JP2020526541A - グリカン組成物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2018年1月18日に出願された米国特許出願第62/619,084号及び2017年7月13日に出願された国際出願第PCT/US2017/042022号の優先権を主張するものであり、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
a)対象における薬物活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)対象における薬物活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、そのグリカン組成物の投与時に、対象は、投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの薬物を含むこと;
c)薬物を投与するが、その薬物の投与時に、対象は対象における薬物活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を既に投与されていること;
d)対象における薬物活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、薬物を投与するが、対象は、例えばその薬物活性を増大させるために、グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)対象における薬物活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、対象に薬物及びグリカン組成物を投与するが、その薬物及びグリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、又はラムノースのグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)グリカン調製物中のグリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0、0.01〜0.6、0.05〜0.5、0.1〜0.4、又は0.15〜0.4である;
iii)グリカン調製物中のグリカンポリマーの少なくとも50%(少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、若しくは85%、又は50%未満)は、少なくとも3及び30未満のグリカン単位、少なくとも3及び10未満のグリカン単位、少なくとも5及び25未満のグリカン単位、又は少なくとも10及び35未満のグリカン単位の重合度(DP)を有する;
iv)グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約5〜8、約8〜13、約13〜25、約5〜15、約5〜20、又は約5〜15である;
v)グリカン調製物のグリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比は、0、又は約0.8:1〜約5:1、約1:1〜約5:1、約1:1〜約3:1、約3:2〜約2:1、若しくは約3:2〜約3:1である;
vi)グリカン調製物は、1,6グリコシド結合を15mol%〜75mol%(20mol%〜60mol%、25mol%〜50mol%、又は30mol%〜45mol%)含む;
vii)グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ又は3つをそれぞれ1mol%〜40mol%(1mol%〜30mol%、5mol%〜25mol%、10mol%〜20mol%)含む;
viii)グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50(少なくとも約60、70、少なくとも約75、又は50未満)Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)グリカン調製物は、少なくとも50%(少なくとも60%、70%、80%、若しくは少なくとも90%、又は50%未満)の食物繊維含量を有する;或いは
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又は9つのいずれかの組み合わせであり;且つ
薬物は、
i)強心配糖体;
ii)スルホンアミド;
iii)ヌクレオシドアナログ;又は
iv)アミノサリチル酸塩
を含む、或いは
薬物は、
−非ステロイド性抗炎症(NSAID)薬;
−化学療法薬、又は、一般に、標的細胞(例えば、癌細胞)に対し増殖抑制効果のある薬物;
−抗生物質若しくは抗菌剤;
−抗真菌剤;
−抗寄生虫剤、例えば、抗線虫薬;
−ホルモン;
−鎮静剤;
−心臓治療薬;
−高血圧治療薬;
−コロニー刺激因子;
−ドーパミン;
−オピオイド受容体作動薬;
−スタチン;
−中枢神経系興奮薬;
−増感剤/放射線治療剤;
−麻薬性鎮痛剤;
−催眠薬;
−制酸剤;
−鎮痛剤;
−ウリカーゼ阻害剤;
−抗精神病薬;
−緩下剤;又は
−神経栄養因子、例えば、抗痙攣薬である
方法を特徴とする。
a)摂取物質、例えば植物エストロゲン又はポリフェノールの、対象における活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)摂取物質、例えば植物エストロゲン又はポリフェノールの、対象における活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、そのグリカン組成物の投与時に、対象は、その投与されたグリカン組成物の存在下で、摂取物質、例えば植物エストロゲン又はポリフェノールの活性の増大、例えば有益な増大を提供するレベルの摂取物質、例えば植物エストロゲン又はポリフェノールを含むこと;
c)摂取物質、例えば植物エストロゲン又はポリフェノールを投与するが、その摂取物質の投与時に、対象は、対象における摂取物質、例えば植物エストロゲン又はポリフェノールの活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を既に投与されていること;
d)摂取物質、例えば植物エストロゲン又はポリフェノールを投与するが、対象は、グリカン組成物を必要としていると決定されていること;或いは
e)摂取物質、例えば植物エストロゲン又はポリフェノール、及びグリカン組成物を、対象における薬物活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、対象に投与するが、その薬物及びグリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、又はラムノースのグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)グリカン調製物中のグリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0、0.01〜0.6、0.05〜0.5、0.1〜0.4、又は0.15〜0.4である;
iii)グリカン調製物中のグリカンポリマーの少なくとも50%(少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、若しくは85%、又は50%未満)は、少なくとも3及び30未満のグリカン単位、少なくとも3及び10未満のグリカン単位、少なくとも5及び25未満のグリカン単位、又は少なくとも10及び35未満のグリカン単位の重合度(DP)を有する;
iv)グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約5〜8、約8〜13、約13〜25、約5〜15、約5〜20、又は約5〜15である;
v)グリカン調製物のグリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比は、0、又は約0.8:1〜約5:1、約1:1〜約5:1、約1:1〜約3:1、約3:2〜約2:1、若しくは約3:2〜約3:1である;
vi)グリカン調製物は、15mol%〜75mol%(20mol%〜60mol%、25mol%〜50mol%、又は30mol%〜45mol%)の1,6グリコシド結合を含む;
vii)グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ又は3つをそれぞれ1mol%〜40mol%(1mol%〜30mol%、5mol%〜25mol%、10mol%〜20mol%)含む;
viii)グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50(少なくとも約60、70、少なくとも約75、又は50未満)Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)グリカン調製物は、少なくとも50%(少なくとも60%、70%、80%、若しくは少なくとも90%、又は50%未満)の食物繊維含量を有する;或いは
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又は9つのいずれかの組み合わせ
である
方法を特徴とする。
a)摂取物質、例えばHCA又はPAHの、対象における毒性活性を低減させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)摂取物質、例えばHCA又はPAHの、対象における毒性活性を低減させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、そのグリカン組成物の投与時に、対象は、その投与されたグリカン組成物の存在下で、摂取物質、例えばHCA又はPAHの毒性活性の低減、例えば有益な低減を提供するレベルの摂取物質、例えばHCA又はPAHを含むこと;
c)摂取物質、例えばHCA又はPAHを投与するが、その摂取物質、例えばHCA又はPAHの投与時に、対象は、対象における摂取物質、例えばHCA又はPAHの毒性活性を低減させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を既に投与されていること;
d)摂取物質、例えばHCA又はPAHを投与するが、対象は、グリカン組成物を必要としていると決定されていること;或いは
e)対象に摂取物質、例えばHCA又はPAH、及びグリカン組成物を、対象における摂取物質、例えばHCA又はPAHの毒性活性を低減させるのに有効な量で、且つ十分な時間投与するが、その薬物及び摂取物質、例えば、HCA又はPAH組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、又はラムノースのグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)グリカン調製物中のグリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0、0.01〜0.6、0.05〜0.5、0.1〜0.4、又は0.15〜0.4である;
iii)グリカン調製物中のグリカンポリマーの少なくとも50%(少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、若しくは85%、又は50%未満)は、少なくとも3及び30未満のグリカン単位、少なくとも3及び10未満のグリカン単位、少なくとも5及び25未満のグリカン単位、又は少なくとも10及び35未満のグリカン単位の重合度(DP)を有する;
iv)グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約5〜8、約8〜13、約13〜25、約5〜15、約5〜20、又は約5〜15である;
v)グリカン調製物のグリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比は、0、又は約0.8:1〜約5:1、約1:1〜約5:1、約1:1〜約3:1、約3:2〜約2:1、若しくは約3:2〜約3:1である;
vi)グリカン調製物は、15mol%〜75mol%(20mol%〜60mol%、25mol%〜50mol%、又は30mol%〜45mol%)の1,6グリコシド結合を含む;
vii)グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ又は3つをそれぞれ1mol%〜40mol%(1mol%〜30mol%、5mol%〜25mol%、10mol%〜20mol%)含む;
viii)グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50(少なくとも約60、70、少なくとも約75、又は50未満)Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)グリカン調製物は、少なくとも50%(少なくとも60%、70%、80%、若しくは少なくとも90%、又は50%未満)の食物繊維含量を有する;或いは
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又は9つのいずれかの組み合わせ
である
方法を特徴とする。
(i)対象における外因性物質の処理を調節する(処理の調節)方法、又は
(ii)対象の消化管における酵素活性を調節する(活性の調節)方法
であって、
a)対象における処理の調節又は活性の調節に有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)対象における処理の調節又は活性の調節に有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、そのグリカン組成物の投与時に、対象は、外因性物質又は酵素を含むこと;
c)外因性物質を投与するが、その外因性物質の投与時に、対象は、対象における外因性物質の処理の調節に有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を既に投与されていること;
d)外因性物質を投与するが、対象は、グリカン組成物を必要としていると決定されていること;或いは
e)対象における処理の調節又は活性の調節に有効な量で、且つ十分な時間、対象に外因性物質及びグリカン組成物を投与するが、その外因性物質及びグリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、又はラムノースのグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)グリカン調製物中のグリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0、0.01〜0.6、0.05〜0.5、0.1〜0.4、又は0.15〜0.4である;
iii)グリカン調製物中のグリカンポリマーの少なくとも50%(少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、若しくは85%、又は50%未満)は、少なくとも3及び30未満のグリカン単位、少なくとも3及び10未満のグリカン単位、少なくとも5及び25未満のグリカン単位、又は少なくとも10及び35未満のグリカン単位の重合度(DP)を有する;
iv)グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約5〜8、約8〜13、約13〜25、約5〜15、約5〜20、又は約5〜15である;
v)グリカン調製物のグリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比は、0、又は約0.8:1〜約5:1、約1:1〜約5:1、約1:1〜約3:1、約3:2〜約2:1、若しくは約3:2〜約3:1である;
vi)グリカン調製物は、15mol%〜75mol%(20mol%〜60mol%、25mol%〜50mol%、又は30mol%〜45mol%)の1,6グリコシド結合を含む;
vii)グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ又は3つをそれぞれ1mol%〜40mol%(1mol%〜30mol%、5mol%〜25mol%、10mol%〜20mol%)含む;
viii)グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50(少なくとも約60、70、少なくとも約75、又は50未満)Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)グリカン調製物は、少なくとも50%(少なくとも60%、70%、80%、若しくは少なくとも90%、又は50%未満)の食物繊維含量を有する;或いは
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又は9つのいずれかの組み合わせ
である
方法を特徴とする。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「含む」という用語は他の要素を排除しない。本発明の目的のために、「〜からなる」という用語は、「
を含む」という用語の好ましい実施形態であると考えられる。以下、グループが少なくともある数の実施形態を含むと定義される場合、これは、好ましくはこれらの実施形態のみからなるグループも開示すると理解されるべきである。
本明細書に記載の方法は、外因性物質の処理を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、外因性物質の処理を媒介するマイクロバイオームの能力を調節する。外因性物質は、例えば様々な薬剤、例えば、医薬剤、環境毒素又は毒物、食事成分、食品添加物、薬物添加物、及び/又はアレルゲンを含み得る。
i)非ステロイド性抗炎症(NSAID)薬、例えば、5−アミノサリチル酸及びその誘導体、例えば、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン(アミノサリチル酸系抗炎症薬)、ジクロフェナク(=>グルクロニド)(疼痛、片頭痛及び関節炎用)、インドシン(=>N−オキシド)、インドメタシン(=>グルクロニド)、ケトプロフェン(=>グルクロニド)(プロピオン酸系)、スリンダクなど ii)化学療法薬、例えば、5−フルオロウラシル及びメトトレキサート(代謝拮抗薬、抗腫瘍薬、及び癌用免疫抑制剤)、イリノテカン(SN−38G)(結腸及び直腸癌)など
iii)抗生物質/抗菌剤、例えば、ベンジルペニシリン(ペニシリン系抗菌剤)、クロラムフェニコール、メトロニダゾール、プロントシル、ネオプロントシル、スルファピリジンなど
iv)抗ウイルス剤、例えば、BILR 355及びソリブジン(ヌクレオシドアナログ/逆転写酵素阻害剤、例えば、HIV用)、デレオブビル(C型肝炎ウイルス用非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)など
v)抗真菌剤、例えば、フルシトシン(5−FC)(ピリミジンアナログ)など
vi)抗線虫薬(例えば、抗蠕虫薬)、例えば、レバミソール(鉤虫感染症の免疫調節剤)など
vii)ホルモン、例えば、カルシトニン(甲状腺ホルモン、例えば骨粗鬆症、癌関連の骨痛用)、インスリン(血糖値)など
viii)鎮静剤、例えば、クロナゼパム(発作、パニック障害及び不安に対するベンゾジアゼピン)など
ix)心臓薬物療法/高血圧薬、例えば、強心配糖体、例えば、ジゴキシン(心不全用抗不整脈剤)、三硝酸グリセリン(心不全及び高血圧用)、二硝酸イソソルビド(硝酸イソソルビド)(胸痛(狭心症)用)など
x)コロニー刺激因子、例えば、エルトロンボパグ(血小板減少症及び再生不良性貧血に対する骨髄刺激薬)など
xi)乳化剤/ゲル形成剤、例えば、グリシルリジン(サポニン、例えば、食品及び化粧品用)など
xii)ドーパミン、例えば、レボドパ(パーキンソン病及びパーキンソン病様症状のドーパミン前駆体)など
xiii)オピオイド受容体作動薬、例えば、ロペラミド(=>N−オキシド)(下痢用)
xiv)スタチン、例えば、ロバスタチン(高コレステロール値及び高トリグリセリド値用)など
xv)CNS刺激剤、例えば、メタンフェタミン(ADHD用及び麻薬使用用)など
xvi)増感剤/放射線療法剤、例えば、ミソニダゾール(放射線療法において放射線増感剤として作用するニトロイミダゾール)など
xvii)麻薬性鎮痛剤、例えば、モルヒネ(=>6−グルクロニド)など
xviii)催眠薬、例えば、ニトラゼパム(不安、不眠、健忘、抗痙攣薬及び骨格筋弛緩薬用のベンゾジアゼピン系)など
xix)制酸剤/プロトンポンプ阻害薬、例えば、ニザチジン、ラニチジン及びオメプラゾール(H2拮抗薬)(潰瘍用、胃食道逆流症(GERD)用)など
xx)鎮痛剤、例えば、フェナセチン(疼痛緩和)など
xxi)ウリカーゼ阻害剤、例えば、オキソン酸カリウム(5−フルオロウラシル誘発性消化管毒性の抑制用)など
xxii)抗精神病薬、例えば、リスペリドン(統合失調症、双極性障害、及び自閉症に起因する興奮性用)など
xxiii)緩下剤、例えば、センノシド(センナグリコシド)及びピコスルファートナトリウム(便秘用)など
xxiv)スルホンアミド、例えば、スクシニルサルファチアゾール、スルファピリジン、スルファサラジンなど
xxv)抗痙攣薬、例えば、ゾニサミド(発作用、てんかん用)など
xxvi)免疫療法剤、例えば、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA−4)及びCpGオリゴヌクレオチド(癌用)など。
化学反応
実施形態では、外因性物質の処理は、外因性物質の誘導体化及び/又は分解のレベルの調節を含む。一実施形態では、グリカン組成物は、微生物、例えば、腸の微生物の、例えば、外因性物質、例えば、薬物、又は薬物の代謝産物若しくは中間体を、処理する、例えば、誘導体化及び/又は分解する、実体、例えば、酵素を産生する能力を調節する。実施形態では、外因性物質の処理は、代謝(例えば、1つ以上の代謝産物又は中間体の、例えば、出発物質としての外因性物質からの生成)を含む。
実施形態では、外因性物質の処理は、酵素、例えば、微生物(例えば、細菌)酵素、又は宿主酵素(例えば、真核生物酵素、例えば、哺乳動物酵素、例えば、ヒト酵素)によって行われる。実施形態では、処理は、誘導体化及び/又は分解を含む。処理、例えば、誘導体化及び/又は分解は、本明細書に記載の酵素によって行われ得る。例示的な酵素には、(i)オキシドレダクターゼ(EC1)(例えば、デヒドロゲナーゼ、オキシダーゼ、カタラーゼ)、(ii)トランスフェラーゼ(EC2)(例えば、アミノトランスフェラーゼ、ペプチジルトランスフェラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ)、(iii)ヒドロラーゼ(EC3)(例えば、レダクターゼ(例えば、金属レダクターゼ)、アロマターゼ/シクラーゼ、ホスホリラーゼ、グリコシダーゼ、セルラーゼ、アミラーゼ、ウレアーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、マンナナーゼ、プルラナーゼ、キシラナーゼ)、(iv)リアーゼ(EC4)(例えば、ペクチン酸塩リアーゼ)、(v)イソメラーゼ(EC5)(例えば、エピメラーゼ、ムターゼ)、(vi)リガーゼ(EC6)(例えば、シンターゼ)、(vii)アゾレダクターゼ(例えば、アリールアミンN−アセチルトランスフェラーゼ)、(viii)ベータ−グルクロニダーゼ(例えばウリジン二リン酸(UDP)−グルクロノシルトランスフェラーゼ)、及び/又は(ix)カルボキシルエステラーゼが含まれる。
実施形態では、外因性物質は、細菌、例えば、細菌分類群、例えば、細菌分類群によって産生される酵素によって処理される。実施形態では、外因性物質は、細菌分類群によって代謝される。実施形態では、処理は、対象に対して毒性のある外因性物質又はその誘導体/代謝産物/中間体の量を減少させることを含む。
実施形態では、外因性物質は、消化管(例えば、胃、小腸及び/又は大腸)に、存在し、通過し、且つ/又は向かう。実施形態では、外因性物質は、小腸の領域(例えば、十二指腸、空腸又は回腸)に、存在し、通過し、且つ/又は向かう。実施形態では、外因性物質は、大腸の領域(例えば、盲腸、結腸又は直腸)に、存在し、通過し、且つ/又は向かう。実施形態では、外因性物質は、結腸に、存在し、通過し、且つ/又は向かう。実施形態では、外因性物質は、対象の全身に存在する(例えば、対象の循環に、存在し、通過し、且つ/又は向かう)。実施形態では、外因性物質は、対象に局所的に、例えば、臓器(例えば、肝臓又は腎臓)内に蓄積する。
表1、2、3、4、5及び6は、例示的な処理酵素、例示的な外因性物質、例示的な細菌分類群、外因性物質に対する酵素の作用の例、及び/又は本明細書に記載のグリカン組成物が酵素及び/又は分類群に対して有し得る効果の例を含む。これらの効果には、所望の効果、例えば、薬物効力の増加(例えば、外因性物質が薬物を含む場合)、及び/又は薬物毒性減少、及び/又は毒性を有する代謝産物/物質への曝露の減少が含まれる。
細菌分類群は、(例えば、細菌酵素を使用して)物質、例えば、薬物を処理して、毒性化合物/分子を生成又は放出することができる。細菌分類群はまた、(例えば、細菌酵素を使用して)毒性物質(例えば、宿主細胞又は他の細菌分類群の細胞による薬物の処理によって産生される、例えば、薬物又は代謝中間体)を、毒性がより少なくなるように処理することができ、例えば、細菌分類群は毒性物質を解毒することができる。他の例では、細菌分類群は、(例えば、細菌酵素を使用して)物質、例えば、プロドラッグを処理して活性形態に変換し、例えば、それによってその効力を増加させることができる。さらに他の例では、細菌分類群は、(例えば、細菌酵素を使用して)物質、例えば、薬物、例えば活性薬物形態を、活性が低下するか、若しくは活性がなくなるように処理することができる。外因性物質に対する微生物分類群及び微生物活性を調節する方法であって、外因性物質に対する微生物分類群及び/又は微生物活性を調節するのに有効な量で、本明細書に記載のグリカン組成物を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。本明細書に記載の組成物及び方法は、薬物などの物質の毒性が低減され、且つ/又は薬物の効力が増大するように、1つ以上の細菌分類群及び/又は1つ以上の細菌酵素を調節することができる。例えば、本明細書に記載の組成物及び方法は、毒性化合物/分子を生成及び/又は放出する細菌分類群のレベルを低下(及び/又は細菌酵素の活性を低下)させることができる。いくつかの例では、本明細書に記載の組成物及び方法は、物質を解毒する細菌分類群のレベルを増加(及び/又は細菌酵素の活性を増加)させることができる。他の例では、本明細書に記載の組成物及び方法は、薬物の効力を増加させる、例えば、プロドラッグを活性形態に変換する細菌分類群のレベルを増加(及び/又は細菌酵素の活性を増加)させることができる。さらに他の例では、本明細書に記載の組成物及び方法は、薬物を不活化するか、又は薬物をより活性の低い(例えば、活性のない)形態に変換する細菌分類群のレベルを減少(及び/又は細菌酵素の活性を低下)させることができる。さらに他の例では、本明細書に記載の組成物及び方法は、毒性物質(例えば、宿主細胞又は他の細菌分類群の細胞による薬物の処理によって産生される、例えば、薬物又は代謝中間体)をより毒性の低い又は無毒性の物質に処理する細菌分類群のレベルを増加させる(及び/又は細菌酵素の活性を増加させる)ことができる。さらに他の例では、本明細書に記載の組成物及び方法は、(例えば、毒性物質の保持を増進させることによって、又は解毒を促進する他の酵素活性、例えば、宿主酵素若しくは他の細菌酵素活性を阻害することによって)毒性物質の解毒(例えば、毒性をより低くする毒性物質の処理、又は毒性物質の除去(例えば、再局在化若しくは排泄))を阻害する細菌分類群のレベルを低下させる(且つ/又は細菌酵素の活性を低下させる)ことができる。
2型糖尿病
一実施形態では、2型糖尿病の徴候及び症状を軽減するのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において2型糖尿病(例えば、2型糖尿病)を治療する方法が提供される。2型糖尿病は、高血糖、インスリン抵抗性、及びインスリンの相対的な欠乏を特徴とし得る長期の代謝障害である。2型糖尿病の対象は、高血糖、インスリン抵抗性、インスリンの欠乏、口渇の増加(例えば、多渇症)、頻尿(例えば、多尿症)、原因不明の体重減少、空腹感の増大(例えば、過食症)、疲労感(例えば、疲労)、視朦、かゆみ、再発性膣感染症、神経症、治癒していない痛み、空腹時血漿グルコースが例えば、7.0mmol/l(126mg/dl)以上であること、グルコースの経口投与の2時間後、血漿グルコースが例えば、11.1mmol/l(200mg/dl)以上であること、糖化ヘモグロビン(HbA1c)が例えば、48mmol/mol以上であること(例えば、6.5DCCT%以上であること)、高C−ペプチドレベル(例えば、糖尿病型2)、及び低C−ペプチド値(例えば、1型糖尿病)を呈し得る。2型糖尿病に関連する状態には、心疾患、脳卒中、糖尿病網膜症(失明をもたらすことがある)、腎不全、及び四肢の血流不良(切断につながることがある)が含まれる。糖尿病(1型及び2型の両方)は、空腹時グルコース試験、グルコース負荷試験、糖化ヘモグロビン(HbA1c)の測定、及びC−ペプチド値の測定を含む、当該分野で知られている任意の適切な方法によって決定され得る。2型糖尿病の標準治療には、ライフスタイル介入(例えば、他の心血管リスク因子の低下、及び血糖値の維持)、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、SGLT2阻害剤、グルカゴン様ペプチド−1類似体、及びインスリン療法が含まれる。
一実施形態では、痙攣事象を低減するのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の痙攣を治療する方法が提供される。痙攣は身体の筋肉が急速且つ繰り返して収縮及び弛緩し、身体の制御されない震えをもたらす医学的状態である。痙攣を患う対象はとりわけ、短時間の失神(例えば、意識喪失)、錯乱、よだれ、腸/膀胱制御の喪失、全身の突然の震え、制御不能な筋痙攣、一時的な呼吸停止、神経系感染、及び頭蓋内出血を呈し得る。痙攣に関連する状態には、発熱、頭部外傷、脳卒中、低血糖、脳への酸素の欠乏、遺伝的欠陥、又は脳腫瘍が含まれる。痙攣は血液検査(例えば、電解質、血糖、及び/又は血中カルシウムの検査)、腰椎穿刺、脳波計、及び/又は脳画像(CTスキャン又はMRIスキャンによる)によって決定され得る。痙攣に対する標準治療には、ベンゾジアゼピン、ロラゼパム、バルビツール酸塩、又はプロポフォールが含まれる。
一実施形態では、対象のC型肝炎レベルを低下させるのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象のC型肝炎感染を治療する方法が提供される。C型肝炎は、主に肝臓に影響を及ぼすC型肝炎ウイルス(HCV)によって引き起こされる感染症である。C型肝炎の対象は、発熱、暗色尿、腹痛、黄色味を帯びた皮膚、食欲減退、疲労、悪心、筋肉又は関節痛、及び体重減少を呈し得る。C型肝炎に関連する状態には、肝疾患、肝硬変、肝不全、肝癌、拡張胃及び食道血管、柔組織内のリンパ球、門脈三管のリンパ濾胞、並びに胆管への変化が含まれる。C型肝炎は、HCV抗体酵素イムノアッセイ又はELISA、組換えイムノブロットアッセイ、定量的HCV RNAポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、血液検査(例えば、HCV抗体の存在、肝線維症の程度、及び/又は肝酵素レベルを検出するための)、及び肝生検によって決定され得る。C型肝炎感染に対する標準治療には、エルバスビル/グラゾプレビル、レジパスビル/ソホスブビル、ソホスブビル/ベルパタスビル、ソホスブビル/ダクラタスビル、ソホスブビル/シメプレビル、レジパスビル、ソホスブビル、ソホスブビル/シメプレビル、レジパスビル、ソホスブビル、ベルパタスビル、エルバスビル、ダクラタスビル、ボキシラプレビル、及び肝移植(例、単独又はリバビリン及びペグインターフェロンとの併用)が含まれる。
一実施形態では、対象のHIVレベルを低下させるのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を治療する方法が提供される。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、HIV感染、そして後に後天性免疫不全症候群(AIDS)を引き起こすレンチウイルス(例えば、レトロウイルス)であり、免疫系の進行性不全は、生命を脅かす日和見感染及び癌の増殖を可能にする。HIV対象は、インフルエンザ様若しくは単核球様疾患、発熱、強い圧痛性リンパ節、咽喉炎、発疹、頭痛、並びに/又は口及び生殖器の痛みを呈し得る。進行したHIV感染の対象は、1μLあたり200細胞未満のCD4+T細胞数、ニューモシスチス肺炎、カヘキシー、食道カンジダ症、及び日和見感染を呈し得る。HIV対象は、カポジ肉腫、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、及び子宮頸癌を含むウイルス誘発癌を発症し得る。さらに、AIDS患者は、長時間の発熱、発汗、リンパ節腫脹、悪寒、脱力感、意図しない体重減少、及び下痢などの全身症状を示し得る。HIV感染に関連する状態には、トキソプラズマ症(例えば、脳のトキソプラズマ症)、カンジダ症(例えば、食道、気管、気管支、又は肺のカンジダ症)、カポジ肉腫、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、日和見感染症、カヘキシー、及びニューモシスチス肺炎が含まれる。HIV感染は、次の試験、すなわち酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、イムノアッセイ組み合わせ試験(例えば、HIV−1及びHIV−2抗体とp24抗原について)、ウェスタンブロット、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、免疫蛍光測定法(IFA)、及び核酸試験(NAT)の1種以上を用いた、例えば、特異的抗体、HIV RNA若しくはDNA及び/又はp24抗原についての試験を含む、当該技術分野で知られている適切な方法を使用して決定し得る。HIV感染に対する標準治療には、マラビロク、エンフビルチド、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ベビリマト(bevirimat)、ビベコン(vivecon)、及びこれらの組み合わせが含まれる。
一実施形態では、対象の炎症を低下させるのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の炎症を治療する方法が提供される。炎症は、病原体、損傷細胞、又は刺激物などの有害な刺激に対する身体組織の複雑な生物学的応答の一部であり、免疫細胞、血管、及び分子メディエーターを含む防御的な応答である。炎症を有する被験体は、発熱、疼痛、発赤、腫脹、機能の喪失、血液から損傷組織への血漿及び白血球(特に顆粒球)の移動の増加、並びに単核細胞の存在を呈し得る。炎症に関連する状態には、アレルギー反応、筋障害、癌、アテローム性動脈硬化症、及び虚血性心疾患が含まれる。炎症は、例えば、身体検査、非関節症状の評価、医用画像(例えば、x線)、血液検査、及び他の研究を含む、当該分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。炎症に対する標準的な治療には、理学療法及び運動、必要に応じて装具、副木、又は杖を使用することによる関節へのストレスの減少、抗炎症鎮痛剤(例えば、NSAID、アスピリン、イブプロフェン、又はCelebrex)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン)、並びに化学療法、疾患修飾治療、生物学的療法、及び/又は麻薬鎮痛剤を含む他の薬物療法が含まれる。
一実施形態では、対象の不整脈を低下させるのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の不整脈を治療する方法が提供される。不整脈は、不整脈又は心律動異常としても知られており、心拍が不規則であるか、速すぎるか、又は遅すぎる一群の状態である。不整脈を有する対象は、心拍の間に動悸又は一時停止を感じることがあり、ふらつき、気絶(例えば、卒倒(失神))、息切れ、胸痛、脳卒中、心不全、心停止、異常心拍、低血圧、めまい、又は卒倒(失神)を呈し得る。不整脈に関連する状態には、塞栓及び脳卒中、心不全並びに心臓突然死のリスク増加が含まれる。不整脈は、例えば、聴診器による心拍の聴診、末梢脈拍の感触、心電図(例えば、ECG又はEKG)及び経食道心房刺激(TAS)を含む、当該技術分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。不整脈に対する標準的な治療には、身体的操作、薬物療法(ワルファリン、ヘパリン及びアスピリンなどの抗血小板薬を含む)、電気変換、電気治療(埋め込み電極、永久ペースメーカー及び植込み型除細動器(ICD)を用いた除細動又は電気除細動を含む);又は電気焼灼若しくは低温焼灼が含まれる。
一実施形態では、対象の血圧を下げるのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の高血圧を治療する方法が提供される。高血液圧(HBP)としても知られる高血圧(HTN又はHT)は、動脈内の血圧が持続的に上昇する長期の医学的状態である。高血圧の対象は、心筋肥厚(例えば、左心室肥大)、心臓肥大、心臓損傷及び安静時血圧の上昇(例えば、139mmHgを超える一貫した収縮期血圧及び/又は89mmHgを超える一貫した拡張期血圧測定値)を呈し得る。高血圧に関連する状態には、肥満、冠動脈疾患、脳卒中、心不全、心房細動、末梢血管疾患、視力喪失、慢性腎疾患、及び認知症が含まれる。高血圧は、例えば、医用画像(例えば、胸部X線)、心電図、収縮期血圧の測定、及び拡張期血圧の測定を含む、当該分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。高血圧の標準治療には、生活習慣の変化(例えば、食事の変化、運動、体重減少)や、チアジド系利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬などの薬物療法が含まれる。
一実施形態では、対象の視力喪失を低減させるのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の緑内障を治療する方法が提供される。緑内障は、視神経の損傷及び視力喪失をもたらす一群の眼疾患である。緑内障の対象は、眼痛、視朦、視力の突然の低下、瞳孔の中程度の拡張、眼の発赤、視神経障害、光の周りにハローを見ること、眼圧(例えば、非常に高い眼圧(>30mmHg))、悪心及び嘔吐、並びに視力喪失を呈し得る。緑内障に関連する状態には、偏頭痛、高血圧、及び肥満が含まれる。緑内障は例えば、眼圧検査法による眼圧の測定、視神経の検査で任意の目に見える損傷を探すこと、ゴニオスコピー、光干渉断層撮影、走査レーザー偏光測定、走査レーザー眼底検査、視野測定、パキメトリー、及び神経線維分析を含む、当該分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。緑内障の標準治療には、薬物療法(プロスタグランジン類似体(例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト及びトラボプロスト)、局所ベータ−アドレナリン受容体拮抗薬(例えば、チモロール、レボブノロール、及びベタキソロール)、アルファ2−アドレナリン作動薬(例えば、ブリモニジン、及びアプラクロニジン)、選択性のより低いアルファ−作動薬(例えば、エピネフリン)、縮瞳薬(例えば、副交感神経興奮薬)(例えば、ピロカルピン)、炭酸脱水酵素阻害薬(例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びアセタゾルアミド)及びエコチオフェート)、レーザー療法(アルゴンレーザー線維柱帯形成術(ALT)、選択的レーザー線維柱帯形成術(SLT)、及びNd:YAGレーザー周辺虹彩切開術(LPI)を含む)、及び手術(カナロプラスティ及び非穿通性深部強膜切除術(nonpenetrating deep sclerectomy)(NPDS))が含まれる。
一実施形態では、対象の細菌感染を軽減させるのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の細菌感染を治療する方法が提供される。感染は、病原体による生物体組織への侵入、それらの増殖並びに宿主組織の感染性病原体及びそれらが産生する毒素への反応である。伝染病又は伝染性疾患としても知られる感染症には、感染に起因する疾患が含まれる。細菌は、感染を引き起こす原因となる病原体の1つである。細菌感染症の対象は、炎症、疲労、食欲不振、体重減少、発熱、寝汗、悪寒、痛み及び急性の痛み、皮膚発疹、咳、又は鼻水を呈し得る。細菌感染に関連する状態には、膿瘍、呼吸器系感染、及び下痢性疾患が含まれる。細菌感染は、例えば、感染性病原体の微生物学的培養、顕微鏡的手順(例えば、グラム染色及び/又は酸染色)、医用画像(例えば、X線、CATスキャン、PETスキャン又はNMR)、生化学的試験(例えば、特定の感染性病原体に特徴的な代謝産物又は酵素産物の検出を含む)、血清学的方法、イムノアッセイ、及びポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法を含む、当該分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。細菌感染に対する標準的な治療には、抗感染薬、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、マクロライド、キノロン、テトラサイクリン、及びメトロニダゾールを含む抗菌薬(抗結核薬を含む抗生物質)が含まれる。
一実施形態では、対象のウイルス負荷を低減するのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象のウイルス感染(例えば、単純ヘルペスウイルス1型(HSV1)及び/又は水痘帯状疱疹ウイルス(VZV))を治療する方法が提供される。HSV1及びVZVは、ヘルペスウイルスファミリーのウイルスによって引き起こされる感染症である。ウイルスに感染(例えば、HSV1及び/又はVZV)した対象は、口、唇、鼻、又は生殖器の皮膚若しくは粘膜における病変(例えば、HSV1に対する)及び皮膚の病変(例えば、発疹)(VZVに対する)を呈し得る。ウイルス感染(例えば、HSV1及び/又はVZV)に関連する状態には、アルツハイマー病、水痘(例えば、水痘)、帯状疱疹、脳炎、肺炎(例えば、ウイルス性又は二次性細菌性)、又は気管支炎(例えば、ウイルス性又は二次性細菌性)、ヘルペス後神経痛、モラレット髄膜炎、帯状疱疹多発症、脳及び/又は神経の炎症、並びにライ症候群が含まれる。ウイルス感染(例えば、HSV1及び/又はVZV)は、病変、ウイルスDNA、ウイルスタンパク質、又はウイルスタンパク質に対する抗体の検出によって決定し得る。ウイルス感染(例えば、HSV1及び/又はVZV)に対する標準的な治療には、アシクロビル(例えば、アシクロビル)、ファムシクロビル、バラシクロビル、帯状疱疹免疫グロブリン(ZIG)、ビダラビン、及びVZV免疫グロブリンが含まれる。
一実施形態では、対象のエボラウイルス負荷を低減するのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象のエボラウイルス疾患を治療する方法が提供される。エボラ出血熱(EHF)又は単にエボラとしても知られるエボラウイルス疾患(EVD)は、エボラウイルスによって引き起こされるヒト及び他の霊長類のウイルス性出血熱である。エボラウイルス疾患の対象は、発熱、咽頭痛、筋肉痛、疲労感、脱力感、食欲減退、筋肉痛、関節痛、頭痛、嘔吐、下痢、腹痛、発疹、肝機能低下、腎機能低下、内出血、外出血、血小板数の減少、アラニンアミノトランスフェラーゼ値の上昇、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値の上昇、プロトロンビン時間の延長、及び白血球数減少後の白血球数の増加を呈し得る。エボラウイルス疾患は、例えば、血液検査(例えば、ウイルスRNA、ウイルス抗体、又はウイルスそのものについて)、細胞培養、顕微鏡(例えば、電子顕微鏡)、酵素結合免疫吸着測定(ELISA)、及びポリメラーゼ連鎖反応(例えば、rRT−PCR)を含む、当該分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。エボラ出血熱ウイルス疾患の標準的な治療には、アデノシン類似体が含まれる。
一実施形態では、対象のB型肝炎ウイルスの負荷を低下させるのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象のB型肝炎を治療する方法が提供される。B型肝炎は、例えば、肝臓に影響を及ぼすB型肝炎ウイルス(HBV)によって引き起こされる感染症である。B型肝炎の対象は、嘔吐、黄色味がかった皮膚(例えば、黄疸)、疲労、暗色尿、腹痛、食欲不振、体痛、発熱、皮膚の痒み、血清アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇、肝炎の進行、B型肝炎ウイルス(HBV)のDNA、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、及びB型肝炎e抗原(HBeAg)を示し得る。B型肝炎に関連する症状には、肝障害、肝硬変、肝癌、血清病様症候群、急性壊死性血管炎(例えば、結節性多発動脈炎)、及び膜性糸球体腎炎が含まれる。B型肝炎は例えば、血清試験、血液試験、及びポリメラーゼ連鎖反応(PCR)試験を含む、当該分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。B型肝炎の標準治療には、抗ウイルス薬(ラミブジン(Epivir)、アデホビル(Hepsera)、テノホビル(Viread)、テルビブジン(Tyzeka)、及びエンテカビル(Baraclude)を含む)、及び免疫系モジュレーター(インターフェロンアルファ−2a及びPEG化インターフェロンアルファ−2a(Pegasys)を含む)が含まれる。
一実施形態では、対象の潰瘍性大腸炎を軽減するのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の潰瘍性大腸炎を治療する方法が提供される。潰瘍性大腸炎(UC)は、結腸及び直腸の炎症並びに潰瘍を生じる長期状態である。潰瘍性大腸炎の対象は、潰瘍(例えば、結腸及び直腸の潰瘍)、炎症(例えば、結腸及び直腸の炎症)、腹痛、下痢(例えば、血液及び粘液が混ざった下痢)、体重減少、疼痛性の便通、貧血、発熱、排便の増加、赤血球沈降速度の上昇、C反応性タンパク質レベルの上昇、結腸紅斑の血管外観の喪失(例えば、腸粘膜の発赤)、表在性潰瘍形成、及び偽ポリープを示し得る。潰瘍性大腸炎に関連する状態には、巨大結腸、炎症(例えば、眼、関節、又は肝臓の炎症)、低カリウム血症、低マグネシウム血症、腎前性腎不全、及び結腸癌が含まれる。潰瘍性大腸炎は、例えば、血液検査、電解質分析、肝機能検査、x線像、生検、及び内視鏡検査(例えば、S状結腸鏡検査)を含む、当該分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定され得る。潰瘍性大腸炎の標準治療には、薬剤(コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン)、免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン)、ブデソニド、シクロスポリン、フェキソフェナジン、タクロリムス、トファシチニブ、ベドリズマブ、エトロリズマブ、及びTNF阻害剤(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、及びゴリムマブ)を含む)、並びに手術(例えば、大腸の外科的切除及び/又は回腸肛門嚢手術)が含まれる。
一実施形態では、対象のクローン病を軽減するのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象のクローン病を治療する方法が提供される。クローン病は、口から肛門までの消化管の任意の部分に影響を及ぼし得る炎症性腸疾患(IBD)の一種である。クローン病の対象は腹痛、下痢、発熱、体重減少、貧血、皮膚発疹、関節炎、眼の炎症、疲労、瘻孔、皮膚病変(例えば、結節性紅斑及び壊疽性膿皮症)、膿瘍、腸閉塞、並びに直腸を除く結腸及び回腸全体にわたる斑状の炎症分布を呈し得る。クローン病に関連する状態には、胆石、リウマチ性疾患(例えば、血清陰性脊椎関節症)、凝血塊、及び腸癌が含まれる。クローン病は例えば、生検、CT像、MRI像、及び大腸内視鏡検査を含む、当該技術分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。クローン病の標準治療には、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、免疫調節薬(例えば、アザチオプリン)、メトトレキサート、ナタリズマブ、ウステキヌマブ、セルトロリズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、及び/又は手術(例えば、閉塞、瘻孔、又は膿瘍の外科的除去)が含まれる。
一実施形態では、対象の肺の動脈圧を下げるのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の肺高血圧症を治療する方法が提供される。肺高血圧症(PH又はPHTN)は、肺の動脈内の血圧が高くなった状態である。肺高血圧症の対象は、息切れ、卒倒、疲労、胸痛、脚の腫脹、腫脹(例えば、脚の腫脹及び/又は足首の腫脹)、チアノーゼ、速い心拍、安静時の肺動脈圧(PAP)が少なくとも25mm Hg、そして肺動脈閉塞圧≦15mm HgでPAP≧25mm Hgを示し得る。肺高血圧症に関連する状態には、肺の凝血塊、HIV/AIDS、COPD、及び睡眠時無呼吸が含まれる。肺高血圧は、例えば、心エコー検査、心電図検査、x線、コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、及び肺機能検査(例えば、一酸化炭素及び動脈血ガス測定)を含む、当該技術分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。肺高血圧症の標準治療には、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、アンブリセンタン、マシテンタン、シルデナフィル、リモジュリン、プロスタサイクリン、プロスタグランジンI2、タダラフィル、エンドセリン拮抗薬、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、酸素療法、心房中隔開口肺移植、及び肺血栓内膜切除術が含まれる。
一実施形態では、心機能を改善するのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象における心不全を治療する方法が提供される。うっ血性心不全(CHF)と呼ばれることが多い心不全(HF)は、心臓が身体の必要性を満たす血流を維持するのに、十分なポンプ輸送ができない場合に生じる。心不全の対象は、息切れ、過度の疲労、脚の腫脹、心肥大、血管再分布、カーリー線、不整脈、虚血性心疾患、心室肥大、伝導遅延/障害、Bナトリウム利尿ペプチドの上昇、及び駆出率の低下を示し得る。心不全に関連する状態には、冠動脈疾患、高血圧、心房細動、弁膜症、心筋症、肥満、腎不全、肝臓障害、貧血、及び甲状腺疾患が含まれる。心不全は例えば、血液検査(例えば、脳ナトリウム利尿ペプチド、電解質、肝機能、腎機能、甲状腺機能、全血球数(CBC)、及び/又はC反応性タンパク質の測定)、超音波(例えば、心エコー検査)、x線像、及び心電図を含む、当該技術分野で知られている任意の方法を使用して決定し得る。心不全の標準治療には、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、ベータ遮断薬、ヒドララジンと長時間作用型硝酸塩(例えば、硝酸イソソルビド)の併用、アルドステロン拮抗薬、ミネラルコルチコイド拮抗薬(例えば、スピロノラクトン)、利尿薬(例えば、ループ利尿薬、サイアザイド様利尿薬、及びカリウム保持性利尿薬)、自動植込み型除細動器(AICD)、心収縮調節(CCM)(例えば、心室補助装置(VAD))、及び心臓移植が含まれる。
一実施形態では、頭痛の頻度及び強度を減少させるのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の偏頭痛を治療する方法が提供される。偏頭痛は、典型的には中度から重度の反復性頭痛を特徴とする神経学的な障害である。偏頭痛を有する対象は反復性頭痛、悪心;嘔吐;光(例えば、光過敏)、音(例えば、音過敏)、又は臭いに対する過敏性や疲労;感受性;四肢のチクチクとした痛み;頸部痛;めまい;脱力感;及び認知症を示し得る。偏頭痛は、例えば、拍動性頭痛の存在を検出することを含む、当該分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。偏頭痛の標準治療には、イブプロフェン、パラセタモール(例えば、アセトアミノフェン)、メトプロロール、バルプロエート、トピラメート、ケトロラク、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、リドカイン、ハロペリドール、及びデキサメタゾンが含まれる。
一実施形態では、勃起機能を改善するのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の偏頭痛を治療する方法が提供される。性交不能症としても知られる勃起不全(ED)は、性活動中にペニスが勃起しない、又は勃起の維持ができないことを特徴とする性障害の1種である。勃起不全の対象は、性交不能症を示し得る。勃起不全に関連する状態には、糖尿病、心血管疾患、ホルモン不足(例えば、性腺機能不全)、外傷、冠動脈疾患、及び末梢血管疾患が含まれる。勃起不全は、例えば、デュプレックス超音波、球海綿体反射試験、陰茎振動覚測定法、動的注入海綿体圧測定法、海綿体造影法、ディジタル差分血管造影法、及びMRIを含む、当該技術分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。勃起不全に対する標準的な治療には、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アルプロスタジル(例えば、透過促進剤DDAIPを含むアルプロスタジル)、パパベリン、フェントラミン、及びプロスタグランジンE1、真空勃起装置、及び陰茎インプラントが含まれる。
一実施形態では、前立腺肥大を軽減するのに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の良性前立腺肥大症を治療する方法が提供される。前立腺肥大症とも呼ばれる良性前立腺肥大症(BPH)は、前立腺サイズの非癌性の増加である。良性前立腺肥大症の対象は、排尿不能、膀胱制御の喪失、腹痛、排尿障害、排尿躊躇、排尿断続性、夜間頻尿、持続的な尿意、頻尿、急性尿閉、遅い尿流、膀胱出口閉塞、及び前立腺特異的抗原(PSA)の上昇を呈し得る。良性前立腺肥大症に関連する状態には、肥満、勃起不全、尿路感染症、膀胱結石、慢性腎障害、前立腺癌、腎疾患、及び糖尿病が含まれる。良性前立腺肥大症は、例えば、直腸指診、尿検査、腎機能試験、前立腺特異的抗原スクリーニング(遊離PSA及びPSA密度を含む)、及び超音波(例えば、経直腸超音波検査)を含む、当該分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定され得る。良性前立腺肥大症の標準治療には、アルファ遮断薬(例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、シロドシン及びテラゾシン)、5アルファ−レダクターゼ阻害薬(例えば、フィナステリド、デュタステリド)、抗ムスカリン薬(例えば、トルテロジン)、ホスホジエステラーゼ−5阻害薬(例えば、シルデナフィル、タダラフィル)、カテーテル挿入(例えば、間欠的尿路カテーテル挿入)、開腹前立腺摘除、前立腺の経尿道切除、前立腺の経尿道切開、及び良性前立腺肥大症に対する光選択的前立腺レーザー蒸散が含まれる。
一実施形態では、癌を抑える(例えば、誘導、増殖、及び/又は転移性の広がり)のに有効な量の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象の癌を治療する方法が提供される。癌は異常な細胞増殖を伴う一群の疾患であり、しばしば身体の他の部分に侵入し、又は広がる。癌の対象は、しこり、異常な出血、長期の咳、原因不明の体重減少、排便の変化、遺伝子変異、融合遺伝子及び染色体の数値的な変化を示し得る。癌は、例えば、生検、血液検査、x線像、CTスキャン、内視鏡検査、細胞遺伝学及び免疫組織染色を含む、当該分野で知られている任意の適切な方法を使用して決定し得る。癌の標準治療には、デオキシシチジン類似体(例えば、シタラビン、ゲムシタビン)、ピリミジン類似体(例えば、5−フルオロウラシル(5FU)、フロクスウリジン(FUDR)、シタラビン(シトシンアラビノシド)、6−アザウラシル(6−AU))、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン、ペントスタチン)、放射線療法、レーザー療法(例えば、レーザー誘発性間質性温熱療法(LITT)(例えば、間質性レーザー光凝固))、手術、抗体及び養子細胞移植が含まれる。
グリカン組成物は、本明細書中に記載されるグリカン、食物繊維、例えば、FOS(フルクトオリゴ糖)、その他の糖類(例えばモノマー、ダイマー、例えば、ラクツロース(lactulose)など)、及び糖アルコール、並びに、任意選択により、他の成分、例えば、ポリフェノール、脂肪酸、ペプチド、微量栄養素など、例えば、国際公開第2016/172658号パンフレット、“MICROBIOME REGULATORS AND RELATED USES THEREOF”に記載されるもの、及び細菌などの微生物を含み得る。
グリカンは、国際公開第2016/122889号パンフレット、国際公開第2016/172657号パンフレット、国際公開第2016/007778号パンフレット及び国際公開第2016/172658号パンフレット(これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載される特徴及び特性の1つ以上、並びに本明細書に記載の特徴及び特性を有し得る。
いくつかの実施形態では、グリカンポリマー調製物は、例えば、本明細書中に記載される方法を用いて製造されるが、それらは、多分散系であり、ある範囲の重合度を示す。
いくつかの実施形態では、グリカンポリマー調製物は、約DP2、DP3、DP4、DP5、DP6、DP7、DP8、又はDP9の平均重合度(平均DP)を有する。いくつかの実施形態では、グリカンポリマー調製物は、約2〜約10、約2〜約8、約2〜約6、約2〜約4、約3〜約10、約3〜約8、約3〜約6、又は約3〜約4の平均重合度(平均DP)を有する。
いくつかの実施形態では、調製物のグリカンポリマーの約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は約97%は、約200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800g/molで、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、及び5000g/mol未満の平均分子量を有する。
いくつかの実施形態では、グリカン調製物は、構造が直鎖状から分枝状まで様々である。分岐グリカンは、分岐を形成するように、アルファ又はベータグリコシド結合を介して連結している少なくとも1つのグリカンサブユニットを含み得る。分岐率又は分岐度(DB)は、調製物のグリカンポリマーがグリカンポリマー中に少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、又は少なくとも約6つの分岐点を含むように変化し得る。いくつかの実施形態では、グリカン調製物のグリカンポリマーは非分岐である(DB=0)。
グリカンポリマーの調製物中に見出される個々のグリカンサブユニット間の連結には、アルファ1−>2、アルファ1−>3、アルファ1−>4、アルファ1−>5、アルファ1−>6、アルファ2−>1、アルファ2−>3、アルファ2−>4、アルファ2−>6、ベータ1−>2、ベータ1−>3、ベータ1−>4、ベータ1−>5、ベータ1−>6、ベータ2−>1、ベータ2−>3、ベータ2−>4、及びベータ2−>6が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのグリカンサブユニットがL型の糖であるグリカンポリマーの調製物が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのグリカンサブユニットがD型の糖であるグリカンの調製物が提供される。いくつかの実施形態では、グリカンサブユニットが天然に存在するか、又はより一般的である(例えば、D−グルコース、D−キシロース、L−アラビノース)L型又はD型の糖であるグリカンの調製物が提供される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのグリカンサブユニットが、テトロース、ペントース、ヘキソース、又はヘプトースであるグリカンポリマーの調製物が提供される。任意選択的に、グリカンポリマー調製物のグリカンの形成に関与するグリカンサブユニットは変化する。単糖グリカンサブユニットの例には、グルコース、ガラクトース、及びフルクトースなどのヘキソース、及びキシロースなどのペントースが含まれる。単糖類は、一般に、化学式:Cx(H2O)y(ここで、通常、x≧3である)を有する。単糖類は、それらが含有する炭素原子の数xによって分類することができる:例えば、ジオース(2)、トリオース(3)、テトロース(4)、ペントース(5)、ヘキソース(6)及びヘプトース(7)。単糖グリカンサブユニットは、非環式(開鎖)形態で存在し得る。同じ分子グラフを有する開鎖の単糖類は、2つ以上の立体異性体として存在し得る。単糖類はまた、カルボニル基と同じ分子のヒドロキシルのうちの1つとの間で求核付加反応を介して環状形態で存在し得る。反応物は、1個の架橋酸素原子によって閉口している炭素原子の環を形成する。これらの環状形態では、環は、通常、5個の原子(フラノース)又は6個の原子(ピラノース)を有する。
1)任意選択により、1%〜100%の間の任意の量のグルコースを含み、さらに、任意選択により、第2、第3、第4又は第5のグリカン単位(任意選択により、キシロース、アラビノース、ガラクトース、マンノース、ラムノース、フルクトース、又はフコースから独立して選択される)を含み、さらに、任意選択により、gal50glu25fru25、gal57glu43、gal57glu43、glu100、glu10gal10man80、glu10gal45man45、glu10gal80man10、glu20ara80、glu20gal20man20xyl20ara20、glu20gal20man60、glu20gal40man40、glu20gal60man20、glu20gal80、glu20xyl80、glu25gal25man25ara25、glu25gal25man25xyl25、glu25gal25xyl25ara25、glu25man25xyl25ara25、glu30gal30man40、glu30gal40man30、glu33gal33ara33、glu33gal33fuc33、glu33gal33man33、glu33gal33xyl33、glu33man33ara33、glu33man33xyl33、glu33xyl33ara33、glu40ara60、glu40gal20man40、glu40gal30man30、glu40gal40man20、glu40gal60、glu40xyl60、glu45gal10man45、glu45gal45man10、glu50gal50、glu5gal5man90、glu5gal90man5、glu60ara40、glu60gal20man20、glu60gal40、glu60man40、glu60xyl40、glu66fru33、glu80ara20、glu80gal10man10、glu80gal20、glu80man20、glu80man20、glu80xyl20、glu90gal5man5、man52glu29gal19、man60glu40、man62glu38、man80glu20、xyl33glu33gal33、又はxyl75glu12gal12の1つであるグルコースグリカン単位;
2)任意選択により、1%〜100%の間の任意の量のガラクトースを含み、さらに、任意選択により、第2、第3、第4又は第5のグリカン単位(任意選択により、キシロース、アラビノース、グルコース、マンノース、ラムノース、フルクトース、又はフコースから独立して選択される)を含み、さらに、任意選択により、ara50gal50、gal100、gal20ara80、gal20xyl80、gal25man25xyl25ara25、gal33man33ara33、gal33man33xyl33、gal33xyl33ara33、gal40ara60、gal40man60、gal40xyl60、gal50glu25fru25、gal57fru43、gal57glu43、gal60ara40、gal60man40、gal60xyl40、gal75xyl25、gal80ara20、gal80man20、gal80xyl20、glu10gal10man80、glu10gal45man45、glu10gal80man10、glu20gal20man20xyl20ara20、glu20gal20man60、glu20gal40man40、glu20gal60man20、glu20gal80、glu25gal25man25ara25、glu25gal25man25xyl25、glu25gal25xyl25ara25、glu30gal30man40、glu30gal40man30、glu33gal33ara33、glu33gal33fuc33、glu33gal33man33、glu33gal33xyl33、glu40gal20man40、glu40gal30man30、glu40gal40man20、glu40gal60、glu45gal10man45、glu45gal45man10、glu50gal50、glu5gal5man90、glu5gal90man5、glu60gal20man20、glu60gal40、glu80gal10man10、glu80gal20、glu90gal5man5、man52glu29gal19、man66gal33、man75gal25、man80gal20、xyl33glu33gal33、xyl75gal25、又はxyl75glu12gal12の1つであるガラクトースグリカン単位;
3)任意選択により、1%〜100%の間の任意の量のマンノースを含み、さらに、任意選択により、第2、第3、第4又は第5のグリカン単位(任意選択により、キシロース、アラビノース、グルコース、ガラクトース、ラムノース、フルクトース、又はフコースから独立して選択される)を含み、さらに、任意選択により、gal25man25xyl25ara25、gal33man33ara33、gal33man33xyl33、gal40man60、gal60man40、gal80man20、glu10gal10man80、glu10gal45man45、glu10gal80man10、glu20gal20man20xyl20ara20、glu20gal20man60、glu20gal40man40、glu20gal60man20、glu25gal25man25ara25、glu25gal25man25xyl25、glu25man25xyl25ara25、glu30gal30man40、glu30gal40man30、glu33gal33man33、glu33man33ara33、glu33man33xyl33、glu40gal20man40、glu40gal30man30、glu40gal40man20、glu45gal10man45、glu45gal45man10、glu5gal5man90、glu5gal90man5、glu60gal20man20、glu60man40、glu80gal10man10、glu80man20、glu80man20、glu90gal5man5、man100、man20ara80、man20xyl80、man33xyl33ara33、man40ara60、man40xyl60、man52glu29gal19、man60ara40、man60glu40、man60xyl40、man62glu38、man66gal33、man75gal25、man80ara20、man80gal20、man80glu20、又はman80xyl20の1つであるマンノースグリカン単位;
4)任意選択により、1%〜100%の間の任意の量のアラビノースを含み、さらに、任意選択により、第2、第3、第4又は第5のグリカン単位(任意選択により、キシロース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラムノース、フルクトース、又はフコースから独立して選択される)を含み、さらに、任意選択により、ara100、ara50gal50、ara50xyl50、ara60xyl40、ara80xyl20、gal20ara80、gal25man25xyl25ara25、gal33man33ara33、gal33xyl33ara33、gal40ara60、gal60ara40、gal80ara20、glu20ara80、glu20gal20man20xyl20ara20、glu25gal25man25ara25、glu25gal25xyl25ara25、glu25man25xyl25ara25、glu33gal33ara33、glu33man33ara33、glu33xyl33ara33、glu40ara60、glu60ara40、glu80ara20、man20ara80、man33xyl33ara33、man40ara60、man60ara40、man80ara20、xyl60ara40、xyl75ara25、又はxyl80ara20の1つであるアラビノースグリカン単位;
5)任意選択により、1%〜100%の間の任意の量のキシロースを含み、さらに、任意選択により、第2、第3、第4又は第5のグリカン単位(任意選択により、アラビノース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラムノース、フルクトース、又はフコースから独立して選択される)を含み、さらに、任意選択により、ara50xyl50、ara60xyl40、ara80xyl20、gal20xyl80、gal25man25xyl25ara25、gal33man33xyl33、gal33xyl33ara33、gal40xyl60、gal60xyl40、gal75xyl25、gal80xyl20、glu20gal20man20xyl20ara20、glu20xyl80、glu25gal25man25xyl25、glu25gal25xyl25ara25、glu25man25xyl25ara25、glu33gal33xyl33、glu33man33xyl33、glu33xyl33ara33、glu40xyl60、glu60xyl40、glu80xyl20、man20xyl80、man33xyl33ara33、man40xyl60、man60xyl40、man80xyl20、xyl100、xyl33glu33gal33、xyl60ara40、xyl75ara25、xyl75gal25、xyl75glu12gal12、又はxyl80ara20の1つであるキシロースグリカン単位;
6)任意選択により、1%〜100%の間の任意の量のフルクトースを含み、さらに、任意選択により、第2、第3、第4又は第5のグリカン単位(任意選択により、キシロース、アラビノース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラムノース、又はフコースから独立して選択される)を含み、さらに、任意選択により、fru100、gal50glu25fru25、gal57fru43、又はglu66fru33の1つであるフルクトースグリカン単位、
7)任意選択により、1%〜100%の間の任意の量のフコースを含み、さらに、任意選択により、第2、第3、第4又は第5のグリカン単位(任意選択により、キシロース、アラビノース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラムノース、又はフルクトースから独立して選択される)を含み、さらに、任意選択により、glu33gal33fuc33の1つであるフコースグリカン単位、
8)任意選択により、1%〜100%の間の任意の量のラムノースを含み、さらに、任意選択により、第2、第3、第4又は第5のグリカン単位(任意選択により、キシロース、アラビノース、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、又はフコースから独立して選択される)を含み、さらに、任意選択により、rha100であるラムノースグリカン単位;
を含むグリカンを含み、且つさらに、任意選択により、1つ以上(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又は9つ)の以下の特性(バルクの特性を含む)を含むグリカン調製物である:
i)グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、若しくはラムノースのグリカン単位を含むグリカンを含む;
ii)グリカン調製物中のグリカンの平均分岐度(DB)は、0、0.01〜0.6、0.05〜0.5、0.1〜0.4、若しくは0.15〜0.4である;
iii)グリカン調製物中のグリカンの少なくとも50%(少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、若しくは85%、若しくは50%未満)は、少なくとも3〜30未満のグリカン単位、少なくとも2〜10未満のグリカン単位、少なくとも5〜25未満のグリカン単位、若しくは少なくとも10及び35未満のグリカン単位の重合度(DP)(任意選択により、グリカン単位はモノマー、例えば、単糖である)を有する;
iv)グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約2〜5、約5〜8、約8〜13、約13〜25、約5〜15、約5〜20、若しくは約5〜15である;
v)グリカン調製物のグリカン中に存在するベータ−グリコシド結合に対するアルファ−グリコシド結合の比は、0、若しくは約0.8:1〜約5:1、約1:1〜約5:1、約1:1〜約3:1、約3:2〜約2:1、若しくは約3:2〜約3:1である;
vi)グリカン調製物は、1,6グリコシド結合を15mol%〜75mol%(20mol%〜60mol%、25mol%〜50mol%、若しくは30mol%〜45mol%)含む;
vii)グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ若しくは3つを1mol%〜40mol%(1mol%〜30mol%、5mol%〜25mol%、10mol%〜20mol%)含む;
viii)グリカン調製物は、水への最終溶解度の限度として、23℃で少なくとも約50(少なくとも約60、70、少なくとも約75、若しくは50未満)Brixである;又は
ix)グリカン調製物は、少なくとも50%(少なくとも60%、70%、80%、若しくは少なくとも90%、若しくは50%未満)の食物線維含量(例えば、AOAC 2009.01によって測定して)を有する;
x)
−i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の任意の2つ;
−i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の任意の3つ;
−i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の任意の4つ;
−i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の任意の5つ;
−i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の任意の6つ;
−i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の任意の7つ;
−i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の任意の8つ;若しくは
−i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の全部の組み合わせ、並びに表10に例示されているものであるグリカン調製物である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのグリカンサブユニットがフラノ―ス糖であるグリカンポリマーの調製物が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのグリカンサブユニットがピラノース糖であるグリカンの調製物が提供される。いくつかの実施形態では、グリカンポリマーは、フラノ―ス糖及びピラノース糖の混合物を含む。いくつかの実施形態では、調製物中のフラノース糖:ピラノース糖の比率は、約0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.2:1、1.5:1、1.7:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.7:1、3:1、4:1、5:1、若しくは約6:1であり、又は調製物中のフラノース糖:ピラノース糖の比率は、約7:1、8:1、9:1、若しくは約10:1である。
いくつかの実施形態では、グリカンポリマーの調製物は、例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルファート、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩など塩の形態(例えば、薬学的に許容される塩の形態)で存在する1つのグリカンサブユニット又は複数のグリカンサブユニットを含む。
必要に応じて、グリカンの単糖類又はオリゴ糖グリカンサブユニットは、さらに置換又は誘導体化され、例えば、ヒドロキシル基は、エーテル化又はエステル化され得る。例えば、グリカン(例えば、オリゴ又は多糖類)は、修飾サッカリド単位、例えば、ヒドロキシル基が除去される2’−デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素と置換される2’−フルオロリボース、又はN−アセチルグルコサミン、グルコース(例えば、2’−フルオロリボース、デオキシリボース、及びヘキソース)の窒素含有形態を含有し得る。置換度(DS、1グリコシル単位当たりのヒドロキシル基の平均数)は、1、2、若しくは3、又は別の好適なDSであり得る。いくつかの実施形態では、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のグリカンサブユニットが、置換又は誘導体化される。いくつかの実施形態では、置換度は、例えば、ある特定の割合では誘導体化されず、1のDSを示し、2のDSを示し、3のDSを示す、サブユニット間で変動する。任意の望ましい混合物を生成することができ、例えば、0〜99%のサブユニットは、誘導体化されず、0〜99%のサブユニットは、1のDSを示し、0〜99%のサブユニットは、2のDSを示し、0〜99%のサブユニットは、3のDSを示し、合計で100%になる。置換度は、グリコシル部分に添加される置換基(モル置換(MS))のモルの平均数を調整することによって制御され得る。グリカンのオリゴ糖又は多糖鎖の長さに沿った置換基の分布は、反応条件、試薬のタイプ、及び置換の範囲を調整することによって制御され得る。いくつかの実施形態では、単量体のサブユニットは、酢酸エステル、硫酸半エステル、リン酸エステル、又はピルビル環状アセタール基のうちの1つ以上と置換される。
いくつかの実施形態では、調製物中のグリカンポリマーは、高溶解性である。いくつかの実施形態では、グリカンポリマー調製物は、23℃で明らかな固化又は結晶化を行わずに(最終溶解限度)、少なくとも55Brix、65Brix、60Brix、65Brix、70Brix、75Brix、80Brix、又は少なくとも85Brixまで濃縮され得る。いくつかの実施形態では、グリカンポリマー調製物は、23℃で明らかな固化又は結晶化を行わずに(最終溶解限度)、少なくとも約0.5g/ml、1g/ml、1.5g/ml、2g/ml、2.5g/ml、3g/ml、3.5g/ml、又は少なくとも4g/mlまで濃縮され得る。
いくつかの実施形態では、グリカンポリマーの調製物は、所望の甘味度を有する。例えば、スクロース(テーブルシュガー)は、プロトタイプの甘味物質である。溶液中のスクロースは、1の甘味知覚評価を有し、他の物質は、これと比較して評価される(例えば、フルクトースは、スクロースの甘味の1.7倍で評価される)。いくつかの実施形態では、グリカンポリマーの調製物の甘味は、スクロースと比較して、0.1〜500,000の範囲に及ぶ。いくつかの実施形態では、相対的甘味は、スクロースと比較して、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、25000、50000、75000、100000、150000、200000、250000、300000、350000、40000、450000、500000、又は500,000超である(スクロースが1と得点される)。いくつかの実施形態では、グリカンポリマーの調製物は、軽度に甘さ、又は甘さと苦味の両方がある。
a)グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、又はラムノースの少なくとも1つを含むグリカンポリマー、
b)高重合度(DP)、例えば、ポリマーの少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%は、DPが約30〜100,000、約30〜50,000、約30〜10,000、約30〜5,000、約30〜1,000、約30〜500、約30〜200、約30〜100、又は約3〜50の範囲である、
c)低重合度、例えば、ポリマーの少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%は、DPが約2〜29、約2〜25、約2〜20、約2〜15、約2〜10、約2〜8、約2〜6、約3〜8、又は約4〜8の範囲である、
d)例えば、20℃、水中で、約100〜10,000mPas、100〜5,000mPas、100〜1,000mPas、100〜500mPasの範囲である高粘度、
e)例えば、20℃、水中で、約1〜99mPas、1〜50mPas、1〜10mPas、1〜5mPas、25〜75mPas、又は10〜50mPasの範囲である低粘度、
f)23℃で少なくとも約60、70、又は少なくとも約75Brixの水中における高い最終溶解限度、
g)23℃で5、10、20、30、40、50Brix未満の低い水中最終溶解限度、又は不溶性(0.1Brix未満)、
h)約0.1cal/g〜3cal/g、0.1cal/g〜2cal/g、0.1cal/g〜1.5cal/g、0.1cal/g〜1cal/g、0.1cal/g〜0.5cal/gのカロリー値、
i)ノンカロリー値(例えば、約0cal/g〜0.09cal/g、0cal/g〜0.05cal/g、又は約0cal/g〜0.01cal/g、
j)低消化度、グリカンポリマーの約30%、20%、10%、5%、1%、0.5%未満が、ヒトグルコシラーゼ(例えば、アルファ−アミラーゼ)によって消化可能である、
k)高消化度、グリカンポリマーの少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%が、ヒトグルコシラーゼ(例えば、アルファ−アミラーゼ)によって消化可能である、
l)低発酵度、グリカンポリマーの約40%、30%、20%、10%、5%、1%、0.5%未満が、ヒト(例えば、結腸の)微生物群又は単一細菌株により発酵可能である、
m)高発酵度、グリカンポリマーの少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%が、ヒト(例えば、結腸の)微生物群又は単一細菌株により発酵可能である、
n)遅い発酵速度、グリカンポリマーの約0.5%、1%、2%、5%、10%、又は15%未満が、ヒト(例えば、結腸の)微生物群又は単一細菌株により12〜24時間で発酵する、
o)速い発酵速度、グリカンポリマーの少なくとも約15%、20%、30%、40%、又は50%が、ヒト(例えば、結腸の)微生物群又は単一細菌株により12〜24時間で発酵する、
p)消化器の高い耐性度(例えば、対象が、高い1日服用量、例えば、少なくとも約5g/日、10g/日、15g/日、20g/日、30g/日、40g/日、50g/日、60g/日、又は70g/日を、膨満感、過剰なガス、GIの不快感、下痢、便秘などの実質的な副作用を生じることなく、許容する)。
q)
−a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)の任意の2つ;
−a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)の任意の3つ;
−a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)の任意の4つ;
−a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)の任意の5つ;
−a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)の任意の6つ;
−a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)の任意の7つ;
−a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)の任意の8つ;
−a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)の任意の9つ;
−a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)の任意の10;又は
−a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)の全部の組み合わせ。
i)グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、若しくはラムノースのグリカン単位を含むグリカンを含む;
ii)グリカン調製物中のグリカンの平均分岐度(DB)は、0、0.01〜0.6、0.05〜0.5、0.1〜0.4、又は0.15〜0.4である;
iii)グリカン調製物中のグリカンの少なくとも50%(少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、若しくは85%、若しくは50%未満)は、少なくとも3〜30未満のグリカン単位、少なくとも2〜10未満のグリカン単位、少なくとも5〜25未満のグリカン単位、若しくは少なくとも10及び35未満のグリカン単位の重合度(DP)(任意選択により、グリカン単位はモノマー、例えば、単糖である)を有する;
iv)グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約2〜5、約5〜8、約8〜13、約13〜25、約5〜15、約5〜20、若しくは約5〜15である;
v)グリカン調製物のグリカン中に存在するベータ−グリコシド結合に対するアルファ−グリコシド結合の比は、0、若しくは約0.8:1〜約5:1、約1:1〜約5:1、約1:1〜約3:1、約3:2〜約2:1、若しくは約3:2〜約3:1である;
vi)グリカン調製物は、1,6グリコシド結合を15mol%〜75mol%(20mol%〜60mol%、25mol%〜50mol%、若しくは30mol%〜45mol%)含む;
vii)グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ若しくは3つを1mol%〜40mol%(1mol%〜30mol%、5mol%〜25mol%、10mol%〜20mol%)含む;
viii)グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50(少なくとも約60、70、少なくとも約75、若しくは50未満)Brixの水中最終溶解限度を有する;又は
ix)グリカン調製物は、少なくとも50%(少なくとも60%、70%、80%、若しくは少なくとも90%、若しくは50%未満)の食物線維含量(例えば、AOAC 2009.01によって測定して)を有する;
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)及びix)のうちの、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又は9つの任意の組み合わせ並びに、例えば、表10に例示されているもの。
人は、グリカン組成物の投与の結果としての、特定の微生物の存在量及び関連する酵素活性の変化を扱った実施例と共に、グリカン組成物に関する開示をさらに考慮するであろう。これは、どのグリカン組成物が疾患の治療に(そのような疾患の治療のために一般に使用される薬物の活性を維持及び/又は増加させることによって)使用できるかを理解することを可能にする。
実施形態では、本明細書中に記載の組成物、例えば本明細書に記載のグリカン組成物は、共生若しくはプロバイオティクス細菌分類群、例えば、表4〜6に記載されている細菌、及び一般に安全と認められる(GRAS)細菌、又は既知の共生若しくはプロバイオティクス微生物を含み得る。実施形態では、本明細書に記載の組成物、例えば、本明細書に記載のグリカン組成物は、表1〜3に記載の細菌分類群を含み得る。いくつかの実施形態では、プロバイオティクス若しくは共生細菌分類群(又はその調製物)は、グリカン調製物を受容する対象に投与され得る。
本明細書では、微生物の組み合わせ(例えば、細菌分類群)が、例えば、その微生物が増殖の基質として利用することができる、本明細書に開示のグリカン組成物と共に提供される。外因的に導入された微生物、例えば、表1〜表3に記載されているものなどは、多くの有益な効果を提供することができる。これは、(グリカンを用いて)微生物の増殖を促進し、それによって微生物がコロニー形成部位で他の細菌を成長させることによって起こり得る。
いくつかの実施形態では、グリカン組成物はプレバイオティクス物質を含む。いくつかの実施形態では、プレバイオティクスは、グリカン調製物を受容する対象に投与され得る。プレバイオティクスは、摂取されると、腸内の限られた数の常在細菌の好ましい増殖又は活性を選択的に刺激することによって、宿主に有益な生理学的効果をもたらし得る、宿主に実質的に消化されない物質である(Gibson G R,Roberfroid M B.J Nutr.(1995)125:1401−12.)。食物繊維又はプレバイオティクスオリゴ糖(例えば、結晶性セルロース、コムギふすま、オートムギふすま、トウモロコシ繊維、ダイズ繊維、ビート繊維など)などのプレバイオティクスは、さらに、発酵可能な量の炭水化物を細菌に供給し、それらの微生物集団(例えば、乳酸菌とビフィズス菌)の消化管内のレベルを増加させることによって、腸内でのプロバイオティクス細菌及び/又は共生細菌の増殖を促進し得る。
本明細書においては、グリカン組成物を含む医薬組成物が提供される。さらに、本明細書においては、グリカン組成物を含む医療用食品が提供される。またさらに、本明細書においては、グリカン組成物を含む栄養補助食品が提供される。またさらに、本明細書においては、グリカン組成物を含む食品成分が提供される。
本明細書に記載のグリカンポリマー調製物は、任意の好適な剤形、例えば、経口又は経腸投与用に製剤化することができ、或いは、注射用に製剤化することができる。本明細書中に記載される方法及び組成物における使用に好適な剤形は、国際公開第2016/122889号パンフレット、国際公開第2016/172657号パンフレット、及び国際公開第2016/172658号パンフレットに見出すことができ、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
キットも企図される。例えば、キットは、単位剤形のグリカンポリマー調製物、及び胃腸の障害又は状態の治療におけるグリカンポリマーの使用説明書を含むパッケージ挿入物を含み得る。キットは、グリカンポリマー調製物を、それを必要としている対象による使用に好適なパッケージ化で含む。本明細書に記載の組成物のいずれも、キットの形態でパッケージ化することができる。キットは、治療の全過程又は治療の過程の一部に十分な量のグリカンポリマー調製物(任意選択により、さらに、プレバイオティクス物質、プロバイオティクス細菌、及び/又は第2の治療剤)を含有し得る。グリカンポリマー調製物の投与量は個々にパッケージ化され得るか、又はグリカンポリマー調製物はバルクで、又はそれらの組み合わせで提供され得る。したがって、一実施形態では、キットは、好適なパッケージ化において、治療レジメンにおける投与ポイントに対応する個々の用量のグリカンポリマー調製物を提供し、この用量は1つ以上のパケットにパッケージ化される。
医療用食品として製剤化されたグリカンポリマーの調製物もまた、本明細書において提供される。本明細書に記載のグリカンポリマー調製物はいずれも、グリカンポリマー調製物を含む医療用食品及び医薬組成物として処方され得る。
本明細書中に記載のグリカンポリマー調製物はいずれも、例えば、本明細書中に記載される方法において使用するための、栄養補助食品として処方され得る。栄養補助食品は、1994年のダイエタリーサプリメント健康教育法(Dietary Supplement Health and Education Act)(DSHEA)によって規制されている。栄養補助食品は、食事を補うことを目的とした「食事成分」を含有する経口摂取製品である。これらの製品における「食事成分」は、本明細書に記載のグリカンポリマー調製物に加えて、ビタミン、ミネラル、ハーブ又は他の植物、アミノ酸、並びに酵素、器官組織、腺、及び代謝産物などの物質のうちの1つ以上を含み得る。栄養補助食品はまた、抽出物又は濃縮物であり得、例えば、錠剤、カプセル、ソフトゲル、ゲルキャップ、液体、又は粉末などの多くの形態で見出され得る。それらはまた棒などの他の形態であり得るが、その場合、そのラベル上の情報は、その製品を従来の食品、又は食事の単独の品目として表してはならない。DSHEAは、すべての栄養補助食品が一般的な食品としてではなく、栄養補助食品としてラベル付けされることを要求する。
本明細書に記載のグリカンポリマー調製物はいずれも、例えば、本明細書に記載される方法において使用するための、食品成分又は食品添加物として処方され得る。食品成分は、一般に安全と認められる(GRAS)か、FDAの認可を必要とし得る。グリカンポリマー調製物は、任意の所望の食品、例えば、飲料(例えば、フルーツジュース)、乳製品(例えば、ミルク、ヨーグルト、チーズ)、シリアル(任意の穀物製品)、パン、スプレッドなどに添加することができる。
本明細書において提供される化合物及び組成物は、対象の微生物叢に存在する細菌分類群(例えば、1、2、3、4、5又はそれ以上の分類群)を調節する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、調節は、微生物叢の構造の変化、例えば、分類群の相対組成の変化、又は分類群の相対存在度の変化(例えば、他の分類群に対して、又は当該調節が無かった場合に観察されるであろうものに対して)を含む。他の実施形態では、調節は、微生物叢の機能の変化、例えば、遺伝子発現の変化、遺伝子産物(例えば、RNA若しくはタンパク質)のレベルの変化、又は微生物叢の代謝出力の変化、或いは、宿主の機能的経路の変化(例えば、遺伝子発現の変化、遺伝子産物のレベルの変化、又は宿主細胞若しくは宿主処理の微生物叢の代謝出力の変化)を含み得る。国際公開第2016/122889号パンフレット及び国際公開第2016/172657号パンフレットに開示される微生物分類群の調節方法(これらは参照により本明細書に組み込まれる)は、本明細書に記載の方法における使用に好適である。
グリカン組成物の調製は、例えば、表1〜3に記載の外因性物質の処理に関連する微生物タンパク質、例えば、酵素の発現を調節するそれらの能力に基づいて選択され得る。微生物集団のプロテオーム解析に好適な方法は、国際公開第2016/122889号パンフレット及び国際公開第2016/172657号パンフレット(これらは参照により本明細書に組み込まれる)に見出すことができる。いくつかの実施形態では、プロテオーム解析は、例えば、Cordwell,Exploring and exploriting bacterial proteomes,Methods in Molecular Biology,2004,266:115に記載されるプロトコルに従って実施することができる。
例えば、GI管においてインビボで生じる、本明細書に記載のグリカン組成物による、微生物の(例えば、分類群の表現/存在度の)調節は、当該技術分野で知られ、且つ本明細書に記載される多くの方法を用いて分析することができる。好適な方法は、国際公開第2016/122889号パンフレット、国際公開第2016/172657号パンフレット及び国際公開第2016/172658号パンフレット(これらは参照により本明細書に組み込まれる)に見出すことができる。いくつかの実施形態では、定量PCR(qPCR)は、グリカン組成物がGI管における細菌集団のシフトをもたらし得るか否かを決定する方法として使用し得る。
本明細書に記載されるグリカン組成物、医薬組成物及び治療剤は、例えば、経口又は非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、眼窩内、被膜内、腹腔内、直腸内、大槽内、腫瘍内、血管内、皮内、又は皮膚による受動的吸収若しくは促進的吸収を含む、様々な経路により(例えば、全身的に、又は局所的に)それを必要とする対象に投与することができる。治療剤は、病的状態の部位に局所的に、例えば、腫瘍を供給する血管へ、静脈内投与又は動脈内投与することができる。いくつかの実施形態では、グリカン組成物は腸内投与される。これには、経口投与、又は口腔チューブ若しくは鼻腔チューブ(経鼻胃管、経鼻空腸管、経口胃管又は経口空腸管を含む)による投与が含まれる。他の実施形態では、投与には、直腸投与(注腸、坐薬、又は結腸内視鏡を含む)を含む。本明細書に記載される方法及び組成物における使用に好適な対象への投与方法は、国際公開第2016/122889号パンフレット、国際公開第2016/172657号パンフレット、及び国際公開第2016/172658号パンフレットに見出すことができ、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
グリカン組成物、例えば、本明細書に記載のグリカン組成物を、必要としている対象に投与することを含む、疾患、障害、状態、又は病的状態を治療する方法が、本明細書において提供される。本明細書に記載の任意の方法で使用するための外因性物質(例えば、医薬剤)もまた、本明細書において提供される。外因性物質はグリカン組成物を含む組成物に含めることができ、又は別々に投与/処方することができる。実施形態では、医薬剤は、本明細書に記載の疾患、障害、状態、又は病的状態を治療するために使用される。
グリカンの所望の組成を決定するために、細菌培養物を候補グリカンの存在下で増殖させ、それらの増殖、コミュニティ組成(例えば、16S rRNA遺伝子配列決定による)、代謝産物の産生、及び表現型又はトランスクリプトーム特性のアッセイを行った。所望のグリカンを、細菌培養物内で所望の特性を誘発するそれらの能力に基づいて選択した。細菌培養物には、単一培養物、混合培養物、ヒト又は実験動物モデルから単離された培養物、ヒト又は実験動物モデルから単離され、単離物又は単離物群が添加された培養物、或いはヒト又は実験動物モデルから単離され、一群の種が枯渇した(例えば、抗生物質の適用によって)培養物が含まれる。このアッセイは、抗生物質又は他の試験化合物の存在下で行うことができる。インビトロアッセイから得られた結果を、ヒトをグリカンで処理した後、又は実験動物にグリカンを投与した後に得られた結果と比較して、結果のインビトロ−インビボの相関関係を確立する。
種々の細菌株(消化管の共生株を含む)の、増殖基質として異なるグリカンを利用する能力を評価するインビトロでのアッセイを実施した。このアッセイは、選択されたグリカンの、ベータ−グルクロニダーゼ産生に関連する微生物叢、ベータ−グルクロニダーゼ産生に関連しない微生物叢、及び他の腸共生株の増殖を促進する能力を評価するように設計された。ラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)を好気的に取り扱い、他のすべての細菌株を、パラジウム触媒を特徴とする嫌気性チャンバ(AS−580、Anaerobe Systems)中、すべての工程で取り扱った。チャンバは最初に、水素5%、二酸化炭素5%及び窒素90%からなる嫌気性ガス混合物でパージすることによって嫌気性にし、その後、この同じ嫌気性ガス混合物を使用して嫌気性状態に維持した。酸素の存在下で色が変化するOxoid嫌気性インジケーターストリップを用いてチャンバの嫌気性を毎日確認した。すべての培養培地、アッセイプレート、他の試薬及びプラスチック消耗品を、細菌と接触する前に24〜48時間、嫌気性チャンバ内で予め還元した。グリカンglu33gal33fuc33、gal100、glu50gal50、man80gal20、man60glu40、man80gal20、glu100、man100、man52glu29gal19、man66gal33、xyl75ara25、glu80man20及びglu60man40、市販の対照、FOS(Nutraflora FOS;NOW Foods、Bloomingdale IL)、並びにデキストロースを、水中5%w/vに調製し、濾過滅菌し、Costar 3370アッセイプレートに添加し、アッセイにおいて最終濃度0.5%w/vとし、各グリカンは2〜4つの隣接しないウェルでアッセイし、デキストロースと水を陽性対照及び陰性対照として供給した。
胃腸管の共生株を含む種々の細菌株の、増殖基質として異なるグリカンを利用する能力を評価するインビトロのアッセイを実施した。このアッセイは、選択されたグリカンの、乳癌に対する予防効果に関連している植物エストロゲン代謝に関連する微生物叢の増殖を促進する能力を評価するように設計された。細菌株を、パラジウム触媒を特徴とする嫌気性チャンバ(AS−580、Anaerobe Systems)中、すべての工程で取り扱った。チャンバは最初に、水素5%、二酸化炭素5%及び窒素90%からなる嫌気性ガス混合物でパージすることによって嫌気性にし、その後、この同じ嫌気性ガス混合物を使用して嫌気性状態に維持した。酸素の存在下で色が変化するOxoid嫌気性インジケーターストリップを用いてチャンバの嫌気性を毎日確認した。すべての培養培地、アッセイプレート、他の試薬及びプラスチック消耗品を、細菌と接触する前に24〜48時間、嫌気性チャンバ内で予め還元した。グリカンglu80man20、glu60man40、glu100、gal100、man80glu20、glu33gal33fuc33、man60glu40、man80gal20、man66gal33、man100、man52glu29gal19、xyl75ara25及びxyl100を、水中5%w/vで調製し、濾過滅菌し、Costar 3370アッセイプレートに添加して、アッセイにおいて最終濃度0.5%w/vとし、各グリカンは2つの隣接しないウェルでアッセイし、デキストロース及び水を陽性対照及び陰性対照として供給した。
MetabolonのLC−MSベースのDiscoveryHD4プラットフォームを使用して、高脂肪食(Research Diets D12492)、又は高脂肪食+グリカンを与えたマウスからの盲腸内容物30〜50mgに対して、非標的化メタボロミクスを実施した。
Appl.Environ.Microbiol.,2009)。これらのデータは、微生物分類群(例えば、ヒト対象の消化管に存在するものなど)による種々の外因性物質の微生物代謝回転が、(本明細書中に記載されるような)グリカン組成物を対象に、対象における外因性物質のレベルを調節(増加又は減少)するのに有効な量で投与することによって調節され得ることを示唆している。
組織学的又は細胞学的に確認された結腸直腸腺癌の患者を、FOLFIRI[フォリン酸(ロイコボリン)400mg/m2を静脈(IV)により、1日目;5−FU 400mg/m2、IV注射、1日目、続いて2.4g/m2をIVで46時間かけて、1日目から3日目に亘って;イリノテカン180mg/m2をIVで、1日目に]からなる化学療法レジメンの投与前1週間、グリカン治療又はプラセボを受ける群に無作為に割り付ける。一次治療の転帰は、FOLFIRIレジメンの翌週にグレード2以上の下痢を発現したグリカン又はプラセボの投与を受けた患者の割合とする。第1の二次転帰は、FOLFIRIレジメンの翌週にグレード3以上の下痢を発現したグリカン又はプラセボの投与を受けた患者の割合とする。第2の二次転帰は、FOLFIRIレジメンの翌週に下痢止め治療(ロペラミドなど)を必要としたグリカン又はプラセボの投与を受けた患者の割合とする。グリカン治療により、β−グルクロニダーゼを発現する細菌と比較して、β−グルクロニダーゼを発現しない細菌の患者の消化管における増殖が増加すると予想され、したがって、イリノテカン(SN38)の毒性代謝産物を活性化し得る消化管におけるβ−グルクロニダーゼ酵素の濃度が相対的に減少するであろう。例えば、グリカン1は、腸共生細菌株のBTH.8、BVU.10、及びDFO.36の増殖を増加させ、LGA.44、ROB.74、BLO.16、及びBLO.83の増殖を増加させないと予想される(実施例2及び表8を参照のこと)。
植物リグナン及びイソフラボンなどの植物エストロゲンの、腸内細菌によるエストロゲン受容体に結合する分子への代謝は、乳癌に対する予防効果を有し得る(Mabrook,H.B et al.Lignin transformation by gut bacteria lowers tumor burden in a gnotobiotic rat model of breast cancer.Carcinogenesis 33,203−208(2012))。グリカンの投与は、BPR.22及びEFM.66などの植物エストロゲン代謝関連細菌の相対的増殖を増加させ(実施例3及び表11を参照のこと)、したがって、ヒトにおける植物エストロゲンの濃度を増加させ、乳癌及び/又は他のタイプの癌に対する保護効果を誘発する。乳がんのリスクが高い女性を、グリカン治療又はプラセボを12ヶ月間受ける群に無作為に割り付ける。選定基準は、i)5年ゲイルリスク>1.7%、ii)既知のBRCA1/BRCA2遺伝子変異保因者、iii)遺伝性乳癌と一致する家族歴、iv)異型増殖症又は上皮内小葉癌(LCIS)を示す事前生検、又はv)浸潤性乳癌又は非浸潤性乳管癌(DCIS)の既往歴のいずれかであり、タモキシフェン/アロマターゼ阻害剤を含む標準治療を完了しているか、又はタモキシフェン/アロマターゼ阻害剤で治療されないであろう。グリカン又はプラセボ治療の1年後に、i)プラセボ(微結晶セルロース)と比較して、グリカンを毎日補給した高リスク女性又は浸潤性乳癌又はDCISを有する女性の磁気共鳴イメージング(MRI)体積(3次元マンモグラフィー密度と同等)の減少、ii)プラセボと比較して、グリカン治療をした乳房上皮細胞の、それぞれKi67及びカスパーゼ3染色によって測定される細胞増殖及びアポトーシスの減少、iii)プラセボと比較して、グリカンで治療された女性におけるエストロゲン受容体アルファ(ERアルファ)及びERベータの中間分子マーカー発現の減少、について患者を評価する。
マイクロバイオームは、2型糖尿病の発症及び進行に影響を及ぼす。2型糖尿病の患者は、尿によって測定される微生物代謝物循環のレベルが変化することがわかっている。例えば、微生物により産生されたリグナンエンテロラクトンの濃度は、2型糖尿病のリスクと逆相関する(Sun et al.Diabetes Care 37.5(2014):1287−95)。エンテロラクトンなどの分子の濃度を増加させることにより、2型糖尿病患者の転帰を改善することができる。図1A−1Cに示すように、グリカンはマウスの食餌由来のエンテロラクトンの産生を増加させることができる。
実施例9〜21を、以下のプロトコルに従って実施した:
エクスビボアッセイは、微生物の複雑なコミュニティを調節するためにグリカンを使用できるか否か、また、グリカンが複数(12人)の対象から得られたコミュニティにわたって一貫した効果を生じたか否かを決定するように設計された。糞便試料及びスラリーをパラジウム触媒を特徴とする嫌気性チャンバ(AS−580、Anaerobe Systems)中で取り扱った。グリカンara100、gal100、glu60man40、glu100、glu50gal50、gal33man33ara33、man75gal25、glu33gal33man34、glu33gal33Ara33、man100、man52glu29gal19、並びに市販のグリカンのラクツロース(Alfa Aesar)及びFOS(Nutraflora FOS;NOW Foods、Bloomingdale IL)を、この試験に含めた。12人の対象から得られた糞便試料供与物を−80℃で保存した。作業ストックを調製するために、糞便試料を嫌気性チャンバに移し、解凍した。糞便サンプルを、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4(P0261、Teknova Inc.、Hollister、CA))中、20%w/vに調製し、15%グリセロール、−80℃で保存した。20%w/v糞便スラリー+15%グリセロールを2,000×gで遠心分離し、上清を除去し、ペレットをPBS pH7.4に懸濁し、1%w/v糞便スラリーとした。調製した1%w/v糞便スラリーを、96ウェルディープウェルマイクロプレート中、最終濃度0.5%w/v、1ウェル当たり500μLの最終容量の試験したグリカンに、37℃で18時間、嫌気的に曝露した。ゲノムDNAを糞便試料から抽出し、16S rRNA遺伝子の可変領域4を増幅して配列を決定した(Earth Microbiome Project protocol www.earthmicrobiome.org/emp−standard−protocols/16s/及びCaporaso JG et al.2012.Ultra−high−throughput microbial community analysis on the Illumina HiSeq and MiSeq platforms.ISME J.)。操作的分類単位(OTU)を、16S rRNA配列を97%の同一性で整列させることによって形成した。微生物コミュニティを、UniFrac距離メトリック(Lozupone C.et al.,Appl.Environ.Microbiol.December 2005 vol.71 no.12 8228−8235)を用いて互いに比較した。
腸内放線菌のエガセラ・レンタ(Eggerthella lenta)は、心臓病薬ジゴキシンを不活性化することが以前に示されている(例えば、Haiser et al.2014.Gut Microbes:5(2):233−238を参照のこと)。ジゴキシン不活化との関連は、心臓グリコシドレダクターゼ(cgr)オペロンを保有するエガセラ・レンタ(Eggerthella lenta)株に限定されるが、ジゴキシン治療中の患者におけるエガセラ・レンタ(Eggerthella lenta)レベルの抑制はジゴキシン薬の不活化を防止又は減少させる可能性がある。
バクテロイデス(Bacteroides)種、エンテロコッカス・フェカリス(Enteroccoccus faecalis)及びラクトバチルス(Lactobacillus)種に見出される微生物アゾレダクターゼは、関節リウマチの治療に用いられるスルファサラジンを活性型に変換することが知られている。微生物アゾレダクターゼを発現する微生物のレベル又は活性を増加させることにより、スルファサラジンによる治療の有効性を高め得る。
プロテオバクテリア門(Proteobacteria)、フィルミクテス門(Firmicutes)、及びアクチノバクテリア門(Actinobacteria)に見出される微生物ベータ−グルクロニダーゼは、癌(例えば、結腸直腸癌)の治療に用いられ、下痢の副作用を有するSN−38グルクロニドを、糖部分を除去することによって改変し、腸上皮細胞に対して毒性を示す化合物を生成することが知られている。微生物ベータ−グルクロニダーゼを発現する微生物のレベル又は活性を減少させることにより、SN−38グルクロニジン治療の有効性を増加させ、且つ/又は副作用を減少/防止し得る。
フィルミクテス門(Firmicutes)(例えば、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile))、バクテロイデス門(Bacteroidetes)、アクチノバクテリア門(Actinobacteria)、及び/又はフソバクテリウム門(Fusobacteria)に見出される微生物酵素は、チロシン及び/又はフェニルアラニンを、SULT1A1に対しアセトアミノフェンと競合するp−クレゾールに変化させることが知られている。前記微生物酵素を発現する微生物のレベル又は活性を減少させることにより、アセトアミノフェンの有効性を増加させ、且つ/又は薬物性毒性を減少させ得る。
アクチノバクテリア門(Actinobacteria)及びコリオバクテリウム科(Coriobacteriaceae)/ゴルドニバクター属(Gordonibacter)に見出される微生物酵素は、エラジタンニンをエラグ酸に加水分解することが知られている。
アクチノバクテリア門(Actinobacteria)、バクテロイデス門(Bacteroidetes)、及びフィルミクテス門(Firmicutes)に見出される微生物酵素は、植物エストロゲンを、エストロゲン受容体に結合し、乳癌に対する予防効果を有し得る分子に代謝することが知られている。前記微生物酵素を発現する微生物のレベル又は活性を増加させることにより、癌、例えば、乳癌に対する予防効果を有し得、又は癌、例えば、乳癌を治療し得る。
エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、ラクトバチルス・ムコサエ(Lactobacillus mucosae)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)種、及びエゲセラ属(Eggerthella)種に見出される微生物酵素は、ダイジンを、エストロゲン受容体−ベータに結合し、乳癌のリスク/発症の低減に関連し得るエクオルに代謝することが知られている。前記微生物酵素を発現する微生物のレベル又は活性を増加させることにより、癌、例えば、乳癌に対する予防効果を増大させ得、又は癌、例えば、乳癌を治療し得る。
E.フェカリス(E.faecalis)、E.レンタ(E.Lenta)、ブラウティア・プロドゥクタ(Blautia product)、ユウバクテリウム・リモサム(Eubacterium limosum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクチノファクター・ロンゴビフォルミス(Lactonifactor longoviformis)、クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)及びP.プロドゥクタ(P.product)に見出される微生物酵素は、リグナン、例えば、ピノレジノール及びセコイソラリシレシノールを、乳癌を予防し得るエンテロジオール及びエンテロラクトンに代謝することが知られている。前記微生物酵素を発現する微生物のレベル又は活性を増加させることにより、癌、例えば、乳癌に対する予防効果を増大させ得、又は癌、例えば、乳癌を治療し得る。
uidA遺伝子を保有する細菌(例えば、大腸菌(Escherichia coli)に見出される微生物ベータ−グルクロニダーゼは、グルクロン酸抱合基質、例えば、(肝臓のグルクロン酸抱合によって解毒されている)複素環アミンを、複合体を除去して毒性化合物を生成することにより活性化することが知られている。微生物ベータ−グルクロニダーゼを発現する微生物のレベル又は活性を減少させることにより、毒性、例えば、発癌性の化合物の生成を減少させ得、これは癌の予防効果があり得る。
エンテロコッカス属(Enterococcus)、クロストリジウム属(Clostridium)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、カンピロバクター属(Campylobacter)、及びエシェリキア属(Escherichia)に見出される微生物酵素は、甘味料を毒性のあり得る化合物に変換する、例えば、チクロを、毒性のあり得るシクロヘキシルアミンに変換することが知られている。
前記微生物酵素を発現する微生物のレベル又は活性を減少させることにより、毒性化合物の生成を減少させ得る。
腸内細菌、例えば、K.ニューモニエ(K.Pneumoniae)に見出される微生物ホスホリラーゼ(例えばチミジンホスホリラーゼ、又はウリジンホスホリラーゼ)は、ソリブジンを脱グリコシル化し、それを不活性化することが知られている。ソリブジンは、ウイルス感染症(例えば、単純ヘルペスウイルス1型及び水痘帯状疱疹ウイルス)の治療に使用される。前記微生物ホスホリラーゼを発現する微生物のレベル又は活性を減少させることにより、ソリブジンの不活性化を減少させ、ウイルス感染症に対するソリブジン治療の有効性を増加させ得る。
バクテロイデス属(Bacteroides)、例えば、バクテロイデス・シータイオタミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)及び/又はバクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)は、免疫療法抗原を改変することが知られている。前記微生物酵素を発現する微生物のレベル又は活性を増加させることにより、例えば、癌治療に対する、CTLA4阻害剤の有効性を増大させ得る。
バクテロイデス門(Bacteroidetes)(例えば、バクテロイデス目(Bacteroidales))、及びルミノコッカス・グナバス(Ruminococcus gnavus)などの粘液溶解性細菌に見出される微生物酵素は、乳化剤に対する代謝反応及び炎症反応を引き起こすことが知られている。前記微生物酵素を発現する微生物のレベル又は活性を減少させることにより、乳化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース又はポリソルベート80の有効性を増大させ、例えば、代謝症候群及び/又は炎症のリスク/発症を減少させ得る。
オーバーヘッド撹拌機及びジャケット付きショートパス凝縮器を備えた丸底フラスコに、乾燥重量で3〜20%(又は、代替として0.1〜15%)の1種以上の触媒、例えば、米国特許第9,079,171号明細書及び国際公開第2016/007778号パンフレット(これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているような、例えば酸、イオン、イオン/酸含有触媒とともに、1種以上の単糖類又は二糖類を加えた。水又は別の互換性溶媒(0〜10当量)を乾燥混合物に加え、選択した丸底フラスコの輪郭に可能な限り密接に一致する大きさのパドルを用いて約100rpmでスラリーを混合した。その後、混合物を80〜185℃に加熱した。固体が溶融状態に達したら、容器を10〜1000mbarの真空圧下に置いた。或いは、真空を用いずに反応を行ってもよい。反応物を30分〜8時間撹拌し、反応物から絶えず水を除去した。反応の進行をHPLCでモニターした。十分なオリゴマー化が起こったとき、撹拌機を停止させ、反応物を室温にまで冷却し、大気圧にまで排気し、固体又はシロップのいずれかの生成物を、約50Brix(100g溶液当たりの糖のグラム数)(例えば、50%固体)の溶液を生成するのに十分な体積の水に溶解させた。溶解が完了したら、固体触媒を濾過により除去し、オリゴマー溶液を回転蒸発により約50〜75Brix(例えば、50〜75%固体)に濃縮した。有機溶媒を使用した場合、水に非混和性の溶媒は二相抽出によって除去することができ、水に混和性の溶媒は濃縮工程に付随する回転蒸発によって除去することができる。
オリゴ糖及び多糖を脱イオン水に溶解させて、25〜50Brix(例えば、25〜50%固形分)の最終濃度にした。その後、少なくとも2質量当量のDowex Monosphere 88イオン交換樹脂に材料を曝露した。曝露は、溶液が3〜5の最終pHを達成するのに滞留時間が十分である限り、フラスコ中で120〜170rpmで旋回させることによって、又は湿式スラリー充填カラムを通して濾過することによって起こり得る。オリゴマー溶液を濾過(旋回反応の場合のように)又は溶出(カラム濾過の場合のように)によって単離し、このプロセスは、溶液のpHが5.5を超えるまで、類似の仕方でDowex Monosphere77イオン交換樹脂を用いて繰り返した。最後に、溶液が十分に清澄化されるまで、溶液をDowex Optipore SD−2吸着剤脱色樹脂に曝露し、0.2ミクロンフィルターを通して濾過して残留樹脂及び樹脂微粉を除去した。その後、最終溶液を回転蒸発によって50〜85Brixにまで濃縮するか、又は凍結乾燥によって固体にまで濃縮した。
24−、48−、若しくは96−ウェルプレート中で、又はアルミニウム加熱ブロックに収容された1ドラムバイアルの同様のサイズのアレイ中で、平行様式でオリゴマー及びポリマーを合成した。この実施例では、すべての液体移送はプログラム可能なロボットによって、又は較正されたピペットを使用して手動で行われた。各バイアル又はウェルに、乾燥重量で20〜100%の1種以上の触媒、例えば、米国特許第9,079,171号明細書及び国際公開第2016/007778号パンフレットに記載されているものなどの、例えば、酸、イオン、イオン/酸含有触媒を加えた。プレート又は加熱ブロックは、10〜800mbarの真空下、50〜150℃に加熱された真空オーブン中に覆い無しで置いた。オーブンの真空ポンプは、再循環冷却トラップと、それに続くドライアイス/アセトントラップからなる二段凝縮器によって保護された。撹拌せずに、加熱温度及び減圧下で30分間〜6時間、プレート又はブロックを加熱する。予め決められた時間の経過後、オーブンを大気圧に吸気し、プレート又はブロックを室温に冷却し、各ウェル又はバイアルを脱イオン水で約50Brix(例えば、50%固形分)に希釈した。実施例2に記載した固相抽出工程は、蠕動ポンプ又は他の適切な小型ポンプを使用して、2〜6ベッド体積/時間の速度で、各カラムからの溶離剤を次のカラムの頂部に直ちに流入させる、連続湿式充填カラムを通過させる溶離によって実施した。その後、カラムスタックを脱イオン水で濯ぎ、一緒にした溶出液を凍結乾燥によって濃縮し、1〜10質量%の残留水分含有率を有する固体粉末を単離した。
低分子量種を除去するために、オリゴマー又はポリマーを修飾した。
液体屈折率測定法による濃度測定
この試験は、任意の与えられた水溶液中のグリカンの量を定量するために設計された。高純度逆浸透脱イオン水を用いてMettler−Toledo Refracto 30GS携帯型糖屈折率計を較正した。0.2ミクロンのシリンジフィルターを通して、数滴のグリカン溶液を屈折率計のレンズ上に直接濾過した。測定は室温で行い、Brix(例えば、%固形分)として報告した。グリカンは、明らかな凝固又は結晶化を伴わずに、23℃で、50、60、70、又は75Brix(例えば、%固形分)にルーチン的に濃縮した。そうすると、水の密度1.0g/mLに等しいと仮定して、Brix(例えば、%固形分)を溶解度に変換し得る。したがって、75Brix(75グラムのグリカン及び25グラムの水からなる100グラムの溶液)は、3.0g/mLの水への溶解度に等しい。比較として、D−グルコースの水への溶解度は、Sigma−Aldrichにより、25℃で0.909g/mL(48Brix(例えば、48%固形分))であると報告されている。
この試験は、与えられたオリゴ糖内のモノマー含有量の比を定量するために設計された。グリコシルの組成分析は、Santander et al(2013)Microbiology 159:1471によって以前に記載されているように、酸性メタノリシスによって試料から生成された単糖メチルグリコシドのペル−O−トリメチルシリル(TMS)誘導体について、ガスクロマトグラフィー/質量分析(GC/MS)の組み合わせにより行った。100〜200μgのサンプルを適切な試験管に凍結乾燥した。イノシトール(20μg)を内部標準として試料に加え、その後、試料を1MのHCl/メタノール中、80℃で18時間加熱した。その後、得られた単糖を、ピリジン及び無水酢酸を使用してMeOH中で再アセチル化し、80℃で30分間、Tri−Sil(Pierce)によりペル−O−トリメチルシリル化した。TMSメチルグリコシドのGC/MS分析は、Supelco Equity−1溶融シリカキャピラリーカラム(30m×0.25mm ID)を使用して、5975C MSDと連結したAgilent 7890A GCで行った。各ピークは、既知の標準との比較に基づいて成分の糖に割り当てられ、それぞれのピークの積分は例示されたグリカン内のモノマーの相対パーセンテージのクリーンな計算を可能にした。全ての列挙されたグリカンで、与えられたオリゴ糖のモノマー組成が実験誤差内で入力比に一致し、出力組成が測定の精度内で入力組成に一致する条件をルーチン的に同定することができる。
この試験は、与えられたオリゴ糖内の分子量の分布を定量するために設計された。測定は、Monograph of United States Pharmacopeia、38(6)In−Process Revision:Heparin Sodium(USP37−NF32)に記載の方法を用いてHPLCにより行った。溶離剤として1.0mL/分の流速の50mM酢酸アンモニウム及びELSD検出器を使用して、GE superpose 12カラムによりAgilent 1200 HPLCシステムで分離を行った。カラム温度を30℃に設定し、デキストラン(1kD、5kD、10kD重量)を用いて標準曲線を作成した。2mg/ml溶液の試料を調製し、0.45μmスピンフィルターに通し、続いてHPLCに40μlを注入した。リストした標準物質の対数分子量及び溶出体積に基づき、3次多項式曲線を構築した。試料の重量平均分子量(Mw)、数平均分子量(Mn)、及び多分散性指数(PDI)を、標準曲線との比較によって計算した。図19は、平均分子量が1212g/mol又は約DP7と決定されたglu100試料のSEC評価中に作成された曲線を示す。曲線の先導側の、最大吸収の10%における曲線上の点によって定義される材料の分子量の上端は、4559g/mol又は約DP28と決定された。曲線の後続側の、最大吸収の10%によって定義される材料の分子量の下端は、200g/mol又は約DP1と決定された。glu50gal50試料の同様の分析は、高質量及び低質量のMWとして、それぞれ1195g/mol(〜DP7)、4331g/mol(〜DP27)及び221g/mol(〜DP1)を示した。
DPが2(DP2+)以上、及び3(DP3+)以上のグリカンの割合は、イオンアフィニティクロマトグラフィーによって測定し得る。グリカン試料を50〜100mg/mLに希釈し、この溶液10μLを、7.8×300mmのBioRad Aminex HPX−42Aカラム及びRI検出器を備えたAgilent 1260 BioPure HPLCに注入した。溶離液として純粋なHPLCグレードの水を使用し、80℃のカラム及び50℃に維持したRI検出器を通して、0.6mL/分で試料を溶出させた。DP1〜6を表すピークは、参照用標準との比較によって割り当て、Agilent ChemStationソフトウェアを使用して積分する。ピークは、典型的にはDP1、DP2、DP3、DP4〜7、及びDP8+として積分される。実施例1に記載した反応によって達成可能なDPは、モノマーごとに異なるが、手順に従えば、バッチ間で一貫している。例えば、glu100の17バッチにわたって、DP2+の値は77〜93%の範囲であり、DP3+の値は80〜90%の範囲であった。逆に、ara100の6バッチにわたって、DP2+の値は63〜78%の範囲であり、DP3+値は48〜71%の範囲であった。モノマーの混合物は、個々の成分の平均として挙動した。
この試験は、二次元NMRによって、与えられた試料内のアルファ−及びベータ−グリコシド結合の比を定量するために設計された。約150mgの65Brixオリゴ糖溶液を、400mbarの圧力下、45〜95℃の真空オーブン中で質量が安定するまで乾燥させた。試料は、D2Oに溶解し、乾燥して残留H2Oを除去する2つのサイクルに供された。乾燥後、サンプルを0.1%アセトンを含む750μLのD2Oに溶解し、3mmのNMR管に入れ、21.1℃で動作するBruker BBFOプローブを備えた、500.13MHz 1H(125.77MHz 13C)で動作するBruker Avance−IIIで分析した。標準的なBrukerパルスシーケンスを使用して、ヘテロ原子単一量子コヒーレンスパルスシーケンス(HSQC)を使用してサンプルを分析した。4〜6ppm(1H)及び80〜120ppm(13C)のアノマープロトンを、Roslund,et al.(2008)Carbohydrate Res.343:101−112に報告されているように、グルコースとの類似によって割り当てた。スペクトルは、内部アセトンシグナル、すなわち1Hで2.22ppm、13Cで30.8ppmを基準とした。Mestrelab Research(Santiago de Compostela,Spain)のMNovaソフトウェアパッケージを使用して、異性体のそれぞれのピークを積分することにより定量した。図20は、代表的なスペクトルのアノマー領域を示す。300以上のサンプルがこの方法で分析されており、表2は、アルファ/ベータ比がrha100の場合で4:1の高さ、glu50gal50の場合で1:1の低さを示すモノマーの組合せ試料の横断的な分布を示す。
この試験は、成分モノマーの2D−NMR同定によってグリカンの組成を同定するために設計された。約150mgの65Brixオリゴ糖溶液を、400mbarの圧力下、45〜95℃の真空オーブン中で質量が安定するまで乾燥させた。試料は、D2Oに溶解し、乾燥して残留H2Oを除去する2つのサイクルに供した。乾燥後、サンプルを0.1%アセトンを含む750μLのD2Oに溶解し、3mmのNMR管に入れ、70℃で動作するBruker BBFOプローブを備えた、500.13MHz 1H(125.77MHz 13C)で動作するBruker Avance−IIIで分析した。標準的なBrukerパルスシーケンスを使用して、ヘテロ原子単一量子コヒーレンスパルスシーケンス(HSQC)を使用してサンプルを分析した。その後、単一の糖モノマーから誘導された各グリカンスペクトルのアノマー領域を、そのモノマーに特徴的な特定のグリコシド結合を表すピークについて調べた。任意の与えられたグリカンについて、HSQCスペクトルは、特定の位置化学的、及び立体化学的結合配置に固有のピークを同定することを可能にする。例えば、図21は、特定のグリコシドの位置化学及び立体化学を同定するために、これらのピークがどのように使用され得るかを示す、glu100調製物のスペクトルの部分的な割り当てを示す。多糖類内の単一の炭水化物環のスピン単離された性質のために、1種より多くのモノマーを有するグリカンのHSQCスペクトルは、その成分糖の各々のHSQCピークの合計によって表されると予測される。したがって、各成分モノマーは、他の成分モノマーに関係なく、そのモノマーを含有する任意のグリカンに現れる固有のHSQCピークを有し、さらに、グリカンを合成するために使用されるモノマーは、各成分モノマーに固有のフィンガープリントピークを同定することによって決定することができる。例えば、図22Bは、glu50gal50のHSQCスペクトルがglu100(図22A)及びgal100(図22C)のスペクトルのハイブリッドであることを示す。表3は、選択されたグリカン単位のフィンガープリントピークをリストする。
この試験は、与えられたオリゴ糖のグリコシド位置異性体(分岐)の分布を定量するために設計された。グリコシル結合分析では、Heiss et al(2009)Carbohydr.Res.344:915に記載されているように、サンプルをペルメチル化、解重合、還元、及びアセチル化し、得られた部分メチル化されたアルジトール酢酸(PMAA)をガスクロマトグラフィー−質量分析法(GC−MS)によって分析した。試料を200μLのジメチルスルホキシド中に懸濁させ、1日間撹拌した。ペルメチル化は、水酸化ナトリウム(15分間)及びヨウ化メチル(45分間)の2ラウンド処理によって影響を受けた。水溶液を、2Mトリフルオロ酢酸を添加し、121℃へと2時間加熱することによって加水分解した。固体を真空中で単離し、酢酸/トリフルオロ酢酸中でアセチル化した。得られたPMAAを、5975C MSD(質量選択検出器、電子衝撃イオン化モード)と連結したAgilent 7890A GCで分析した;分離は、30mのSupelco SP−2331結合相溶融シリカキャピラリーカラムにより行った。図24A〜24Cは、この分析からの3つの代表的なGCスペクトルを示す。これらの分析はグリカンが少なくとも0.1%、0.2%、0.5%、1%、2%、5%、10%以上の1,2−グリコシド結合型を有すること、例えばara100=3.8%、gal100=7.2%であり;少なくとも0.1%、0.2%、0.5%、1%、2%、5%、10%以上の1,3−グリコシド結合型を有すること、例えば、3−bn−g−glu100=1.7%、glu50gal50=10.4%であり;少なくとも0.1%、0.2%、0.5%、1%、2%、5%、10%以上の1,4−グリコシド結合型を有すること、例えばglu50gal50=5.9%、gal33manara33=10.1%であり;且つ少なくとも0.1%、0.2%、0.5%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%以上の1,6−グリコシド結合型を有すること、例えば、gal33man33ara33=13.4%、glu100=25.4%であることを示している。材料はまた、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、又はそれ以上の分岐結合型(1,3,6−;1,4,6−;又は1,2,4−グリコシド、例えば表14を含むが、これらに限定されない)、少なくとも0.05の分岐度(DB)を含有した。分岐度は、モノマー単位の総数に対する分岐モノマーの平均数として定義される。例えば、グルコースモノマー単位の20%が3つ以上の他のグルコースモノマーへのグリコシド結合を含むglu100グリカンポリマーは、0.20のDBを有するであろう。グリカンはまた、フラノース形態で約3〜12%のモノマー単位を有する。単一のモノマーに由来するグリカンは、少なくとも12の異なる非末端置換パターンからなるものであった。2つのモノマー起源のグリカンは少なくとも18の異なる非末端置換パターン、例えば、glu−1,2−glu;glu−1,2−gal;gal−1,2−glu;gal−1,2−gal;glu−1,2(glu),6−glu;glu−1,3−glu;glu−1,3−gal;などからなるものであった。3つ以上のモノマー起源のグリカンは、少なくとも24の異なる非末端置換パターンからなるものであった。
300の合成グリカンからの微生物及び酵素組成データを用いて、どのグリカンが酵素、N−アセチルトランスフェラーゼ、ベータグルクロニダーゼ、チミジンホスホリラーゼ、ウリジンホスホリラーゼ、胆汁酸CoAヒドロラーゼ、及びウレアーゼを発現する株を減少させるかを同定した。45時間のインキュベーション後、糞便スラリー中で産生された酵素のレベルを決定するために、糞便サンプル中でグリカンを試験した。糞便試料は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4(P0261、Teknova Inc.、Hollister、CA)、15%グリセロール中で20%重量/体積に調製し、−80℃で保存した。20%重量/体積の糞便スラリー+15%グリセロールを2,000×gで遠心分離し、上清を除去し、ペレットをPBS pH7.4に懸濁させ、1%重量/体積の糞便スラリーとした。調製した1%重量/体積の糞便スラリーを、96ウェル深底マイクロプレート中、最終濃度0.5%重量/体積、1ウェル当たり500μLの最終容量で、試験したグリカンに37℃で18時間、嫌気的に曝露した。ゲノムDNAを糞便サンプルから抽出し、16S rRNA遺伝子の可変領域4を増幅し、配列決定した(地球微生物プロジェクト議定書及びCaporaso JG et al.The ISME Journal(2012)6,1621−1624)。16S rRNA配列を97%の同一性で整列させることによって、操作的分類単位(OTU)を形成した。UniFrac距離計量法(Lozupone C.et al.,Appl.Environ.Microbiol.December 2005 vol.71 no.12 8228−8235)を用いて、微生物群落を互いに比較した。
本願は、様々な交付済み特許、公開された特許出願、学術論文、及び他の刊行物を指し、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、且つ、参照により、言及するすべての頁、項又は主題の形態で本明細書に組み込まれる。組み込まれた参照文献のうちの何らかと本出願との間で矛盾がある場合、本出願が制御するものとする。さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は特許請求の範囲のうちのいずれか1つ以上から明確に排除され得る。かかる実施形態は、当業者には公知であると見なされるため、排除が本明細書に明確に記述されない場合であっても除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連しているかどうかであっても、何らかの理由で、いかなる特許請求の範囲からも除外され得る。
Claims (169)
- 対象における薬物活性を増大させる方法であって、薬物は強心配糖体を含み、
a)前記対象における薬物活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における薬物活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供する薬物のレベルを含むこと;
c)薬物を投与するが、前記薬物の投与時に、前記対象は前記対象における薬物活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における薬物活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、薬物を投与するが、対象は、例えば前記薬物の活性を増大させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における薬物活性を増大させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記薬物及び前記グリカン組成物を投与するが、前記薬物及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、又はラムノースのグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中のグリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0、0.01〜0.6、0.05〜0.5、0.1〜0.4、又は0.15〜0.4である;
iii)前記グリカン調製物中のグリカンポリマーの少なくとも50%(少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、若しくは85%、又は50%未満)は、少なくとも3及び30未満のグリカン単位、少なくとも3及び10未満のグリカン単位、少なくとも5及び25未満のグリカン単位、又は少なくとも10及び35未満のグリカン単位の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約5〜8、約8〜13、約13〜25、約5〜15、約5〜20、又は約5〜15である;
v)前記グリカン調製物のグリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比は、0、又は約0.8:1〜約5:1、約1:1〜約5:1、約1:1〜約3:1、約3:2〜約2:1、若しくは約3:2〜約3:1である;
vi)前記グリカン調製物は、15mol%〜75mol%(20mol%〜60mol%、25mol%〜50mol%、又は30mol%〜45mol%)の1,6グリコシド結合を含む;
vii)前記グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ又は3つをそれぞれ1mol%〜40mol%(1mol%〜30mol%、5mol%〜25mol%、10mol%〜20mol%)含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50(少なくとも約60、70、少なくとも約75、又は50未満)Brixの水中最終溶解限度を有する;或いは、
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%(少なくとも60%、70%、80%、若しくは少なくとも90%、又は50%未満)の食物繊維含量を有する;
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又は9つのいずれかの組み合わせであり;且つ - 前記薬物及び前記グリカン調製物は心不全を治療するために前記対象に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬物は、ジゴキシン、ジギトキシン、コンバラトキシン、アンチアリン、又はオレアンドリンを含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記対象は、息切れ、過度の疲労、及び脚の腫脹の1つ以上を含む、心不全に関連する症状を示す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、肥満、腎不全、貧血、肝障害、及び甲状腺疾患の1つ以上を含む、心不全に関連する状態を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、心肥大、血管再分布、カーリー線、不整脈、虚血性心疾患、心室肥大、伝導遅延/異常、B−ナトリウム利尿ペプチドの上昇、及び駆出率の低下の1つ以上を含む心不全に関連する所見を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、心不全でない対象と比較して、明らかに肥大した心臓を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、心不全でない対象と比較して、B−ナトリウム利尿ペプチドレベルの上昇を示す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、心不全でない対象と比較して、駆出率の低下を示す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、駆出率が50%未満である、請求項9に記載の方法。
- 前記対象は、血液検査(例えば、脳ナトリウム利尿ペプチド、電解質、肝機能、腎機能、甲状腺機能、全血球数(CBC)、及び/又はC反応性タンパク質の測定)、超音波(例えば、心エコー検査)、x線像、並びに心電図の1つ以上によって心不全であると決定される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 心不全又は心不全関連状態を治療する、例えば併用療法としての追加の療法で、前記対象、例えばヒト対象を治療することをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法は、前記グリカン調製物と組み合わせて投与される、例えば、前記グリカン調製物の投与と同時に投与される、又は前記グリカン調製物の投与に続けて(例えば、前記グリカン調製物の投与前に、若しくは前記グリカン調製物の投与後に)投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記追加の療法は心不全を治療するためのものである、請求項12又は13に記載の方法。
- 前記追加の療法は、医薬組成物、自動植込み型除細動器(AICD)、心収縮調節(CCM)(例えば、心室補助装置(VAD))、又は心臓移植の1つ以上から選択される、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法は医薬組成物を含む、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)、アンギオテンシン受容体遮断薬(ARB)、ベータ遮断薬、ヒドララジン及び長時間作用型硝酸塩(例えば、二硝酸イソソルビド)の組み合わせ、アルドステロン拮抗薬、ミネラルコルチコイド拮抗薬(例えば、スピロノラクトン)、並びに利尿薬(例えば、ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、及びカリウム保持性利尿薬)の1つ以上から選択される、請求項16に記載の方法。
- 対象における薬物活性を増加させる方法であって、前記薬物はスルホンアミドを含む方法において、
a)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの前記薬物を含むこと;
c)前記薬物を投与するが、前記薬物の投与時に、前記対象は前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記薬物を投与するが、対象は、例えば前記薬物の前記活性を増加させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前期対象に前記薬物及び前記グリカン組成物を投与するが、前記薬物及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、若しくはラムノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0、0.01〜0.6、0.05〜0.5、0.1〜0.4、若しくは0.15〜0.4である;
iii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの少なくとも50%(少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、若しくは85%、若しくは50%未満)は、少なくとも3及び30未満のグリカン単位、少なくとも3及び10未満のグリカン単位、少なくとも5及び25未満のグリカン単位、若しくは少なくとも10及び35未満のグリカン単位の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約5〜8、約8〜13、約13〜25、約5〜15、約5〜20、若しくは約5〜15である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比は、0、若しくは約0.8:1〜約5:1、約1:1〜約5:1、約1:1〜約3:1、約3:2〜約2:1、若しくは約3:2〜約3:1である;
vi)前記グリカン調製物は、1,6グリコシド結合を15mol%〜75mol%(20mol%〜60mol%、25mol%〜50mol%、若しくは30mol%〜45mol%)含む;
vii)前記グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ若しくは3つをそれぞれ、1mol%〜40mol%(1mol%〜30mol%、5mol%〜25mol%、10mol%〜20mol%)含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50(少なくとも約60、70、少なくとも約75、若しくは50未満)Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%(少なくとも60%、70%、80%、若しくは少なくとも90%、若しくは50%未満)の食物繊維含量を有する、又は
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 前記薬物及び前記グリカン調製物は、糖尿病、痙攣、C型肝炎、HIV、炎症、不整脈、高血圧、緑内障、細菌感染、エボラウイルス感染、B型肝炎、肺高血圧症、偏頭痛、勃起不全、良性前立腺肥大症から選択される疾患を治療するために前記対象に投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記薬物は
a)アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリボルヌリド、グリクラジド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、トラザミド、若しくはトルブタミドを含むスルホニル尿素。痙攣の治療に使用されるスルホンアミドは、エトキシゾラミド、スルチアム、トピラメート及びゾニサミドを含む、
b)エトキシゾラミド、スルチアム、トピラメート及びゾニサミド、
c)アスナプレビル(又は他のNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬)、ベクラブビル(又は他のNS5B RNAポリメラーゼ阻害薬)、ダサブビル、グラゾプレビル、パリタプレビル及びシメプレビル
d)アンプレナビル(又は他のHIVプロテアーゼ阻害剤)、ダルナビル、デラビルジン(又は他の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤)、ホスアンプレナビル、及びチプラナビル。ヌクレオシド類似体スルホンアミドもまた、HIVの治療に使用し得る。HIVの治療に使用されるスルホンアミドには、また、デオキシアデノシン類似体:ジダノシン(ddI)、ビダラビン(抗ウイルス剤);デオキシシチジン類似体:エムトリシタビン(FTC)、ラミブジン(3TC)、ザルシタビン(ddC);グアノシン及びデオキシグアノシン類似体:アバカビル;並びにチミジン及びデオキシチミジン類似体:スタブジン(d4T)、並びにジドブジン(アジドチミジン、又はAZT)が含まれる、
e)アプリコキシブ(COX−2阻害薬)、セレコキシブ(COX−2阻害薬)、パレコキシブ(COX−2阻害薬)、並びにスルファサラジン(抗炎症薬及びDMARD)、
f)ドフェチリド(クラスIII抗不整脈薬)、ドルゾラミド(抗緑内障性炭酸脱水酵素阻害薬)、ドロネダロン(クラスIII抗不整脈薬)、及びイブチリド(クラスIII抗不整脈薬)(いくつかの実施形態では、不整脈の治療に使用される強心配糖体スルホンアミドにはジゴキシン、ジギトキシン、コンバラトキシン、アンチアリン、及びオレアンドリンが含まれる)、
g)アセタゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、及びキシパミド、
h)ブリンゾラミド(緑内障用の炭酸脱水酵素阻害薬)、ドルゾラミド(抗緑内障性炭酸脱水酵素阻害薬)及びアセタゾラミド、
i)スルファフラゾール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファフラゾール(スルフィソキサゾール)、スルフィソミジン(スルファイソジミジン)、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファニトラン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファドキシン、スルファメトピラジン及びテレフチル(Terephtyl)、
j)アデノシン類似体、例えば、BCX4430、
k)デオキシシチジン類似体、例えば、ラミブジン(3TC);グアノシン及びデオキシグアノシン類似体、例えば、エンテカビル;並びにチミジン及びデオキシチミジン類似体、例えば、テルビブジン、
l)ボセンタン及びウデナフィル、
m)スマトリプタン、
n)ウデナフィル、又は
o)タムスロシン及びウデナフィル
から選択される、請求項18又は19に記載の方法。 - 前記薬物及び前記グリカン調製物は、疾患を治療するために前記対象に投与されるが、
a)前記疾患は糖尿病であり、前記薬物はa)から選択される、
b)前記疾患は痙攣であり、前記薬物はb)から選択される、
c)前記疾患はC型肝炎であり、前記薬物はc)から選択される、
d)前記疾患はHIVであり、前記薬物はd)から選択される、
e)前記疾患は炎症であり、前記薬物はe)から選択される、
f)前記疾患は不整脈症であり、前記薬物はf)から選択される、
g)前記疾患は高血圧症であり、前記薬物はg)から選択される、
h)前記疾患は緑内障であり、前記薬物はh)から選択される、
i)前記疾患は細菌感染症であり、前記薬物はi)から選択される、
j)前記疾患はエボラウイルス感染症であり、前記薬物はj)から選択される、
k)前記疾患はB型肝炎であり、前記薬物はk)から選択される、
l)前記疾患は肺高血圧症であり、前記薬物はl)から選択される、
m)前記疾患は偏頭痛症であり、前記薬物はm)から選択される、
n)前記疾患は勃起不全症であり、前記薬物はn)から選択される、又は
o)前記疾患は良性前立腺肥大症であり、前記薬物はo)から選択される
請求項20に記載の方法。 - 前記対象は、
a)多渇症、多尿症、原因不明の体重減少、過食症、疲労、神経障害、及び治癒していない痛みの1つ以上を含む糖尿病;
b)失神、錯乱、よだれ、腸の制御喪失、膀胱の制御喪失、突然の震え、制御されない筋痙攣、及び一時的な呼吸停止の1つ以上を含む痙攣;
c)発熱、暗色尿、腹痛、黄色味を帯びた皮膚、食欲減退、疲労、悪心、筋肉痛、関節痛、及び体重減少の1つ以上を含むC型肝炎;
d)発熱、強い圧痛性リンパ節、発汗(例えば、寝汗)、悪寒、脱力感、意図しない体重減少、咽喉炎症、発疹、頭痛、下痢、口内炎、及び生殖器痛の1つ以上を含むヒト免疫不全ウイルス(HIV);
e)熱、疼痛、発赤、腫脹、及び機能喪失の1つ以上を含む炎症;
f)心臓動悸、ふらつき、卒倒、息切れ、低血圧、及び胸痛の1つ以上を含む不整脈;
g)安静時血圧の上昇及び心筋肥厚の1つ以上を含む高血圧;
h)眼痛、視力喪失、視朦、瞳孔の中程度の拡張、赤目、及び悪心の1つ以上を含む緑内障;
i)疲労、疼痛、食欲不振、体重減少、発熱、寝汗、悪寒、痛み、膿瘍、下痢、鼻水、咳、及び皮膚発疹の1つ以上を含む細菌感染症;
j)発熱、咽頭痛、筋肉痛、関節痛、腹痛、頭痛、嘔吐、下痢、発疹、脱力感、食欲減退、疲労感、内出血、及び外出血の1つ以上を含むエボラウイルス感染;
k)食欲不振、悪心、吐き気、嘔吐、体痛、発熱、暗色尿、疲労、黄疸、及び皮膚の痒みの1つ以上を含むB型肝炎;
l)息切れ、疲労感、胸痛、動悸、腹痛、食欲不振、ふらつき、卒倒、腫脹(例えば、脚の腫脹及び/又は足首の腫脹)、並びにチアノーゼの1つ以上を含む肺高血圧症;
m)反復性頭痛、悪心、嘔吐、光過敏、音過敏、匂いに対する過敏、頸部痛、めまい、脱力感、四肢の刺痛、認知症状、及び過敏性の1つ以上を含む偏頭痛;
n)インポテンスを含む勃起不全;又は
o)腹痛、排尿障害、排尿躊躇、尿断続性、夜間頻尿、持続性尿意、頻尿、急性尿閉、遅い尿流、及び膀胱出口閉塞の1つ以上を含む良性前立腺肥大症(例えば、前立腺肥大症)
に関連する症状を示す、請求項18〜21のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象は、
a)心疾患、腎不全、脳卒中、糖尿病網膜症、及び四肢の血流不良の1つ以上を含む糖尿病;
b)頭部外傷、低血糖、発熱、脳卒中、及び脳への酸素欠乏の1つ以上を含む痙攣;
c)肝疾患、肝硬変、肝癌、肝不全、並びに食道及び胃の血管拡張の1つ以上を含むC型肝炎;
d)トキソプラズマ症(例えば、脳のトキソプラズマ症)、カンジダ症(例えば、食道、気管、気管支、又は肺のカンジダ症)、カポジ肉腫、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、日和見感染症、カヘキシー、及びニューモシスチス肺炎の1つ以上を含むHIV;
e)癌、アレルギー反応、ミオパシー、アテローム性動脈硬化症、及び虚血性心疾患の1つ以上を含む炎症;
f)脳卒中、心不全、心停止、及び心臓突然死の1つ以上を含む不整脈;
g)肥満、冠動脈疾患、脳卒中、心不全、心房細動、末梢血管疾患、視力喪失、慢性腎疾患、心疾患、及び認知症の1つ以上を含む高血圧;
h)高血圧、偏頭痛、及び肥満の1つ以上を含む緑内障;
i)呼吸器系感染症、下痢性疾患、及び皮膚膿瘍の1つ以上を含む細菌感染症;
j)異常な血液凝固、播種性血管内凝固(DIC)、及び出血熱の1つ以上を含むエボラウイルス感染;
k)肝障害、肝硬変、肝癌、血清病様症候群、急性壊死性血管炎(例えば、結節性多発動脈炎)、及び膜性糸球体腎炎の1つ以上を含むB型肝炎;
l)肺血餅、COPD、及び睡眠時無呼吸の1つ以上を含む肺高血圧症;
n)糖尿病、心血管疾患、ホルモン不全(例えば、性腺機能不全)、外傷、冠動脈疾患、及び末梢血管疾患の1つ以上を含む勃起不全;又は
o)尿路感染、膀胱結石、慢性腎障害、前立腺癌、腎疾患、及び糖尿病の1つ以上を含む良性前立腺肥大症
に関連する状態を有する、請求項18〜22のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象は、
a)高血糖、インスリン抵抗性、及びインスリン欠乏の1つ以上を含む糖尿病;
b)脳内の構造的問題及び神経系感染の1つ以上を含む痙攣;
c)C型肝炎ウイルス(HCV)に対する抗体、肝酵素の増加、柔組織中のリンパ球、門脈三管中のリンパ濾胞、及び胆管変化の1つ以上を含むC型肝炎;
d)1μL当たり200個未満のCD4+T細胞数、HIV−1及び/若しくはHIV−2に対する陽性抗体、並びにp24抗原の1つ以上を含むHIV;
e)傷害部位における血漿及び白血球の存在の増加、炎症部位における単核細胞の存在の増加、並びに腫脹の増加の1つ以上を含む炎症;
f)不規則な心拍、頻脈、及び徐脈の1つ以上を含む不整脈;
g)心筋肥厚(例えば、左心室肥大)、心臓肥大、心臓損傷、常時139mmHgを超える収縮期血圧、及び常時89mmHgを超える拡張期血圧測定値の1つ以上を含む高血圧症;
h)非常に高い眼圧(例えば、>30mmHg)、視神経の損傷、及び視力喪失の1つ以上を含む緑内障;
i)発熱、下痢、及び膿瘍の1つ以上を含む細菌感染;
j)肝機能低下、腎機能低下、血小板数の減少、アラニンアミノトランスフェラーゼ値の上昇、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値の上昇、プロトロンビン時間の延長、及び白血球数減少後の白血球数の増加の1つ以上を含むエボラウイルス感染;
k)血清アラニンアミノトランスフェラーゼ値の上昇、肝炎、B型肝炎ウイルス(HBV)DNA、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、及びB型肝炎e抗原(HBeAg)の1つ以上を含むB型肝炎;
l)安静時のPAPが少なくとも25mmHg、及び肺動脈閉塞圧が≦15mmHgでPAPが≧25mmHgの1つ以上を含む肺高血圧症;
m)悪心、嘔吐、光過敏、音過敏の1つ以上を含む偏頭痛;
n)インポテンスの1つ以上を含む勃起不全;又は
o)上昇した前立腺特異抗原(PSA)の上昇を含む良性前立腺肥大症
に関連する所見を有する、請求項18〜23のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象は、
a)7.0mmol/l(126mg/dl)以上の空腹時血漿グルコース;グルコース経口投与の2時間後に11.1mmol/l(200mg/dl)以上の血漿グルコース;糖尿病でない対象と比較してのインスリンレベルの低下;48mmol/mol以上の糖化ヘモグロビン(HbA1C);2型糖尿病でない対象と比較しての高レベルのC−ペプチド;及び1型糖尿病でない対象と比較しての低レベルのC−ペプチド;
b)痙攣のない対象と比較した脳内の構造上の問題の1つ以上;
c)C型肝炎ウイルス(HCV)に対する抗体、HCVを保持しない対象と比較しての肝酵素の上昇、HCVを保持しない対象と比較しての柔組織中のリンパ球、HCVを保持しない対象と比較しての門脈三管中のリンパ濾胞、及びHCVを保持しない対象と比較しての胆管の変化の1つ以上;
d)HIVを保持しない対象と比較しての1μL当たり200個未満のCD4+T細胞数、HIV−1及び/又はHIV−2に対する陽性抗体、並びにp24抗原の存在の1つ以上;
e)炎症のない部位と比較しての部位での腫脹の明らかな増加、炎症のない対象と比較しての損傷部位での血漿及び白血球の存在の増加、炎症のない対象と比較しての炎症部位における単核細胞の存在の増加の1つ以上;
f)不整脈のない対象と比較しての不規則な心拍、1分当たり100拍より速い心拍、1分当たり60拍より遅い心拍の1つ以上;
g)高血圧症でない対象と比較しての明らかに肥大した心臓、高血圧症でない対象と比較しての心筋の肥厚(例えば、左心室肥大)、高血圧症でない対象と比較しての心臓損傷、139mmHgを超える一貫した収縮期血圧、89mmHgを超える一貫した拡張期血圧測定値の1つ以上;
h)緑内障でない対象と比較しての高い眼圧、緑内障でない対象と比較しての視神経損傷、緑内障でない対象と比較しての視力喪失、30mmHgを超える眼圧の1つ以上;
i)細菌感染していない対象と比較しての発熱、細菌感染していない対象と比較しての下痢、及び細菌感染していない対象と比較しての膿瘍の1つ以上;
j)エボラウイルスに感染していない対象と比較しての肝機能の低下、エボラウイルスに感染していない対象と比較しての腎機能の低下、エボラウイルスに感染していない対象と比較しての血小板数の減少、エボラウイルスに感染していない対象と比較してのアラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇、エボラウイルスに感染していない対象と比較してのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルの上昇、エボラウイルスに感染していない対象と比較してのプロトロンビン時間の延長、白血球数の減少後の白血球数の増加の1つ以上;
k)B型肝炎でない対象と比較しての血清アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇、B型肝炎でない対象と比較しての肝炎の増大、B型肝炎ウイルス(HBV)のDNA、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)の1つ以上;
l)少なくとも25mmHgの安静時PAP、及び≧25mmHgのPAPで≦15mmHgの肺動脈閉塞圧の1つ以上;
m)反復性頭痛;
n)インポテンス;又は
o)良性前立腺肥大症でない対象と比較しての前立腺特異抗原(PSA)の上昇
を有する、請求項18〜24のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象は、
a)空腹時血糖検査、グルコース負荷試験、糖化ヘモグロビン(HbA1C)測定、及びC−ペプチド値測定の1つ以上により糖尿病である;
b)血液検査(例えば、グルコース、電解質、カルシウムの測定)、腰椎穿刺、CTスキャン、MRIスキャン、及び脳波検査の1つ以上により痙攣である;
c)血液検査(例えば、HCVに対する抗体の検出)、組換えイムノブロットアッセイ、定量的HCV RNAポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、及び生検の1つ以上によりC型肝炎である;
d)酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、免疫アッセイ併用試験、ウェスタンブロット法、ポリメラーゼ連鎖反応法(PCR)、免疫蛍光測定法(IFA)、及び核酸試験(NAT)の1つ以上によりHIVである;
e)身体診察(例えば、関節症状の診察)、血液検査、及びx線像の1つ以上により炎症である;
f)心拍の聴診、末梢脈拍感、心電図検査、及び経食道心房刺激の1つ以上により不整脈である;
g)胸部X線、心電図、収縮期血圧の測定、及び拡張期血圧の測定の1つ以上により高血圧症である;
h)眼圧測定、ゴニオスコピー、眼底検査、視野測定、パキメトリー、神経線維分析、光干渉断層撮影、走査レーザー偏光測定、及び走査型レーザー眼底検査の1つ以上により緑内障である;
i)微生物培養、顕微鏡検査(例えば、グラム染色、抗酸染色)、x線、CATスキャン、PETスキャン、NMR、グラム染色、抗酸染色、生化学検査、血清学的方法(例えば、免疫アッセイ)、及びポリメラーゼ連鎖反応(PCR)の1つ以上により細菌感染である;
j)細胞培養、顕微鏡検査(例えば、電子顕微鏡検査)、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、及びポリメラーゼ連鎖反応(例えば、rRT−PCR)の1つ以上によりエボラウイルス感染である;
k)血清検査、血液検査、及びポリメラーゼ連鎖反応(PCR)検査の1つ以上によりB型肝炎である;
l)心エコー検査、心電図検査、x線検査、コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、並びに肺機能検査(例えば、一酸化炭素及び動脈血ガス測定)の1つ以上により肺高血圧症である;
m)拍動性頭痛の存在に基づく偏頭痛;
n)デュプレックス超音波、球海綿体反射試験、陰茎振動覚測定法、動的注入海綿体圧測定法、海綿体造影法、ディジタル差分血管造影法、及びMRIの1つ以上により勃起不全である;又は、
o)直腸指診、尿検査、腎機能試験、前立腺特異的抗原スクリーニング、及び超音波法の1つ以上により良性前立腺肥大症である
と決定される、請求項18〜24のいずれか一項に記載の方法。 - a)例えば併用療法として、糖尿病若しくは糖尿病関連状態を治療する;
b)例えば併用療法として、痙攣若しくは痙攣関連状態を治療する;
c)例えば併用療法として、C型肝炎若しくはC型肝炎関連状態を治療する;
d)例えば併用療法として、HIV若しくはHIV関連状態を治療する;
e)例えば併用療法として、炎症若しくは炎症関連状態を治療する;
f)例えば併用療法としての、不整脈若しくは不整脈関連状態を治療する;
g)例えば併用療法として、高血圧症若しくは高血圧症関連状態を治療する;
h)例えば併用療法として、緑内障若しくは緑内障関連状態を治療する;
i)例えば併用療法として、細菌感染若しくは細菌感染関連状態を治療する;
j)例えば併用療法として、エボラ出血熱ウイルス感染若しくはエボラ出血熱ウイルス感染関連状態を治療する;
k)例えば併用療法として、B型肝炎若しくはB型肝炎関連状態を治療する;
l)例えば併用療法として、肺高血圧症若しくは肺高血圧症関連状態を治療する;
m)例えば併用療法として、偏頭痛若しくは偏頭痛関連状態を治療する;
n)例えば併用療法として、勃起不全若しくは勃起不全関連状態を治療する;又は
o)例えば併用療法として、良性前立腺肥大症若しくは良性前立腺肥大症関連状態を治療する
追加の療法により、前記対象、例えばヒト対象を治療することをさらに含む、請求項18〜26のいずれか一項に記載の方法。 - 前記追加の療法は、前記グリカン調製物と組み合わせて投与される、例えば、前記グリカン調製物の投与と同時に投与される、又は前記グリカン調製物の投与に続けて(例えば、前記グリカン調製物の投与前に、若しくは前記グリカン調製物の投与後に)投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記追加の療法は、
a)糖尿病、
b)痙攣、
c)C型肝炎、
d)HIV、
e)炎症、
f)不整脈、
g)高血圧症、
h)緑内障、
i)細菌感染、
j)エボラウイルス、
k)B型肝炎、
l)肺高血圧症、
m)偏頭痛、
n)勃起不全、又は
o)良性前立腺肥大症
を治療するためのものである、請求項27又は28に記載の方法。 - 前記追加の療法は、
a)糖尿病用医薬組成物;
b)痙攣用医薬組成物;
c)C型肝炎のための、医薬組成物、肝移植、並びにリバビリン及びペグ化インターフェロンを用いる肝移植;
d)HIV用医薬組成物;
e)炎症のための、医薬組成物、理学療法、及び関節へのストレスを減少させるための装置(例えば、装具、副木、杖);
f)不整脈のための、医薬組成物、植込み型型除細動器(ICD)、及びペースメーカー;
g)高血圧症用医薬組成物;
h)緑内障のための、医薬組成物、レーザー療法(例えば、アルゴンレーザー線維柱帯形成術、選択的レーザー線維柱帯形成術、Nd:YAGレーザー周辺虹彩切開術)、若しくは手術(例えば、カナロプラスティ、線維柱帯切除術、非浸透性深部強膜切除術);
i)細菌感染のための、医薬組成物若しくは手術;
j)エボラウイルス感染用医薬組成物;
k)B型肝炎用医薬組成物;
l)医薬組成物、酸素療法、心房中隔開口肺移植、若しくは肺血栓内膜切除術;
m)偏頭痛用医薬組成物;
n)勃起不全のための、医薬組成物、真空勃起装置、若しくは陰茎インプラント;又は
o)前記良性前立腺肥大症のための、医薬組成物、カテーテル挿入(例えば、間欠的尿路カテーテル挿入)、開腹前立腺切除、前記前立腺の経尿道切除、前記前立腺の経尿道切開、若しくは前記前立腺の光選択的蒸発
の1つ以上から選択される、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。 - 前記追加の療法は医薬組成物である、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、
a)糖尿病用の、メトホルミン、インスリン、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害薬、SGLT2阻害薬、及びグルカゴン様ペプチド−1類似体;
b)痙攣用の、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系、及びプロポフォール;
c)C型肝炎用の、レジパスビル、ソホスブビル、ベルパタスビル、エルバスビル、ダクラタスビル、及びボキシラプレビル;
d)HIV用の、マラビロク、エンフビルチド、テノホビル、エトラビリン、リルピビリン、エルビテグラビル、ドルテグラビル、ラルテグラビル、ロピナビル、ネルフィナビル、インジナビル、リトナビル、アタザナビル、ベビリマト、ビベコン、及びこれらの組み合わせ;
e)炎症用の、抗炎症鎮痛薬(例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アスピリン、イブプロフェン、Celebrex)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン)、化学療法薬、生物学的療法、及び麻薬鎮痛剤;
f)不整脈用の、ワルファリン、ヘパリン、及び抗血小板薬(アスピリンなど);
g)高血圧用の、サイアザイド系利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、及びアンギオテンシン受容体遮断薬;
h)緑内障用の、プロスタグランジン類似体(例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト)、ベータアドレナリン受容体類似体(例えば、チモロール、レボブノロール、ベタキソロール)、アルファ2アドレナリン作動薬(例えば、ブリモニジン、アプラクロニジン)、アルファ作動薬(例えば、エピネフリン)、縮瞳薬(例えば、副交感神経興奮薬(例えば、ピロカルピン))、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例えば、エコチオファート)
i)細菌感染用の、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、マクロライド、キノロン、テトラサイクリン、及びメトロニダゾール;
k)B型肝炎用の、アデホビル、テノホビル、インターフェロンアルファ−2a、及びペグ化インターフェロンアルファ−2a;
l)肺高血圧症用の、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、アンブリセンタン、マシテンタン、シルデナフィル、リモジュリン、プロスタサイクリン、プロスタグランジンI2、タダラフィル、エンドセリン拮抗薬、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬、及び利尿薬;
m)偏頭痛用の、イブプロフェン、パラセタモール(例えば、アセトアミノフェン)、メトプロロール、バルプロエート、トピラメート、ケトロラク、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、リドカイン、ハロペリドール、及びデキサメタゾン;
n)シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アルプロスタジル(例えば、透過促進剤DDAIPと共にアルプロスタジル)、パパベリン、フェントラミン、及びプロスタグランジンE1;又は
o)アルファ遮断薬(例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、シロドシン、及びテラゾシン)、5α−レダクターゼ阻害薬(例えば、フィナステリド及びデュタステリド)、抗ムスカリン薬(例えば、トルテロジン)、並びにホスホジエステラーゼ−5阻害薬(例えば、シルデナフィル及びタダラフィル)
の1つ以上から選択される、請求項31に記載の方法。 - 対象における薬物活性を増加させる方法であって、前記薬物はヌクレオシド類似体を含む方法において、
a)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの前記薬物を含むこと;
c)前記薬物を投与するが、前記薬物の投与時に、前記対象は、前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記薬物を投与するが、対象は、例えば前記薬物の前記活性を増加させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記薬物及び前記グリカン組成物を投与するが、前記薬物及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、若しくはラムノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0、0.01〜0.6、0.05〜0.5、0.1〜0.4、若しくは0.15〜0.4である;
iii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの少なくとも50%(少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、若しくは85%、若しくは50%未満)は、少なくとも3及び30未満のグリカン単位、少なくとも3及び10未満のグリカン単位、少なくとも5及び25未満のグリカン単位、若しくは少なくとも10及び35未満のグリカン単位の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約5〜8、約8〜13、約13〜25、約5〜15、約5〜20、若しくは約5〜15である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比は、0、若しくは約0.8:1〜約5:1、約1:1〜約5:1、約1:1〜約3:1、約3:2〜約2:1、若しくは約3:2〜約3:1である;
vi)前記グリカン調製物は、1,6グリコシド結合を15mol%〜75mol%(20mol%〜60mol%、25mol%〜50mol%、若しくは30mol%〜45mol%)含む;
vii)前記グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ若しくは3つをそれぞれ1mol%〜40mol%(1mol%〜30mol%、5mol%〜25mol%、10mol%〜20mol%)含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50(少なくとも約60、70、少なくとも約75、若しくは50未満)Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%(少なくとも60%、70%、80%、若しくは少なくとも90%、若しくは50%未満)の食物繊維含量を有する、又は、
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 前記薬物及び前記グリカン調製物は、癌を治療するために前記対象に投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記薬物は、デオキシシチジン類似体、例えば、シタラビン、ゲムシタビン;ピリミジン類似体、例えば、5−フルオロウラシル(5FU)、フロクスウリジン(FUDR)、シタラビン(シトシンアラビノシド)、6−アザウラシル(6−AU);及びプリン類似体、例えばメルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン、ペントスタチンからなる群から選択されるヌクレオシド類似体を含む、請求項33又は34に記載の方法。
- 前記対象は、異常な細胞増殖、しこり、異常な出血、長期の咳、原因不明の体重減少、及び排便の変化の1つ以上を含む癌関連の症状を示す、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、癌でない対象と比較して、遺伝子変異、融合遺伝子、及び数値的染色体変化の1つ以上を含む、癌関連の所見を有する、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、生検、血液検査、x線像、CTスキャン、内視鏡検査、及び免疫組織染色のいずれか1つ以上により、癌であると決定される、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 癌又は癌関連状態を治療する、例えば併用療法としての追加の療法で、前記対象、例えばヒト対象を治療することをさらに含む、請求項33〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法は、前記グリカン調製物と併用して投与される、例えば、前記グリカン調製物の投与と同時に投与又は前記グリカン調製物の投与に続けて(例えば、前記グリカン調製物の投与前に、若しくは前記グリカン調製物の投与後に)投与される、請求項39に記載の方法。
- 前記追加の療法は、癌を治療するためのものである、請求項39又は40に記載の方法。
- 前記追加の療法は、化学療法、放射線療法、レーザー療法、手術、抗体、又は養子細胞移植の1つ以上から選択される、請求項39〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬物及び前記グリカン調製物は、ウイルス感染(例えば、単純ヘルペスウイルス1型及び/又は水痘帯状疱疹ウイルス)を治療するために前記対象に投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記薬物は、ソリブジンからなる群から選択されるヌクレオシド類似体を含む、請求項33又は43に記載の方法。
- 前記対象は、皮膚の病変(例えば、発疹)及び口、唇、鼻、又は生殖器の皮膚又は粘膜の病変の1つ以上を含む、ウイルス感染(例えば、単純ヘルペスウイルス1型及び/又は水痘帯状疱疹ウイルス)に関連する症状を示す、請求項33及び43〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、病変、ウイルスDNA、ウイルスタンパク質、及びウイルスタンパク質に対する抗体の検出の1つ以上により、ウイルス感染(例えば、単純ヘルペスウイルス1型及び/又は水痘帯状疱疹ウイルス)であると決定される、請求項33及び43〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、アルツハイマー病、水痘(例えば、水痘)、帯状疱疹、脳炎、肺炎(例えば、ウイルス性又は二次性細菌性)、気管支炎(例えば、ウイルス性又は二次性細菌性)、ヘルペス後神経痛、モラレット髄膜炎、多発性帯状疱疹、脳及び/又は神経炎症、並びにライ症候群の1つ以上を含む、ウイルス感染(例えば、単純ヘルペスウイルス1型及び/又は水痘帯状疱疹ウイルス)関連状態を有する、請求項33及び43〜46のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルス感染(例えば単純ヘルペスウイルス1型及び/若しくは水痘帯状疱疹ウイルス)又はウイルス感染関連状態を治療する、例えば併用療法としての追加の療法で、前記対象、例えばヒト対象を治療することをさらに含む、請求項33及び43〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法は、前記グリカン調製物と組み合わせて投与される、例えば、前記グリカン調製物の投与と同時に投与される、又は前記グリカン調製物の投与に続けて(例えば、前記グリカン調製物の投与前に、若しくは前記グリカン調製物の投与後に)投与される、請求項48に記載の方法。
- 前記追加の療法は、ウイルス感染(例えば、単純ヘルペスウイルス1型及び/又は水痘帯状疱疹ウイルス)を治療するためのものである、請求項48又は49に記載の方法。
- 前記追加の療法は医薬組成物である、請求項48〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、アシクロビル(例えば、アシクロビル)、ファムシクロビル、バラシクロビル、帯状疱疹免疫グロブリン(ZIG)、ビダラビン、及びVZV免疫グロブリンの1つ以上から選択される、請求項51に記載の方法。
- 対象における薬物活性を増加させる方法であって、前記薬物はアミノサリチル酸塩を含む方法において、
a)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの前記薬物を含むこと;
c)前記薬物を投与するが、前記薬物の投与時に前記対象は、前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記薬物を投与するが、対象は、例えば前記薬物の前記活性を増加させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記薬物及び前記グリカン組成物を投与するが、前記薬物及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、若しくはラムノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0、0.01〜0.6、0.05〜0.5、0.1〜0.4、若しくは0.15〜0.4である;
iii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの少なくとも50%(少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、若しくは85%、若しくは50%未満)は、少なくとも3及び30未満のグリカン単位、少なくとも3及び10未満のグリカン単位、少なくとも5及び25未満のグリカン単位、若しくは少なくとも10及び35未満のグリカン単位の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約5〜8、約8〜13、約13〜25、約5〜15、約5〜20、若しくは約5〜15である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比は、0、若しくは約0.8:1〜約5:1、約1:1〜約5:1、約1:1〜約3:1、約3:2〜約2:1、若しくは約3:2〜約3:1である;
vi)前記グリカン調製物は、1,6グリコシド結合を15mol%〜75mol%(20mol%〜60mol%、25mol%〜50mol%、若しくは30mol%〜45mol%)含む;
vii)前記グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合若しくは1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ若しくは3つをそれぞれ1mol%〜40mol%(1mol%〜30mol%、5mol%〜25mol%、10mol%〜20mol%)含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50(少なくとも約60、70、少なくとも約75、若しくは50未満)Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%(少なくとも60%、70%、80%、若しくは少なくとも90%、若しくは50%未満)の食物繊維含量を有する;又は
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 前記薬物及び前記グリカン調製物は、潰瘍性大腸炎又はクローン病を治療するために前記対象に投与される、請求項53に記載の方法。
- アミノサリチル酸塩は、4−アミノサリチル酸、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジン、又はメサラジン(5−アミノサリチル酸)から選択される、請求項53又は54に記載の方法。
- 前記対象は、潰瘍(例えば、結腸及び直腸の潰瘍)、炎症(例えば、結腸及び直腸の炎症)、腹痛、下痢(例えば、血液及び粘液と混合した下痢)、体重減少、有痛性排便、貧血、発熱、並びに排便の増加の1つ以上を含む潰瘍性大腸炎に関連する症状を示す、請求項53〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、巨大結腸、炎症(例えば、眼、関節、又は肝臓の炎症)、低カリウム血症、低マグネシウム血症、腎前性腎不全、及び結腸癌の1つ以上を含む、潰瘍性大腸炎に関連する状態を有する、請求項53〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、赤血球沈降速度の上昇、C−反応性タンパク質レベルの上昇、結腸紅斑の血管外観の喪失(例えば、腸粘膜の発赤)、表在性潰瘍、及び偽ポリープの1つ以上を含む、潰瘍性大腸炎に関連する所見を有する、請求項53〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、潰瘍性大腸炎でない対象と比較して赤血球の沈降速度が上昇している、請求項53〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、潰瘍性大腸炎でない対象と比較してC−反応性タンパク質のレベルが上昇している、請求項53〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、血液検査、電解質分析、肝機能検査、x線像、生検、及び内視鏡検査(例えば、S状結腸鏡検査)のいずれか1つ以上により潰瘍性大腸炎であると決定される、請求項53〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 潰瘍性大腸炎又は潰瘍性大腸炎関連状態を治療する、例えば併用療法としての追加の療法で、前記対象、例えばヒト対象を治療することをさらに含む、請求項54〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法は、前記グリカン調製物と組み合わせて投与される、例えば、前記グリカン調製物の投与と同時に投与される、又は前記グリカン調製物の投与に続けて(例えば、前記グリカン調製物の投与前に、若しくは前記グリカン調製物の投与後に)投与される、請求項62に記載の方法。
- 前記追加の療法は、潰瘍性大腸炎を治療するためのものである、請求項62又は63に記載の方法。
- 前記追加の療法は、医薬組成物又は手術(例えば、大腸の外科的除去)の1つ以上から選択される、請求項62〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法は医薬組成物を含む、請求項62〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン)、免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン)、ブデソニド、シクロスポリン、フェキソフェナジン、タクロリムス、トファシチニブ、ベドリズマブ、エトロリズマブ、並びにTNF阻害剤(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、及びゴリムマブ)の1つ以上から選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記対象は、腹痛、下痢、発熱、及び体重減少の1つ以上を含むクローン病関連症状を示す、請求項53〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、貧血、皮膚発疹、関節炎、眼の炎症、疲労、胆石、リウマチ性疾患(例えば、血清陰性脊椎関節症)及び腸癌の1つ以上を含むクローン病関連状態を有する、請求項53〜55及び68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、瘻孔、皮膚病変(例えば、結節性紅斑及び壊疽性膿皮症)、並びに結腸及び回腸全体、ただし直腸は含まない、にわたる炎症の斑状分布の1つ以上を含む、クローン病関連の所見を有する、請求項53〜55、68及び69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、生検、CT像、MRI像、及び結腸内視鏡検査の1つ以上によりクローン病であると決定される、請求項53〜55及び68〜70のいずれか一項に記載の方法。
- クローン病又はクローン病関連状態を治療する、例えば併用療法としての追加の療法で、前記対象、例えばヒト対象を治療することをさらに含む、請求項53〜55及び68〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法は、前記グリカン調製物と組み合わせて投与される、例えば、前記グリカン調製物の投与と同時に投与される、又は前記グリカン調製物の投与に続けて(例えば、前記グリカン調製物の投与前に、若しくは前記グリカン調製物の投与後に)投与される、請求項72に記載の方法。
- 前記追加の治療は、クローン病を治療するためのものである、請求項72又は73に記載の方法。
- 前記追加の療法は、医薬組成物又は手術(例えば、閉塞、瘻孔、若しくは膿瘍の外科的除去)の1つ以上から選択される、請求項72〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法は医薬組成物を含む、請求項72〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、免疫調節薬(例えば、アザチオプリン)、メトトレキサート、ナタリズマブ、ウステキヌマブ、セルトリズマブ、インフリキシマブ、及びアダリムマブの1つ以上から選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記薬物活性は、基準レベルと比較して増加する、例えば、基準レベル、例えば、予め選択されたレベル、前記グリカン組成物の投与時のベースラインレベル、又は前記グリカン組成物の投与がなかった場合に見られるであろうレベルと比較して増加する、請求項1〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬物は、基準用量、例えば、グリカン組成物を投与されていない対象に投与される薬物の用量、又は規制当局、例えば、FDA(USA)若しくはEMA(EU)、若しくはPMDA(日本)によって承認された用量と比較してより高い用量で投与される、請求項1〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象における、例えば、前記対象の消化管における微生物、又は微生物分類群の存在率を、参照レベル、例えば、ベースラインレベル、前記グリカン組成物の投与前のレベル、又は、前記グリカン組成物が投与されなかった場合のレベルと比べ、例えば、少なくとも25%(例えば、少なくとも25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%、100%、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍若しくはそれ以上)変化させる、例えば、増加又は減少させることを含む、請求項1〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象における、例えば、前記対象のGI管における基質、代謝産物又は前記酵素活性の産物の量を、基準レベル、例えば、ベースラインレベル、前記グリカン組成物の投与前のレベル、又は、投与されなかった場合のレベルと比較して、例えば、少なくとも25%(例えば、少なくとも25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%、100%、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍又はそれ以上)変更すること、例えば、増加又は減少させることを含む、請求項1〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬物又は前記薬物代謝産物を調節、(i)ヒドロキシル化、(ii)メチル化、(iii)スルホン化、(iv)加水分解、(v)酸化、(vi)還元、(vii)芳香族化、(viii)アルキル化、(ix)アシル化、(x)リン酸化、(xi)グリコシル化、(xii)硫酸化、及び/又は(xiii)ニトロシル化することを含む、請求項1〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、ヒト対象である、請求項1〜82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、新生児(早産児、満期出産児)、1歳までの乳児、小児(例えば、1歳〜12歳)、ティーンエイジャー(例えば、13〜19歳)、成人(例えば、20〜64歳)、又は高齢者(例えば、65歳以上)である、請求項83に記載の方法。
- 前記対象は、新生児(早産児、満期出産児)又は1歳までの乳児である、請求項84に記載の方法。
- 前記対象は小児(例えば、1歳から12歳)である、請求項84に記載の方法。
- 前記対象はティーンエイジャー(例えば、13〜19歳)である、請求項84に記載の方法。
- 前記対象は成人(例えば、20〜64歳)である、請求項84に記載の方法。
- 前記対象は高齢者(例えば、65歳以上)である、請求項84に記載の方法。
- 前記ヒト対象の前記消化管における酵素活性を調節することを含む、請求項1〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、ポリフェノールをさらに含む、請求項1〜90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、プロバイオティクス細菌又はその調製物をさらに含む、請求項1〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース及びラムノースのうちの少なくとも2種の別個のグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む、請求項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース及びラムノースのうちの少なくとも3種の別個のグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む、請求項1〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース又はラムノースのグリカン単位の1種以上からなるグリカンポリマーを含む、請求項1〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、グルコース、ガラクトース、マンノース又はアラビノースのグリカン単位の1種以上からなるグリカンポリマーを含む、請求項1〜95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリコシド結合の少なくとも2つは、独立して、1−>2グリコシド結合、1−>3グリコシド結合、1−>4グリコシド結合、又は1−>6グリコシド結合を含む、請求項1〜95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリコシド結合の少なくとも3つは、独立して、1−>2グリコシド結合、1−>3グリコシド結合、1−>4グリコシド結合、又は1−>6グリコシド結合を含む、請求項1〜95のいずれか一項に記載の方法。
- i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、又はラムノースのグリカン単位を含むグリカンポリマーを含み;且つ
ii)前記グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約3〜25である、
請求項1〜98のいずれか一項に記載の方法。 - 前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3及び30未満のグリカン単位の重合度(DP)を有する、請求項1〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの少なくとも60%は、少なくとも3及び30未満のグリカン単位の重合度(DP)を有する、請求項1〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの少なくとも60%は、少なくとも3及び10未満のグリカン単位、少なくとも5及び25未満のグリカン単位、又は少なくとも10及び35未満のグリカン単位の重合度(DP)を有する、請求項1〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物は、15mol%〜75mol%の1,6グリコシド結合を含む、請求項1〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物は、25mol%〜50mol%の1,6グリコシド結合を含む、請求項1〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物は、30mol%〜45mol%の1,6グリコシド結合を含む、請求項1〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合をそれぞれ1mol%〜40mol%含む、請求項1〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合をそれぞれ5mol%〜25mol%含む、請求項1〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合及び1,4グリコシド結合をそれぞれ10mol%〜20mol%含む、請求項1〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水中最終溶解限度を有する、請求項1〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約70Brixの水中最終溶解限度を有する、請求項1〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物繊維含量を有する、請求項1〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物は、少なくとも70%の食物繊維含量を有する、請求項1〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカンポリマーは、分岐していない(平均分岐度は0である)、請求項1〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0.01〜0.6である、請求項1〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0.05〜0.5又は0.15〜0.4である、請求項1〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物の平均DP(平均DP)は、約5〜8、約8〜13、又は約13〜25である、請求項1〜115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカンポリマーは、アルファ−グリコシド結合のみを含む、請求項1〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカンポリマーは、ベータ−グリコシド結合のみを含む、請求項1〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカンポリマーは、アルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合の両方を含む、請求項1〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物のグリカンポリマーに存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比は、約0.8:1〜約5:1である、請求項1〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン調製物の前記グリカンポリマーに存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比は、約1:1〜約3:1又は約3:2〜約3:1である、請求項1〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース及びラムノースのうちの少なくとも2種の別個のグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む、請求項1〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース及びラムノースのうちの少なくとも3種の別個のグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む、請求項1〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース又はラムノースのグリカン単位の1種以上からなるグリカンポリマーを含む、請求項1〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、グルコース、ガラクトース、マンノース又はアラビノースのグリカン単位の1種以上からなるグリカンポリマーを含む、請求項1〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリコシド結合の少なくとも2つは、独立して、1−>2グリコシド結合、1−>3グリコシド結合、1−>4グリコシド結合、又は1−>6グリコシド結合を含む、請求項1〜125のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリコシド結合の少なくとも3つは、独立して、1−>2グリコシド結合、1−>3グリコシド結合、1−>4グリコシド結合、又は1−>6グリコシド結合を含む、請求項1〜125のいずれか一項に記載の方法。
- i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、若しくはラムノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの前記平均分岐度(DB)は、0.1〜0.4である;
iii)前記グリカン調製物中における前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3〜35グリカン単位未満の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の前記平均DP(平均DP)は約5〜15である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在する前記アルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比は約1:1〜約4:1である、
vi)前記グリカン調製物は、30モル%〜55モル%の1,6グリコシド結合を含む;
vii)前記グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合、及び1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ、若しくは3つをそれぞれ10モル%〜30モル%含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物繊維含有量を有する、又は
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである、
請求項1〜127のいずれか一項に記載の方法。 - Man100、Glu100、Man75Gal25、Man52Glu29Gal19、Glu50Gal50、Ara100、Gal100、又はGlu60Man40グリカン組成物は、リューマチ性関節炎薬の活性を増加させるために使用される、請求項53に記載の方法。
- Man100、Gal100、Glu100、Man75Gal25、Man52Glu29Gal19、Glu50Gal50、Ara100、Glu33Gal33Ara33、Glu33Gal33Man34、Gal33Man33Ara33、又はGlu60Man40グリカン組成物は、抗癌(例えば、結腸直腸癌又は乳癌)薬の活性を増加させるために使用される、請求項33に記載の方法。
- Man100,Gal100,Glu100,Man75Gal25,Man52Glu29Gal19,Glu50Gal50,Ara100,Glu33Gal33Ara33,Glu33Gal33Man34,Gal33Man33Ara33,又はGlu60Man40グリカン組成物は、心疾患/障害(例えば、不整脈、心不全)薬の活性を増加させるために使用される、請求項1に記載の方法。
- Man100、Gal100、Man75Gal25、Man52Glu29Gal19、Glu33Gal33Ara33、Glu33Gal33Man34、又はGal33Man33Ara33グリカン組成物は、疼痛、発熱、及び/又は薬物誘発毒性を抑える薬物の活性を増加させるために使用される、請求項18に記載の方法。
- Gal100、Man75Gal25、又はAra100グリカン組成物は、肥満(例えば、食事誘導性肥満)薬の活性を増加させるために使用される、請求項18に記載の方法。
- Ara100,Man100,Gal100,Glu100,Man75Gal25,Man52Glu29Gal19,Glu50Gal50,Glu33Gal33Ara33,Glu33Gal33Man34,Gal33Man33Ara33,又はGlu60Man40グリカン組成物は、ウイルス感染(例えば、単純ヘルペスウイルス1型及び/又は水痘帯状疱疹ウイルス)薬の活性を増加させるために使用される、請求項33に記載の方法。
- Man100、Gal100、Glu100、Man75Gal25、Man52Glu29Gal19、Glu50Gal50、Ara100、Gal100、Glu33Gal33Ara33、Glu33Gal33Man34、又はGlu60Man40グリカン組成物は、エラジタンニン又はエラグ酸を代謝する微生物酵素のレベルを増加させるために使用される、請求項81に記載の方法。
- Man100、Gal100、Glu100、Man75Gal25、Man52Glu29Gal19、Glu50Gal50、Glu33Gal33Ara33、Glu33Gal33Man34、Gal33Man33Ara33、又はGlu60Man40グリカン組成物は、植物エストロゲンを代謝する微生物酵素のレベルを増加させるために使用される、請求項81に記載の方法。
- Ara100、Glu100、Man75Gal25、Man52Glu29Gal19、Glu50Gal50、Glu33Gal33Ara33、Glu33Gal33Man34、Gal33Man33Ara33、又はGlu60Man40グリカン組成物は、リグナン(例えば、ピノレシノール及び/又はセコイソラリシレジノール)を代謝する微生物酵素のレベルを増加させるために使用される、請求項81に記載の方法。
- Ara100、Man100、Gal100、Glu100、Man75Gal25、Man52Glu29Gal19、Glu50Gal50、Glu33Gal33Ara33、Glu33Gal33Man34、Gal33Man33Ara33、又はGlu60Man40グリカン組成物は、甘味料を毒性化合物に変換する(例えば、シクラメートをシクロヘキシルアミンに変換する)微生物酵素のレベルを低下させるために使用される、請求項81に記載の方法。
- i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、又はマンノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含み;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの前記平均分岐度(DB)は、0.1〜0.4であり;
iii)前記グリカン調製物中における前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3〜35グリカン単位未満の重合度(DP)を有し;
iv)前記グリカン調製物の前記平均DP(平均DP)は約5〜15であり;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在する前記アルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比は、約1:1〜約4:1であり、
vi)前記グリカン調製物は、30モル%〜55モル%の1,6グリコシド結合を含み;
vii)前記グリカン調製物は、1,2グリコシド結合、1,3グリコシド結合、及び1,4グリコシド結合の少なくとも1つ、2つ、又は3つをそれぞれ10モル%〜30モル%含み;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水への最終溶解限度を有し;且つ
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物線維含量を有する、
請求項1〜128のいずれか一項に記載の方法。 - 前記グリカン組成物は、Glu100、Gal100、Ara100、Man100、Glu50Gal50又はGlu60Man40グリカン組成物である、請求項139に記載の方法。
- Glu100、Glu50Gal50又はGal100グリカン組成物は、ヌクレオシド類似体の活性を増加させるために使用され、Ara100グリカン組成物は、強心配糖体の活性を増加させるために使用され、Man100、Glu60Man40又はGlu100グリカン組成物は、アミノサリチル酸塩の活性を増加させるために使用され、Glu100、Gal100、Ara100、Man100、Glu50Gal50又はGlu60Man40グリカン組成物は、スルホンアミドの活性を増加させるために使用される、請求項140に記載の方法。
- Glu40Gal20Man40、Glu20Gal20Man60、Glu45Gal10Man45、Gal100、Glu50Gal50、Glu10Gal80Man10、Glu20Gal40Man40、Glu30Gal40Man30、Glu10Gal45Man45、Glu10Gal10Man80、Man80Xyl20、Gal33Man33Xyl33、Man80Ara20、又はGlu5Gal5Man90は、N−アセチルトランスフェラーゼの活性を低下させるために使用され、Glu100は、ベータ−グルクロニダーゼの活性を低下させるために使用され、Glu100は、チミジンホスホリラーゼの活性を低下させるために使用され、Glu100は、ウリジンホスホリラーゼの活性を低下させるために使用され、Gal100は、胆汁酸CoAヒドロラーゼの活性を低下させるために使用され、Glu100は、ウレアーゼの活性を増加させるために使用される、請求項81に記載の方法。
- リューマチ性関節炎の対象において薬物活性を増加させる方法であって、前記薬物は、アミノサリチル酸塩を含み、任意選択により、前記薬物はスルファサラジンを含む方法において、
a)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与し;
b)前記対象における薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの前記薬物を含み;
c)前記薬物を投与するが、前記薬物の投与時に、前記対象は、前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されており;
d)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記薬物を投与するが、対象は、例えば前記薬物の前記活性を増加させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されており;又は
e)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記薬物及び前記グリカン組成物を投与するが、前記薬物及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っており;
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、若しくはマンノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0.05〜0.7である;
iii)前記グリカン調製物中における前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3〜30グリカン単位未満の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均DP(平均DP)は約5〜13である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比は約0.8:1〜約5:1である、
vi)前記グリカン調製物は、30モル%〜50モル%の1,6グリコシド結合を含む;
vii)前記グリカン調製物は、5モル%〜30モル%の1,2グリコシド結合;10モル%〜45モル%の1,3グリコシド結合;及び10モル%〜35モル%の1,4グリコシド結合を含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物繊維含有量を有する、又は
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 癌(例えば、結腸直腸癌、若しくは乳癌)の対象若しくはウイルスに感染(例えば、HSV1、VZV、若しくはその両方)した対象における薬物活性を増加させる方法であって、前記薬物は、ヌクレオシド類似体を含み、任意選択により、前記薬物はSN−38グルクロニド若しくはソリブジンを含む方法において:
a)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの前記薬物を含むこと;
c)前記薬物を投与するが、前記薬物の投与時に、前記対象は、前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記薬物を投与するが、対象は、例えば前記薬物の前記活性を増加させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記薬物及び前記グリカン組成物を投与するが、前記薬物及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、若しくはマンノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0.05〜0.7である;
iii)前記グリカン調製物中における前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3〜30グリカン単位未満の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均(DP)(平均DP)は約5〜13である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比は約0.8:1〜約5:1である、
vi)前記グリカン調製物は、30モル%〜50モル%の1,6グリコシド結合を含む;
vii)前記グリカン調製物は、5モル%〜30モル%の1,2グリコシド結合;10モル%〜45モル%の1,3グリコシド結合;及び10モル%〜35モル%の1,4グリコシド結合を含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物繊維含量を有する、又は
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 心疾患(例えば、不整脈、心不全、若しくその両方)対象における薬物の活性を増加させる方法であって、前記薬物は強心配糖体を含み、任意選択により、前記薬物はジゴキシンである方法において、
a)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの前記薬物を含むこと;
c)前記薬物を投与するが、前記薬物の投与時に、前記対象は、前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記薬物を投与するが、対象は、例えば前記薬物の前記活性を増加させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記薬物及び前記グリカン組成物を投与するが、前記薬物及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、若しくはマンノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0.05〜0.6である;
iii)前記グリカン調製物中における前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3〜30グリカン単位未満の重合度(DP)を有する;
iv)グリカン調製物の平均DP(平均DP)は約5〜13である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比は約1.1:1〜約7:1である、
vi)前記グリカン調製物は、30モル%〜50モル%の1,6グリコシド結合を含む;
vii)前記グリカン調製物は、5モル%〜30モル%の1,2グリコシド結合;10モル%〜45モル%の1,3グリコシド結合;及び10モル%〜35モル%の1,4グリコシド結合を含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物繊維含量を有する、又は
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 発熱、疼痛、薬物誘発毒性、又はそれらの任意の組み合わせに罹患している対象における薬物活性を増加させる方法であって、前記薬物はスルホンアミドを含み、任意選択により、前記薬物はアセトアミノフェンである方法において、
a)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの前記薬物を含むこと;
c)前記薬物を投与するが、前記薬物の投与時に、前記対象は、前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記薬物を投与するが、対象は、例えば前記薬物の前記活性を増加させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における前記薬物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記薬物及び前記グリカン組成物を投与するが、前記薬物及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、若しくはマンノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0.05〜0.6である;
iii)前記グリカン調製物中における前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3〜30グリカン単位未満の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均(DP)(平均DP)は約5〜11である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比は約1.1:1〜約7:1である、
vi)前記グリカン調製物は、30モル%〜50モル%の1,6グリコシド結合を含む;
vii)前記グリカン調製物は、5モル%〜30モル%の1,2グリコシド結合;10モル%〜45モル%の1,3グリコシド結合;及び10モル%〜35モル%の1,4グリコシド結合を含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物繊維含量を有する、又は
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 肥満対象(例えば、食事誘導性肥満)における代謝産物活性を増加させる方法であって、前記代謝産物はタウリン抱合胆汁酸を含む方法において、
a)前記対象における前記代謝産物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における代謝産物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの前記代謝産物を含むこと;
c)前記代謝産物を投与するが、前記代謝産物の投与時に、前記対象は、前記対象における前記代謝産物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における前記代謝産物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記代謝産物を投与するが、対象は、例えば前記代謝産物の前記活性を増加させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における前記代謝産物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記代謝産物及び前記グリカン組成物を投与するが、前記代謝産物及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)前記グリカン調製物は、ガラクトース、アラビノース、若しくはマンノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0.1〜0.6である;
iii)前記グリカン調製物中における前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3〜30グリカン単位未満の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均(DP)(平均DP)は約5〜13である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比は約1.1:1〜約6:1である、
vi)前記グリカン調製物は、30モル%〜50モル%の1,6グリコシド結合を含む;
vii)前記グリカン調製物は、5モル%〜30モル%の1,2グリコシド結合;10モル%〜45モル%の1,3グリコシド結合;及び10モル%〜35モル%の1,4グリコシド結合を含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物繊維含量を有する、又は
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 対象における代謝産物活性を低下させる方法であって、前記代謝産物が複素環式アミンを含む方法において、
a)前記対象における前記代謝産物活性を低下させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における代謝物活性を低下させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの前記代謝産物を含むこと;
c)酵素阻害剤(例えば、代謝産物スカベンジャー)を投与するが、前記酵素阻害剤(例えば、代謝産物スカベンジャー)の投与時に、前記対象は、前記対象における前記代謝産物活性を低下させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における前記代謝産物活性を低下させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記酵素阻害剤(例えば、代謝産物スカベンジャー)を投与するが、対象は、例えば前記代謝産物の前記活性を低下させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における前記代謝産物活性を低下させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記酵素阻害剤(例えば、代謝産物スカベンジャー)及び前記グリカン組成物を投与するが、前記酵素阻害剤(例えば、代謝産物スカベンジャー)及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、若しくはマンノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0.05〜0.7である;
iii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3〜30グリカン単位未満の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均DP(平均DP)は約5〜13である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比は約0.8:1〜約7:1である、
vi)前記グリカン調製物は、30モル%〜50モル%の1,6グリコシド結合を含む;
vii)前記グリカン調製物は、5モル%〜30モル%の1,2グリコシド結合;10モル%〜45モル%の1,3グリコシド結合;及び10モル%〜35モル%の1,4グリコシド結合を含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水への最終溶解限度を有し;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物繊維含量を有する、又は
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 対象におけるエラジタンニン若しくはエラグ酸代謝産物(例えば、ウロリチン)の活性を増加させる方法であって、
a)前記対象における前記代謝産物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの前記代謝産物を含むこと;又は
c)前記代謝産物を投与するが、前記代謝産物の投与時に、前記対象は、前記対象における前記代謝産物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における前記代謝産物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記代謝産物を投与するが、対象は、例えば前記代謝産物の前記活性を増加させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における前記代謝産物活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記代謝産物及び前記グリカン組成物を投与するが、前記代謝産物及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、若しくはマンノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0.05〜0.7である;
iii)前記グリカン調製物中における前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3〜30グリカン単位未満の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均DP(平均DP)は約5〜13である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比は約0.8:1〜約5:1である、
vi)前記グリカン調製物は、30モル%〜50モル%の1,6グリコシド結合を含む;
vii)前記グリカン調製物は、5モル%〜30モル%の1,2グリコシド結合;10モル%〜45モル%の1,3グリコシド結合;及び10モル%〜35モル%の1,4グリコシド結合を含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物繊維含量を有する、又は
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 対象における植物エストロゲンの活性を増加させる方法であって、任意選択により、前記植物エストロゲンはリグナンである方法において、
a)前記対象における前記活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で治療効果を提供するレベルの前記植物エストロゲンを含むこと;
c)前記植物エストロゲンを投与するが、前記植物エストロゲンの投与時に、前記対象は、前記対象における前記植物エストロゲン活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における前記植物エストロゲン活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記植物エストロゲンを投与するが、対象は、例えば前記植物エストロゲンの前記活性を増加させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における前記植物エストロゲン活性を増加させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記植物エストロゲン及び前記グリカン組成物を投与するが、前記植物エストロゲン及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、又はマンノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0.05〜0.7である;
iii)前記グリカン調製物中における前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3〜30グリカン単位未満の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均DP(平均DP)は約5〜13である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比は約0.8:1〜約5:1である、
vi)前記グリカン調製物は、30モル%〜50モル%の1,6グリコシド結合を含む;
vii)前記グリカン調製物は、5モル%〜30モル%の1,2グリコシド結合;10モル%〜45モル%の1,3グリコシド結合;及び10モル%〜35モル%の1,4グリコシド結合を含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水中最終溶解限度を有する;
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物繊維含量を有する、又は
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 対象における、甘味料を毒性化合物に変換する(例えば、シクラメートをシクロヘキシルアミンに変換する)酵素の活性を低下させる方法であって、
a)前記対象における前記酵素の前記活性を低下させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与すること;
b)前記対象における活性を低下させるのに有効な量で、且つ十分な時間、グリカン組成物を投与するが、前記グリカン組成物の投与時に、前記対象は、前記投与されたグリカン組成物の存在下で無毒の効果を提供するレベルの前記酵素を含むこと;
c)酵素阻害剤を投与するが、前記酵素阻害剤の投与時に、前記対象は、前記対象における前記酵素活性を低下させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記グリカン組成物を既に投与されていること;
d)前記対象における前記酵素活性を低下させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記酵素阻害剤を投与するが、対象は、例えば前記酵素の前記活性を低下させるために、前記グリカン組成物を必要としていると決定されていること;又は
e)前記対象における前記酵素活性を低下させるのに有効な量で、且つ十分な時間、前記対象に前記酵素阻害剤及び前記グリカン組成物を投与するが、前記酵素阻害剤及び前記グリカン組成物の投与は重なり合っていること
を含み、
i)前記グリカン調製物は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、若しくはマンノースグリカン単位を含むグリカンポリマーを含む;
ii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの平均分岐度(DB)は、0.05〜0.7である;
iii)前記グリカン調製物中の前記グリカンポリマーの少なくとも50%は、少なくとも3〜30グリカン単位未満の重合度(DP)を有する;
iv)前記グリカン調製物の平均DP(平均DP)は約5〜13である;
v)前記グリカン調製物の前記グリカンポリマー中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比は約0.8:1〜約5:1である、
vi)前記グリカン調製物は、30モル%〜50モル%の1,6グリコシド結合を含む;
vii)前記グリカン調製物は、5モル%〜30モル%の1,2グリコシド結合;10モル%〜45モル%の1,3グリコシド結合;及び10モル%〜35モル%の1,4グリコシド結合を含む;
viii)前記グリカン調製物は、23℃で少なくとも約50Brixの水中最終溶解限度を有する;又は
ix)前記グリカン調製物は、少なくとも50%の食物繊維含量を有する、及び
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)、及びix)の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくは9つの任意の組み合わせである方法。 - 前記グリカン調製物及び前記薬物の投与前に、前記それぞれの薬物の前記活性を増加させることができる微生物の存在量を調節することによって、前記患者が前記グリカン組成物の投与から利益を得るかどうかを決定するために、前記対象は、その微生物叢の組成について評価される、請求項1〜146のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、FOSで置き換えられる、請求項1〜146及び152のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、ラクツロースで置き換えられる、請求項1〜146、152又は153のいずれか一項に記載の方法。
- 本明細書で開示されたグリカン組成物。
- 前記対象に前記薬物を投与することをさらに含む、請求項1〜146及び152〜155のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬物及び前記グリカン組成物は同時に投与される、請求項1〜146及び152〜156のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記グリカン組成物を必要とすることの決定には、例えば、前記薬物の前記活性を増加させるため、又は前記薬物の前記毒性を低下させるために、前記対象の前記グリカン組成物の必要性に関する情報を取得することが含まれる、請求項1〜146及び152〜157のいずれか一項に記載の方法。
- 例えば、前記薬物の前記活性を増加させるため、又は前記薬物の前記毒性を低下させるために、前記対象の前記グリカン組成物に対する必要性に関する情報を取得することをさらに含む、請求項1〜146及び152〜158のいずれか一項に記載の方法。
- 前記取得された情報に対応して、前記対象に対して前記グリカン組成物を選択及び/又は投与することをさらに含む、請求項159に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、非治療事象に到達する前記対象に対応して投与される、請求項1〜146及び152〜160のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記グリカン組成物を必要とすることの決定には、前記対象が非治療事象に到達したか否かに関する情報を取得することが含まれる、請求項1〜146及び152〜161のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が非治療事象に到達したか否かに関する情報を取得することをさらに含む、請求項1〜146及び152〜162のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、前記非治療事象に関して取得した情報に対応して投与される、請求項162又は163に記載の方法。
- 前記対象は、前記グリカン組成物の投与前、例えば前記グリカン組成物の最初の投与前、1、5、10、15、又は30日以内に、前記薬物を投与されている、請求項1〜146及び152〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記グリカン組成物の投与後、例えば前記グリカン組成物の最初の投与後、1、5、10、15、又は30日以内に、前記薬物を投与される、請求項1〜146及び152〜165のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリカン組成物は、前記対象における前記薬物のレベルの達成に対応して、例えば、前記グリカン組成物の存在下で、例えば、治療効果を提供する前記薬物のレベルに対応して投与される、請求項1〜146及び152〜166のいずれか一項に記載の方法。
- 例えば、前記薬物及び/又はグリカン組成物の投与には、自己投与が含まれる、請求項1〜146及び152〜167のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬物を投与されている対象の非治療事象の有無をモニターすることをさらに含む、請求項1〜146及び152〜168のいずれか一項に記載の方法。
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