CN114891342B - 一种形状记忆聚氨酯复合材料在制备骨组织工程生物材料中的用途 - Google Patents

一种形状记忆聚氨酯复合材料在制备骨组织工程生物材料中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种形状记忆聚氨酯复合材料在制备骨组织工程生物材料中的用途，属于生物材料领域。该复合材料是以形状记忆聚氨酯和纤维素纳米晶为原料制备得到的，其中，纤维素纳米晶的含量为0.5wt％‑20wt％。本发明复合材料不仅保持了优良的形状记忆性能，而且力学性能和骨诱导作用同时大幅提高，在制备骨组织工程生物材料中具有广阔的应用前景。

Description

一种形状记忆聚氨酯复合材料在制备骨组织工程生物材料中 的用途
本申请是对申请号为2022106091085，申请日为2022年5月31日的发明专利提出的分案申请。
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种高力学性能线性形状记忆聚氨酯/纤维素纳米晶复合材料在制备骨组织工程生物材料中的用途。
背景技术
因严重创伤、肿瘤、畸形等导致的骨缺损一直是临床骨科治疗的重点及难点。近几年来，随着组织工程学的飞速发展，出现了多种骨组织工程生物材料。其中，线性形状记忆聚氨酯(SMPUs)由于其独特的化学结构和由此产生的形状记忆效应，一直被认为是一种很有前途的骨组织工程生物材料。SMPUs中呈现出的交替软段和交替硬段的特征导致了微相分离，形成了分布在连续软区域中的纳米到微米级海岛状硬段聚集区。这种相分离结构可以促进成骨细胞分化和钙化，从而促进骨形成。SMPUs的形状记忆效应可用于骨缺损的微创植入和完全充填，促进骨形成。但是，已见报道的玻璃化转变温度在37～45℃之间的可生物降解线性形状记忆聚氨酯在室温下的强度和弹性模量均较低(Chun B.,et al.,Eur PolymJ.,2006,12,3367；Marzec M,et al.,Materials Science and Engineering:C.2017,80,736；CN201010239463.5)。当温度升高到人体生理温度(37℃)时，由于聚氨酯分子链运动性增强，其力学性能还会进一步降低，不能满足使用要求。
申请号为202010081133.1的中国专利申请公开了一种可生物降解线性形状记忆聚氨酯，该可生物降解线性形状记忆聚氨酯由于异山梨醇的双环刚性结构和长链硬段，使得聚氨酯的形状记忆温度(玻璃化转变温度)在38～44℃之间。该线性形状记忆聚氨酯在25℃的拉伸强度为32.3～52.9MPa，在37℃的拉伸强度分别为18.1～32.3MPa。该线性形状记忆聚氨酯在室温和人体生理温度下具有较高的力学性能，在一定程度上克服了传统生物降解线性形状记忆聚氨酯在人体生理温度下力学性能不足或形状回复温度过高的问题。但是，一方面，该线性形状记忆聚氨酯在人体生理温度(37℃)下的力学性能还是无法满足使用要求，有待进一步提高；另一方面，该线性形状记忆聚氨酯的骨诱导性能也有待进一步提高。
为了进一步提高形状记忆聚氨酯材料的力学性能，申请号为201910355538.7的中国专利申请公开了一种形状记忆水性聚氨酯/纤维素纳米晶复合材料的制备方法，包括：A)将大分子二元醇加热脱水后与二异氰酸酯搅拌反应，得到第一预聚体；B)将第一预聚体与溶剂、小分子二醇扩链剂、亲水扩链剂、封端剂和催化剂反应得到第二预聚体；C)将第二预聚体与中和剂中和，再在去离子水中与二胺扩链剂反应，分散乳化后，脱去溶剂，得到形状记忆水性聚氨酯乳液；D)将纤维素纳米晶粉末分散液与形状记忆水性聚氨酯乳液混合，超声分散均匀，得到形状记忆水性聚氨酯/纤维素纳米晶复合材料。该方法通过制备形状记忆水性聚氨酯，在将形状记忆水性聚氨酯与纤维素纳米晶的复合提高形状记忆水性聚氨酯的固定率和恢复率，进一步提高了材料的拉伸强度(达552.6-582.6MPa)。但是，该形状记忆水性聚氨酯/纤维素纳米晶复合材料的力学性能仍不能满足骨修复的要求，因为其杨氏模量仅为5.0-21.3MPa，远低于人体皮质骨和松质骨的杨氏模量(分别为3000～30000MPa和50～5000MPa)。
为了促进聚氨酯在骨组织工程领域的应用，特别是承重部位修复应用，开发出同时具有更优异的力学性能和骨诱导性能的线性形状记忆聚氨酯材料具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高力学性能线性形状记忆聚氨酯/纤维素纳米晶复合材料在制备骨组织工程生物材料中的用途。
本发明提供了一种形状记忆聚氨酯复合材料在制备骨组织工程生物材料中的用途，所述形状记忆聚氨酯复合材料是以形状记忆聚氨酯和纤维素纳米晶为原料制备得到的复合材料，其中，纤维素纳米晶的含量为0.5wt％-20wt％；
所述形状记忆聚氨酯是以氰酸酯类偶联剂、大分子二醇和催化剂为原料反应制得的，其中氰酸酯类偶联剂为脂肪族二异氰酸酯封端异山梨醇的偶联剂。
进一步地，所述纤维素纳米晶的含量为1wt％-15wt％，优选为10wt％。
进一步地，所述氰酸酯类偶联剂、大分子二醇、催化剂的摩尔比为(1.1-2.0)：1：(0.1-0.8)，优选为1.5：1：0.5。
进一步地，所述氰酸酯类偶联剂的制备方法包括以下步骤：将脂肪族二异氰酸酯和异山梨醇加入反应装置，加入溶剂溶解，加入催化剂，在惰性气体环境下反应，即得；
其中，脂肪族二异氰酸酯和异山梨醇的摩尔比为(3-5)：1，优选为4:1；所述溶剂为有机溶剂，优选为DMF；所述异山梨醇与催化剂的摩尔比(400-600)：1，优选为500:1；所述反应的温度为55-95℃，优选为75℃，时间为0.5-2h，优选为1h；所述脂肪族二异氰酸酯优选为1,6-六亚甲基二异氰酸酯。
进一步地，所述大分子二醇是以丙交酯、聚乙二醇、催化剂为原料反应得到的产物，其中，丙交酯、聚乙二醇、催化剂的摩尔比为(4000-6000)：(50-150)：1，优选为5000:100:1；所述丙交酯优选为D,L-丙交酯，聚乙二醇优选为PEG400；所述反应的温度为120-160℃，优选为140℃，时间为12-36h，优选为24h。
进一步地，所述催化剂为辛酸亚锡。
进一步地，所述纤维素纳米晶的粒径为100nm-35μm。
进一步地，所述形状记忆聚氨酯复合材料的制备方法包括以下步骤：
(1)将形状记忆聚氨酯和纤维素纳米晶混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物融合混合，成型，得到形状记忆聚氨酯复合材料。
进一步地，步骤(1)中，所述混合均匀的方式为用研磨机混合3-7分钟；
步骤(2)中，所述融合混合的温度为90-130℃，时间为3-7分钟；所述成型的方式为注塑成型或热压成型。
本发明将CNCs颗粒与ISO2-PU粉末物理预混，然后在反向旋转双螺杆挤出机中熔融挤出，成型，制备得到了CNCs/ISO2-PU复合材料，该CNCs/ISO2-PU复合材料具有以下有益效果：
①与ISO2-PU材料相比，CNCs/ISO2-PU复合材料的力学性能大幅提高，尤其是在生理温度(37℃)下进行测试时σt和Et分别最大增加了36.7％和89.7％。
②与ISO2-PU相比，CNCs/ISO2-PU复合材料的热稳定性提高。
③与ISO2-PU相比，CNCs/ISO2-PU复合材料的Tg没有明显变化，仍在生物医学形状记忆聚合材料的理想温度范围内，本发明复合材料保持了优良的形状记忆性能。
④与FDA批准用于骨组织工程的PDLLA材料和ISO2-PU材料相比，CNCs含量为10wt％的CNCs/ISO2-PU复合材料具有明显增强的骨诱导作用和成骨能力。
⑤本发明CNCs颗粒在与热塑性聚合物熔融复合时因具有较低的比表面积而能够更好的在基体中分散，实验结果也表明，CNCs/ISO2-PU复合材料中的CNCs颗粒在ISO2-PU基体中分散非常均匀，CNCs颗粒与ISO2-PU长硬段之间没有形成氢键。
⑥本发明制备CNCs/ISO2-PU复合材料的方法避免对有机溶剂的大量使用，更加环保，更容易工业化生产。
综上，本发明提供的CNCs/ISO2-PU复合材料在制备骨组织工程生物材料中具有广阔的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1.PDLLA-PEG400-PDLLA大分子二醇合成路线图。
图2.CNCs/ISO2-PU复合材料的制备示意图。
图3.CNCs,ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料的红外光谱图，(a)和(c)分别为(b)中相应区域的放大。
图4. 110℃时ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料(5wt％和15wt％)的储能模量(G′)随应变变化规律。
图5. 110℃时ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料的(a)：储能模量(G′)和(b)：复数粘度(η*)随剪切频率曲线。
图6.CNCs颗粒的SEM图片。
图7.CNCs/ISO2-PU复合材料的SEM(a-e)和光学显微镜图片(f-j)，CNCs含量分别为：0wt％(a,e)、1wt％(b,f)、5wt％(c,g)、10wt％(d,h)和15wt％(e,j)。
图8.ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料25℃(a)和37℃(b)时的拉伸应力应变曲线。
图9.DMA测试获得的ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料(CNCs含量5wt％,10wt％和15wt％)的储能模量(a)和tanδ(b)曲线。
图10.ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料的DSC曲线(a)，TGA曲线(b)和DTG曲线(c)。
图11.ISO2-PU(a)以及CNCs含量5wt％(b),10wt％(c)和15wt％(d)的CNCs/ISO2-PU复合材料2D形状记忆过程图。
图12.ISO2-PU(a)以及CNCs含量5wt％(b),10wt％(c)和15wt％(d)的CNCs/ISO2-PU复合材料3D形状记忆过程图。
图13.CNCs/ISO2-PU复合材料(CNCs含量10wt％)在60℃的形状记忆过程。
图14.OBs与PDLLA、ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料(CNCs含量10wt％)共培养4、7和14天后的ALP活性(*p<0.05,**p<0.001)。
图15.OBs与PDLLA、ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料(CNCs含量10wt％)共培养21天后钙沉积的ARS染色(标尺为500μm)。
图16.用于体外矿化实验的(a):PDLLA、(b):ISO2-PU和(c):CNCs/ISO2-PU复合材料(CNCs含量10wt％)薄膜表面形貌SEM图片。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
D,L-丙交酯：本实验室自制，纯度≥99％；异山梨醇(ISO)：美国Sigma-Aldrich公司，分析纯；辛酸亚锡(Sn(Oct)2):美国Sigma-Aldrich公司，分析纯；1,6-六亚甲基二异氰酸酯(HDI)：阿拉丁生化科技股份有限公司，分析纯；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：阿拉丁生化科技股份有限公司，无水级；纤维素纳米晶(CNCs)颗粒购买于闪思科技纳米材料有限公司，Zeta电势约-50eV。
实施例1：制备CNCs/ISO2-PU复合材料
步骤1：制备偶联剂HDI-ISO-HDI
将HDI和ISO以摩尔比4:1的比例加入圆底单口烧瓶，同时放入磁力搅拌子，以m(ISO，g)：V(DMF，mL)＝1:6的比例在单口瓶中入无水级DMF，磁力搅拌使ISO完全溶解；再以ISO与Sn(Oct)2摩尔比500:1的比例加入Sn(Oct)2，氮气置换三次后在氮气保护下75℃反应1h；待反应结束后冷却至室温，用分子筛干燥过的正己烷置出未反应的HDI，得到白色粉末干燥至恒重即为HDI封端ISO的新型二异氰酸酯偶联剂，命名为HDI-ISO-HDI。
步骤2：制备大分子二醇PDLLA-PEG400-PDLLA
将D,L-丙交酯、PEG400、Sn(Oct)2按摩尔比5000:100:1的比例加入放有磁力搅拌子的圆底单口瓶，抽真空30min后密封；将单口瓶放入140℃油浴锅中，待混合物完全融化后开启磁力搅拌将反应体系搅拌均匀，持续反应24h；反应结束后采用二氯甲烷/冰无水乙醇(-15℃；二氯甲烷：冰无水乙醇的体积比为1：10)共沉淀体系重复纯化产物三次，再以二氯甲烷/冰正己烷(-15℃；二氯甲烷：冰正己烷的体积比为1：8)共沉淀体系纯化一次；室温下真空干燥72h，即得到目标大分子二醇，命名为PDLLA-PEG400-PDLLA。PDLLA-PEG400-PDLLA的合成路线示意图见图1。
步骤3：制备聚氨酯材料ISO2-PU
将HDI-ISO-HDI与PDLLA-PEG400-PDLLA以摩尔比1.5:1.0加入带搅拌杆的圆底四口烧瓶，同时以m(PDLLA-PEG400-PDLLA，g)：V(DMF,mL)＝5:4的比例加入无水级DMF，搅拌，使固体完全溶解；再以PDLLA-PEG400-PDLLA与Sn(Oct)2摩尔比500:1的比例加入Sn(Oct)2，氮气保护下75℃反应3h；最后以PDLLA-PEG400-PDLLA与ISO摩尔比1.0:0.5的比例加入ISO，继续反应16h；反应结束后冷却至室温，用二氯甲烷稀释后在无水乙醇中沉淀纯化产物两次(稀释后溶液与无水乙醇的体积比为1：10)，再以二氯甲烷/正己烷共沉淀体系(二氯甲烷：正己烷的体积比为1：8)纯化产物一次。将纯化后的产物真空干燥至恒重，即得聚氨酯材料，命名为ISO-PUs。
步骤4：注塑成型工艺制备CNCs/ISO2-PU复合材料
将粉末状CNCs颗粒在60℃下真空干燥2天，ISO2-PU粉末在40℃下真空干燥5天。然后，使用研磨机以1800rpm的速度将不同比例的ISO2-PU粉末与CNCs混合5min，得到混合物，控制CNCs在最终混合物中的含量分别为1wt％、3wt％、5wt％、7wt％、10wt％、15wt％。接着，将混合物在反向旋转双螺杆挤出机中熔融混合，该混合过程在110℃的温度下以60rpm的速度进行5min。最后，通过注塑机注塑加工得到CNCs/ISO2-PU复合材料，注塑条件为：120℃下保温30s，同时保持压力10MPa，模具温度30℃。
实施例2：制备CNCs/ISO2-PU复合材料
步骤1-3：同实施例1。
步骤4：热压成型工艺制备CNCs/ISO2-PU复合材料
将粉末状CNCs颗粒在60℃下真空干燥2天，ISO2-PU粉末在40℃下真空干燥5天。然后，使用研磨机以1800rpm的速度将不同比例的ISO2-PU粉末与CNCs混合5min，得到混合物，控制CNCs在最终混合物中的含量分别为1wt％、3wt％、5wt％、7wt％、10wt％、15wt％。接着，将混合物在反向旋转双螺杆挤出机中熔融混合，该混合过程在110℃的温度下以60rpm的速度进行5min。最后，利用加热板在120℃下热压5min成膜状CNCs/ISO2-PU复合材料。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1：红外光谱测试
1、测试样品
纯CNCs、ISO2-PU和热压成型制得的CNCs/ISO2-PU复合材料。
2、实验方法
采用傅里叶变化红外光谱仪(Nicolet iS50，Thermo Fisher Scientific公司)记录样品在400～4000cm-1范围的FT-IR(透射)谱图，分辨率为4cm-1，每个样品扫描16次。
3、实验结果
图3为纯CNCs、ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料的FT-IR光谱。在纯CNCs中，3250～3500cm-1的强吸收峰是CNCs表面-OH基团的伸缩振动峰，2897cm-1处的吸收峰是CNCs中-CH2-基团的伸缩振动峰，1647cm-1处的吸收峰是CNCs中吸附水的吸收峰。对于ISO2-PU的谱图，1754cm-1处的吸收峰属于酯-C＝O基团的伸缩振动峰，2800～3040cm-1处的吸收峰为PDLLA-PEG400-PDLLA三嵌段大二醇(是ISO2-PU的软链段)中-CH2-和-CH3基团的伸缩振动峰。同时在3300-3400cm-1、1600-1731cm-1和1526cm-1处的峰分别属于氨基甲酸酯键中-NH基团、酰胺I带(-C＝O基团)和酰胺II带(-NH基团)的特征吸收峰。其中，1731cm-1处的吸收峰为氨基甲酸酯键中的游离-C＝O的特征吸收峰，而1630cm-1和1650cm-1处的峰分别为有序和无序氢键氨基甲酸酯-C＝O，它们与1754cm-1处的酯-C＝O基团的伸缩振动峰部分重叠。在ISO2-PU中加入CNCs颗粒后，1630-1650cm-1处的峰强度随着含量增加逐渐减小，且CNCs含量超过5wt％后几乎消失。同时，在纯ISO2-PU的光谱中3320cm-1(形成有序氢键-NH)和3340cm-1(无序氢键-NH)处的吸收峰显著高于3400cm-1(游离-NH)处的吸收峰。CNCs的加入使3320cm-1处的峰强度逐渐降低，并且在CNCs含量超过5wt％后几乎消失。此外，随着CNCs含量的进一步增加，3340cm-1处的峰逐渐高于3400cm-1处的峰，这可能是由于复合材料中-OH基团的大量增加。
上述结果表明，本发明成功合成了添加CNCs的CNCs/ISO2-PU复合材料。
实验例2：流变学性能测试
1、测试样品
CNCs、ISO2-PU和热压成型制得的CNCs/ISO2-PU复合材料。
2、实验方法
流变测量是在AR-G2旋转流变仪(TA Instruments，美国)上进行的，它配备了平行板直径25mm。用于流变测量的复合材料以注塑成形的方式加工成直径为25mm、厚度为1mm的片状材。在测量开始之前，样品在测量温度下熔融3分钟。
3、实验结果
ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料(CNCs含量为5wt％和10wt％)的流变学测试温度设定为110℃，图4所示为获得的动态应变扫描曲线。可以看出三种材料的应变曲线从0％到100％都是线性的，因此后续的动态频率扫描测试选择10％应变，即在110℃以及10％的应变下进行的。
动态频率扫描测试所得的ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料熔体的储能模量(G')和复数粘度(η*)作为角频率的函数如图5所示。在图5(a)中，G'曲线整体上随着CNCs含量增加，逐渐趋于成为直线，且斜率逐渐减小。在低频区，添加1wt％的CNCs也能显著增强G'，并且G'随着CNCs的进一步添加(1wt％至5wt％)而缓慢增加。然而，当CNCs从5wt％增加到7wt％时，G'突然急剧增加，含量超过7wt％之后增加又变得缓慢，直到CNCs含量达到15wt％。在图5(b)中，纯ISO2-PU的η*在较低频率下表现出牛顿流体行为，其特征是η*与剪切速率无关(随着剪切速率变化的响应不变)，在较高频率下表现出明显的剪切稀化行为。CNCs颗粒的加入使牛顿平台逐渐减小，同时对于所有CNCs/ISO2-PU复合材料都可以观察到高频区的比纯ISO2-PU更强的剪切变稀行为。当CNCs含量达到7wt％时，平台区完全消失，曲线趋于直线。此外，在低频区复合材料的η*同G'一样随着CNCs含量的增加而提高，但CNCs含量1-5wt％时η*提高相对缓慢，直到CNCs含量达到7wt％。
实验例3：微观形貌表征
1、测试样品
CNCs、ISO2-PU、注塑成型的CNCs/ISO2-PU复合材料样条(为标准狗骨形状，有效尺寸为20.0×4.0×2.0mm(根据ISO 527-2-5A)，经过50℃退火20min)及热压成型制得的CNCs/ISO2-PU复合材料片材(厚度约20μm)。
2、实验方法
SEM测试：通过Quattro S扫描电子显微镜(SEM)(ThermoFisher Scientific，美国)在8kV的电压下观察复合材料样品(用于力学测试的样条)的横截断面形貌。样品的断面采用液氮脆断，并在测试前镀金。
光学显微镜测试：球形的CNCs团聚颗粒在ISO2-PU基体中的分散情况也使用了配备相机的光学显微镜(明美光电)对CNCs/ISO2-PU复合材料片材进行观察和记录。
3、实验结果
为了观察CNCs颗粒在ISO2-PU基质中的分散情况，使用SEM观察CNCs/ISO2-PU薄膜的液氮脆断横截面的形貌。CNCs颗粒的SEM形貌如图6所示，颗粒呈球形，直径分布在100nm-35μm之间。纯ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料的断面形貌如图7所示。ISO2-PU(图7(a))呈现出光滑的横断面，而CNCs含量1wt％的复合材料(图7(b))断面变得粗糙，但没有明显可见的CNCs颗粒发生聚集。CNCs含量进一步增加到5wt％时(图7(c))横截面变得更粗糙，CNCs颗粒被紧紧地包裹在ISO2-PU基体中。当CNCs含量达到10wt％时(图7(d))，观察到更多的球形颗粒，并且在断面上出现明显的裂纹，表明所获得的CNCs/ISO2-PU复合材料明显变脆。对于CNCs含量15wt％的复合材料(图7(e))，在脆性断裂面上可以观察到一些基体碎片和CNCs颗粒的明显聚集，碎片的出现表明复合材料的脆性进一步增加。
此外，CNCs颗粒具有高度结晶度，而ISO2-PU是无定形的，两者透光性具有明显差异，因此它们可以在光学显微镜下观察到分散情况。纯ISO2-PU的软链段和硬链段之间表现出典型的相分离形貌(图7(f))，其中硬链段形成大小为2-8μm的圆形聚集体并均匀分散在软段相中。添加了1wt％的CNCs颗粒后严重破坏了ISO2-PU中的相分离，并且在该复合材料中没有再观察到硬链段聚集体(图7(g))，但是可以观察到单个CNCs球形颗粒均匀分散在ISO2-PU基体中。当CNCs含量为5wt％时观察到很少的球形颗粒聚集(图7(h))。随着CNCs含量增加到10wt％(图7(i))，可以观察到更多的CNCs颗粒聚集，但发生聚集的颗粒数量仍然比单个分散的颗粒少得多。当CNCs含量增加到15wt％时(图7(j))，才出现明显的CNCs颗粒聚集。
上述实验结果表明，在CNCs添加量小于15wt％时，CNCs/ISO2-PU复合材料中的CNCs颗粒在ISO2-PU基体中分散非常均匀。
实验例4：力学和热机械性能表征
1、测试样品
ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料。力学测试样品采用注塑成型，为标准狗骨形状，有效尺寸为20.0×4.0×2.0mm(根据ISO 527-2-5A)。热机械性能(DMA)测试样品为热压制备的薄膜，尺寸为0.1×5.0×50.0mm。
2、实验方法
复合材料的力学性能在配备加热腔板和电子引伸计的UTM5305SYXL型电子万能材料试验机(深圳三思)上进行。试验的加载速度均为5.0mm/min，测试温度为25℃和37℃，最终结果为5次重复测量的平均值。复合材料的DMA测试在DMA-Q800(TA Instruments，美国)动态力学分析仪上以拉伸模式进行。测试条件为恒定频率：1Hz；预应力：0.01N；应变：0.1％；测试温度范围：-10～90℃；升温速率：2℃/min。
3、实验结果
表1.ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料在25℃和37℃时的力学性能
*σt:拉伸强度；Et:杨氏模量；εt:断裂伸长率.
ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料在25℃和37℃时的拉伸应力应变曲线如图8所示，同时根据相应的应力-应变曲线计算出的力学性能在表1中列出。在25℃(图8(a))测试时，CNCs颗粒的加入显著提高了ISO2-PU的力学性能，且这种增强的趋势随着CNCs含量的提高而持续。纯ISO2-PU的杨氏模量(Et)和拉伸强度(σt)分别为3498.3MPa和50.1MPa，CNCs/ISO2-PU复合材料中的CNCs含量为15wt％时Et和σt分别增加到4569.2MPa和62.5MPa。同时断裂伸长率(εt)从纯ISO2-PU的6.8％逐渐降低到3.4％(含15wt％CNCs)。此外，所有样品在25℃下的拉伸应力-应变曲线都表现出明显的屈服，但没有出现完整的颈缩阶段和平台区。
与图8(a)中25℃时的拉伸应力-应变曲线相反，图8(b)中37℃(人体生理温度)时的曲线显示出典型的韧性聚合物特征，即曲线中具有明显的屈服点，长颈缩相，以及除了10wt％和15wt％CNCs含量的复合材料外，其他复合材料和纯ISO2-PU都有一个很长的平台区。所有样品的εt值都比25℃时显著提高(表1)，且ISO2-PU和CNCs含量1wt％到5wt％的复合材料εt值差异不大，但当CNC的含量超过渗透阈值时(5wt％-7wt％之间)，εt值从～190％急剧下降到～25％。与25℃相比，37℃下的Et和σt都显著降低了。然而，CNCs/ISO2-PU复合材料的Et和σt仍然比纯ISO2-PU高得多，CNCs含量15wt％的复合材料的σt为～40.6MPa，Et为～2021.1MPa。
基于上述力学性能，进一步利用DMA研究了纯ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料(CNCs含量为5wt％、10wt％和15wt％)的热力学性。图9(a)为储能模量(E′)随温度变化曲线。显然，在玻璃态时CNCs颗粒的加入显著提高了ISO2-PU的E′，且复合材料中CNCs含量越高，进入Tg区时的温度越高。同时，在25℃时(玻璃态区)，CNCs含量15wt％的复合材料的E′显著高于CNCs含量为10wt％的复合材料；然而，当在37℃下(Tg区)测试时，两种复合材料的E′曲线几乎完全重合，且它们与纯ISO2-PU的E′差异比25℃更大，这与拉伸力学性能测试的结果一致。此外，CNCs含量越高的复合材料在Tg区E′下降越快，所以纯ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料的Tg区均在60℃结束。因此，后续形状记忆测试的温度(Ttran)可选择为60℃[31]，形状固定温度(Tfix)设定为20℃。图9(b)为tanδ随温度的变化曲线，每个样品都仅观察到一个tanδ峰，根据此峰得出的Tg值没有随CNCs的加入和含量增加有显著变化，纯ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料的Tg值都在54℃到57℃之间。但是，tanδ峰的强度随着CNCs含量的增加而不断降低。
上述实验结果表明，与ISO2-PU材料相比，CNCs/ISO2-PU复合材料的力学性能大幅提高，尤其是在生理温度(37℃)下进行测试时σt和Et分别最大增加了36.7％和89.7％。在CNCs/ISO2-PU复合材料中，10wt％和15wt％CNCs含量的复合材料的力学性能更优。
实验例5：热性能表征
1、测试样品
ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料。
2、实验方法
DSC测试在DSC-Q100(TA Instruments，美国)上N2气氛中进行。首先将样品以20℃/min的升温速率从室温加热到150℃，等温3min后以-20℃/min的降温速率冷却到-20℃。最后，将样品以10℃/min，的升温速率再次加热到150℃。玻璃化转变温度(Tg)通过第二次加热扫描曲线确定。热重分析(TGA)在TGA-Q50(TA Instruments,美国)上进行，样品在N2气氛中以10℃/min的升温速率从25℃升温到600℃。
3、实验结果
图10(a)为纯ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料的DSC曲线，根据曲线获得的Tg值和热容变化(ΔCp)值如表2所示。ISO2-PU的Tg值为42.2℃，当CNCs颗粒加入后复合材料的Tg值略有增加但不显著，CNCs含量从1wt％增加到15wt％复合材料Tg值仅在43.0℃和43.7℃之间波动。同时，ISO2-PU的ΔCp为0.501J/(g·K)，随着CNCs含量的增加，复合材料的ΔCp逐渐减小，当CNCs含量为15％时，复合材料的ΔCp降至0.398J/(g·K)。
表2.ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料的热性能
Tg：玻璃化转变温度；ΔCp：热熔变化；T0：初始分解温度；Tfastest：最快分解温度.
ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料的热稳定性通过TGA试验进行评估，获得的TGA和DTG曲线如图10(b)和(c)所示。CNCs/ISO2-PU复合材料的每条曲线中有两个重量损失阶段，而ISO2-PU只有一个重量损失阶段。CNCs/ISO2-PU复合材料的第一个重量损失阶段发生在100-150℃，第二个重量损失阶段与ISO2-PU的重量损失阶段高度重合，都是发生在260～420℃之间。根据TGA和DTG曲线获得的相应初始分解温度(T0，重量损失的5％)和最快分解温度(Tfastest)如表2所示。
上述实验结果表明，与ISO2-PU相比，CNCs/ISO2-PU复合材料的Tg没有明显变化，仍在生物医学形状记忆聚合材料的理想温度范围内；同时，CNCs/ISO2-PU复合材料的热稳定性提高。
实验例6：形状记忆性能表征
1、测试样品
ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料。
2、实验方法
形状记忆实验在DMA上以拉伸模式控制应变条件下进行，样品大小为0.1×5.0×50.0mm。具体程序如下：(Ⅰ)在加载应变为0.1％的条件下以5℃/min升温速率由25℃升高到形状记忆温度(Ttran)；(Ⅱ)等温5min后以5％/min的速率将应变增加到50％，并保持5min；(Ⅲ)以5℃/min降温速率冷却到低于Ttran 30℃的形状固定温度(Tfix)同样保持5min；(Ⅳ)撤去应力并以5℃/min升温速率再次升温到Ttran，等温40min完成恢复过程。样品的形状记忆性能以形状固定率(Rf)和形状回复率(Rr)评价，它们的计算公式如式(1)和式(2)所示。
其中ε1为施加在样品上的应变，ε2为冷却到Tfix并撤去应力后的应变，ε3为等温40min完成恢复后的应变。
3、实验结果
根据上述DMA测试结果，形状记忆温度(Ttran)设置为60℃，形状固定温度(Tfix)设置为20℃。纯ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料(CNCs含量为5wt％、10wt％和15wt％)的2D和3D赋形-固定-回复循环图分别如图11和图12所示。ISO2-PU的固定率(Rf)为99.8％，CNCs的加入对复合材料的Rf没有显著影响，5wt％、10wt％和15wt％CNCs/ISO2-PU复合材料的ε2分别为49.8％、49.9％和49.9％，即它们的Rf值依次为99.6％、99.8％和99.8％。然而，CNCs/ISO2-PU复合材料的回收率(Rr)受CNCs颗粒的影响很明显。含5wt％、10wt％和15wt％CNCs的复合材料的ε3分别为11.0％、13.6％和15.1％，即它们的Rr值依次为78.0％、72.8％和69.8％，明显低于纯ISO2-PU的Rr值(91.2％)。同时，很明显，对于具有较高CNCs含量的复合材料，达到50.0％的应变需要的应力更低，这在图11所示的2D赋形-固定-回复循环图中更为明显。
CNCs/ISO2-PU复合材料(CNCs含量10wt％)薄膜的形状记忆过程演示如图13所示。样品膜在60℃加热3min后卷曲成螺旋状(临时形状)；然后在20℃冷却以固定形状；接着将变形后的样品再次置于60℃的环境中；最后在30s内几乎完全回复到初始形状。
根据上述结果可以看出，CNCs/ISO2-PU复合材料中的CNCs含量在10wt％及以下时，颗粒分散均匀，但当CNCs含量提高到15wt％时出现了明显的颗粒团聚；CNCs含量为10wt％的复合材料与CNCs含量为15wt％的复合材料的力学性能接近且明显高于其它复合材料；CNCs含量为10wt％的复合材料的形状记忆性能明显优于CNCs含量为15wt％的复合材料；CNCs含量为10wt％的复合材料的CNCs添加量少于CNCs含量为15wt％的复合材料。因此，综合考虑CNCs添加量、分散性、力学性能和形状记忆性能，CNCs含量10wt％的CNCs/ISO2-PU复合材料综合性能最佳。本发明选择该组份的复合材料进行了进一步的体外矿化能力测试。
实验例7：体外矿化性能表征
1、测试样品
ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料
2、实验方法
样品的体外矿化能力通过碱性磷酸酶(ALP)活性和茜素红S(ARS)染色评估。简而言之，将材料溶解在三氯甲烷中制成30wt％的溶液，然后在直径为15mm的玻璃板上浇铸成薄膜，使用前在40璃板下真空干燥7天以彻底除去三氯甲烷。样品两面分别紫外线照射30min后置于24孔板中(材料膜面朝上)，以1板中(材个/cm2的细胞密度接种新生SD大鼠乳鼠的颅骨成骨细胞(OBs)，在补充有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的高糖培养基中共培养。培养4、7、14天后，从24孔板中吸出培养基，用PBS洗涤3次。然后，将样品小心的移到干净的新孔中，每个样品使用250，将浓度为0.2vol％的Triton X-100裂解缓冲液提取样品。最后将裂解液在4解以10000r/min离心10min，收集上清液约200清液。ALP活性通过ALP检测试剂盒并利用酶标仪(Bio-Rad 550，California，USA)检测上清液在562nm处吸光度计算。对于钙沉积测试，在培养21天后从24孔板中吸出培养基，并在4板中下用4.0％多聚甲醛固定8小时。然后用纯水洗涤3次，室温下用ARS染色10分钟。最后将样品冲洗至纯水无色为止。通过光学显微镜(明美光电)观察和记录样品的形貌。所有ALP活性和ARS染色实验一式三份进行，培养过程中每两天更换一次培养基。
3、实验结果
同时以ISO2-PU和FDA批准用于骨组织工程的PDLLA作为对照，通过检测ALP活性和ARS染色评估在PDLLA、ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料(10wt％)上培养的新生大鼠成骨细胞(OBs)的体外矿化能力。OBs和材料共培养4、7和14天后的ALP活性如图14所示，总体上，三种材料上OBs的ALP活性都随着培养时间的延长而持续增加，ISO2-PU上OBs的ALP活性高于PDLLA，加入CNCs颗粒可进一步显著提高OBs的ALP活性。具体而言，共培养4天后PDLLA和ISO2-PU上OBs的ALP活性无显著性差异，但CNCs/ISO2-PU复合材料(10wt％)上OBs的ALP活性已显著高于这两组(p>0.05)；共培养7天后，ISO2-PU上OBs的ALP活性显著高于PDLLA组(p>0.05)，而CNCs/ISO2-PU复合材料(10wt％)上OBs的ALP活性进一步显着高于PDLLA和ISO2-PU组(P>0.01)；共培养14天后三组的ALP活性都进一步提高，且各组之间的ALP活性差异情况与第7天时一致。
OBs在3组样品薄膜上共培养21天后的ARS染色以及相应的光学图像如图15所示，所有图像均在相同的光强度下拍摄。ARS染色后样品表面的颜色深浅代表了钙沉积物量的多寡，在PDLLA、ISO2-PU和CNCs/ISO2-PU复合材料(10wt％)的薄膜表面都可以观察到红色沉积物，但视觉上ISO2-PU薄膜比PDLLA薄膜表面的红色更深，并且与这两组相比CNCs/ISO2-PU复合材料表面的染色明显更强烈，这表明CNCs/ISO2-PU复合材料(10wt％)薄膜表面的钙沉积明显更多。
本发明的体外矿化实验将三种材料都用三氯甲烷溶解后流延成膜并彻底除去溶剂后再使用，而不是直接将热压或注塑样品用于实验，这是为了避免热压或注塑样品表面由模具造成的纹路对OBs的细胞行为产生影响。同时，为了避免因CNCs的密度远小于三氯甲烷的密度而造成CNCs颗粒在CNCs/ISO2-PU复合材料(CNCs 10wt％)薄膜表面富集，将三种材料都配置成30wt％的高浓度溶液，利用复合材料溶液中高粘度稳定CNCs颗粒。三种材料薄膜的表面形貌如图16所示，PDLLA和ISO2-PU薄膜表面除了少许因溶剂挥发造成的微裂纹以外总体上非常平整，而CNCs/ISO2-PU复合材料(CNCs10wt％)薄膜表面可以看到CNCs颗粒均匀分布，并未出现团聚或富集现象。因此，这样的样品表面的OBs细胞行为完全可以代表材料的性质。
表面具有更多的极性和亲水性基团的材料通常被认为能更好地促进细胞附着、扩散和增殖。此外，除了少数情况下(包括关节和一些软组织植入物)，生物材料表面通常应该要具有一定的粗糙度，以促进细胞附着。对于成骨细胞，表面粗糙度不仅是初始黏附的重要因素，也是影响其细胞活性和矿化的重要因素。从图16可以看出CNCs颗粒的加入明显增加了材料表面粗糙度，同时CNCs表面还具有丰富的-OH，这些都对OBs的粘附，增殖和矿化有利。
上述实验结果表明，与FDA批准用于骨组织工程的PDLLA材料和ISO2-PU材料相比，CNCs含量为10wt％的CNCs/ISO2-PU复合材料具有明显增强的骨诱导作用和成骨能力。
综上，本发明提供了一种形状记忆聚氨酯复合材料在制备骨组织工程生物材料中的用途。该复合材料是以形状记忆聚氨酯和纤维素纳米晶为原料制备得到的，其中，纤维素纳米晶的含量为0.5wt％-20wt％。本发明复合材料不仅保持了优良的形状记忆性能，而且力学性能和骨诱导作用同时大幅提高，在制备骨组织工程生物材料中具有广阔的应用前景。

Claims (7)

1.一种形状记忆聚氨酯复合材料在制备同时具有优良的力学性能和骨诱导作用的骨组织工程生物材料中的用途，其特征在于：所述形状记忆聚氨酯复合材料是以形状记忆聚氨酯和纤维素纳米晶为原料制备得到的复合材料，其中，纤维素纳米晶的含量为10wt％-15wt％；
所述形状记忆聚氨酯是以氰酸酯类偶联剂、大分子二醇和催化剂为原料反应制得的，其中氰酸酯类偶联剂为脂肪族二异氰酸酯封端异山梨醇的偶联剂；
所述氰酸酯类偶联剂、大分子二醇、催化剂的摩尔比为(1.1-2.0)：1：(0.1-0.8)；
所述氰酸酯类偶联剂的制备方法包括以下步骤：将脂肪族二异氰酸酯和异山梨醇加入反应装置，加入溶剂溶解，加入催化剂，在惰性气体环境下反应，即得；其中，脂肪族二异氰酸酯和异山梨醇的摩尔比为(3-5)：1；所述溶剂为有机溶剂；所述异山梨醇与催化剂的摩尔比为(400-600)：1；所述反应的温度为55-95℃，时间为0.5-2h；
所述大分子二醇是以丙交酯、聚乙二醇、催化剂为原料反应得到的产物，其中，丙交酯、聚乙二醇、催化剂的摩尔比为(4000-6000)：(50-150)：1；所述丙交酯为D,L-丙交酯，聚乙二醇为PEG400；所述反应的温度为120-160℃，时间为12-36h；
所述纤维素纳米晶的粒径为100nm-35μm；
所述形状记忆聚氨酯复合材料的制备方法包括以下步骤：
(1)将形状记忆聚氨酯和纤维素纳米晶混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物融合混合，成型，得到形状记忆聚氨酯复合材料。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述纤维素纳米晶的含量为10wt％。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述氰酸酯类偶联剂、大分子二醇、催化剂的摩尔比为1.5：1：0.5。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述脂肪族二异氰酸酯和异山梨醇的摩尔比为4:1；所述溶剂为DMF；所述异山梨醇与催化剂的摩尔比为500:1；所述氰酸酯类偶联剂的制备方法的反应温度为75℃，时间为1h；所述脂肪族二异氰酸酯为1,6-六亚甲基二异氰酸酯。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述丙交酯、聚乙二醇、催化剂的摩尔比为5000:100:1；所述大分子二醇的制备方法的反应温度为140℃，时间为24h。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述催化剂为辛酸亚锡。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：步骤(1)中，所述混合均匀的方式为用研磨机混合3-7分钟；
步骤(2)中，所述融合混合的温度为90-130℃，时间为3-7分钟；所述成型的方式为注塑成型或热压成型。
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