CN114630657A - Sglt抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物药理学领域。具体地，本发明涉及起钠‑葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)活性抑制剂作用的药物剂。本发明进一步涉及治疗和/或改善与囊性纤维化(CF)相关的症状的方法，该方法包括向受试者(例如，人患者)给药包括起SGLT活性抑制剂作用的一种或多种药物剂的组合物。

Description

SGLT抑制剂及其用途
本发明在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的HL133162的政府支持下完成。政府对本发明享有一定的权利。
发明领域
本发明属于药物药理学领域。具体地，本发明涉及起钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)活性抑制剂作用的药物剂。本发明进一步涉及治疗和/或改善与囊性纤维化(CF)相关的症状的方法，该方法包括向受试者(例如，人患者)给药包括起SGLT活性抑制剂作用的一种或多种药物剂的组合物。
背景技术
全世界估计有70,000名儿童和成人患有囊性纤维化(CF)。CF是威胁生命的遗传性疾病，由编码囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)蛋白的基因突变引起。CFTR是在多种上皮细胞类型中表达的氯离子通道。CFTR基因突变导致水和电解质通过许多外分泌组织诸如肺的顶端细胞膜转运异常。已将CFTR基因突变分为5类蛋白分子缺陷：I类，提前终止终止密码子导致CFTR蛋白合成完全缺失；II类，成熟停滞和细胞内定位缺陷(处理阻断)；III类，氯离子转运功能的激活和调节缺陷(门控缺陷)；IV类，氯离子通道传导降低；和V类，CFTR蛋白合成降低。最常见CFTR突变是多肽链第508位苯丙氨酸残基缺失(突变F508del，突变蛋白F508del-CFTR)，属于II类缺陷。该突变存在存于约90％的CF患者中的至少一个等位基因上，几乎50％的基因型患者是F508del纯合子(参见，Egan et al.,Science,2004,304:600-602)。F508del突变引起CFTR无法正确运输至质膜，因为蛋白错折叠使蛋白保留在内质网中。另外，当F508del-CFTR蛋白正确定位于质膜时，相对于野生型(WT)CFTR蛋白，它还具有改变的内在氯离子通道转运功能(参见，Dalemans et al,Nature,1991,354:526-528)。
2019年10月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准Trikafta，一种CFTR增效剂VX-770与CFTR校正剂VX-445和VX-661的组合，其可为多于90％的CF患者提供获益。虽然在发现CFTR基因30年后整个领域庆祝该里程碑式的成就，但共识仍然是，这标志着新的开始，而不是结束对疾病的更深入了解和为所有患者开发新的和更有效的治疗剂的努力，因为CF尚未治愈。
因此，需要改进的方法和技术来治疗和/或改善CF。
本发明解决了这种需要。
发明内容
在开发本发明实施方式的过程期间实施的实验利用CF兔来检查SGLT抑制剂药物对CF的有益作用。在CF动物模型中表明SGLT抑制剂药物诸如LX4211对多器官系统的CF并发症具有有益作用，从而表明SGLT抑制剂药物可能为具有症状诸如低钾血症、高血糖症、血脂异常、低白蛋白血症(hypoalbuminemia)和低蛋白血症的CF患者提供治疗获益。额外的结果表明，LX4211改进CF兔中的糖耐量，LX4211改进CF兔中的血液化学参数，LX4211有利于CF兔的电解质失衡和脂质代谢，LX4211不影响体重增加并延长CF兔的寿限。事实上，这些结果表明在人CF气道谱系细胞中和在CF兔的许多CF相关组织中，SGLT1上调；并且SGLT抑制剂LX4211对CF兔带来许多有益作用。
因此，本发明涉及起SGLT活性抑制剂作用的药物剂，以及用这种SGLT活性抑制剂治疗和/或改善与囊性纤维化(CF)相关的症状的方法。
在某些实施方式中，本发明提供包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。
在某些实施方式中，本发明提供用于抑制受试者中SGLT活性的方法，所述方法包括向受试者给药包含括够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中CF的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的一种或多种症状的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，与CF相关的一种或多种症状包括但不限于低钾血症、高血糖症、血脂异常、低白蛋白血症和低蛋白血症。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的低钾血症的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的低钾血症。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的高血糖症的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的高血糖症。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的血脂异常的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的血脂异常。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的低白蛋白血症的方法，所述方法包括向受试者给药包含能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的低白蛋白血症。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的低蛋白血症的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的低蛋白血症。
此类方法不限于治疗与CF相关的特定形式或突变。在一些实施方式中，突变是与1A类CTFR突变相关的任何突变(例如，Dele2,3(21kb)和1717-1G→A)。在一些实施方式中，突变是与1B类CTFR突变相关的任何突变(例如，Gly542X和Trp1282X)。在一些实施方式中，突变是与2类CTFR突变相关的任何突变(例如，Phe508del、Asn1303Lys和Ala561Glu)。在一些实施方式中，突变是与3类CTFR突变相关的任何突变(例如，Gly551Asp、Ser549Arg和Gly1349Asp)。在一些实施方式中，突变是与4类CTFR突变相关的任何突变(例如，Arg117His、Arg334Trp和Ala455Glu)。在一些实施方式中，突变是与5类CTFR突变相关的任何突变(例如，3272-26A→G，3849+10kg C→T)。在一些实施方式中，突变是与6类CTFR突变相关的任何突变(例如，c.120del123和rPhe580del)。
在某些实施方式中，本发明提供试剂盒，所述试剂盒包括(1)包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物，(2)容器、包装或分配器，以及(3)给药说明。
此类组合物、方法和试剂盒不限于能够抑制SGLT活性的特定类型或种类的药物剂。在一些实施方式中，能够抑制SGLT活性的药物剂是小分子、抗体、核酸分子(例如，siRNA、反义寡核苷酸)或模拟肽。
在一些实施方式中，能够抑制SGLT活性的药物剂选自，例如，根皮苷(Phlorizin)、卡格列净(Canagliflozin)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-[4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇)、达格列净(Dapagliflozin)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)、恩格列净(Empagliflozin)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇)、瑞格列净(Remogliflozin)(5-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苄基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)、舍格列净(Sergliflozin)(2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)和托格列净(Tofogliflozin)((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苄基)-6'-(羟甲基)-3',4',5',6'-四氢-3H-螺环[2-苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3',4',5'-三醇水合物(1:1))，以及索格列净(Sotagliflozin)(LX4211)，或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1示出了LX4211恢复CF兔的葡萄糖耐量。
图2表明了LX4211治疗改进CF兔中葡萄糖耐量。
图3表明了LX4211治疗导致CF兔中改进的存活长度。
图4表明了LX4211对CF兔模型中电解质失衡和糖脂代谢紊乱的有益作用。
图5示出了LX4211治疗显著减轻CF兔的低钾血症和高血糖症。
图6示出了LX4211恢复总Chol(胆固醇)、CPK(肌酸激酶)、ALB(白蛋白)和TPRO(总蛋白)。
图7A-N示出了CF兔组织中的SGLT1表达。(a-d)CF和WT兔的不同组织中的mRNA水平。(e)CF和WT兔的肠(int)和胰腺(pan)组织中的SGLT1和CFTR蛋白水平。(f)WT和CF兔的肺中的SGLT和CFTR蛋白水平。(g-n)WT和CF兔的肠和胰腺中SGLT1(棕色)的免疫染色。
图8.CF患者来源的气道谱系细胞中的SGLT1蛋白水平。左图：CFBE细胞中的SGLT1和CFTR水平。右图：在有或没有毛喉素(FSK)刺激下，不同基因型(WT/WT、dF/dF和dF/G551D)的肺类器官中的SGLT1蛋白水平。
图9.Sota治疗后WT兔的尿糖水平。
图10A-C.Sota治疗方案及其GTT试验作用。(A)Sota处理方案。(B)在Sota处理之前(红线)和之后(蓝线)CF兔的GTT曲线。(C)曲线下面积(AUC)汇总。
图11.用Sota治疗(绿点)或未用Sota治疗(红点)的CF兔的选定血液化学结果。灰框：正常范围。
图12.Sota治疗的CF兔的体重(左)和存活曲线(右)。
图13.示出在人CF气道谱系细胞和在CF兔的许多CF相关组织中SGLT1上调的示意图；并且SGLT抑制剂Sota对CF兔带来许多有益作用。
具体实施方式
囊性纤维化(CF)是致死常染色体隐性疾病，由编码囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)的基因突变引起。CF患者主要患有CF肺疾病，以及CF相关的肝脏疾病、CF相关的糖尿病、CF相关的胃肠疾病等。电解质异常和酸碱紊乱也与CF有关，包括低钾血症和代谢性碱中毒。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂，包括选择性SGLT2抑制剂和双重SGLT1/2抑制剂，已成为糖尿病的主流疗法。SGLT抑制剂在CF中的作用尚未经过系统测试。
在开发本发明实施方式的过程期间实施的实验利用CF兔来检查SGLT抑制剂药物对CF的有益作用。在CF动物模型中表明SGLT抑制剂药物诸如LX4211对多器官系统的CF并发症具有有益作用，从而表明SGLT抑制剂药物可能为具有症状诸如低钾血症、高血糖症、血脂异常、低白蛋白血症(hypoalbuminemia)和低蛋白血症的CF患者提供治疗获益。额外的结果表明，LX4211改进CF兔中的糖耐量，LX4211改进CF兔中的血液化学参数，LX4211有利于CF兔的电解质失衡和脂质代谢，LX4211不影响体重增加并延长CF兔的寿限。事实上，这些结果表明在人CF气道谱系细胞中和在CF兔的许多CF相关组织中，SGLT1上调；并且SGLT抑制剂LX4211对CF兔带来许多有益作用。
因此，本发明涉及起SGLT活性抑制剂作用的药物剂，以及用这种SGLT活性抑制剂治疗和/或改善与囊性纤维化(CF)相关的症状的方法。
在某些实施方式中，本发明提供用于抑制受试者中SGLT活性的方法，所述方法包括向受试者给药包含括够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中CF的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的一种或多种症状的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，与CF相关的一种或多种症状包括但不限于低钾血症、高血糖症、血脂异常、低白蛋白血症和低蛋白血症。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的低钾血症的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的低钾血症。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的高血糖症的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的高血糖症。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的血脂异常的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的血脂异常。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的低白蛋白血症的方法，所述方法包括向受试者给药包含能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的低白蛋白血症。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的低蛋白血症的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的低蛋白血症。
此类方法不限于治疗与CF相关的特定形式或突变。在一些实施方式中，突变是与1A类CTFR突变相关的任何突变(例如，Dele2,3(21kb)和1717-1G→A)。在一些实施方式中，突变是与1B类CTFR突变相关的任何突变(例如，Gly542X和Trp1282X)。在一些实施方式中，突变是与2类CTFR突变相关的任何突变(例如，Phe508del、Asn1303Lys和Ala561Glu)。在一些实施方式中，突变是与3类CTFR突变相关的任何突变(例如，Gly551Asp、Ser549Arg和Gly1349Asp)。在一些实施方式中，突变是与4类CTFR突变相关的任何突变(例如，Arg117His、Arg334Trp和Ala455Glu)。在一些实施方式中，突变是与5类CTFR突变相关的任何突变(例如，3272-26A→G，3849+10kg C→T)。在一些实施方式中，突变是与6类CTFR突变相关的任何突变(例如，c.120del123和rPhe580del)。
本发明不限于起SGLT活性抑制剂作用的特定类型或种类的药物剂。在一些实施方式中，能够抑制SGLT活性的药物剂是小分子、抗体、核酸分子(例如，siRNA、反义寡核苷酸)或模拟肽。
在一些实施方式中，能够抑制SGLT活性的药物剂选自，例如，根皮苷、卡格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-[4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇)、达格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)、恩格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇)、瑞格列净(5-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苄基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)、舍格列净(2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)和托格列净((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苄基)-6'-(羟甲基)-3',4',5',6'-四氢-3H-螺环[2-苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3',4',5'-三醇水合物(1:1))，以及索格列净(LX4211)，或其药学上可接受的盐。
本发明的重要方面是本发明的组合物(例如，包括起SGLT活性抑制剂作用的药物剂的组合物)可用于治疗CF和与CF相关的症状(例如，低钾血症、高血糖症、血脂异常、低白蛋白血症和低蛋白血症)。
本发明的一些实施方式提供用于给药有效量的组合物的方法，所述组合物包括起本发明的SGLT活性抑制剂作用的药物剂和至少一种额外的治疗剂(包括但不限于可用于治疗CF和/或与CF相关的症状(例如，低钾血症、高血糖症、血脂异常、低白蛋白血症和低蛋白血症)的任何药物剂)。
本发明范围内的组合物包括所有组合物，其中，起SGLT活性抑制剂作用的药物剂以有效实现其预期目的的量被包含。尽管个体需要不同，但确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域的技术范围内。通常，可以以每天0.0025至50mg/kg哺乳动物体重的剂量向哺乳动物(例如人)口服给药起SGLT活性抑制剂作用的药物剂(例如，小分子、抗体、模拟肽)或等量的其药学上可接受的盐，所述哺乳动物在接受对抑制SGLT活性有反应的疾患的治疗。在一种实施方式中，口服给药约0.01至约25mg/kg以治疗、改善或预防此类疾患。对于肌内注射，剂量通常为口服剂量的约二分之一。例如，合适的肌内剂量将为约0.0025至约25mg/kg，或约0.01至约5mg/kg。
单位口服剂量可以包括约0.01至约3000mg，例如，约0.1至约100mg的SGLT活性抑制剂。单位剂量可以每日一次或多次以一个或多个片剂或胶囊给药，其各自包含约0.1至约10mg，方便地约0.25至50mg的SGLT活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)或其溶剂化物。
在制剂(例如，静脉内制剂、腹腔内制剂、肌内制剂、皮下制剂、注射制剂、外用制剂、口服制剂等)中，SGLT活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)可以以每克载体约0.01至100mg的浓度存在。在一种实施方式中，SGLT活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)以约0.07-1.0mg/ml，例如约0.1-0.5mg/ml的浓度存在，以及在一种实施方式中，以约0.4mg/ml的浓度存在。
除了将SGLT活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)作为原始化学品给药之外，本发明的SGLT活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)可以作为包含合适的药学上可接受的载体的药物制剂品的部分给药，该载体包括促进SGLT活性抑制剂加工成可以药学上使用的制剂品的赋形剂和助剂。制剂品，特别是可以以任何期望方式(例如，静脉内、腹腔内、肌内、皮下、外用、口服等)给药并且可以用于一种类型给药方式给药的那些制剂品，诸如片剂、糖衣丸、缓释锭剂和胶囊、含漱剂和洗口药、凝胶、液体混悬剂、染发液、发用凝胶、洗发香波及可以直肠给药的制剂品(诸如栓剂)，以及用于通过静脉内输注、注射、外用或口服给药的合适溶液，包含约百分之0.01至99，在一种实施方式中约百分之0.25至75的一种或多种活性模拟肽，连同赋形剂。
本发明的药物组合物可以向可能经历本发明的SGLT活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)的有益作用的任何患者给药。此类患者中最重要的是哺乳动物，例如人，尽管本发明并不旨在仅限于此。其他患者包括兽医动物(牛、羊、猪、马、犬、猫等)。
SGLT活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)及其药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方式给药。例如，可以通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹腔内、经皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或外用途径给药。替代地，或并行地，可以通过口服途径给药。给药的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重，并行治疗的种类(若有)，治疗的频率以及期望作用的性质。
本发明的药物制剂品以本身已知的方式生产，例如，借助于常规的混合、制粒、糖衣丸制造、溶解或冻干过程。因此，可以通过将活性模拟肽与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物并加工颗粒混合物，在若有需要或必要时添加合适的助剂以获得片剂或糖衣丸芯后，获得口服使用的药物制剂品。
合适的赋形剂尤其是填充剂诸如糖例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨糖醇、纤维素制剂品和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘结剂诸如淀粉糊剂，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。若有需要，可以添加崩解剂，诸如上文提及的淀粉以及还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。助剂首先是流量调节剂和润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯带有合适的包衣，若有需要，可抵抗胃液。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抗胃液的包衣，使用合适的纤维素制剂品(诸如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)的溶液。可以将着色剂或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，例如，用于识别或为了表征活性模拟肽剂量的组合。
可以口服使用的其他药物制剂品包括由明胶制成的推入-配合型(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入-配合型胶囊可以包含颗粒形式的活性模拟肽，其可以与填充剂(诸如乳糖)、粘结剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，在一种实施方式中，活性模拟肽溶解或悬浮于合适的液体诸如脂肪油或液体石蜡中。另外，可以添加稳定剂。
可以用于直肠的可能药物制剂品包括，例如，栓剂，其由一种或多种活性模拟肽与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。另外，还可以使用由活性模拟肽与基质的组合组成的明胶直肠胶囊。可能的基质材料包括，例如，液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
用于肠胃外给药的合适的制剂品包括水溶性形式的活性模拟肽的水性溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。另外，可以给药作为适当的油性注射混悬剂的活性模拟肽的混悬剂。合适的亲脂溶剂或负载体包括脂肪油，例如，芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400。水性注射混悬剂可以包含增加混悬剂粘度的物质，包括，例如，羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或右旋糖酐。任选地，混悬剂还可以包含稳定剂。
在一种实施方式中，通过选择适当的载体将本发明的外用组合物配制成油、乳膏、洗剂、软膏等。合适的载体包括植物油或矿物油、白矿脂(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。载体可以是活性成分可溶于其中的那些。若有需要，还可以包括乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的剂。此外，在这些外用制剂品中可以应用经皮透皮吸收促进剂。此类增强剂的实例可以见于美国专利号3,989,816和4,444,762。
可以通过将活性成分在植物油诸如杏仁油中的溶液与温软的石蜡混合并使混合物冷却来配制软膏。此类软膏的典型实例是包括按重量计约30％的杏仁油和约70％的白色软石蜡的软膏。洗剂可以通过将活性成分溶解在合适的高分子量醇诸如丙二醇或聚乙二醇中而方便地制备。
本领域普通技术人员将容易地认识到，前述仅代表本发明的某些优选的实施方式的详细描述。上述组合物和方法的各种修改和改变可以使用本领域可用的专业知识容易地实现并且在本发明的范围内。
现在已对本发明进行全面描述，本领域技术人员将理解，同样可以在条件、制剂和其他参数的宽泛和等同范围内进行而不影响本发明或其任何实施方式的范围。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过援引以其全部内容并入本文。
实验
实施例I.
本实施例表明SGLT抑制剂LX4211在治疗CF中的有益作用。
为了确定双重SGLT1/2抑制剂LX4211(
Figure BDA0003622094920000131
)是否对治疗CF具有有益作用，每日对5只CF兔进行LX4211(15mg/kg/天)灌胃，持续4周。在治疗之前和治疗之后4周进行静脉内糖耐量试验(IVGTT)和胰岛素耐量试验(ITT)。每日收集尿以评估尿的葡萄糖排泄。每两周收集一次血液用于分析化学组(chemical panel)，包括葡萄糖、胰岛素、肝脏功能、肾脏功能、脂质概况和电解质。实验结束时，收集CF兔器官组织进行组织学染色。
所有五只CF兔均未对LX4211治疗示出明显的不良反应。如预期，治疗之后D1开始尿葡萄糖水平骤升。所有动物的每日腹部触诊显示腹部变软。由于大多数CF兔最终死于肠梗阻，腹部硬化(可以通过触诊感觉到)已被用作其临床体征，因此这种变软可能表明对缓解GI梗阻的有益作用，尽管需要进一步的研究来证实这一预测。
图1示出LX4211恢复CF兔的糖耐量。一只CF兔在LX4211治疗之前示出明确的CF相关的糖尿病(CFRD)体征(红线)，其中GTT反应在治疗之后恢复正常(绿线)。该结果指示SGLT抑制剂为CFRD带来临床获益。图2还表明LX4211治疗改进CF兔中的糖耐量。图3表明LX4211治疗导致CF兔中改进的存活长度。
LX4211被表明对CF兔中电解质失衡和糖脂代谢紊乱提供有益作用。如图4中示出，与WT相比，CF兔在代谢参数中表现出许多异常，包括较低的血清钾，较高的甘油三酯、胆固醇和葡萄糖。CF兔中血清ALP、CPK和钙离子也被检测出异常。LX4211治疗显著减轻CF兔的低钾血症和高血糖症。此外，在LX4211开始后，在CF动物中观察到对甘油三酯、胆固醇、CPK和钙的显著挽救作用。这些结果表明了SGLT2双重抑制剂LX4211对CF兔模型中电解质失衡和糖脂代谢紊乱的有益作用。图5示出了LX4211治疗显著减轻CF兔的低钾血症和高血糖症。图6示出了LX4211恢复总Chol、CPK、ALB和TPRO。
实施例II.
本实施例表明SGLT1在CF兔中的CF相关组织中上调。
首先测定CF和WT兔中的SGLT1和SGLT2转录(即mRNA)水平。SGLT2表达与人和其他动物中报道的相似，主要局限于肾脏，并且在CF和WT兔之间没有差异。有意思的是，SGLT1mRNA水平在几种CF相关组织(包括气管、肠和肝脏)中升高(图7A-D)。蛋白质印迹示出CF兔中的肠、胰腺(图7E)和肺(图7F)组织中SGLT1的蛋白水平比WT兔更高。一致的免疫组织染色证实CF兔的肠和胰腺中SGLT1的上调比WT兔更高。总之，这些数据示出SGLT1在CF兔的CF相关组织中上调。
实施例III.
本实施例表明SGLT1在CF患者来源的细胞中上调。
实施检查SGLT1表达是否也在人患者来源的气道谱系细胞中受调节的实验。实施检查CF支气管上皮(CFBE)细胞中以及源自CF患者特异性iPSC的CF肺类器官中的SGLT1蛋白水平的实验，如先前报道(参见，J.Ruan et al.,Mol Ther Nucleic Acids https://doi.org/10.1016/j.omtn.2019.02.006(2019))。
CFBE细胞中的CFTR条带与其基因型一致。SGLT1信号与CFTR的信号呈负相关：CFBE-dF细胞中高，但CFBE-WT细胞中低(图8，左图)。一致地，在dF/dF和dF/G551D肺类器官两者中，SGLT1水平比在WT/WT类器官中的SGLT1水平显著更高(图8，右图)。
这些数据示出，如在CF兔中观察到的，SGLT1在CF患者来源的气道谱系细胞中上调。总之，这些数据表明SGLT1指示CF中的治疗靶标。
实施例IV.
本实施例表明索格列净(Sota)(LX4211)改进CF兔中的糖耐量。
SGLT1在几种CF相关组织中升高的发现强烈建议在CF兔上试验SGLT1抑制剂药物。
初始假设是SGLT1抑制可能减轻CFRD病症。然而，由于当时缺乏SGLT1抑制剂，因此使用抑制SGLT2和SGLT1的双重抑制剂Sota。
实施首先通过测量尿糖水平以评估尿葡萄糖排泄来检查兔对Sota的生理反应的实验(图9)。每日向WT兔(n＝2)给予Sota，持续五天。第二天(D1)观察到尿糖水平骤升，并在治疗日(D1-D5)期间保持高水平。撤回药物后，尿糖水平立即恢复正常(D7)。这证实兔对Sota的反应与啮齿动物和人患者相似。
通过每日灌胃Sota(15mg/kg/天)持续4周以治疗CF兔(n＝6)来实施接下来处理的实验(图10A)。IVGTT试验在治疗之前和治疗之后4周进行。Sota治疗的动物示出的血糖消除速率显著高于未治疗组(图10B和C)，这表明Sota对CF兔的葡萄糖代谢的有益作用。
实施例V.
本实施例表明Sota改进CF兔中的血液化学参数。
已知许多CF患者示出他们的血液化学检测中的异常。还检查了CF兔中的血液化学。在一项研究中，收集5只CF兔的血液，用于分析化学组，包括电解质、葡萄糖和其他代谢参数，并与WT兔(n＝15)的化学组进行比较。CF兔在代谢参数中出现许多异常，包括较低的血清钾(WT 4.35±0.25vs.CF 3.14±0.3,p<0.05)，较高的甘油三酯(WT 75.8±69.5vs.CF447.0±76.6,p<0.05)、胆固醇(WT 31.6±9.76vs.CF 177.2±206.3,p<0.05)和葡萄糖(WT110.4±9.99vs.CF 160.6±37.5,p<0.05)。CF兔中血清ALP、CPK和钙离子也被检测出异常。
为了评价Sota是否对CF兔的血液化学参数具有任何作用，进行了实验，其中用Sota治疗5只CF兔，持续10周。对照组中的CF兔(n＝5)未接受任何Sota治疗。
Sota治疗显著改进失衡/异常参数(诸如K+、Trig、葡萄糖、Chol、ALP和CPK)(图11)。在对照组动物中，这些参数逐渐恶化；而在Sota治疗组中，这些参数通常恢复至正常范围(图7)。这些出乎意料的发现指示，Sota治疗对CF兔的益处超出了葡萄糖代谢，并且尤其是在电解质失衡和脂质代谢方面。
实施例VI.
本实施例表明Sota未影响体重增加并延长CF兔的寿限。
实验的一个惊人发现是Sota未影响体重增加，并且Sota显著延长CF兔的寿限。
Sota治疗的CF兔以与未接受药物的动物相似的速率增加体重(图12，左图)，表明Sota治疗未严重影响CF兔的营养摄入。
Sota治疗的CF兔的寿限延长进一步支持了这一点。未用Sota的CF兔(对照组，n＝10)具有的中位寿限为～60天，类似于我们早期的发现(添加流质饮食补充剂)。用Sota治疗(从49日龄开始)，CF兔(n＝10)具有的中位寿限>150天(图12，右图)，并且生存超过150天的Sota治疗的CF兔(n＝6)的数量显著高于对照组(n＝1)。这些发现指示，与许多人的看法相反，SGLT抑制剂药物指示为CF患者带来具有最小风险的获益。
图13提供了示出SGLT1在人CF气道谱系细胞和在CF兔中的许多CF相关组织中上调的总结示意图；并且SGLT抑制剂Sota对CF兔带来许多有益作用。
总之，这些数据示出SGLT1在CF兔中的CF相关组织中上调。
等同物
本发明可以在不背离其精神或本质特征下，以其他具体形式体现。因此，前述实施方式在所有方面均被认为是说明性的，而并非限制本文所述的本发明。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是上述说明书指明，并且在权利要求书的等价意义和范围内的所有改变均应包括在其中。
援引加入
本文提到的每份专利文件和科学文献的完整公开均通过援引并入本文用于所有目的。

Claims (24)

1.一种组合物，所述组合物包括能够抑制SGLT活性的药物剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物剂是小分子、抗体、核酸分子(例如，siRNA、反义寡核苷酸)或模拟肽。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物剂选自根皮苷、卡格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-[4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇)、达格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)、恩格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇)、瑞格列净(5-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苄基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)、舍格列净(2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)和托格列净((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苄基)-6'-(羟甲基)-3',4',5',6'-四氢-3H-螺环[2-苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3',4',5'-三醇水合物(1:1))，以及索格列净(LX4211)，或其药学上可接受的盐。
4.一种用于抑制受试者中SGLT活性的方法，所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1所述的组合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述受试者患有以下项或者有患有以下项的风险：囊性纤维化(CF)的任何形式和/或突变，和/或与CF的任何形式和/或突变相关的症状。
6.一种用于治疗、改善和/或预防受试者中CF的方法，所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1所述的组合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述受试者患有以下项或者有患有以下项的风险或者有患有以下项的风险：CF，和/或与CF相关的任何形式和/或突变，和/或与CF相关的任何症状。
8.一种用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1所述的组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述受试者患有以下项或者有患有以下项的风险或者有患有以下项的风险：CF，和/或与CF相关的任何形式和/或突变，和/或与CF相关的任何症状。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，所述与CF相关的一种或多种症状包括选自低钾血症、高血糖症、血脂异常、低白蛋白血症和低蛋白血症的一种或多种。
11.一种用于治疗、改善和/或预防受试者中低钾血症的方法，所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1所述的组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述受试者患有以下项或者有患有以下项的风险或者有患有以下项的风险：CF，和/或与CF相关的任何形式和/或突变，和/或与CF相关的任何症状。
13.一种用于治疗、改善和/或预防受试者中低钾血症的方法，所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1所述的组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述受试者患有以下项或者有患有以下项的风险或者有患有以下项的风险：CF，和/或与CF相关的任何形式和/或突变，和/或与CF相关的任何症状。
15.一种用于治疗、改善和/或预防受试者中高血糖症的方法，所述方法包括向受试者给药根据权利要求1所述的组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述受试者患有以下项或者有患有以下项的风险或者有患有以下项的风险：CF，和/或与CF相关的任何形式和/或突变，和/或与CF相关的任何症状。
17.一种用于治疗、改善和/或预防受试者中血脂异常的方法，所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1所述的组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述受试者患有以下项或者有患有以下项的风险或者有患有以下项的风险：CF，和/或与CF相关的任何形式和/或突变，和/或与CF相关的任何症状。
19.一种用于治疗、改善和/或预防受试者中低白蛋白血症的方法，所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1所述的组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述受试者患有以下项或者有患有以下项的风险或者有患有以下项的风险：CF，和/或与CF相关的任何形式和/或突变，和/或与CF相关的任何症状。
21.一种用于治疗、改善和/或预防受试者中低蛋白血症的方法，所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1所述的组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述受试者患有以下项或者有患有以下项的风险或者有患有以下项的风险：CF，和/或与CF相关的任何形式和/或突变，和/或与CF相关的任何症状。
23.一种试剂盒，所述试剂盒包括(1)根据权利要求1所述的组合物，(2)容器、包装或分配器，以及(3)给药说明。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1所述的组合物。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230181610A1 (en) * 2021-10-18 2023-06-15 Ann And Robert H. Lurie Children's Hospital Of Chicago Methods and Compositions for Treatment of Cystic Fibrosis Class I Mutations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103282030A (zh) * 2010-11-08 2013-09-04 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物，其治疗方法及用途
WO2019043613A1 (en) * 2017-08-30 2019-03-07 Mor Research Applications Ltd. SODIUM-GLUCOSE COTRANSPORTING INHIBITORS (SGLT) FOR ENHANCED PERITONEAL DIALYSIS
US20190192482A1 (en) * 2016-08-30 2019-06-27 Niigata University Agent for eliminating senescent cells

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20180110762A1 (en) * 2015-03-26 2018-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp Compositions Methods for Treating Chronic Kidney Disease
US10344002B2 (en) * 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
JP2020526541A (ja) * 2017-07-13 2020-08-31 カレイド・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド グリカン組成物及び使用方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103282030A (zh) * 2010-11-08 2013-09-04 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物，其治疗方法及用途
US20190192482A1 (en) * 2016-08-30 2019-06-27 Niigata University Agent for eliminating senescent cells
WO2019043613A1 (en) * 2017-08-30 2019-03-07 Mor Research Applications Ltd. SODIUM-GLUCOSE COTRANSPORTING INHIBITORS (SGLT) FOR ENHANCED PERITONEAL DIALYSIS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIANG X等: "The Beneficial Effects of Dual SGLT Inhibitors on Cystic Fibrosis Rabbits", PEDIATRIC PULMONOLOGY, vol. 54, no. 2, pages 223 *

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