CN114868201A - 基于时间和地点选择噬菌体疗法的系统和方法 - Google Patents

基于时间和地点选择噬菌体疗法的系统和方法 Download PDF

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Abstract

本发明描述了一种选择噬菌体制剂的方法，其中该方法包括将在一个或多个处置地点处的细菌感染/污染数据存储在时空感染数据库中，数据库包括以下数据字段中的至少一个：(1)临床适应症，(2)细菌鉴定，(3)临床效果，(4)噬菌体抗性状况，(5)噬菌体易感性属性，(6)抗生素易感性属性，和/或(7)与(1)至(6)中的任一项相关的实验室测试结果；通过分析数据库中(1)至(7)的数据字段以至少基于感染/污染的频率、感染/污染的地理聚类和/或噬菌体使用数据中的一项或多项来鉴定在历史时间段期间与处置地点相关联的一个或多个感染，从而鉴定适合包含在噬菌体制剂中的一种或多种噬菌体；以及生成将被包含在噬菌体制剂中的噬菌体的选择列表。还描述了制剂的用途。

Description

基于时间和地点选择噬菌体疗法的系统和方法
技术领域
本公开涉及细菌感染和细菌污染表面的处置。在特定的形式中，本公开涉及使用细菌噬菌体处置的早期干预。
背景技术
在以下讨论中，出于背景和介绍的目的将描述某些文章和方法。本文包含的任何内容都不应被解释为“承认”现有技术。申请人明确保留在适当的情况下证明此处引用的文章和方法不构成适用法律规定下的现有技术的权利。
多重耐药(MDR)细菌正以惊人的速度出现。目前，据估计在美国每年至少有200万感染是由MDR生物体引起的，导致大约23,000人死亡。许多MDR感染是医院获得性的，在某些情况下，能够局限于医院的特定单位。此外，据信基因工程和合成生物学也可能导致生成附加的高毒性微生物。
例如，金黄色葡萄球菌是革兰氏阳性菌，其能够导致皮肤和软组织感染(SSTI)、肺炎、坏死性筋膜炎和血流感染。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(“MRSA”)是临床环境中非常关注的MDR生物体，因为MRSA造成了超过80,000例侵入性感染，接近12,000例相关死亡，并且是医院获得性感染的主要原因。此外，世界卫生组织(WHO)已将MRSA鉴定为国际关注的生物体。
鉴于快速发生和传播的毒性微生物和抗微生物剂抗性的潜在威胁，正在开发针对细菌感染的替代临床处置。一种处置MDR感染的潜在方法涉及使用噬菌体。细菌噬菌体(“噬菌体”)是病毒的多样性集合，它们在特定的细菌宿主内复制并且能够杀死特定的细菌宿主。在20世纪早期对噬菌体进行初步分离后，研究了利用噬菌体作为抗菌药的可能性，并且在一些国家已经将噬菌体作为抗菌剂在临床上使用，并且取得了一些成功。尽管如此，在发现青霉素之后，噬菌体疗法在美国基本上被放弃了，直到最近才重新引起了对噬菌体诊疗的兴趣。
与通常对许多不同生物体有效的抗生素不同，噬菌体株通常仅对单一细菌菌株有效。因此，噬菌体的成功诊疗应用取决于鉴定和施用能够杀死或抑制与感染相关联的细菌分离株生长的一种或多种噬菌体株的能力。已经开发了经验实验室技术来筛选细菌菌株的噬菌体易感性(即抑制细菌生长的功效)。然而，这些技术耗费时间，延迟了有效处置的开始。
例如，一种方案涉及从患者身上提取样品并且获得细菌分离株，然后对其进行抗多种测试噬菌体的测试。虽然高通量系统，诸如基于Omnilog微阵列系统使用的宿主范围快速测试(HRQT)，能够同时测试多达4800个(50×96孔板)噬菌体-宿主组合，但是每个组合的生长期需要24小时或更长时间。此外，每条生长曲线必须进行目测检查以估计噬菌体裂解(杀死)细菌分离株的能力。必须对每个宿主-噬菌体组合(即每个孔)进行这种人工检查，这进一步增加了时间。因此，这个过程目前从收集样品到选择合适的噬菌体处置需要24至36小时，然后能够提供给需要处置的患者。
因此，需要开发更快的方法或系统来提供更快速的细菌噬菌体处置，或者至少提供对现有系统和方法更有用的替代方案。
发明内容
提供本发明内容是为了以简化的形式介绍将在以下详细描述中进一步描述的一些概念。该发明内容不旨在鉴定所要求保护的主题的关键或必要特征，也不旨在用于限制所要求保护的主题的范围。所要求保护的主题的其他特征、细节、效用和优点将从以下书面的详细描述中变得显而易见，以下书面的详细描述包括在示例中示出的和在所附权利要求中定义的那些方面。
在一个方面，公开了一种选择噬菌体制剂的方法，其中，所述方法包括：
(a)将细菌感染/污染数据存储在时空感染数据库中，其中，数据源于来自一个或多个处置地点的细菌分离株，数据库包括以下数据字段中的至少一个：(1)临床适应症，(2)细菌鉴定，(3)临床效果，(4)噬菌体抗性状况，(5)噬菌易感性属性，(6)抗生素易感性属性，和/或(7)，与(1)至(6)中任一项相关的实验室测试结果；
(b)通过分析数据库中(1)至(7)的数据字段以至少基于感染/污染的频率、感染/污染的地理聚类和/或噬菌体使用数据中的一项或多项来鉴定在历史时间段期间与处置地点相关联的一个或多个感染以鉴定适合包含在噬菌体制剂中的一种或多种噬菌体；
(c)生成将被包含在噬菌体制剂中的一种或多种噬菌体的选择列表。
在另一个实施例中，包括细菌鉴定的数据字段由属、种、株、序列和/或NCBI taxID定义。
此外，该方法能够进一步包括用附加的感染相关数据来更新数据库，并且在更近的历史时间段内重复鉴定步骤，并且如果被鉴定为适合包括在诊疗性噬菌体制剂中的一种或多种噬菌体有变化，则重复生成步骤。此外，该方法能够使用机器学习。
在优选的方面，一种或多种噬菌体的鉴定包括计算每种噬菌体的噬菌体分数。在进一步优选的方面，噬菌体分数大于相对于均值的一个标准偏差。
在其它优选的方面，该方法进一步包括生成噬菌体制剂。这种噬菌体制剂能够由噬菌体库存管理系统生成。在优选的方面，用具有的噬菌体分数高于相对于均值的一个标准偏差的新噬菌体来更新噬菌体库存管理系统。
也考虑了这样的噬菌体制剂，以及通过本文所描述方法生成的那些噬菌体制剂的用途。例如，噬菌体制剂的用途可用于(a)处置患有细菌感染的患者；或者(b)处置被细菌污染的表面。
在进一步的方面，一种计算设备包括：至少一个存储器，和至少一个处理器，其中该存储器包括配置该处理器以执行这里描述的方法的指令。还设想了包括用于执行这里描述的方法的计算机可执行指令的这种非暂时性计算机程序产品。
附图说明
将参考附图讨论本公开的实施例，其中：
图1是根据一个实施例，在需要细菌感染处置的处置地点处置患者的方法的流程图；
图2是示出了根据一个实施例的用于存储数据的时空感染数据库的数据库设计的实体资源图；
图3是根据一个实施例的计算设备的示意图。
在以下描述中，在所有附图中，相同的附图标记表示相同或相对应的部件。
具体实施方式
如在说明书和权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包含复数参考，除非上下文另有明确规定。例如，术语“细胞”包含多个细胞，包含它们的混合物。术语“核酸分子”包含多个核酸分子。“噬菌体制剂”是指制剂中包含至少一种噬菌体，以及多种噬菌体(即多于一种噬菌体)。如本领域技术人员所理解的，术语“噬菌体”能够用于指单个噬菌体或多于一种噬菌体。
本发明能够“包括”(开放式的)本发明的组分以及本文所描述的其它成分或元素或“基本上由”本发明的组分以及本文所描述的其它成分或元素组成。如这里所使用的，“包括”意味着所列举的元素，或者它们在结构或功能上的等同物，加上没有列举的任何其他一种或多种元素。术语“具有”和“包含”也应理解为开放式的，除非上下文另有暗示。本文所用的“基本上由……组成”是指除了权利要求中列举的那些成分之外，本发明还可以包含其它成分，但前提是这些附加成分不会实质性地改变所要求保护的发明的基本特性和新颖特性。
如本文所用，“受试者”是脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类。哺乳动物包含，但不限于，鼠类、猿类、人类、农场动物、运动动物和宠物。在其它优选的实施例中，“受试者”是啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如，小鼠)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、灵长类动物、猿类动物(例如，猴或猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)或猿(例如，大猩猩、黑猩猩、红毛猩猩、长臂猿)。在其他实施例中，可以使用非人哺乳动物，特别是通常用作证明在人类中的诊疗功效的模型的哺乳动物(例如，鼠、灵长类、猪、犬或兔动物)。优选地，“受试者”包括任何生物体，例如任何动物或人，其可能患有细菌感染，特别是由多重抗药性细菌引起的感染。
如本文所理解的，“有此需要的受试者”包括患有细菌感染，包括但不限于多重耐药性细菌感染、微生物感染或多种微生物感染的任何人或动物。事实上，尽管本文设想到该方法可用于靶向特定的病原物种，但该方法也能够用于对抗基本上所有的人和/或动物细菌病原体，包括但不限于多种抗药性细菌病原体。因此，在一个具体的实施例中，通过采用本发明的方法，本领域的技术人员能够设计和创建针对许多不同的临床相关细菌病原体，包含多重耐药性(MDR)细菌病原体的个性化噬菌体鸡尾酒。
如本文所理解的，药物组合物的“有效量”是指适合在受试者中引发诊疗上有益的反应，例如根除受试者中的细菌病原体的组合物的量。这种反应可以包含例如预防、改善、处置、抑制和/或减少与细菌感染相关联的一种或多种病理状况。
术语“大约”或“近似”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受范围内，这部分取决于如何测量或确定该值，例如测量系统的限制。例如，“大约”能够表示给定值的至多20％，优选地至多10％，更优选地至多5％，并且还更优选地至多1％的范围。可替代地，特别是相对于生物系统或过程而言，该术语能够表示在一个数量级内，优选地在一个值的5倍内，更优选地在2倍内。除非另有说明，术语“大约”是指特定值在可接受的误差范围内，诸如±1-20％，优选地±1-10％，更优选地±1-5％。在更进一步的实施例中，“大约”应该理解为+/-5％。
在提供值范围的情况下，应该理解的是，在该范围的上限与下限之间的每个中间值以及在该陈述范围内的任何其它陈述值或中间值都涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含在较小范围内，并且也涵盖在本发明内，服从在所叙述范围内的任何具体排除的限制。当所叙述范围包含一个或两个极限时，排除这些包含的极限的范围也包含在本发明中。
本文列举的所有范围包括端点，包含列举两个值“之间”的范围的端点。诸如“大约”、“大体上”、“基本上”、“近似地”等术语被理解为修饰术语或值，使得它不是绝对的，但是不在现有技术中读取。这些术语将由环境和它们修饰的术语来定义，因为这些术语被本领域技术人员所理解。这至少包含用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
本文使用的术语“和/或”当用于两个或多个项目的列表中时，意味着能够存在列出的特性中的任何一个，或者能够存在列出的特性的两个或多个特性的任意组合。例如，如果组合物被描述为含有特性A、B和/或C，则该组合单独地能够仅含有特征A；仅含有特征B；仅含有特征C；含有A与B的组合；含有A与C的组合；含有B与C的组合；或者含有A、B和C的组合。
术语“噬菌体敏感的”或“敏感性属性”是指对感染和/或由噬菌体杀死和/或生长抑制敏感的细菌菌株。换句话说，噬菌体在抑制细菌菌株生长方面是有疗效的或有效的。
术语“噬菌体不敏感”或“抗噬菌体性”或“噬菌体抗性”或“抗性属性”被理解为是指对感染和/或由噬菌体杀死和/或生长抑制不敏感，并且优选地高度不敏感的细菌菌株。也就是说，噬菌体在抑制细菌菌株生长方面是没有疗效的或无效的。
本文所用的“诊疗有效的噬菌体制剂”、“噬菌体制剂”或类似术语应理解为是指包含通过所描述方法选择的一种或多种噬菌体的组合物，当施用给有需要的受试者或用于受污染的表面时，为细菌感染提供临床有益的处置。
本文使用的术语“组合物”涵盖本文公开的“噬菌体制剂”，其包含但不限于包括通过所描述方法选择的一种或多种纯化噬菌体的药物组合物。“药物组合物”为本领域技术人员所熟知，并且通常包括与选自各种常规药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂的非活性成分组合配制的活性药物成分。术语“药学上可接受的”用于指与生物系统(诸如细胞、细胞培养物、组织或生物体)相容的无毒材料。药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂的示例为本领域技术人员所熟悉，并且能够在例如Remington'sPharmaceutical Sciences(最新版)，Mack Publishing Company，Easton，Pa中找到。例如，药学上可接受的赋形剂包含但不限于润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质、粘合剂、稳定剂、防腐剂、填充剂、吸附剂、消毒剂、洗涤剂、糖醇、胶凝或粘度增强添加剂、调味剂和着色剂。药学上可接受的载体包含大分子，诸如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物、海藻糖、脂质聚集体(诸如油滴或脂质体)和无活性的病毒颗粒。药学上可接受的稀释剂包括但不限于水、盐水和甘油。
如本文所使用的，术语“估计”包含各种各样的动作。例如，“估计”可以包含计算、运算、处理、确定、导出、调查、查找(例如，在表格、数据库或另一数据结构中查找)、查明等。此外，“估计”可以包含接收(例如，接收信息)、访问(例如，访问存储器中的数据)等。此外，“估计”可以包含解析、选择、挑选、建立等。
现在将描述用于在需要这种处置的处置地点处置患者和/或受污染的表面的方法和系统的实施例。图1是用于在需要处置细菌感染/污染的处置地点处置患者/表面的方法和系统的流程图100。
在步骤110处，该方法开始于将在一个或多个处置地点处呈现的感染/污染相关数据存储在数据库中，我们将该数据库称为时空感染数据库。在步骤120处，使用数据库来鉴定适合包含在被鉴定将在处置地点处使用的噬菌体制剂中的一种或多种噬菌体。这可以通过分析时空感染数据库数据集以鉴定在历史时间段期间与处置地点相关联的一个或多个感染来执行。该鉴定可以至少基于感染/污染的频率、感染/污染的地理聚类和/或噬菌体使用数据中的一项或多项。在合适的噬菌体被鉴定后，该方法包括步骤130，其生成将被包含在噬菌体制剂中的噬菌体的选择列表，该噬菌体制剂能够用于(a)处置需要处置感染的处置地点处出现的患者和/或(b)处置在处置地点处的受污染表面。在优选的实施例中，该方法允许针对医院中存在的特定感染来调整医院的噬菌体库，使得在出现时，能够使用具有高有效概率的一线噬菌体处置来处置患者。
例如，MDR感染往往是在医院获得的。因此，如果在过去的一周中，医院的20名住院患者出现感染A，则出现与前20名患者相似症状(或临床适应症)的患者21也有很大几率感染A。因此，适于处置A的噬菌体处置可以现场储存，并且在出现时立即用于处置患者21。因此，在进行进一步测试以鉴定特定细菌和/或进行HRQT以鉴定用于处置患者或表面的最有疗效的噬菌体制剂时，能够使用该一线噬菌体。注意，这实际上可能是已经开出处方的一线噬菌体处置(在这种情况下，将指示继续处置)。然后能够储存进一步的效果数据以帮助选择最适合患者22+的噬菌体。
时空感染数据库可以用于存储可以用于帮助鉴定空间和/或时间趋势的一系列感染相关数据以帮助选择用于患者即时处置的一线噬菌体制剂处置。图2是示出了根据一个实施例的用于存储数据的时空感染数据库200的数据库设计的实体资源图。该实施例说明了收集的数据项，诸如患者数据210、地点数据220、适应症230、细菌数据240、效果250和效果结果260、测试结果270和测试类型280，以及数据项之间的关系类型。
收集地点数据220以帮助鉴定感染的地理聚类。由于MDR感染能够局限于特定的医院，甚至特定的病房，因此地点数据优选的越详细越好。因此，在图2所示的实施例中，收集了关于城市和国家以及机构、单位和病房的数据。在一些实施例中，可以基于机构名称来收集或获得地理坐标(例如，纬度、经度)。
收集并存储与感染和效果的鉴定相关的患者数据210。如图2所示，这可以包含诸如患者ID、创建日期(即首次出现的日期/时间)、临床效果(例如感染消除或未消除)、微生物效果(例如不再可检测的细菌)、感染类型、标本类型、进行的测试、施用的噬菌体处置等细节。这最初可以在患者病历中捕获，然后可以提取相关数据并且存储在数据库200的患者记录中。在一个实施例中，创建计划任务以自动地查询患者病历并且提取适应症数据以存储在时空感染数据库中。在提取过程中，数据可能会被匿名以保护患者隐私。
临床适应症数据230包括患者的观察到的或报告的症状以帮助鉴定细菌、感染或污染。例如，如果患者表现出相似的适应症或适应症模式，这可能指示他们患有由相同细菌引起的感染。用于适应症数据的数据库表可以存储适应症的id，以及对患者适应症的相关联描述。例如，感染的指标可以是体温、咳嗽以及对咳嗽类型(干/湿)的描述、疼痛以及对地点和性质的描述等。该适应症数据最初可以与捕获信息的时间或症状出现的时间一起存储在患者的病历中，并且该数据可以被提取并且存储在时空感染数据库200的适应症表230中。类似地，在更高的水平上，临床诊断(例如尿路感染)也能够被包含在数据库中。
细菌数据240包含鉴定从患者样品(例如痰、拭子、血液测试等)中分离的细菌的数据。例如，可以连同收集时间一起收集患者样品。然后可以制备和培养样品以允许存在的细菌生长。在一个生长阶段后，在一个实施例中，能够对菌落进行测序以鉴定存在的特定细菌。可替代的直接测序可以在样品上进行并且使用生物信息学分析方法鉴定样品中存在的一种或多种细菌。例如，可以使用鸟枪测序法，诸如宏基因组下一代测序。如图2所示，收集的细菌数据可能包含鉴定信息，诸如属、NCBI分类学ID、种，以及详细信息，诸如创建日期和培养日期。
存储效果数据250，其可以是结果代码(例如，1＝治愈/消除，0＝未治愈/未消除)以及关于效果度量类型(临床效果、微生物效果)的类型数据。结果代码可以是二元指标，或者是结果的枚举集合(治愈、改善、改善然后复发、无效)。与效果数据250相关的是效果结果260，其提供了对效果的描述，除了二元或效果结果代码之外，还提供了关于效果性质的更多细节。
测试结果数据270用于存储测试结果和测试类型，测试类型数据280用于存储所执行的测试的细节，诸如测试名称和测试描述。例如，测试结果表可以存储用于平板计数测试的CFU计数，并且测试类型表可以存储平板计数测试的细节(例如，涂布平板法和计数CFU的方法)。
时空感染数据库可以存储在关系数据库中，尽管可以使用包含NoSQL数据库和平面文件的非关系数据库。时空感染数据库可以托管在云中，或者托管在特定位置，例如位于噬菌体制造中心的服务器上，或者位于一个或多个处置地点。如上面所概述，可以使用计划任务连续地、按需地或周期性地收集数据以对其他数据库系统(诸如存储患者记录、测试记录、测序结果等的单独数据库)进行周期性查询。这些源数据库可以位于处置和测试地点，或者位于诊疗和测试地点的远处(但是操作性地连接到处置和测试地点)(例如医院服务器室)。因此，时空感染数据库可以通过从多个地点的多个系统和数据库收集数据来生成。数据在系统间传输期间可能会被加密以保护隐私。
时空感染数据库200用于能够鉴定适合于包含在噬菌体制剂中的一种或多种噬菌体，噬菌体制剂用于在处置地点和/或地点的污染表面处置患者。这可以例如通过使用一组查询来收集或提取与分析算法相偶接的特定数据来执行，分析算法包括机器学习算法，其被构造为处理所收集的数据以鉴定在历史时间段期间与处置地点相关联的一个或多个感染。基于诸如感染频率(时间趋势)、感染的地理聚类(空间或地理趋势)、和/或噬菌体使用数据(指示在某一地点有效使用了哪些噬菌体)等因子进行分析以使噬菌体制剂与特定的处置地点相匹配。还可以基于与感染相关联的细菌的抗性状况，诸如多重耐药性(MDR)状况来过滤数据。例如，可以使用抗性状况使得只分析MDR感染或可能的MDR感染。该分析方法可以包含基于各种预测因子来生成分数，并且加权因子可以用于强调(即，给予更多权重)某些因子或值。例如，可以将更多的权重放在最近的感染、有效噬菌体或MDR感染上。在一个方面，分析步骤是流行病学分析，集中于鉴定医院(或其他处置地点)处的感染/污染的时间聚类，然后用于调整或调节医院噬菌体库的库存，使得手头有合适量的噬菌体用作一线处置。此外，该分析允许检测变化，诸如对特定噬菌体抗性的发展，因此能够调节噬菌体疗法/净化以适应特定地点处的变化条件。
在历史时间段上执行分析，该历史时间段是在最近(过去的)时间段结束的时间段，包含在运行从时空感染数据库200提取数据的查询的时间处结束的时间段。这可以是一个结束于最新记录的日期或时间、运行查询的时间或前一天的午夜的固定的时间段。可替代地，可以通过选择开始日期来定义历史时间段，这可以产生可变长度的时间段(在连续查询之间)。例如，起点可以是上个月的第一天并且结束于最新记录的日期或运行查询的时间。可替代地，用户可以规定开始和结束日期。历史时间段的持续时间可以是一周、一个月、三个月、六个月、一年或其中的一部分。在分析算法将更多权重置于最近观察到的感染的情况下，时间范围可能会更长，诸如回到记录收集的开始。
该分析可以周期性地重复，诸如每天、每周或每月；或者在特别的基础上，例如，响应于在处置地点观察到的出现病例的增加。在一个实施例中，分析被创建为计划的任务并且在计划的时间运行，或者被插入到将在计划的时间开始的作业队列中。例如，可以创建一批分析作业，每个作业针对不同的地点，并且过夜运行，使得在第二天早上能够向每个地点提供更新的噬菌体制剂。也就是说，图1所示的方法可以包含用附加的感染/污染相关数据更新数据库的附加步骤，然后在更近的历史时间段重复鉴定步骤。如果鉴定为适合包含在噬菌体制剂中的一种或多种噬菌体有变化，则再次进行生成步骤。因此，应当理解，如果最常见的感染/污染类型随时间发生变化，该方法可以定期重复以允许生成更新的噬菌体制剂。当使用固定时间段(例如，过去3个月)时，历史时间段将实际上是一个在后续分析运行之间的间隔内滑动的滑动时间窗。
例如，在优选的实施例中，在对患者施用之前，以至少每月、3周、2周、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天的间隔更新噬菌体制剂并且将更新的噬菌体制剂提供到地点。
对历史时间段内的数据进行分析，以鉴定适于包含在用于处置患者和/或处置地点的细菌污染的噬菌体制剂中的一种或多种噬菌体。注意，这并不要求在每种情况下对引起感染/污染的特定细菌进行特定的鉴定，只要求对表明共同来源的趋势或模式进行鉴定，使得能够鉴定出在该地点有效的噬菌体制剂。例如，具有效果度量的噬菌体使用数据可以避免鉴定感染的特定细菌来源的需要。
可以使用各种分析方案。例如，一个查询集合可以鉴定一个地点处的感染/污染的频率。该数据可以是聚合(批量)数据，或者可以基于细菌数据(诸如属、种或ID(即，对每个细菌属/种/ID进行单独的分析))进行分层。历史时间段可以被分成子时间段，并且在每个子时间段中计数频率。上升趋势或最近的增加(例如使用t-测试或类似测试进行检测以鉴定超过正常变化的变化)可能指示在某个地点存在新生细菌，或细菌对现有处置(例如抗生素或噬菌体)产生抗性。附加地或可替代地，该分析可以尝试鉴定感染的地理聚类。在此实施例中，可以基于计算感染地点之间的距离度量来使用聚类分析。这可以是在县/郊区级别，或者在特定医院内，诸如特定医疗单位或病房中的聚类。距离可以是使用地理坐标(例如，纬度和经度)计算的地理距离，或者是考虑到建筑物、楼层、病房、医疗单位、空调回路或其他隔离或感染控制结构而在医院或处置中心内使用的修改的距离尺度。同样，数据可以是聚合(批量)数据，或者可以基于细菌数据(诸如属、种或ID)进行分层。也可以执行组合的时空分析。
该分析还可以考虑噬菌体使用数据。例如，分析可以寻找来自一个地点(或多个地点)的样品的HRQT筛选结果的变化，结合监测从现场供应中提取的噬菌体小瓶以及供应到该地点的任何补充噬菌体。例如，HRQT测试次数的增加或使用量的激增可能指示一种新出现的细菌。优选地，该数据与患者效果数据或细菌污染数据相结合使得能够鉴定不再有效的噬菌体(例如，细菌正在产生抗性)。类似地，改变HRQT筛选结果(例如，被检测为有效的噬菌体的数量)可能指示抗性问题或新菌株的突现。例如，随着时间的推移，存在于处置地点的感染类型可能改变，因此需要改变部署到该处置地点的一线噬菌体制剂。
由于MDR细菌引起的感染是医院和处置地点特别关注的问题，因为它们能够根植于一个地点并且延长患者的住院时间和每次住院的费用。此外，这些MDR细菌感染也能够污染设施，从而难以预防未来的感染。因此，在一个实施例中，该分析使用抗性状况来过滤数据，使得该分析限于由MDR细菌或可能的MDR细菌引起的感染/污染。类似地，噬菌体随时间的有效性可以基于处置次数和患者效果来评估。如果特定噬菌体在一个地点的使用增加或保持不变，而效果减少，这可能表明细菌对噬菌体产生了抗性，需要改变噬菌体制剂。
可以使用统计数据分析方法和/或机器学习方法来执行上述分析。例如，可以使用时间序列分析、聚类分析、线性建模、分类方法等。如果有足够的数据，也可以使用深度学习方法。
在一个实施例中，分析包括计算噬菌体分数，其估计需要噬菌体的可能性：
Figure BDA0003715555950000151
其中：
使用天数(DaysSinceUse)≥1；
距离≥1，其中1是当前感兴趣的地点；
清除是二元的，其中1指示有效，而0指示无效；
n是通过HRQT鉴定的使用特定噬菌体处置的患者数量；
k1是用于修改的小瓶数量的因子，最初设定为0.1；以及
k2是用于修改n的因子，最初设定为0.1。
噬菌体分数对每个噬菌体都是特定的。通过等式1，该等式对患者求和以捕获来自所有患者的得分贡献。该分数取决于给予患者的小瓶数量以指示患者接受的噬菌体的总暴露量。因子(1/使用天数)捕获时间分量。这强调了最近的处置，并降低了旧处置的权重，以便调节可能的选择/抗性效应。因子(1/距离)捕获地理方面。我们最关心的是发生在处置地点或附近的感染。这是为了说明在不同病房、医院或郊区/县和城市中细菌种群的变化。因此，与处置地点在同一城市或郊区的感染相比，发生在1000英里以外的城市的感染应该被降低权重。清除因子是为了减轻无效噬菌体的权重(即，如果它以前不起作用，预计它不会再次起作用)。因子n是HRQT将当前噬菌体鉴定为用于处置的正确噬菌体的次数。
噬菌体分数同样适用于兽医用途和净化剂。该制剂在数学上保持不变，但是n的语义含义将改变为观察的更一般的概念(例如，特定噬菌体用于净化表面或处置特定农场的牲畜的次数),无论它是在用于净化的表面上还是在兽医应用或类似用途中。
表1呈现了显示噬菌体分数计算的模拟数据：
表1
计算吞噬菌体分数的模拟数据。
Figure BDA0003715555950000161
Figure BDA0003715555950000171
这指示对于该处置地点(例如医院/病房/单位)，噬菌体D是最有可能处置此患者的噬菌体。它由一天前成功处置的第5名患者主导。噬菌体A也是一个可能的候选物，因为它最近常常被鉴定为100％清除的噬菌体。
当作图时，这些数据显示噬菌体分数大于相对于均值的一个标准偏差的噬菌体是优选的，并且应该包含在本文所描述的噬菌体制剂中。
Figure BDA0003715555950000172
上述方法的实施例允许使用基于地理和流行病学与地点精确匹配的一线噬菌体制剂。这使得噬菌体制剂可以基于其预期操作的区域的条件进行调整。这使得噬菌体制剂能够在处置地点动态向前部署。也就是说，例如，通过正在进行的数据收集和分析，能够提供关于患者和/或污染的出现的处置，该处置是随着时间的推移而更新的以与在使用它的环境中经历的感染精确匹配。
图3描绘了被配置成执行这里描述的计算机实施的方法中任何一种方法的示例性计算系统。在这种情况下，计算系统可以包括例如处理器、存储器、存储装置和输入/输出装置(例如，监视器、键盘、磁盘驱动器、互联网连接等)。然而，计算系统可以包含用于执行过程的一些或所有方面的电路系统或其他专用硬件。计算机系统可以是包括基于云的计算系统的分布式系统。在一些操作设置中，计算系统可以被配置为包含一个或多个单元的系统，每个单元被配置为以软件、硬件或其某种组合来执行过程的一些方面。例如，用户接口可以在台式计算机或平板计算机上提供，而机器学习模型的训练和经训练的机器学习模型的执行可以在包含基于云的服务器系统的基于服务器的系统上执行，并且用户接口被配置成与这样的服务器通信。
结合本文公开的实施例描述的方法或算法的步骤可以直接体现在硬件、由处理器执行的软件模块或这两者的组合中。对于硬件实施方式，处理可以在一个或多个专用集成电路(ASIC)、数字信号处理器(DSP)、数字信号处理设备(DSPD)、可编程逻辑器件(PLD)、现场可编程门阵列(FPGA)、处理器、控制器、微控制器、微处理器、被设计成执行本文描述的功能的其他电子单元或其组合中实施。软件模块，也称为计算机程序、计算机代码或指令，可以含有许多源代码或目标代码段或指令，并且可以驻留在任何计算机可读介质中，诸如RAM存储器、闪存、ROM存储器、EPROM存储器、寄存器、硬盘、可移动磁盘、CD-ROM、DVD-ROM、蓝光光盘或任何其他形式的计算机可读介质。在一些方面，计算机可读介质可以包括非暂时性计算机可读介质(例如，有形介质)。在另一方面，计算机可读介质可以与处理器是一体的。处理器和计算机可读介质可以驻留在ASIC或相关装置中。软件代码可以存储在存储器单元中并且处理器可以被配置为执行它们。存储器单元可以在处理器内部或处理器外部实施，在这种情况下，它能够经由本领域中已知的各种手段可通信地耦合到处理器
具体而言，图3描绘了具有可以用于执行本文描述的过程的多个组件的计算系统(300)。例如，输入/输出(“I/O”)接口330、一个或多个中央处理单元(“CPU”)(340)和存储器部分(350)。I/O接口(330)连接到输入和输出装置，诸如显示器(320)、键盘(310)、盘存储单元(390)和介质驱动单元(360)。介质驱动单元(360)能够读/写计算机可读介质(370)，其能够含有程序(380)和/或数据。I/O接口可以包括网络接口和/或通信模块，用于使用预定义的通信协议(例如，蓝牙、Zigbee、IEEE 802.15、IEEE 802.11、TCP/IP、UDP等)与另一装置中的等效通信模块进行通信。
基于机器学习的方案可以使用机器学习库/包(诸如SciKit-Learn、Tensorflow和PyTorch、Turi Create等)来实施。这些通常实施多个不同的分类器，诸如提升树分类器、随机森林分类器、决策树分类器、支持向量机(SVM)分类器、逻辑分类器等。这些都能够各自进行测试，并且选择性能最好的分类器。计算机程序可以例如用通用编程语言(例如Pascal、C、C++、Java、Python、JSON等)编写或一些专门的应用特定语言来提供用户接口，调用机器学习库，并导出结果。
还能够生成包括用于执行本文描述的方法中任何方法的计算机可执行指令的非暂时性计算机程序产品或存储介质。非暂时性计算机可读介质能够用于存储(例如，有形地体现)一个或多个计算机程序，用于通过计算机来执行上述过程中的任何一个。还提供了一种计算机系统，其包括一个或多个处理器、存储器和一个或多个程序，其中，一个或多个程序存储在存储器中并且被配置为由一个或多个处理器执行，一个或多个程序包括用于执行本文描述的方法中的任何方法的指令。
本领域的技术人员将理解，可以使用多种技术和方法中的任何一种来表示信息和信号。例如，数据、指令、命令、信息、信号、比特、符号和芯片可以在整个上述描述中被引用，可以由电压、电流、电磁波、磁场或粒子、光场或粒子或其任意组合来表示。
所属领域的技术人员将进一步了解，结合本文公开的实施例描述的各种说明性逻辑块、模块、电路和算法步骤可实施为电子硬件、计算机软件或指令或这两者的组合。为了清楚地说明硬件和软件的这种可互换性，各种说明性组件、块、模块、电路和步骤已经在上面根据它们的功能性进行了一般描述。这种功能性实施为硬件还是软件取决于特定的应用和对整个系统施加的设计约束。熟练的技术人员可以针对每个特定的应用以不同的方式实施所描述的功能性，但是这样的实施方式决定不应该被解释为导致脱离本发明的范围。
本说明书中对任何现有技术的引用不是也不应该被认为是对这种现有技术构成公知常识的一部分的任何形式的建议的认可。
本领域的技术人员将会理解，本公开的使用不限于所描述的一个或多个特定应用。关于这里描述或描绘的特定元件和/或特征，本公开也不限于其优选实施例。应当理解，本公开不限于所公开的一个或多个实施例，而是能够在不脱离由所附权利要求阐述和限定的范围的情况下进行多种重新布置、修改和替换。

Claims (14)

1.一种选择噬菌体制剂的方法，其中，所述方法包括：
(a)将细菌感染/污染数据存储在时空感染数据库中，其中，所述数据源于来自一个或多个处置地点的细菌分离株，所述数据库包括以下数据字段中的至少一个：
(1)临床适应症，
(2)细菌鉴定，
(3)临床效果，
(4)噬菌体抗性状况，
(5)噬菌体易感性属性，
(6)抗生素易感性属性，和/或
(7)与(1)至(6)中的任一项相关的实验室测试结果；
(b)通过分析所述数据库中(1)至(7)的所述数据字段，以至少基于感染/污染的频率、感染/污染的地理聚类和/或噬菌体使用数据中的一项或多项来鉴定在历史时间段期间与处置地点相关联的一个或多个感染，从而鉴定适合包含在所述噬菌体制剂中的一种或多种噬菌体；
(c)生成将被包含在所述噬菌体制剂中的一种或多种噬菌体的选择列表。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
包括所述细菌鉴定的所述数据字段是由属、种、株、序列和/或NCBI tax ID定义的。
3.根据权利要求1或2所述的方法，进一步包括：
用附加的感染相关数据来更新所述数据库，并且
在更近的历史时间段内重复所述鉴定步骤，并且如果被鉴定为适合包含在诊疗性噬菌体制剂中的一种或多种噬菌体有变化，则重复所述生成步骤。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，
使用机器学习来执行所述方法。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，
鉴定一种或多种噬菌体包括：计算每种噬菌体的噬菌体分数。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，
将被鉴定为具有相对于均值在一个标准偏差以上的噬菌体分数的所述噬菌体添加到所述选择列表中。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，
所述方法进一步包括生成所述噬菌体制剂。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，
所述噬菌体制剂是从噬菌体库存管理系统生成的。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，
用具有比相对于所述均值的一个标准偏差更高的噬菌体分数的新噬菌体来更新所述噬菌体库存管理系统。
10.一种通过权利要求7至9中的任一项所述的方法生成的噬菌体制剂。
11.一种处置患有细菌感染的患者的方法，其中，
所述方法包括向所述患者施用根据权利要求10所述的噬菌体制剂。
12.一种处置被细菌污染的表面的方法，其中，
所述方法包括用根据权利要求10所述的噬菌体制剂来处置所述表面。
13.一种计算设备，包括：
至少一个存储器，以及
至少一个处理器，其中，所述存储器包括用于配置所述处理器以执行根据权利要求1至6中的任一项所述的方法的指令。
14.一种非暂时性计算机程序产品，其包括用于执行根据权利要求1至6中的任一项所述的方法的计算机可执行指令。
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