JP2024038002A - 時間および位置に基づいてファージ療法を選択するシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

【課題】時間および位置に基づいてファージ療法を選択するシステムおよび方法の提供。【解決手段】ファージ製剤を選択する方法が記載されており、その方法は細菌感染／汚染データを時空間感染データベース内の1またはそれを超える処置位置に保存することを含み、データベースは以下のデータフィールド：1)臨床的徴候、2)細菌同定、3)臨床アウトカム、4)ファージ耐性状態、5)ファージ感受性プロファイル、6)抗生物質感受性プロファイルおよび／または7)1)～6)のいずれか1つに関連する実験室試験結果を含むこと、少なくとも1またはそれを超える感染／汚染の頻度、感染／汚染の地理的クラスタリングおよび／またはファージ使用データに基づいて履歴期間中の処置位置に関連する1またはそれを超える感染を同定するためにデータベース内の1)～7)のデータフィールドを分析することによりファージ製剤に含めるのに適した1またはそれを超えるファージを同定することを含み得る。【選択図】なし

Description

技術分野
本開示は、細菌感染および細菌汚染表面の処置に関する。特定の形態において、本開示は、バクテリオファージ処置を使用する早期介入に関する。

背景
以下の説明では、背景および導入目的のために、特定の物品および方法を説明する。本明細書に含まれるものは、先行技術の「承認」と解釈されるべきではない。出願人は、適切な場合には、本明細書で参照される物品および方法が、適用される法的規定の下で先行技術を構成しないことを明示する権利を明確に留保する。

多剤耐性（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ：ＭＤＲ）細菌が、驚くべき速度で出現している。現在、米国では毎年少なくとも２００万件の感染がＭＤＲ生物によって引き起こされ、約２３，０００人が死亡すると推定されている。多くのＭＤＲ感染は院内感染であり、場合によっては、病院内の特定のユニットにそのように局在し得る。さらに、遺伝子工学および合成生物学はまた、さらなる強毒性微生物の生成をもたらし得ると考えられる。

例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）は、皮膚および軟部組織感染症（ＳＳＴＩ）、肺炎、壊死性筋膜炎、および血流感染症を引き起こし得るグラム陽性細菌である。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（「ＭＲＳＡ」）は、ＭＲＳＡが８万を超える侵襲性感染症の原因であり、関連する死亡は１２，０００件に近く、院内感染症の主な原因であるため、臨床現場では大きな関心事となっているＭＤＲ生物である。さらに、世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＭＲＳＡを国際的に懸念される生物として特定した。

急速に発生し広がる毒性微生物の潜在的な脅威および抗菌剤耐性を考慮して、細菌感染に対する代替臨床処置が開発されている。ＭＤＲ感染症のための１つのそのような潜在的処置は、ファージの使用を含む。バクテリオファージ（「ファージ」は、特定の細菌宿主内で複製し、特定の細菌宿主を死滅させることができる多様な一連のウイルスである。ファージを抗菌薬として利用する可能性は、２０世紀の初期にそれらを最初に単離した後に調査され、いくつかの国では抗菌剤として臨床的に使用されており、ある程度成功している。それにもかかわらず、ファージ治療は、ペニシリンの発見後に米国では大部分が中止され、ごく最近になってファージ治療法に関心が集まっている。

多くの異なる生物に対してしばしば効果的である抗生物質とは異なり、ファージ株は、典型的には単一の細菌株に対してのみ効果的である。したがって、ファージの治療的使用の成功は、感染に関連する細菌分離株の増殖を死滅または阻害することができるファージ株または複数のファージ株を同定および投与する能力に依存する。細菌株に対するファージ感受性をスクリーニングするための実験的実験室技術が開発されている（すなわち、細菌増殖を阻害する有効性）。しかしながら、これらの技術は時間がかかり、効果的な処置の開始を遅らせる。

例えば、１つのアプローチは、患者から試料を採取し、細菌分離株を得て、次いで、これを複数の試験ファージに対して試験することを含む。Ｏｍｎｉｌｏｇマイクロアレイシステムの使用に基づくＨｏｓｔ Ｒａｎｇｅ Ｑｕｉｃｋ Ｔｅｓｔ（ＨＲＱＴ）などの高スループットシステムは、最大４８００（５０×９６ウェルプレート）のファージ－宿主組み合わせの同時試験を可能にするが、各組み合わせの増殖期は２４時間またはそれを超えてかかる。さらに、各増殖曲線を目視検査して、ファージが細菌分離株を溶解（死滅）する能力を推定しなければならない。この手作業による検査は、各宿主－ファージ組合せ（すなわち、各ウェルについて）に対して行われなければならず、これによりさらなる時間が加わる。結果として、このプロセスは、現在、試料の収集から、次いで、適切なファージ処置を必要とする患者に提供することができる適切なファージ処置の選択まで２４～３６時間かかる。

したがって、より迅速なバクテリオファージ処置を提供するための、または少なくとも既存のシステムおよび方法のより有用な代替物を提供するための、より高速な方法またはシステムを開発する必要がある。

要旨
この要旨は、以下の詳細な説明でさらに説明される概念の選択を簡略化した形で紹介するために提供される。この概要は、特許請求される主題の重要なまたは本質的な特徴を特定することを意図しておらず、特許請求される主題の範囲を限定するために使用されることも意図していない。特許請求される主題の他の特徴、詳細、有用性、および利点は、実施例に示され、添付の特許請求の範囲に定義される態様を含む以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

一態様では、ファージ製剤を選択する方法が開示され、ファージ製剤を選択する方法であって、方法が、
（ａ）細菌感染／汚染データを時空間感染データベースに保存することであって、データが、１またはそれを超える処置位置からの細菌分離株に由来し、データベースが、少なくとも１つの以下のデータフィールド：（１）臨床的徴候、（２）細菌同定、（３）臨床アウトカム、（４）ファージ耐性状態、（５）ファージ感受性プロファイル、（６）抗生物質感受性プロファイル、および／または（７）（１）～（６）のいずれか１つに関連する実験室試験結果を含むことと、
（ｂ）少なくとも、１またはそれを超える感染／汚染の頻度、感染／汚染の地理的クラスタリング、および／またはファージ使用データに基づいて、履歴期間中の処置位置に関連する１またはそれを超える感染を同定するためにデータベース内の（１）～（７）のデータフィールドを分析することによって、ファージ製剤に含めるのに適した１またはそれを超えるファージを同定することと、
（ｃ）ファージ製剤に含める１またはそれを超えるファージの選択されたリストを生成することと、を含む。

さらなる実施形態では、細菌同定を含むデータフィールドは、属、種、株、配列、および／またはＮＣＢＩ ｔａｘ ＩＤによって定義される。

さらに、方法は、データベースを追加の感染関連データで更新することと、より最近の履歴期間にわたって同定ステップを繰り返すことおよび治療用ファージ製剤に含めるのに適していると同定された１またはそれを超えるファージに変化がある場合、生成ステップを繰り返すことと、をさらに含むことができる。さらに、方法は、機械学習を使用することができる。

好ましい態様では、１またはそれを超えるファージの同定は、各ファージについてＰｈａｇｅＳｃｏｒｅを計算することを含む。さらに好ましい態様では、ＰｈａｇｅＳｃｏｒｅは、平均から１標準偏差より大きい。

他の好ましい態様において、本方法は、ファージ製剤を生成することをさらに含む。そのようなファージ製剤は、ファージ在庫管理システムから生成することができる。好ましい態様では、ファージ在庫管理システムは、平均から１標準偏差より高いＰｈａｇｅＳｃｏｒｅを有する新しいファージで更新される。

そのようなファージ製剤も企図され、本明細書に記載される方法によって生成されたそれらのファージ製剤の使用も企図される。例えば、ファージ製剤の使用は、（ａ）細菌感染に罹患している患者を処置するためか、または（ｂ）細菌で汚染された表面を処置するために、使用することができる。

さらなる態様では、少なくとも１つのメモリと、メモリが、本明細書に記載の方法を実行するようにプロセッサを構成するための命令を含む、少なくとも１つのプロセッサと、を含むコンピューティング装置。本明細書に記載の方法を実行するためのコンピュータ実行可能命令を含むそのような非一時的なコンピュータプログラム製品も企図される。

本開示の実施形態は、添付の図面を参照して説明される。

図１は、一実施形態による、細菌感染の処置を必要とする処置位置で患者を処置する方法のフローチャートである。

図２は、一実施形態による、データを保存するための時空間感染データベースのデータベース設計を示す実体リソース図である。

図３は、一実施形態による、コンピューティング装置の概略図である。

以下の説明において、同様の参照符号は、図面全体を通して同様のまたは対応する部分を示す。

実施形態の説明
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の言及を含む。例えば、「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」という用語は、それらの混合物を含む複数の細胞を含む。「核酸分子（ａ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」という用語は、複数の核酸分子を含む。「ファージ製剤」は、製剤中に少なくとも１つのファージ、ならびに複数のファージ（すなわち、２つ以上のファージ）が含まれることを意味する。当業者によって理解されるように、「ファージ」という用語は、単一のファージまたは２つ以上のファージを指すために使用することができる。

本発明は、本発明の成分ならびに本明細書に記載の他の成分または要素「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（オープンエンド）または「から本質的になる」ことができる。本明細書で使用される場合、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、列挙された要素、または構造もしくは機能におけるそれらの等価物、ならびに列挙されていない任意の他の要素または複数の要素を意味する。「有する」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語はまた、文脈上別段の示唆がない限り、オープンエンドと解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「から本質的になる」は、追加の成分が特許請求される発明の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合に限り、本発明が特許請求されるものに加えて成分を含み得ることを意味する。

本明細書で使用される場合、「対象」は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物には、マウス、サル、ヒト、家畜、スポーツ動物およびペットが含まれるが、これらに限定されない。他の好ましい実施形態では、「対象」は、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、イヌ科（例えば、犬）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、霊長類、サル（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、または類人猿（例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）である。他の実施形態では、非ヒト哺乳動物、特にヒトにおける治療有効性を実証するためのモデルとして従来使用されている哺乳動物（例えば、マウス、霊長類、ブタ、イヌまたはウサギ動物）を使用することができる。好ましくは、「対象」は、細菌感染症、特に多剤耐性細菌によって引き起こされる感染症に罹患している可能性がある得る任意の生物、例えば任意の動物またはヒトを包含する。

本明細書で理解されるように、「それを必要とする対象」には、それだけに限らないが、多剤耐性細菌感染症、微生物感染症または複数菌感染症を含む細菌感染症に罹患している任意のヒトまたは動物が含まれる。実際、本方法は、特定の病原種を標的とするために使用され得ることが本明細書で企図されるが、本方法はまた、限定されないが、多剤耐性細菌病原体を含む本質的にすべてのヒトおよび／または動物の細菌病原体に対して使用され得る。したがって、特定の実施形態では、本発明の方法を使用することによって、当業者は、多剤耐性（ＭＤＲ）細菌病原体を含む多くの異なる臨床的に関連する細菌病原体に対する個別化ファージカクテルを設計および作製することができる。

本明細書で理解されるように、医薬組成物の「有効量」は、対象において治療上有益な応答を誘発する、例えば対象において細菌病原体を根絶するのに適した組成物の量を指す。そのような応答には、例えば、細菌感染に関連する１またはそれを超える病理学的症状を予防、改善、処置、阻害および／または軽減することが含まれ得る。

「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容され得る範囲内を意味し、これは値がどのように測定または決定されるか、例えば測定システムの制限に部分的に依存するであろう。例えば、「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、より好ましくはさらに１％までの範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的システムまたは方法に関して、この用語は、一桁以内、例えば、値の５倍以内、または２倍以内を意味し得る。特に明記しない限り、「約」という用語は、特定の値に対して許容され得る誤差範囲内、例えば±１～２０％、好ましくは±１～１０％、より好ましくは±１～５％を意味する。さらなる実施形態では、「約」は、＋／－５％を意味すると理解されるべきである。

値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値、およびその記載された範囲内の任意の他の記載値または介在値が本発明に含まれることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界を条件として、本発明に包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界の両方を除外した範囲も本発明に含まれる。

本明細書に列挙されるすべての範囲は、２つの値の範囲「間」を列挙するものを含む終点を含む。「約、」、「一般に、」、「実質的に、」、「およそ」などの用語は、絶対的ではなく、先行技術で読まれないように用語または値を修飾するものと解釈されるべきである。そのような用語は、それらの用語が当業者によって理解されるように、状況およびそれらが修飾する用語によって定義される。これは、少なくとも、値を測定するために使用される所与の技法についての予想される実験誤差、技法誤差、および機器誤差の程度を含む。

本明細書で使用される場合、２またはそれを超える項目のリストで使用される場合の「および／または」という用語は、列挙された特性のいずれか１つが存在し得るか、または列挙された特性の２またはそれを超える任意の組み合わせが存在し得ることを意味する。例えば、組成物が特徴Ａ、Ｂおよび／またはＣを含有すると記載されている場合、組成物はＡ特徴のみ、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡおよびＢの組み合わせ、ＡおよびＣの組み合わせ、ＢおよびＣの組み合わせ、またはＡ、ＢおよびＣの組み合わせを含むことができる。

「ファージ感受性」または「感受性プロファイル」という用語は、ファージによる感染および／または死滅および／または増殖阻害に感受性の細菌株を意味する。換言すると、ファージは、細菌株の増殖を阻害するのに有効または効果的である。

「ファージ非感受性」または「ファージ耐性」または「ファージ耐性」または「耐性プロファイル」という用語は、ファージおよび／または増殖阻害による感染および／または死滅に対して非感受性、好ましくは非常に非感受性の細菌株を意味すると理解される。すなわち、ファージは、細菌株の増殖を阻害するのに有効でも効果的でもない。

本明細書で使用される「治療効果的ファージ製剤」、「ファージ製剤」などの用語は、それを必要とする対象に投与された場合、または汚染された表面で使用された場合、細菌感染の臨床的に有益な処置を提供するために記載された方法によって選択される１またはそれを超えるファージを含む組成物を指すと理解される。

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、本明細書に開示される「ファージ製剤」を包含し、これには、記載される方法によって選択される１またはそれを超える精製ファージを含む医薬組成物が含まれるが、これらに限定されない。「医薬組成物」は、当業者によく知られており、典型的には、様々な従来の薬学的に許容され得る賦形剤、担体、緩衝剤、および／または希釈剤から選択される不活性成分と組み合わせて製剤化された活性医薬成分を含む。「薬学的に許容され得る」という用語は、細胞、細胞培養物、組織または生物などの生物系と適合する非毒性物質を指すために使用される。薬学的に許容され得る賦形剤、担体、緩衝剤および／または希釈剤の例は、当業者によく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（最新版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａに見出すことができる。例えば、薬学的に許容され得る賦形剤には、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化物質、結合剤、安定剤、保存剤、増量剤、吸着剤、消毒剤、洗剤、糖アルコール、ゲル化剤または増粘剤、香味剤および着色剤が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る担体としては、高分子、例えばタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、トレハロース、脂質凝集体（油滴またはリポソームなど）、および不活性ウイルス粒子が挙げられる。薬学的に許容され得る希釈剤としては、限定されないが、水、生理食塩水およびグリセロールが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「推定する」という用語は、多種多様な動作を包含する。例えば、「推定すること」は、計算、コンピュータ処理、処理、決定、導出、調査、ルックアップ（例えば、テーブル、データベース、または別のデータ構造を検索する）、確認などを含むことができる。また、「推定」は、受信（例えば、情報の受信）、アクセス（例えば、メモリ内のデータにアクセスすること、）などを含み得る。また、「推定」は、解決、選択、選定、確立などを含むことができる。

ここで、そのような処置を必要とする処置位置で患者および／または汚染表面を処置するための方法およびシステムの実施形態を説明する。図１は、細菌感染／汚染の処置を必要とする処置位置で患者／表面を処置するための方法およびシステムのフローチャート１００である。

ステップ１１０において、本方法は、本発明者らが時空間感染データベースと呼ぶデータベース内の１またはそれを超える処置位置に提示する感染／汚染関連データを保存することから始まる。ステップ１２０で、データベースを使用して、処置位置で使用するために同定されたファージ製剤に含めるのに適した１またはそれを超えるファージを同定する。これは、履歴期間中に処置位置に関連する１またはそれを超える感染を同定するために時空間感染データベースデータセットを分析することによって実行することができる。この同定は、少なくとも１またはそれを超える感染／汚染の頻度、感染／汚染の地理的クラスタリング、および／またはファージ使用データに基づいてもよい。次いで、適切なファージが同定されると、本方法は、（ａ）感染の処置を必要とする処置位置に存在する患者を処置するため、および／または（ｂ）処置位置で汚染された表面を処置するために使用することができる、ファージ製剤に含めるファージの選択されたリストを生成するステップ１３０を含む。好ましい実施形態では、方法は、病院のファージライブラリーを病院に存在する特定の感染に調整することを可能にし、その結果、提示時に、患者を効果的である可能性が高い第一選択のファージ処置で処置することができる。

例えば、ＭＤＲ感染は院内感染する傾向がある。したがって、先週に渡って病院の２０人の入院患者が感染Ａを示した場合、最初の２０人と同様の症状（または臨床的徴候）を示す患者２１も感染Ａを有する可能性が高い。したがって、Ａを処置するのに適したファージ処置を現場で保存し、提示時に患者２１を処置するために直ちに使用することができる。したがって、特定の細菌を同定するために、および／または患者または表面を処置するために、最も有効なファージ製剤を同定するためにＨＲＱＴを実施するために、さらなる試験を実施しながら、この第一選択ファージを使用することができる。これは実際には既に処方されている第一選択ファージ処置であり得ることに留意されたい（この場合、継続処置が示されるであろう）。次いで、患者２２＋にとって最良のファージの選択を支援するために、さらなるアウトカムデータを保存することができる。

時空間感染データベースは、患者の即時処置のための第一選択のファージ製剤処置の選択を支援するために空間的および／または時間的傾向を同定するのを支援するために使用され得る感染関連データの範囲を保存するために使用され得る。図２は、一実施形態による、データを保存するための時空間感染データベース２００のデータベース設計を示す実体リソース図である。この実施形態は、患者データ２１０、位置データ２２０、徴候２３０、細菌データ２４０、アウトカム２５０およびアウトカム結果２６０、試験結果２７０および試験タイプ２８０、ならびにデータ項目間の関係のタイプなどの収集されたデータ項目を示す。

位置データ２２０は、感染の地理的クラスタの同定を支援するために収集される。ＭＤＲ感染は特定の病院、さらには特定の病棟にも局在し得るため、位置データは可能な限り詳細であることが好ましい。したがって、図２に示す実施形態では、都市および国、ならびに機関、ユニットおよび病棟に関するデータが収集される。いくつかの実施形態では、地理的座標（例えば、緯度、経度）は、機関名に基づいて収集または取得され得る。

感染およびアウトカムの同定に関連する患者データ２１０が収集され、保存される。図２に示すように、これは、患者ＩＤ、作成日（すなわち、最初のプレゼンテーションの日付／時刻）、臨床アウトカム（例えば、感染が消散したか否か）、微生物学的アウトカム（例えば、細菌はもはや検出できない）、感染タイプ、検体タイプ、実行された試験、投与されたファージ処置などの詳細を含むことができ、これは元々患者の医療記録にキャプチャされてもよく、次いで関連データが抽出され、データベース２００の患者記録に保存されてもよい。一実施形態では、患者の医療記録を自動的に照会し、時空間感染データベースに保存するための徴候データを抽出するために、スケジュールされたタスクが作成される。患者の機密性を保護するために、抽出中にデータを匿名化することができる。

臨床的徴候データ２３０は、細菌、感染、または汚染の同定を助けるために患者によって観察または報告された症状を含む。例えば、患者が類似の徴候または徴候のパターンを示す場合、これは、患者が同じ細菌による感染に罹患していることを示し得る。徴候データのためのデータベーステーブルは、徴候のためのｉｄと、患者のための徴候の関連する記述とを保存することができる。例えば、感染の徴候は、温度、咳のタイプ（乾性／湿性）の説明を伴う咳、場所および性質の説明を伴う痛みなどであり得る。この徴候データは、情報がキャプチャされた時間または症状が発生した時間と共に、患者の医療記録に最初に保存されてもよく、このデータは抽出され、時空間感染データベース２００の徴候テーブル２３０に保存されてもよい。同様に、より高いレベルでは、臨床診断（尿路感染など）もデータベースに含めることができる。

細菌データ２４０は、患者試料から単離された細菌を同定するデータ（例えば、痰、スワブ、血液検査など）を含む。例えば、患者試料は、収集時間とともに収集され得る。次いで、試料を調製し、培養して、存在する細菌を増殖させることができる。増殖段階の後、一実施形態では、コロニーを配列決定して、存在する特定の細菌を同定することができる。代替の直接配列決定は、試料および試料中に存在する１またはそれを超える細菌を同定するために使用されるバイオインフォマティクス分析方法に対して実行することができる。例えば、メタゲノム次世代シーケンシングなどのショットガンシーケンシングアプローチが使用され得る。図２に示すように、収集された細菌データは、属、ＮＣＢＩ分類ＩＤ、種などの同定情報、ならびに作成日および培養日などの詳細を含み得る。

アウトカム測定のタイプに関するタイプデータ（臨床アウトカム、微生物学的アウトカム）と共に結果コード（例えば、１＝治癒／消散、０＝未治癒／未消散）であり得るアウトカムデータ２５０が保存される。結果コードは、二項インジケータ、または結果の列挙されたセット（治癒、改善、改善次いで再発、効果なし）であってもよい。アウトカムデータ２５０に関連しているのは、アウトカムの説明を提供するアウトカム結果２６０であり、二項またはアウトカム結果コードを超えるアウトカムの性質に関するさらなる詳細を提供する。

試験結果データ２７０は、試験結果および試験のタイプを保存するために使用され、試験タイプデータ２８０は、試験名および試験記述などの実行された試験の詳細を保存するために使用される。例えば、試験結果テーブルは、プレート計数試験のＣＦＵカウントを保存することができ、試験タイプテーブルは、プレート計数試験の詳細（例えば、拡散プレート法、およびＣＦＵをカウントする方法）を保存することができる。

時空間感染データベースは、リレーショナルデータベースに保存することができるが、ＮｏＳＱＬデータベースおよびフラットファイルを含む非リレーショナルデータベースを使用することもできる。時空間感染データベースは、クラウドでホストされてもよく、または特定の場所、例えばファージ製造センターまたは１またはそれを超える処置位置に配置されたサーバでホストされてもよい。上記で概説したように、データは、患者記録、検査記録、配列決定結果などを保存する別個のデータベースなどの他のデータベースシステムの周期的なクエリを行うために、連続的に、オンデマンドで、または定期的にスケジュールされたタスクを使用して収集され得る。これらのソースデータベースは、処置および試験場所に配置されてもよく、または処置および試験場所（例えば、病院サーバルーム）に遠隔配置（ただし、動作可能に接続される）されてもよい。したがって、時空間感染データベースは、複数の場所で複数のシステムおよびデータベースからデータを収集することによって生成することができる。機密性を保護するために、システム間の転送中にデータを暗号化することができる。

時空間感染データベース２００は、処置位置で患者を処置するためのファージ製剤および／またはある場所で汚染された表面に含めるのに適した１またはそれを超えるファージの同定を可能にするために使用される。これは、例えば、履歴期間中に処置位置に関連する１またはそれを超える感染を同定するために収集されたデータを処理するように構成された機械学習アルゴリズムを含む分析アルゴリズムと結合された特定のデータを収集または抽出するためにクエリのセットを使用することによって実行され得る。分析は、感染頻度（時間的傾向）、感染の地理的クラスタリング（空間的または地理的傾向）、および／またはファージ使用データ（どのファージがある場所で効果的に使用されているかを示す）などの要因に基づいて、ファージ製剤を特定の処置位置に適合させることを可能にするために実行される。データはまた、感染に関連する細菌の多剤耐性（ＭＤＲ）状態などの耐性状態に基づいてフィルタリングされ得る。例えば、耐性状態を使用して、ＭＤＲ感染またはＭＤＲ感染の可能性のみを分析することができる。分析方法は、様々な予測因子に基づいてスコアを生成することを含むことができ、重み係数は、特定の因子または値を強調する（すなわち、より多くの重みを置く）ために使用することができる。例えば、最近の感染、効果的なファージ、またはＭＤＲ感染には、より多くの重みが置かれ得る。一態様では、分析ステップは、病院（または他の処置位置）での感染／汚染の時間的クラスタリングの同定に焦点を当てた疫学的分析であり、病院のファージライブラリーの在庫を合わせるかまたは調整するために使用され、その結果、適切な量のファージが手元にあり第一選択処置として使用される。さらに、分析は、特定のファージに対する耐性の発生などの変化の検出を可能にするので、ファージ療法／除染は、特定の場所での変化する条件に適合するように調整することができる。

分析は、時空間感染データベース２００からデータを抽出するクエリの実行時の終了を含む、最近の（過去の）期間で終了する期間である履歴期間にわたって実行される。これは、最新の記録の日付もしくは時刻、またはクエリを実行した時刻、または前日の真夜中に終わる固定期間であってもよい。あるいは、（連続するクエリ間の）可変長期間を生じ得る開始日を選択することによって、履歴期間を定義することができる。例えば、開始点は、前月の１日目であり、最後の記録の日付またはクエリを実行した時刻に終了することができる。あるいは、ユーザは開始日および終了日を指定することができる。履歴期間の期間は、１週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、またはその一部であってもよい。分析アルゴリズムが最近観察された感染により大きな重みを置く場合、記録収集の開始に戻るなど、時間枠ははるかに長くなり得る。

分析は、毎日、毎週、もしくは毎月、または臨機応変に、例えば処置位置での提示症例の観察された増加に応答して、定期的に繰り返されてもよい。一実施形態では、分析は、スケジュールされたタスクとして作成され、スケジュールされた時間に実行されるか、またはスケジュールされた時間に開始されるジョブのキューに挿入される。例えば、異なる場所ごとの分析ジョブのバッチを作成し、一晩実行することができ、更新されたファージ製剤を翌朝までに各場所に提供することができる。すなわち、図１に示す方法は、追加の感染／汚染関連データでデータベースを更新し、次いでより最近の履歴期間にわたって同定ステップを繰り返す追加のステップを含むことができる。ファージ製剤に含めるのに適していると同定された１またはそれを超えるファージに変化がある場合、生成ステップを再度行う。したがって、この方法は、最も頻繁なタイプの感染／汚染が経時的に変化する場合、更新されたファージ製剤の生成を可能にするために規則的な間隔で繰り返され得ることが理解されよう。固定期間が使用される場合（例えば最後の３ヶ月）、履歴期間は、実質的に、後続の分析実行間の間隔によってスライドするスライディング時間窓である。

例えば、好ましい実施形態では、ファージ製剤は、患者への投与の前に、少なくとも毎月、３週間、２週間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間または１日間の間隔で更新されて、場所に提供する。

分析は、患者および／または処置位置での細菌汚染を処置するためのファージ製剤に含めるのに適した１またはそれを超えるファージを同定するために、履歴期間にわたってデータに対して実行された。これは、各場合で感染／汚染を引き起こす特定の細菌の特定の同定を必要とせず、ファージ製剤がその位置で効果的であるように共通のソースを示唆する傾向またはパターンの同定のみを必要とすることに留意されたい。例えば、アウトカム尺度を有するファージ使用データは、感染の特定の細菌源の同定の必要性を回避することができる。

様々な分析手法を使用することができる。例えば、クエリの１つのセットは、ある場所における感染／汚染の頻度を同定することができる。このデータは、集約された（バルク）データであってもよく、または属、種、もしくはＩＤ（すなわち、細菌の属／種／ＩＤごとに別個の分析を行う）などの細菌データに基づいて層別化されてもよい。履歴期間をサブ期間に分割し、各サブ期間で頻度をカウントすることができる。上昇傾向、または最近の増加（例えば、通常の変動を超える変動を同定するためにｔ検定または同様の試験を使用して検出された）は、ある場所で、新たに発生している細菌、または既存の処置（例えば、抗生物質またはファージ）に対する耐性を発達させている細菌の存在を示し得る。追加的または代替的に、分析は、感染の地理的クラスタリングを同定しようと試みることができる。この実施形態では、感染場所間の距離測定値の計算に基づいてクラスタ分析を使用することができる。これは、郡／郊外のレベル、または特定の医療ユニットまたは病棟のクラスタなどの特定の病院内であり得る。距離は、建物、フロア、病棟、医療ユニット、空調回路、または他の隔離もしくは感染制御構造を考慮に入れて、地理座標（例えば、緯度および経度）または病院もしくは処置センター内で使用するための修正された距離スケールを使用して計算された地理的距離であり得る。ここでも、データは集約された（バルク）データであってもよいし、属、種、またはＩＤなどの細菌データに基づいて層別化されてもよい。時空間解析を組み合わせて行うことも可能である。

分析はまた、ファージ使用データを取り込み得る。例えば、分析は、ある場所（または複数の場所）からの試料のＨＲＱＴスクリーニングの結果の変化を調べることができ、現場供給から引き出されたファージならびにその場所に供給された任意の補足ファージのバイアルのモニタリングと組み合わせることができる。例えば、ＨＲＱＴ試験の数の増加、または使用量の急増は、細菌の出現を示し得る。好ましくは、このデータを患者アウトカムデータまたは細菌汚染データと組み合わせて、もはや効果的でないファージの同定を可能にする（例えば、細菌は耐性を発達させている）。同様に、ＨＲＱＴスクリーニング結果（例えば、効果的として検出されたファージの数）の変化は、耐性の問題または新しい細菌株の出現を示し得る。例えば、時間が経つにつれて、処置位置に存在する感染のタイプが変化する可能性があり、したがって、その処置位置に展開された第一選択のファージ製剤の変更が必要になる。

ＭＤＲ細菌による感染は、ある場所に定着し、患者の滞在を延ばし、各滞在の費用を延ばす可能性があるため、病院および処置位置にとって特に懸念される。さらに、これらのＭＤＲ細菌感染はまた、施設を汚染する可能性があり、将来の感染を防ぐことを困難にする。したがって、一実施形態では、分析は耐性状態を使用してデータをフィルタリングし、その結果、分析はＭＤＲ細菌またはおそらくＭＤＲ細菌による感染／汚染に制限される。同様に、経時的なファージの有効性を、処置の回数および患者のアウトカムに基づいて評価することができる。ある場所での特定のファージの使用が増加または一定である一方で、アウトカムが減少する場合、これは、細菌がファージに対する耐性を発達させており、ファージ製剤の変更を必要としていることを示し得る。

上記の分析は、統計データ分析方法および／または機械学習方法を使用して実行することができる。例えば、時系列分析、クラスタ分析、線形モデリング、分類手法などを使用することができる。十分なデータが利用可能であれば、深層学習法を使用することもできる。

一実施形態において、分析は、ファージが必要とされる可能性を推定するファージスコア：
式１
（式中、
ＤａｙｓＳｉｎｃｅＵｓｅ≧１；
Ｄｉｓｔａｎｃｅ≧１、１は関心のある現在位置であり、Ｃｌｅａｒａｎｃｅは二項であり、１は効果的であることを示し、０は非効果的であることを示し、
ｎは、ＨＲＱＴで同定された特定のファージで処置された患者の数であり、
ｋ_１は、バイアルの数を変更するために使用される因子であり、最初に０．１に設定され、
ｋ_２は、０．１に初期設定されたｎを修正するために使用される係数である）
を計算することを含む。

ＰｈａｇｅＳｃｏｒｅは、各ファージに特異的である。式１を通して、式は、患者全体で合計して、すべての患者からのスコア寄与をキャプチャする。スコアは、患者が受けたファージへの総曝露を示すために患者に与えられるバイアルの数に依存する。因子（１／ＤａｙｓＳｉｎｃｅＵｓｅ）は、時間成分をキャプチャする。これは、可能な選択／耐性効果を調整するために、最近の処置を強調し、より古い処置の重みを下げる。因子（１／距離）は、地理的態様をキャプチャする。本発明者らは、処置位置またはその近くで起こる感染に最も関心がある。これは、異なる病棟、病院、または郊外／郡および都市における細菌集団の変化を説明するためである。したがって、１０００マイル離れた都市で起こる感染は、処置位置と同じ都市または郊外での感染と比較して重みを下げるべきである。クリアランス因子は、無効ファージの重みを下げるために存在する（すなわち、以前に機能しなかった場合、再び機能することは期待されない）。因子ｎは、ＨＲＱＴが現在のファージを処置に使用するのに望ましいファージとして同定した回数である。

ＰｈａｇｅＳｃｏｒｅは、獣医学的使用および除染剤の両方に等しく適用可能である。定式化は数学的に同じままであるが、ｎの意味論的意味は、それが除染のための表面上にあるか、獣医学用途または同様の用途にあるかにかかわらず、観察のより一般的な概念（例えば、特定のファージを使用して表面を除染するか、または特定の農場で家畜を処置した回数）に変化する。

表１は、ＰｈａｇｅＳｃｏｒｅの計算を示すシミュレートされたデータを示す。表１ ＰｈａｇｅＳｃｏｒｅの計算のためのシミュレーションしたデータ。

これは、この処置位置（例えば、病院／病棟／ユニット）について、ファージＤがこの患者を処置する最も可能性の高いファージであることを示している。これは、１日前に首尾よく処置された５番目の患者によって支配されている。ファージＡもまた、比較的最近には１００％クリアランスで使用するファージとして同定されることが多いので、有望な候補である。

グラフ化した場合、これらのデータは、平均からの１標準偏差よりも大きいＰｈａｇｅＳｃｏｒｅを有するファージが好ましく、本明細書に記載のファージ製剤に含まれるべきであることを示す。

上記の方法の実施形態は、地理および疫学に基づいた場所に正確に適合する第一選択のファージ製剤の使用を可能にする。これにより、ファージ製剤を、それが作動することを意図している領域の条件に基づいて調整することが可能になる。これにより、処置位置でのファージ製剤の動的な前方展開が可能になる。すなわち、進行中のデータ収集および分析によって、例えば、使用される環境で見られる感染と正確に一致するように経時的に更新される患者および／または汚染の提示に対して処置を提供することができる。

図３は、本明細書に記載のコンピュータ実装方法のいずれか１つを実行するように構成された例示的なコンピューティングシステムを示す図である。これに関連して、コンピューティングシステムは、例えば、プロセッサ、メモリ、ストレージ、および入力／出力デバイス（例えば、モニタ、キーボード、ディスクドライブ、インターネット接続など）を含むことができる。しかしながら、コンピューティングシステムは、プロセスのいくつかまたはすべての態様を実行するための回路または他の専用ハードウェアを含むことができる。コンピュータシステムは、クラウドベースのコンピューティングシステムを含む分散システムであってもよい。いくつかの動作設定では、コンピューティングシステムは、１またはそれを超えるユニットを含むシステムとして構成されてもよく、その各々は、ソフトウェア、ハードウェア、またはそれらの何らかの組み合わせのいずれかでプロセスのいくつかの態様を実行するように構成される。例えば、ユーザインターフェースは、デスクトップコンピュータまたはタブレットコンピュータ上に提供されてもよく、一方、機械学習モデルの訓練および訓練された機械学習モデルの実行は、クラウドベースのサーバシステムを含むサーバベースのシステム上で実行されてもよく、ユーザインターフェースは、そのようなサーバと通信するように構成される。

本明細書に開示された実施形態に関連して説明された方法またはアルゴリズムのステップは、ハードウェア、プロセッサによって実行されるソフトウェアモジュール、またはこれら２つの組み合わせで直接具現化され得る。ハードウェア実装の場合、処理は、１またはそれを超える特定用途向け集積回路（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｃｉｒｃｕｉｔ：ＡＳＩＣ）、デジタル信号プロセッサ（ｄｉｇｉｔａｌ ｓｉｇｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ：ＤＳＰ）、デジタル信号処理デバイス（ｄｉｇｉｔａｌ ｓｉｇｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ：ＤＳＰＤ）、プログラマブルロジックデバイス（ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ｌｏｇｉｃ ｄｅｖｉｃｅ：ＰＬＤ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ｆｉｅｌｄ ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ｇａｔｅ ａｒｒａｙ：ＦＰＧＡ）、プロセッサ、コントローラ、マイクロコントローラ、マイクロプロセッサ、本明細書に記載の機能を実行するように設計された他の電子ユニット、またはそれらの組み合わせ内で実装され得る。コンピュータプログラム、コンピュータコード、または命令としても知られるソフトウェアモジュールは、いくつかのソースコードまたはオブジェクトコードセグメントまたは命令を含むことができ、ＲＡＭメモリ、フラッシュメモリ、ＲＯＭメモリ、ＥＰＲＯＭメモリ、レジスタ、ハードディスク、リムーバブルディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ブルーレイディスク、または任意の他の形態のコンピュータ可読媒体などの任意のコンピュータ可読媒体に存在することができる。いくつかの態様では、コンピュータ読取可能な媒体は、非一時的なコンピュータ読取可能な媒体（例えば、有形の媒体）を備え得る。別の態様では、コンピュータ可読媒体は、プロセッサと一体であってもよい。プロセッサおよびコンピュータ可読媒体は、ＡＳＩＣまたは関連デバイスに存在してもよい。ソフトウェアコードはメモリユニットに保存されてもよく、プロセッサはそれらを実行するように構成されてもよい。メモリユニットは、プロセッサ内またはプロセッサの外部に実装されてもよく、その場合、当該技術分野で知られているように様々な手段を介してプロセッサに通信可能に結合することができる。

具体的には、図３は、本明細書に記載のプロセスを実行するために使用することができるいくつかの構成要素を有するコンピューティングシステム（３００）を示す。例えば、入力／出力（ｉｎｐｕｔ／ｏｕｔｐｕｔ：「Ｉ／Ｏ」）インターフェース３３０と、１またはそれを超える中央処理装置「ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｕｎｉｔ：ＣＰＵ」（３４０）と、メモリ部（３５０）と、を備える。Ｉ／Ｏインターフェース（３３０）は、ディスプレイ（３２０）、キーボード（３１０）、ディスク保存部（３９０）、媒体駆動ユニット（３６０）などの入力および出力デバイスに接続される。媒体駆動ユニット（３６０）は、プログラム（３８０）および／またはデータを含むことができるコンピュータ可読媒体（３７０）を読み取り／書き込むことができる。Ｉ／Ｏインターフェースは、所定の通信プロトコル（例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、Ｚｉｇｂｅｅ（登録商標）、ＩＥＥＥ ８０２．１５、ＩＥＥＥ ８０２．１１、ＴＣＰ／ＩＰ、ＵＤＰなど）を使用して別のデバイス内の同等の通信モジュールと通信するためのネットワークインターフェースおよび／または通信モジュールを備えることができる。

機械学習ベースの手法は、ＳｃｉＫｉｔ－Ｌｅａｒｎ、Ｔｅｎｓｏｒｆｌｏｗ、およびＰｙＴｏｒｃｈ、Ｔｕｒｉ Ｃｒｅａｔｅなどの機械学習ライブラリ／パッケージを使用して実施することができる。これらは、典型的には、ブースト木分類器、ランダムフォレスト分類器、決定木分類器、サポートベクタマシン（ＳＶＭ）分類器、ロジスティック分類器などの複数の異なる分類器を実装する。これらをそれぞれ試験し、最良の性能の分類器を選択することができる。コンピュータプログラムは、ユーザインターフェースを提供し、機械学習ライブラリを呼び出し、結果をエクスポートするために、例えば、汎用プログラミング言語（例えば、Ｐａｓｃａｌ、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｐｙｔｈｏｎ、ＪＳＯＮなど）または何らかの特殊な特定用途向け言語で書かれてもよい。

本明細書に記載の方法のいずれかを実行するためのコンピュータ実行可能命令を含む非一時的コンピュータプログラム製品または保存媒体も生成することができる。非一時的コンピュータ可読媒体は、コンピュータによって上述のプロセスのいずれか１つを実行するための１またはそれを超えるコンピュータプログラムを格納（例えば、有形に具現化する）するために使用することができる。１またはそれを超えるプロセッサと、メモリと、１またはそれを超えるプログラムとを備えるコンピュータシステムがさらに提供され、１またはそれを超えるプログラムは、メモリに保存され、１またはそれを超えるプロセッサによって実行されるように構成され、１またはそれを超えるプログラムは、本明細書に記載の方法のいずれかを実行するための命令を含む。

当業者は、情報および信号が様々な技術および技法のいずれかを使用して表され得ることを理解するであろう。例えば、データ、命令、コマンド、情報、信号、ビット、シンボル、およびチップは、上記の説明を通して参照されてもよく、電圧、電流、電磁波、磁場もしくは粒子、光場もしくは粒子、またはそれらの任意の組み合わせによって表されてもよい。

当業者は、本明細書に開示された実施形態に関連して説明された様々な例示的な論理ブロック、モジュール、回路、およびアルゴリズムステップが、電子ハードウェア、コンピュータソフトウェアもしくは命令、または両方の組み合わせとして実装され得ることをさらに理解するであろう。ハードウェアとソフトウェアとのこの互換性を明確に示すために、様々な例示的な構成要素、ブロック、モジュール、回路、およびステップが、それらの機能に関して一般的に上述されている。そのような機能がハードウェアとして実装されるかソフトウェアとして実装されるかは、特定の用途およびシステム全体に課される設計制約に依存する。当業者は、説明された機能を特定の用途ごとに様々な方法で実施することができるが、そのような実施決定は、本発明の範囲からの逸脱を引き起こすと解釈されるべきではない。

本明細書における任意の先行技術への言及は、そのような先行技術が共通の一般知識の一部を形成することを示唆する任意の形態の承認ではなく、そのように解釈されるべきではない。

本開示は、その使用において、記載された特定の１つまたは複数の用途に限定されないことが当業者には理解されよう。本開示は、その好ましい実施形態において、本明細書に記載または描写される特定の要素および／または特徴に関しても、制限されない。本開示は、開示された１つまたは複数の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって記載および定義される範囲から逸脱することなく、多数の再構成、修正および置換が可能であることが理解されよう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ファージ製剤を選択する方法であって、前記方法が、
（ａ）細菌感染／汚染データを時空間感染データベースに保存することであって、前記データが、１またはそれを超える処置位置からの細菌分離株に由来し、前記データベースが、少なくとも１つの以下のデータフィールド：（１）臨床的徴候、（２）細菌同定、（３）臨床アウトカム、（４）ファージ耐性状態、（５）ファージ感受性プロファイル、（６）抗生物質感受性プロファイル、および／または（７）（１）～（６）のいずれか１つに関連する実験室試験結果を含むことと、
（ｂ）少なくとも、１またはそれを超える感染／汚染の頻度、感染／汚染の地理的クラスタリング、および／またはファージ使用データに基づいて、履歴期間中の処置位置に関連する１またはそれを超える感染を同定するために前記データベース内の（１）～（７）の前記データフィールドを分析することによって、前記ファージ製剤に含めるのに適した１またはそれを超えるファージを同定することと、
（ｃ）前記ファージ製剤に含める１またはそれを超えるファージの選択されたリストを生成することと、を含む、方法。
(項目２)
前記細菌同定を含む前記データフィールドが、属、種、株、配列、および／またはＮＣＢＩ ｔａｘ ＩＤによって定義される、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記データベースを追加の感染関連データで更新することと、より最近の履歴期間にわたって前記同定ステップを繰り返すことおよび前記治療用ファージ製剤に含めるのに適していると同定された前記１またはそれを超えるファージに変化がある場合、前記生成ステップを繰り返すことと、をさらに含む、項目１または２に記載の方法。
(項目４)
前記方法が、機械学習を使用して実行される、先行項目のいずれかに記載の方法。
(項目５)
前記１またはそれを超えるファージを同定することが、各ファージについてＰｈａｇｅＳｃｏｒｅを計算することを含む、先行項目のいずれかに記載の方法。
(項目６)
平均から１標準偏差を超えるＰｈａｇｅＳｃｏｒｅを有すると同定された前記ファージが、前記選択されたリストに加えられる、項目５に記載の方法。
(項目７)
前記方法が、前記ファージ製剤を生成することをさらに含む、先行項目のいずれかに記載の方法。
(項目８)
前記ファージ製剤が、ファージ在庫管理システムから生成される、先行項目のいずれかに記載の方法。
(項目９)
前記ファージ在庫管理システムが、前記平均から１標準偏差より高いＰｈａｇｅＳｃｏｒｅを有する新しいファージで更新される、項目８に記載の方法。
(項目１０)
項目７～９のいずれか一項に記載の方法によって生成されたファージ製剤。
(項目１１)
細菌感染に罹患している患者を処置する方法であって、前記方法が、項目１０に記載のファージ製剤を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目１２)
細菌で汚染された表面を処置する方法であって、項目１０に記載のファージ製剤で前記表面を処置することを含む方法。
(項目１３)
少なくとも１つのメモリと、
少なくとも１つのプロセッサであって、前記メモリが、項目１～６のいずれか一項に記載の方法を実行するように前記プロセッサを構成するための命令を含む、少なくとも１つのプロセッサと、
を含むコンピューティング装置。
(項目１４)
項目１～６のいずれか一項に記載の方法を実行するためのコンピュータ実行可能命令を含む、非一時的コンピュータプログラム製品。

Claims (1)

1. 明細書の記載の発明。