明Ferrostatin-1可以改善1型糖尿病小鼠的精液质量和精子数目，进一步通过对睾丸组织HE染色，发现Ferrostatin-1可以改善1型糖尿病小鼠睾丸生精细胞排列紊乱的情况。本发明首次将Ferrostatin-1用于预防或治疗雄性生殖功能障碍，并取得较为理想的治疗效果，为临床应用治疗雄性不育（特别是由糖尿病或高血糖导致的雄性不育）提供了一种新的预防和治疗选择，具有极高的应用价值和社会效益。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1：小鼠体重、血糖水平、睾丸重量及大体与睾丸重量比的变化结果。
图2：小鼠睾丸组织HE染色结果。
图3：小鼠精子密度、存活率、精子运动指标检测结果。
图4：小鼠精子运动内在参数检测结果。
图5：小鼠血清总铁离子和亚铁离子检测结果。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例
1. 实验材料和方法：
C57BL/6小鼠，雄性，8周龄，体重20~24 g，SPF级，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。适应性喂养1周后，分为3组，每组15只，分别为空白对照组（正常饮食饮水），模型组（STZ组，链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）），治疗组（STZ+Fer-1）空白对照组正常饮用超纯水，STZ组和STZ+Fer-1组在适应性喂养1周后，腹腔注射链脲佐菌素50 mg/kg，连续注射5天，一周后检测随机血糖≥16.7 mmol/L即证明构建为1型糖尿病小鼠，并纳入本实验。
治疗组从第一天开始，每天腹腔注射5 mg/kg的Fer-1（将Fer-1溶解在终浓度1%的二甲基亚砜+30%PEG300+5%Tween80+64%生理盐水中），每只注射100 μL；空白组和STZ组从第一天开始每天腹腔注射100 μL的溶剂，三组连续注射8周。测定8周后小鼠的空腹体重、随机体重、空腹血糖和随机血糖。实验结束后，处死小鼠，取出附睾、睾丸，睾丸称重并进行相应处理。
动物实验严格遵循北京大学第三医院动物实验管理规定，经动物实验伦理委员会审核。
在给药完成后的第二天进行取材和后续实验。
（1）组织留取：小鼠称重、睾丸组织称重。留取新鲜附睾。一侧睾丸组织行多聚甲醛固定、常规酒精脱水和石蜡包埋切片；另一侧睾丸组织直接提取蛋白或行液氮冻存。
（2）检测对睾丸组织生精小管形态学的影响：睾丸组织的石蜡切片，进行常规组织形态学染色（苏木精-伊红染色法）观察各组小鼠睾丸组织生精小管形态学变化，如生精小管排列、管腔形状、各级生精细胞的排列及多少等。
（3）测定对精液质量的影响：新鲜附睾，采用扩散法收集附睾精子并利用计算机辅助精液分析系统（北京伟力新世纪科技发展有限公司，型号：WLJY-9000）检测小鼠的精子数目、精子存活率；快速前向运动及前向运动；直线速度、曲线速度、平均路径速度、线性、头部侧摆位移以及及直线性。
（4）检测血清总铁离子和亚铁离子浓度：眼眶取血法采集小鼠血液，将其静置在冰上30分钟，4℃，3000 rpm，离心20 min，取上层血清，使用商品化试剂盒检测血清铁离子浓度。
（5）所有数据至少代表三次独立实验，数据以均数±标准误（SEM）表示。使用GraphPad Prism 9进行t检验分析，P值＜0.05认为差异具有统计学意义，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001，****表示P＜0.0001。
2. 实验结果：
2.1 小鼠体重、血糖水平、睾丸重量及大体与睾丸的重量比
首先，检测了Con（空白对照组）、STZ（模型组）、STZ+Fer-1（治疗组）三组小鼠治疗结束时的空腹体重和随机体重。结果发现（见图1）：与Con组小鼠相比较，STZ小鼠以及STZ+Fer-1小鼠的空腹体重和随机体重都明显降低；接下来检测了各组小鼠的空腹血糖和随机血糖，结果发现（见图1）：与Con小鼠相比较，STZ小鼠以及STZ+Fer-1小鼠的空腹血糖和随机血糖都明显升高，Fer-1治疗则可以明显降低STZ小鼠的空腹血糖，P＜0.01；与STZ组相比，治疗组的随机血糖有下降的趋势，但是没有统计学差异。
随后称取了治疗结束后各组的睾丸重量，并计算了睾丸/体重比。结果发现（见图1E和图1F）：与Con小鼠相比较，STZ小鼠的睾丸体重明显降低，P＜0.05，Fer-1治疗则可以明显增加STZ小鼠的睾丸重量，P＜0.05。
2.2 小鼠睾丸组织HE染色结果
对各组小鼠的睾丸组织进行苏木精-伊红（HE）染色。结果发现（见图2）：Con组小鼠的生精小管中各级生精细胞排列整齐，管腔中可见大量成熟精子；而STZ小鼠的生精小管中只有少量各级生精细胞，且排列紊乱，管腔中几乎不可见成熟精子；Fer-1治疗后的STZ小鼠的生精小管中各级生精细胞重新出现，且排列也较为规则，同时管腔中也可见少量精子的存在。
2.3 小鼠精子密度、存活率、精子运动指标
通过计算机辅助精液分析的方法检测各组小鼠的精液质量。结果发现（见图3）：与Con小鼠相比较，STZ小鼠的精子密度明显降低，P＜0.05；而Fer-1治疗的STZ小鼠精子密度则显著增加，P＜0.05；类似地，发现STZ小鼠的精子存活率有降低趋势，而Fer-1治疗后，STZ小鼠的精子密度显著增加，P＜0.01。同时，如图3C和图3D所示，STZ小鼠精子的快速前向运动相比Con组有降低趋势，而Fer-1治疗组能部分提高快速前向运动精子的比例；STZ小鼠的前向运动也存在降低趋势，而Fer-1治疗组小鼠精子的前向运动相比STZ组明显增加，P＜0.05。
2.4 小鼠精子运动内在参数
通过计算机辅助精液分析的方法检测各组小鼠的精子运动内在参数。结果发现（见图4）：STZ小鼠精子的内在运动指标包括直线运动速度（VSL）、平均路径速度（VAP）、线性（LIN）及直精子头部侧摆位移（ALH）都有降低的趋势，而Fer-1治疗可以轻微改善线性（LIN）的精子运动内在指标，无论单纯STZ还是Fer-1治疗对小鼠精子的曲线运动速度（VCL）和前向性（STR）都没有影响。
2.5 小鼠血清总铁离子和亚铁离子水平
使用商品化试剂盒检测了各组小鼠血清中总铁离子和亚铁离子水平的变化。结果发现（见图5）：Con小鼠血清中的总铁离子和亚铁离子都显著增高，P＜0.05；同时，Fer-1治疗的STZ小鼠血清中总铁离子和亚铁离子相比于STZ组明显降低，P＜0.05。
3. 实验结论
上述结果说明，1型糖尿病STZ小鼠的精液质量和数目明显下降，给予铁死亡抑制剂Ferrostatin-1治疗后能够增加STZ小鼠的睾丸重量及睾丸/体重比，以及能够显著改善STZ小鼠精子质量异常、精子数量异常和精子运动异常。
综上所述，本发明首次将铁死亡抑制剂用于预防或治疗雄性生殖功能障碍，并取得较为理想的治疗效果，为临床应用治疗雄性不育，特别是由糖尿病或高血糖导致的雄性不育，提供了一种新的预防和治疗选择，具有极高的应用价值和社会效益。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.铁死亡抑制剂在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述铁死亡抑制剂选自Ferrostation-1、SRS11-92、SRS16-86、Liproxstatin-1或Zileuton。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述铁死亡抑制剂为改善雄性精子质量、改善雄性精子数量和/或雄性精子运动异常的药物。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述雄性生殖功能障碍是精子发生障碍。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述雄性生殖功能障碍是精子质量异常、精子数量异常和/或精子运动异常。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述雄性生殖功能障碍是无精症、少精症、弱精症和/或精子畸形症。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其特征在于：所述雄性生殖功能障碍是由糖尿病或高血糖导致的。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述雄性指雄性哺乳动物。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述哺乳动物选自以下：小鼠、大鼠、家兔、猫、犬或灵长类。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述哺乳动物选自人。
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