CN114845730A - 使用靶向cd70的基因工程化t细胞用于造血细胞恶性肿瘤的疗法 - Google Patents
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Abstract
本披露的方面涉及包含表达结合CD70的嵌合抗原受体(CAR)的基因工程化T细胞群体的组合物、和使用此类组合物用于治疗T细胞和B细胞恶性肿瘤的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月13日提交的美国临时专利申请号62/934,945和2020年6月4日提交的美国临时专利申请号63/034,510的优先权权益。每一个先前申请特此通过援引以其全文并入。
背景技术
嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法使用基因修饰T细胞来更特异性且高效地靶向和杀伤癌细胞。从血液中收集T细胞之后，对细胞进行工程化以在其表面上包含CAR。可以使用CRISPR/Cas9基因编辑技术将CAR引入T细胞中。将这些同种异体CAR T细胞注射至患者体内时，受体使T细胞能够杀伤癌细胞。
发明内容
本披露至少部分地基于令人惊讶的发现，即本文披露的抗CD70 CAR+T细胞(诸如CTX130细胞)在皮下T细胞淋巴瘤异种移植物模型中提供长期肿瘤消除。例如，本文所述的抗CD70 CAR+T细胞(例如，CTX130细胞)在施用后的至少90天内提供完全肿瘤消除。在另外的皮下T细胞淋巴瘤异种移植物模型中也观察到肿瘤负荷的显著减少。此外，在接受CAR-T细胞的人受试者中观察到CTX130细胞分布、扩增和持久性。在接受CTX130细胞治疗的人淋巴瘤患者中也观察到优异的治疗功效。
因此，在一些方面，本披露提供了一种用于治疗造血细胞恶性肿瘤(例如，T细胞或B细胞恶性肿瘤、或髓样细胞恶性肿瘤)的方法，该方法包括：(i)对患有造血细胞恶性肿瘤的人患者(例如，人成人患者)进行第一淋巴细胞清除治疗；以及(ii)在步骤(i)之后向该人患者施用第一剂量的基因工程化T细胞群体。该基因工程化T细胞群体包含表达结合CD70的嵌合抗原受体(CAR)、被破坏的TRAC基因、被破坏的β2M基因和被破坏的CD70基因的T细胞，并且其中编码该CAR的核苷酸序列插入该被破坏的TRAC基因中。在一些情况下，该基因工程化T细胞群体是如本文披露的CTX130细胞。在一些实施例中，可以在步骤(ii)之前约2-7天进行步骤(i)。
在一些实施例中，步骤(i)中的该第一淋巴细胞清除治疗包括向该人患者每天静脉内共同施用30mg/m2的氟达拉滨和500mg/m2的环磷酰胺，持续三天。替代性地或另外，通过将该基因工程化T细胞群体以该第一剂量静脉内施用至该人患者来进行步骤(ii)，该第一剂量可以是约1x107个CAR+细胞至约1x109个CAR+细胞。在一些情况下，该第一剂量的范围可以为从约3x107至约9x108个CAR+细胞。
在一些实施例中，在步骤(i)之前，该人患者不显示以下特征中的一种或多种：(a)ECOG性能状态的变化>1，(b)临床状态显著恶化，(c)需要补充氧气以维持大于92％的饱和度水平，(d)不受控制的心律失常，(e)需要血管升压药支持的低血压，(f)活动性感染，以及(g)任何急性神经毒性(例如，≥2急性神经毒性)。
在一些实施例中，在步骤(ii)之前和在步骤(i)之后，该人患者不显示以下特征中的一种或多种：(a)东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态的变化>1；(b)活动性不受控制的感染；(c)临床状态显著恶化；以及(d)任何急性神经毒性(例如，≥2急性神经毒性)。
本文披露的任何方法可以进一步包括在步骤(ii)之后监测人患者的急性毒性的发展。示例性急性毒性可以包括细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性、肿瘤溶解综合征、GvHD、中靶脱肿瘤毒性、不受控制的T细胞增殖或其组合。
在一些情况下，本文披露的方法可以进一步包括在步骤(ii)之后，对该人患者进行第二淋巴细胞清除治疗，并且向该人患者施用第二剂量的该基因工程化T细胞群体。在一些情况下，该第二剂量在该第一剂量之后约8周至约2年施用至该人患者。在一些实例中，有资格进行该第二剂量的该基因工程化T细胞的该人患者在步骤(ii)之后不显示以下中的一种或多种：(a)剂量限制性毒性(DLT)，(b)>1级GvHD，(c)在72小时内未消退至2级的4级CRS，(d)≥3级神经毒性；(e)活动性感染，(f)血流动力学不稳定，以及(g)器官功能障碍。在一些实例中，步骤(iv)中的该第二淋巴细胞清除治疗包括向该人患者每天静脉内共同施用30mg/m2的氟达拉滨和500mg/m2的环磷酰胺，持续1-3天。在一些实例中，该第二剂量的该基因工程化T细胞可以在该第二淋巴细胞清除治疗之后2-7天施用至该人患者。在一些实例中，该第二剂量的该基因工程化T细胞群体可以以约1x107个CAR+细胞至约1x109个CAR+细胞静脉内施用至该人患者。例如，该第二剂量的范围可以为从约3x107至约9x108个CAR+细胞。
在一些情况下，该方法可以进一步包括对该人患者进行第三淋巴细胞清除治疗，并且向该人患者施用第三剂量的该基因工程化T细胞群体。在一些实例中，该第三剂量可以在该第二剂量之后约8周至约2年施用至该人患者。该人患者可以在三个月内接受该第一、第二和第三剂量的该基因工程化T细胞群体，并且在该第二剂量的这些基因工程化T细胞之后可以不显示以下中的一种或多种：(a)剂量限制性毒性(DLT)，(b)在72小时内未消退至2级的4级CRS，(c)>1级GvHD，(d)≥3级神经毒性，(e)活动性感染，(f)血流动力学不稳定，以及(g)器官功能障碍。在一些实例中，该第三淋巴细胞清除治疗可以包括向该人患者每天静脉内共同施用30mg/m2的氟达拉滨和500mg/m2的环磷酰胺，持续1-3天。在一些情况下，该第三剂量的基因工程化T细胞可以在该第三淋巴细胞清除治疗之后2-7天施用至该人患者。在一些实例中，该第三剂量的该基因工程化T细胞群体可以以约1x107个CAR+细胞至约1x109个CAR+细胞静脉内施用至该人患者。例如，该第三剂量的范围可以为从约3x107至约9x108个CAR+细胞。
任何接受该第二和/或第三剂量的这些基因工程化T细胞的该人患者可以显示出疾病稳定或疾病进展。
在一些实例中，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是1x107个CAR+细胞。在一些实例中，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是约3x107个CAR+细胞。在一些实例中，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是约1x108个CAR+细胞。在一些实例中，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是约1.5x108个CAR+细胞。在一些实例中，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是约3x108个CAR+细胞。在一些实例中，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是约4.5x108个CAR+细胞。在一些实例中，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是约6x108个CAR+细胞。在一些实例中，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是约7.5x108个CAR+细胞。在一些实例中，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是约9x108个CAR+细胞。在一些实例中，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是约1x109个CAR+细胞。
在一些情况下，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量与该基因工程化T细胞群体的该第二和/或第三剂量相同。在其他情况下，该基因工程化T细胞群体的该第一剂量低于该基因工程化T细胞群体的该第二和/或第三剂量。
在本文披露的任何方法中，该人患者可以已经受过先前抗癌疗法。替代性地或另外，该人患者可以患有复发性或难治性造血细胞恶性肿瘤。
在一些实施例中，该人患者患有T细胞恶性肿瘤，例如复发性或难治性T细胞恶性肿瘤。在一些实例中，该人患者患有皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。这种人患者可以患有蕈样肉芽肿病(MF)(例如，IIb期或更高期)，包括转化型大细胞淋巴瘤。替代性地，该人患者可以患有塞扎里综合征(Sezary Syndrome)(SS)。在其他实例中，该人患者患有外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。实例包括但不限于血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，其可以是Alk阳性或Alk阴性；成人T细胞白血病或淋巴瘤(ATLL)，其可以排除郁积型亚型(非郁积型ATLL)；以及外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)。
在一些实例中，该人患者患有PTCL、ATLL或AITL并且对一线全身性疗法已经历过失败。在一些实例中，该人患者患有ALCL并且对包括维布妥昔单抗(breutuximab vedotin)的组合疗法已经历过失败。在一些实例中，该人患者患有ALK+ALCL并且对两个先前疗法线已经历过失败，该两个先前疗法线之一包括维布妥昔单抗。在其他实例中，该人患者患有ALK-ALCL并且对一个先前疗法线已经历过失败。在又其他实例中，该人患者患有MF或SS并且对先前全身性疗法或先前莫格利珠单抗(mogamulizumab)疗法已经历过失败。
在一些实施例中，该人患者可以患有B细胞恶性肿瘤，例如复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些实例中，该人患者患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。这种人患者可以对先前抗CD19 CAR-T细胞疗法已经历过失败。在其他实例中，该人患者患有套细胞淋巴瘤(MCL)。
在又其他实施例中，该人患者可以患有髓样细胞恶性肿瘤，例如复发性或难治性髓样细胞恶性肿瘤。在一些实例中，该人患者患有急性髓样白血病(AML)。
任何待通过本文披露的方法治疗的这些人患者可以在该第一剂量的该基因修饰T细胞群体之前至少三个月未接受莫格利珠单抗治疗。
在本文披露的任何方法中，该人患者可以具有CD70+肿瘤细胞。例如，该人患者可以在从该人患者获得的生物样品中具有至少10％CD70+肿瘤细胞。在一些情况下，该生物样品是肿瘤组织样品，并且CD70+肿瘤细胞的水平通过免疫组织化学(IHC)来测量。在其他情况下，该生物样品是血液样品或骨髓样品，并且CD70+肿瘤细胞的水平通过流式细胞术来确定。本文披露的任何方法可以进一步包括在步骤(i)之前，鉴定具有参与T细胞或B细胞恶性肿瘤的CD70+肿瘤细胞的人患者。
替代性地或另外，可以对待通过本文披露的方法治疗的人患者进行抗细胞因子疗法。在一些实例中，该人患者具有以下特征中的一种或多种：(a)足够的器官功能，(b)未接受先前干细胞移植(SCT)，(c)未接受先前抗CD70剂或过继T细胞或NK细胞疗法，(d)没有对淋巴细胞清除疗法的已知禁忌症，(e)没有目前或过去具有症状性的恶性积液的T细胞或B细胞淋巴瘤，(f)没有噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，(g)没有中枢神经系统恶性肿瘤或障碍，(h)没有不稳定型心绞痛、心律失常和/或心肌梗塞，(i)没有糖尿病，(j)没有不受控制的感染，(k)没有需要免疫抑制疗法的免疫缺陷障碍或自身免疫性障碍，以及(l)没有实体器官移植。
在本文披露的任何方法中，在该基因工程化T细胞群体的每次施用之后，可以监测该人患者的毒性的发展至少28天。如果观察到毒性的发展，可以对该人患者进行毒性管理。
该基因工程化T细胞可以表达结合CD70的CAR。该CAR可以包含细胞外结构域、CD8跨膜结构域、4-1BB共刺激结构域和CD3ζ细胞质信号传导结构域。在一些情况下，该细胞外结构域是结合CD70的单链抗体片段(scFv)。在一些实例中，该scFv包含含有SEQ ID NO:49的重链可变结构域(VH)和含有SEQ ID NO:50的轻链可变结构域(VL)。在一些实例中，该scFv包含SEQ ID NO:48。在一些具体实例中，该CAR包含SEQ ID NO:46。
在一些实施例中，该基因工程化T细胞具有被破坏的TRAC基因，该基因可以通过CRISPR/Cas9基因编辑系统产生。在一些实例中，该CRISPR/Cas9基因编辑系统可以包括含有SEQ ID NO:8或9的间隔子序列的指导RNA。在一些实例中，该被破坏的TRAC基因具有由SEQ ID NO:8的间隔子序列靶向的区域或其一部分的缺失。
在一些实施例中，该基因工程化T细胞具有被破坏的β2M基因，该基因可以通过CRISPR/Cas9基因编辑系统产生。在一些实例中，该CRISPR/Cas9基因编辑系统可以包括含有SEQ ID NO:12或13的间隔子序列的指导RNA。
在一些实施例中，该基因工程化T细胞具有被破坏的CD70基因，该基因可以通过CRISPR/Cas9基因编辑系统产生。在一些实例中，该CRISPR/Cas9基因编辑系统可以包括含有SEQ ID NO:4或5的间隔子序列的指导RNA。
本发明的一个或多个实施例的细节在以下说明书中阐述。根据以下附图和对若干实施例的详细描述，并且还根据所附权利要求，本发明的其他特征或优点将变得清楚。
附图说明
图1包括示出了在TRAC-/β2M-/CD70-/抗CD70 CAR+(即，3X KO(CD70)，CD70 CAR+)T细胞中的高效多基因编辑的图。
图2包括显示在TRAC-/β2M-/CD70-/抗CD70 CAR+T细胞群体中维持正常比例的CD4+和CD8+T细胞的图。
图3包括示出了在TRAC-/β2M-/CD70-/抗CD70 CAR+T细胞中的稳健细胞扩增的图。在3X KO(TRAC-/β2M-/CD70-)和2X KO(TRAC-/β2M-)抗CD70 CAR T细胞中定量活细胞总数。用CD70 sgRNA T7或T8产生3X KO细胞。
图4A-4K包括示出了在各种癌细胞系中的相对CD70表达的图。图4A：示出了在九个不同癌细胞系中的相对CD70表达的图。图4B：示出了在各种效应物:靶标比率下使用三重敲除TRAC-/β2M-/CD70-/抗CD70 CAR+T细胞(3KO(CD70)，CD70 CAR+)的针对CD70缺陷型慢性髓细胞性白血病(K562)细胞的细胞杀伤活性的图。图4C：示出了在各种效应物:靶标比率下相同三重敲除TRAC-/β2M-/CD70-/抗CD70 CAR+T细胞(3KO(CD70)，CD70 CAR+)的针对表达CD70的多发性骨髓瘤(MM.1S)细胞的细胞杀伤活性的图。图4D：示出了在各种效应物:靶标比率下相同三重敲除TRAC-/β2M-/CD70-/抗CD70 CAR+T细胞(3KO(CD70)，CD70 CAR+)的针对表达CD70的T细胞淋巴瘤(HuT78)细胞的细胞杀伤活性的图。图4E：示出了在各种效应物:靶标比率下相同三重敲除TRAC-/β2M-/CD70-/抗CD70 CAR+T细胞(3KO(CD70)，CD70 CAR+)针对表达高CD70的T细胞淋巴瘤细胞(MJ)、表达较低CD70的T细胞淋巴瘤细胞(HuT78)和不表达CD70的阴性对照细胞(K562)的细胞杀伤活性的图。图4F-4K：示出了TRAC-/β2M-/CD70-/抗CD70CAR+T细胞(例如：CTX130)在各种类型的急性髓样白血病细胞系，包括MV411(图4F)、EOL-1(图4G)、HL60(图4H)、Kasumi-1(图4H)、KG1(图4J)和THP-1细胞(图4K)中的细胞杀伤活性的图。
图5A-5B包括示出了抗CD70 CAR+T细胞，例如CTX130细胞的抗肿瘤活性的图。图5A：示出了暴露于TRAC-/B2M-/CD70-抗CD70 CAR+T细胞(例如，CTX130细胞)的人T细胞淋巴瘤异种移植物模型(例如，HuT78肿瘤细胞)中的肿瘤体积减少的图。图5B：示出了暴露于TRAC-/B2M-/CD70-抗CD70 CAR+T细胞(例如，CTX130细胞)的人T细胞淋巴瘤异种移植物模型(例如，Hh肿瘤细胞)中的肿瘤体积减少的图。
图6是描绘用于评价向患有复发性或难治性T细胞或B细胞恶性肿瘤的成人受试者的CTX130细胞施用的示例性临床研究设计的示意图。DLT：剂量限制性毒性；M：月；max：最大值；min：最小值。DLT评价期是CTX130输注之后的前28天。
本发明的一个或多个实施例的细节在以下说明书中阐述。根据以下附图和对若干实施例的详细描述，并且还根据所附权利要求，本发明的其他特征或优点将变得清楚。
具体实施方式
CD70是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超级族成员CD27的II型膜蛋白和配体，在人和小鼠两者中其健康组织表达分布限于激活的淋巴细胞以及树突状和胸腺上皮细胞的亚群。
与其严格控制的正常组织表达相比，CD70通常以升高的水平表达于多种T细胞和B细胞恶性肿瘤中，这些恶性肿瘤包括外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、塞扎里综合征(SS)(包括蕈样肉芽肿病(MF))、非郁积型急性成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL；也称为PTCL-AITL)以及弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。CD70也表达于其他造血恶性肿瘤诸如髓样恶性肿瘤中。
尽管造血细胞恶性肿瘤诸如T细胞和B细胞恶性肿瘤可以使用常规治疗诸如化学疗法和/或检查点抑制剂(CPI)治疗，但患者可能应答不良或根本没有应答，或者在治疗之后复发。此类患者没有具有确立的生命延长益处的治疗选择并且需要新的治疗替代方案。
令人惊讶地，本文披露的抗CD70 CAR+T细胞(诸如CTX130细胞)成功减少皮下T细胞淋巴瘤异种移植物模型中的肿瘤负荷，并且展示出在延长时段(例如，在治疗之后90天)内消除肿瘤生长的长期体内功效。
因此，在一些方面，本披露提供了抗CD70 CAR+T细胞(例如，CTX130细胞)用于治疗T细胞、B细胞和髓样细胞恶性肿瘤的治疗性用途。抗CD70CAR T细胞、产生此类细胞(例如，经由CRISPR方法)的方法以及用于制备本文披露的抗CD70 CAR+T细胞的组分和方法(例如，用于基因编辑的CRISPR方法及其中使用的组分)也在本披露的范围内。
I.抗CD70同种异体CAR T细胞
本文披露了抗CD70 CAR T细胞(例如，CTX130细胞)，用于在治疗造血细胞恶性肿瘤诸如T细胞恶性肿瘤、B细胞恶性肿瘤或髓样细胞恶性肿瘤中使用。在一些实施例中，抗CD70 CAR T细胞是具有被破坏的TRAC基因、被破坏的B2M基因、被破坏的CD70基因或其组合的同种异体T细胞。在具体实例中，抗CD70 CAR T细胞表达抗CD70 CAR并且具有被破坏的内源性TRAC、B2M和CD70基因。可以使用本领域已知的任何合适的基因编辑方法来制备本文披露的抗CD70 CAR T细胞，例如使用锌指核酸酶(ZFN)、转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)或RNA指导的CRISPR-Cas9核酸酶(CRISPR/Cas9；成簇规律间隔短回文重复序列相关9)来进行核酸酶依赖性靶向编辑。
抗CD70 CAR T细胞的示例性基因修饰包括T细胞受体α恒定(TRAC)、β2M、CD70或其组合的靶向破坏。TRAC基因座的破坏导致T细胞受体(TCR)表达的丧失并且旨在降低移植物抗宿主病(GvHD)的概率，而β2M基因座的破坏导致主要组织相容性复合物I型(MHC I)蛋白表达的缺乏并且旨在通过降低宿主排斥的概率来改善持久性。CD70的破坏导致CD70表达的丧失，这防止了在插入CD70 CAR之前可能的细胞间兄弟相杀。抗CD70CAR的添加将修饰的T细胞定向至表达CD70的肿瘤细胞。
抗CD70 CAR可以包含对CD70具有特异性的抗CD70单链可变片段(scFv)，之后是与细胞内共信号传导结构域(例如，4-1BB共刺激结构域)和CD3ζ信号传导结构域融合的铰链结构域和跨膜结构域(例如，CD8铰链和跨膜结构域)。
(i)嵌合抗原受体(CAR)
嵌合抗原受体(CAR)是指人工免疫细胞受体，该人工免疫细胞受体经工程化以识别并结合不希望的细胞(例如，疾病细胞诸如癌细胞)表达的抗原。表达CAR多肽的T细胞被称为CAR T细胞。CAR具有以非MHC限制性方式将T细胞特异性和反应性重定向至所选靶标的能力。非MHC限制性抗原识别赋予CAR-T细胞独立于抗原加工识别抗原的能力，从而绕开了肿瘤逃逸的主要机制。此外，当在T细胞上表达时，CAR有利地未与内源性T细胞受体(TCR)α和β链二聚化。
有不同代的CAR，每一代都含有不同的组分。第一代CAR通过铰链和跨膜结构域将抗体衍生的scFv与T细胞受体的CD3ζ(ζ或z)细胞内信号传导结构域连接。第二代CAR并入另外的共刺激结构域(例如，CD28、4-1BB(41BB)或ICOS)以提供共刺激信号。第三代CAR含有与TCR CD3ζ链融合的两个共刺激结构域(例如，CD27、CD28、4-1BB、ICOS或OX40的组合)。Maude等人,Blood[血液].2015；125(26):4017-4023；Kakarla和Gottschalk,Cancer J.[癌症杂志]2014；20(2):151-155)。不同代CAR构建体中的任一代都在本披露的范围内。
一般地说，CAR是融合多肽，该融合多肽包含识别靶抗原的细胞外结构域(例如，抗体的单链片段(scFv)或其他抗体片段)和细胞内结构域，该细胞内结构域包含T细胞受体(TCR)复合物的信号传导结构域(例如，CD3ζ)，并且在大多数情况下包含共刺激结构域。(Enblad等人,Human Gene Therapy[人基因疗法].2015；26(8):498-505)。CAR构建体可以进一步包含位于细胞外结构域与细胞内结构域之间的铰链和跨膜结构域，以及用于表面表达的N末端的信号肽。信号肽的实例包括MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP(SEQ ID NO:52)和MALPVTALLLPLALLLHAARP(SEQ ID NO:53)。可以使用其他信号肽。
(a)抗原结合细胞外结构域
抗原结合细胞外结构域是当CAR在细胞表面表达时暴露于细胞外流体的CAR多肽的区域。在一些情况下，信号肽可以位于N末端，以促进细胞表面表达。在一些实施例中，抗原结合结构域可以是单链可变片段(scFv，其可以包含抗体重链可变区(VH)和抗体轻链可变区(VL)(以任一取向))。在一些情况下，VH和VL片段可以经由肽接头连接。在一些实施例中，接头包含亲水性残基，其中甘氨酸和丝氨酸的段用于柔性并且谷氨酸和赖氨酸的段用于增加溶解度。scFv片段保留了scFv片段衍生自的亲本抗体的抗原结合特异性。在一些实施例中，scFv可以包含人源化VH和/或VL结构域。在其他实施例中，scFv的VH和/或VL结构域是完全人的。
抗原结合细胞外结构域可以对目的靶抗原，例如病理性抗原诸如肿瘤抗原具有特异性。在一些实施例中，肿瘤抗原是“肿瘤相关抗原”，是指免疫原性分子(诸如蛋白质)，该免疫原性分子通常在肿瘤细胞中的表达水平高于非肿瘤细胞中的表达水平，其在非肿瘤细胞中可以完全不表达或仅以较低水平表达。在一些实施例中，被携带肿瘤的宿主的免疫系统识别的肿瘤相关结构被称为肿瘤相关抗原。在一些实施例中，如果肿瘤相关抗原由大多数类型的肿瘤广泛表达，则该肿瘤相关抗原是通用肿瘤抗原。在一些实施例中，肿瘤相关抗原是分化抗原、突变抗原、过表达的细胞抗原或病毒抗原。在一些实施例中，肿瘤抗原是“肿瘤特异性抗原”或“TSA”，是指肿瘤细胞特有的免疫原性分子，诸如蛋白质。肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞中表达，例如在特定类型的肿瘤细胞中表达。
在一些实例中，本文披露的CAR构建体包含能够结合CD70的scFv细胞外结构域。抗CD70 CAR的实例提供于以下实例中。
(b)跨膜结构域
本文披露的CAR多肽可以含有跨膜结构域，该跨膜结构域可以是跨膜的疏水性α螺旋。如本文所用，“跨膜结构域”是指在细胞膜、优选真核细胞膜中热力学稳定的任何蛋白质结构。跨膜结构域可以提供含有其的CAR的稳定性。
在一些实施例中，如本文提供的CAR的跨膜结构域可以是CD8跨膜结构域。在其他实施例中，跨膜结构域可以是CD28跨膜结构域。在又其他实施例中，跨膜结构域是CD8和CD28跨膜结构域的嵌合体。如本文提供的，可以使用其他跨膜结构域。在一些实施例中，跨膜结构域是含有FVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIAS QPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNR(SEQ ID NO:54)或IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLY(SEQ ID NO:55)的序列的CD8a跨膜结构域。可以使用其他跨膜结构域。
(c)铰链结构域
在一些实施例中，铰链结构域可以位于CAR的细胞外结构域(包含抗原结合结构域)与跨膜结构域之间或者CAR的细胞质结构域与跨膜结构域之间。铰链结构域可以是起到将跨膜结构域连接至多肽链中的细胞外结构域和/或细胞质结构域的功能的任何寡肽或多肽。铰链结构域可以起到向CAR或其结构域提供柔性或防止CAR或其结构域的空间位阻的功能。
在一些实施例中，铰链结构域可以包含多达300个氨基酸(例如，10至100个氨基酸或5至20个氨基酸)。在一些实施例中，一个或多个铰链结构域可以包含在CAR的其他区域中。在一些实施例中，铰链结构域可以是CD8铰链结构域。可以使用其他铰链结构域。
(d)细胞内信号传导结构域
任何CAR构建体均含有作为受体的功能性末端的一个或多个细胞内信号传导结构域(例如，CD3ζ，和任选地一个或多个共刺激结构域)。抗原识别后，受体聚簇，并且信号被传递至细胞。
CD3ζ是T细胞受体复合物的细胞质信号传导结构域。CD3ζ包含三(3)个基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，在T细胞与同源抗原接合后，它们将激活信号传递至T细胞。在许多情况下，CD3ζ提供初级T细胞激活信号，但不提供有完全能力的激活信号，该激活信号需要共刺激信号传导。
在一些实施例中，本文披露的CAR多肽可以进一步包含一个或多个共刺激信号传导结构域。例如，CD28和/或4-1BB的共刺激结构域可以用于连同CD3ζ介导的初级信号传导传递完全的增殖/存活信号。在一些实例中，本文披露的CAR包含CD28共刺激分子。在其他实例中，本文披露的CAR包含4-1BB共刺激分子。在一些实施例中，CAR包含CD3ζ信号传导结构域和CD28共刺激结构域。在其他实施例中，CAR包含CD3ζ信号传导结构域和4-1BB共刺激结构域。在其他实施例中，CAR包含CD3ζ信号传导结构域、CD28共刺激结构域和4-1BB共刺激结构域。
应当理解，本文所述的方法涵盖多于一种可用于产生表达CAR的基因工程化T细胞的合适的CAR，例如本领域已知的或本文披露的那些。实例可在例如WO 2019/097305 A2和WO 2019/215500中找到，每一个先前申请的相关披露内容通过援引并入本文以用于本文提及的目的和主题。
例如，CAR结合CD70(也称为“CD70 CAR”或“抗CD70 CAR”)。结合CD70的示例性CAR的氨基酸序列提供于SEQ ID NO:46中。还参见下表1中的示例性抗CD70 CAR构建体中的组分的氨基酸序列和编码核苷酸序列。
表1.示例性抗CD70 CAR构建体组分的序列。
(ii)TRAC、B2M和/或CD70基因的敲除
本文披露的抗CD70 CAR-T细胞可以进一步具有被破坏的TRAC基因、被破坏的B2M基因、被破坏的CD70基因或其组合。TRAC基因座的破坏导致T细胞受体(TCR)表达的丧失并且旨在降低移植物抗宿主病(GvHD)的概率，而β2M基因座的破坏导致主要组织相容性复合物I型(MHC I)蛋白表达的缺乏并且旨在通过降低宿主排斥的概率来改善持久性。CD70基因的破坏将最小化在产生抗CD70 CAR-T细胞中的兄弟相杀效应。此外，CD70基因的破坏意料不到地增加所得工程化T细胞的健康和活性。抗CD70 CAR的添加将修饰的T细胞定向至表达CD70的肿瘤细胞。
如本文所用，术语“被破坏的基因”是指含有相对于野生型对应物的一个或多个突变(例如，插入、缺失或核苷酸取代等)以大大降低或完全消除编码的基因产物的活性的基因。该一个或多个突变可以位于非编码区，例如启动子区、调控转录或翻译的调控区、或内含子区中。替代性地，该一个或多个突变可以位于编码区中(例如，外显子中)。在一些情况下，被破坏的基因不表达编码蛋白或表达大大降低的水平的编码蛋白。在其他情况下，被破坏的基因表达呈突变形式的编码蛋白，该编码蛋白没有功能性或具有大大降低的活性。在一些实施例中，被破坏的基因是不编码功能性蛋白质的基因。在一些实施例中，包含被破坏的基因的细胞不表达(例如，不在细胞表面表达)可检测水平(例如，通过抗体，例如，通过流式细胞术)的由该基因编码的蛋白质。不表达可检测水平的蛋白质的细胞可以称为敲除细胞。例如，如果使用特异性结合β2M蛋白的抗体在细胞表面不能检测到β2M蛋白，则具有β2M基因编辑的细胞可以认为是β2M敲除细胞。
在一些实施例中，可以将被破坏的基因描述为包含相对于野生型对应物的突变片段。突变片段可以包含缺失、核苷酸取代、添加或其组合。在其他实施例中，可以将被破坏的基因描述为缺失野生型对应物中存在的片段。在一些情况下，缺失片段的5'端可以位于设计的指导RNA(诸如本文披露的那些)所靶向的基因区域(称为中靶序列)内，并且缺失片段的3'端可以超出所靶向区域。替代性地，缺失片段的3'端可以位于所靶向区域内，并且缺失片段的5'端可以超出所靶向区域。
在一些情况下，本文披露的抗CD70 CAR-T细胞中的被破坏的TRAC基因可以包含缺失，例如TRAC基因座的外显子1中的片段的缺失。在一些实例中，被破坏的TRAC基因包含含有SEQ ID NO:17的核苷酸序列的片段的缺失，该核苷酸序列是TRAC指导RNA TA-1的靶位点。参见下面的序列表。在一些实例中，SEQ ID NO:17的片段可以被编码抗CD70 CAR的核酸替换。这种被破坏的TRAC基因可以包含SEQ ID NO:44的核苷酸序列。
本文披露的抗CD70 CAR-T细胞中的被破坏的B2M基因可以使用CRISPR/Cas技术产生。在一些实例中，可以使用下面序列表中提供的B2M gRNA。被破坏的B2M基因可以包含SEQID No:31-36中任一个的核苷酸序列。参见下表4。
替代性地或另外，本文披露的抗CD70 CAR-T细胞中的被破坏的CD70基因可以使用CRISPR/Cas技术产生。在一些实例中，可以使用下面序列表中提供的CD70 gRNA。被破坏的CD70基因可以包含SEQ ID NO:37-42中任一个的核苷酸序列。参见下表5。
(iii)示例性抗CD70 CAR T细胞
在一些实例中，抗CD70 CAR T细胞是CTX130细胞，这些细胞是具有被破坏的TRAC基因、B2M基因和CD70基因的CD70定向性T细胞。CTX130细胞可以经由使用CRISPR/Cas9(成簇规律间隔短回文重复序列/CRISPR相关蛋白9)基因编辑组分(sgRNA和Cas9核酸酶)的离体基因修饰产生。
也在本披露的范围内的是抗CD70 CAR T细胞群体(例如，CTX130细胞群体)，这些群体包含表达本文披露的抗CD70 CAR和被破坏的TRAC、B2M和CD70基因的基因工程化细胞(例如，CRISPR-Cas9介导的基因编辑的)；并且编码抗CD70 CAR的核苷酸序列插入TRAC基因座中。
应当理解，基因破坏涵盖通过基因编辑产生的基因修饰(例如，使用CRISPR/Cas基因编辑来插入或缺失一个或多个核苷酸)。如本文所用，术语“被破坏的基因”是指含有相对于野生型对应物的一个或多个突变(例如，插入、缺失或核苷酸取代等)以大大降低或完全消除编码的基因产物的活性的基因。该一个或多个突变可以位于非编码区，例如启动子区、调控转录或翻译的调控区、或内含子区中。替代性地，该一个或多个突变可以位于编码区中(例如，外显子中)。在一些情况下，被破坏的基因不表达编码蛋白或表达大大降低的水平的编码蛋白。在其他情况下，被破坏的基因表达呈突变形式的编码蛋白，该编码蛋白没有功能性或具有大大降低的活性。在一些实施例中，被破坏的基因是不编码功能性蛋白质的基因。在一些实施例中，包含被破坏的基因的细胞不表达(例如，不在细胞表面表达)可检测水平(例如，通过抗体，例如，通过流式细胞术)的由该基因编码的蛋白质。不表达可检测水平的蛋白质的细胞可以称为敲除细胞。例如，如果使用特异性结合β2M蛋白的抗体在细胞表面不能检测到β2M蛋白，则具有β2M基因编辑的细胞可以认为是β2M敲除细胞。
在具体情况下，抗CD70 CAR+T细胞是CTX130细胞，这些细胞使用CRISPR技术破坏所靶向基因以及使用腺相关病毒(AAV)转导递送CAR构建体来产生。CRISPR-Cas9介导的基因编辑涉及三个指导RNA(sgRNA)：CD70-7 sgRNA(SEQ ID NO:2)，其靶向CD70基因座；TA-1sgRNA(SEQ ID NO:6)，其靶向TRAC基因座；以及B2M-1sgRNA(SEQ ID NO:10)，其靶向β2M基因座。CTX130细胞的抗CD70 CAR由以下构成：对CD70具有特异性的抗CD70单链抗体片段(scFv)，之后是与4-1BB和CD3ζ信号传导结构域的细胞内共信号传导结构域融合的CD8铰链和跨膜结构域。如此，CTX130是由使用CRISPR/Cas9基因编辑组分(sgRNA和Cas9核酸酶)离体基因修饰的同种异体T细胞构成的CD70定向性T细胞免疫疗法。
在一些实施例中，CTX130细胞群体中的至少50％可以不表达可检测水平的β2M表面蛋白。例如，群体中的至少55％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的工程化T细胞可以不表达可检测水平的β2M表面蛋白。在一些实施例中，群体中的50％-100％、50％-90％、50％-80％、50％-70％、50％-60％、60％-100％、60％-90％、60％-80％、60％-70％、70％-100％、70％-90％、70％-80％、80％-100％、80％-90％或90％-100％的工程化T细胞不表达可检测水平的β2M表面蛋白。
替代性地或另外，CTX130细胞群体中的至少50％可以不表达可检测水平的TRAC表面蛋白。例如，群体中的至少55％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的工程化T细胞可以不表达可检测水平的TRAC表面蛋白。在一些实施例中，群体中的50％-100％、50％-90％、50％-80％、50％-70％、50％-60％、60％-100％、60％-90％、60％-80％、60％-70％、70％-100％、70％-90％、70％-80％、80％-100％、80％-90％或90％-100％的工程化T细胞不表达可检测水平的TRAC表面蛋白。
在一些实施例中，CTX130细胞群体中的至少50％可以不表达可检测水平的CD70表面蛋白。例如，群体中的至少55％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的工程化T细胞可以不表达可检测水平的CD70表面蛋白。在一些实施例中，群体中的50％-100％、50％-90％、50％-80％、50％-70％、50％-60％、60％-100％、60％-90％、60％-80％、60％-70％、70％-100％、70％-90％、70％-80％、80％-100％、80％-90％、90％-100％或95％-100％的工程化T细胞不表达可检测水平的CD70表面蛋白。
在一些实施例中，CTX130细胞群体中的相当大的百分比可以包含多于一种基因编辑，这导致一定百分比的细胞不表达多于一种基因和/或蛋白质。
例如，CTX130细胞群体中的至少50％可以不表达可检测水平的两种表面蛋白，例如不表达可检测水平的β2M和TRAC蛋白、β2M和CD70蛋白或TRAC和CD70蛋白。在一些实施例中，群体中的50％-100％、50％-90％、50％-80％、50％-70％、50％-60％、60％-100％、60％-90％、60％-80％、60％-70％、70％-100％、70％-90％、70％-80％、80％-100％、80％-90％或90％-100％的工程化T细胞不表达可检测水平的两种表面蛋白。在另一个实例中，CTX130细胞群体中的至少50％可以不表达可检测水平的所有三种靶表面蛋白β2M、TRAC和CD70蛋白。在一些实施例中，群体中的50％-100％、50％-90％、50％-80％、50％-70％、50％-60％、60％-100％、60％-90％、60％-80％、60％-70％、70％-100％、70％-90％、70％-80％、80％-100％、80％-90％或90％-100％的工程化T细胞不表达可检测水平的β2M、TRAC和CD70表面蛋白。
在一些实施例中，CTX130细胞群体可以包含多于一种基因编辑(例如，在多于一种基因中)，该多于一种基因编辑可以是本文所述的编辑。例如，CTX130细胞群体可以包含经由CRISPR/Cas技术使用指导RNA TA-1(还参见表2，SEQ ID NO:6-7)被破坏的TRAC基因。替代性地或另外，CTX130细胞群体可以包含经由CRISPR/Cas9技术使用B2M-1的指导RNA(还参见表2，SEQ ID NO:10-11)被破坏的β2M基因。此类CTX130细胞可以包含β2M基因中的插入缺失，该β2M基因包含表4中列出的一个或多个核苷酸序列。例如，CTX130细胞群体可以包含经由CRISPR/Cas技术使用指导RNA CD70-7(还参见表2，SEQ ID NO:2-3)被破坏的CD70基因。此外，CTX130细胞群体可以包含CD70基因中的插入缺失，该CD70基因可以包含表5中列出的一个或多个核苷酸序列。
在一些实例中，相对于未修饰的T细胞，CTX130细胞可以包含TRAC基因中的缺失。例如，CTX130细胞可以包含TRAC基因中片段AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO:17)或其一部分，例如包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19个连续碱基对的SEQ ID NO:17片段的缺失。在一些实施例中，CTX130细胞包含TRAC基因中包含SEQ ID NO:17片段的缺失。在一些实施例中，相对于未修饰的T细胞，工程化T细胞包含TRAC基因中SEQID NO:17的缺失。在一些实施例中，相对于未修饰的T细胞，工程化T细胞包含TRAC基因中包含SEQ ID NO:17的缺失。
此外，CTX130细胞群体可以包含表达抗CD70 CAR诸如本文披露的那些(例如，SEQID NO:46)的细胞。抗CD70 CAR的编码序列可以插入TRAC基因座中的例如由指导RNA TA-1(还参见表2，SEQ ID NO:6-7)靶向的区域处。在此类情况下，示例性抗CD70 CAR的氨基酸序列包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
在一些实施例中，CTX130细胞中的至少30％至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％是表达抗CD70 CAR的CAR+细胞。还参见WO 2019/097305A2和WO2019/215500，这些专利中的每一个的相关披露内容通过援引并入以用于本文提及的主题和目的。
在具体实例中，本文披露的抗CD70 CAR-T细胞(例如，CTX130细胞)是具有≥30％CAR+T细胞、≤0.4％TCR+T细胞、≤30％B2M+T细胞和≤2％CD70+T细胞的T细胞群体。
(v)药物组合物
在一些方面，本披露提供了药物组合物，这些药物组合物包含如本文披露的任何基因工程化抗CD70 CAR T细胞(例如，CTX130细胞)群体、和药学上可接受的载剂。此类药物组合物可用于在人患者中的癌症治疗，该癌症治疗也在本文中披露。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适于与受试者的组织、器官和/或体液接触使用而无过多毒性、刺激、变应性应答或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指生理上相容的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂、抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。组合物可以包含药学上可接受的盐，例如酸加成盐或碱加成盐。参见例如，Berge等人,(1977)J Pharm Sci[药物科学杂志]66:1-19。
在一些实施例中，药物组合物进一步包含药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括酸加成盐(由多肽的游离氨基与无机酸(例如，盐酸或磷酸)或有机酸(诸如乙酸、酒石酸、扁桃酸等)形成)。在一些实施例中，与游离羧基形成的盐衍生自无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁)或有机碱，诸如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等)。
在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含悬浮于冷冻保存溶液(例如，
C55)中的基因工程化抗CD70 CAR-T细胞群体(例如，CTX130细胞)。用于在本披露中使用的冷冻保存溶液还可以包含腺苷、右旋糖、葡聚糖-40、乳糖酸、蔗糖、甘露醇、缓冲剂诸如N-)2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)、一种或多种盐(例如，氯化钙、氯化镁、氯化钾、碳酸氢钾、磷酸钾等)、一种或多种碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)或其组合。冷冻保存溶液的组分可以溶解在无菌水中(注射质量)。任何冷冻保存溶液可以基本上不含血清(常规方法检测不到)。
在一些情况下，可以将包含悬浮于冷冻保存溶液(例如，基本上不含血清)中的基因工程化抗CD70 CAR-T细胞群体诸如CTX130细胞的药物组合物置于储存小瓶中。
包含任选地可以悬浮于如本文披露的冷冻保存溶液中的如本文也披露的基因工程化抗CD70 CAR T细胞群体(例如，CTX130细胞)的本文披露的任何药物组合物可以储存在如下环境中：不会显著影响未来使用的T细胞的活力和生物活性，例如，在通常应用于储存细胞和组织的条件下。在一些实例中，药物组合物可以在≤-135℃下储存在液氮的汽相中。在此类条件下储存一段时间后，在外观、细胞计数、活力、CAR+T细胞％、TCR+T细胞％、B2M+T细胞％和CD70+T％细胞方面没有观察到显著变化。
在一些实施例中，本文披露的药物组合物可以是用于输注的悬浮液，该悬浮液包含本文披露的抗CD70 CAR T细胞(诸如CTX130细胞)。在一些实例中，悬浮液可以包含约25-85x106个细胞/ml(例如，50x106个细胞/ml)，其中≥30％CAR+T细胞、≤0.4％TCR+T细胞、≤30％B2M+T细胞且≤2％CD70+T细胞。在一些实例中，悬浮液可以包含约25x106个CAR+细胞/mL。在具体实例中，药物组合物可以放置于小瓶中，每个小瓶包含约1.5x108个CAR+T细胞(诸如CTX130细胞)(例如，活细胞)。在其他实例中，药物组合物可以放置于小瓶中，每个小瓶包含约3x108个CAR+T细胞(诸如CTX130细胞)(例如，活细胞)。
II.抗CD70 CAR T细胞的制备
可以使用本领域已知的任何合适的基因编辑方法来制备本文披露的基因工程化免疫细胞(例如，T细胞诸如CTX130细胞)，例如使用锌指核酸酶(ZFN)、转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)或RNA指导的CRISPR-Cas9核酸酶(CRISPR/Cas9；成簇规律间隔短回文重复序列相关9)来进行核酸酶依赖性靶向编辑。在具体实例中，通过CRISPR技术结合同源重组，使用腺相关病毒载体(AAV)作为供体模板，产生基因工程化免疫细胞(诸如CTX130细胞)。
(i)用于基因工程化的CRISPR-Cas9介导的基因编辑系统
CRISPR-Cas9系统是原核生物中天然存在的防御机制，该防御机制已被重新用作用于基因编辑的RNA引导的DNA靶向平台。它依赖于DNA核酸酶Cas9和两个非编码RNA(crisprRNA(crRNA)和反式激活RNA(tracrRNA))来靶向DNA的切割。CRISPR是成簇规律间隔短回文重复序列(一种在细菌和古细菌基因组中发现的DNA序列家族)的缩写，这些重复序列含有与先前暴露于细胞的外源DNA(例如，通过感染或攻击原核生物的病毒)具有相似性的DNA片段(间隔子DNA)。这些DNA片段被原核生物用来在重新引入后，例如在随后的攻击中从相似的病毒中检测和破坏相似的外源DNA。CRISPR基因座的转录导致包含间隔子序列的RNA分子的形成，该RNA分子缔合并靶向能够识别和切割外来的外源DNA的Cas(CRISPR相关)蛋白。已经描述了许多类型和种类的CRISPR/Cas系统(参见例如，Koonin等人,(2017)CurrOpin Microbiol[微生物学最新观点]37:67-78)。
crRNA通过典型地与靶DNA中的20个核苷酸(nt)序列的沃森-克里克碱基配对来驱动CRISPR-Cas9复合物的序列识别和特异性。改变crRNA中5’20nt的序列允许将CRISPR-Cas9复合物靶向至特定基因座。如果靶序列后面是特定的短DNA序列(序列为NGG)作为原型间隔子相邻基序(PAM)，则CRISPR-Cas9复合物仅结合含有与crRNA的前20nt序列匹配的DNA序列。
TracrRNA与crRNA的3'端杂交形成RNA双链体结构，该双链体结构与Cas9核酸内切酶结合形成催化活性的CRISPR-Cas9复合物，该复合物然后可以切割靶DNA。
一旦CRISPR-Cas9复合物在靶位点与DNA结合，Cas9酶内的两个独立的核酸酶结构域各自切割PAM位点上游的DNA链之一，从而留下双链断裂(DSB)，在这里DNA的两条链以碱基对(平末端)终止。
CRISPR-Cas9复合物在特定靶位点处与DNA结合并形成位点特异性DSB之后，下一个关键步骤是修复DSB。细胞使用两种主要的DNA修复途径来修复DSB：非同源末端连接(NHEJ)和同源定向修复(HDR)。
NHEJ是一种稳健的修复机制，在包括非分裂细胞在内的大多数细胞类型中显现出高活性。NHEJ容易出错，并且通常会在DSB的位点导致在一个与几百个核苷酸之间的去除或添加，但此类修饰典型地<20nt。产生的插入和缺失(插入缺失)可以破坏基因的编码或非编码区域。替代性地，HDR使用内源性或外源性提供的长段同源供体DNA来以高保真度修复DSB。HDR仅在分裂的细胞中有效，并且在大多数细胞类型中以相对较低的频率发生。在本披露的许多实施例中，NHEJ被作为自发的修复来利用。
(a)Cas9
在一些实施例中，Cas9(CRISPR相关蛋白9)核酸内切酶在用于制备如本文披露的基因工程化T细胞CRISPR方法中使用。Cas9酶可以是来自酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)Cas9酶，但也可以使用其他Cas9同源物。应当理解，如本文提供的，可以使用野生型Cas9或可以使用Cas9的修饰形式(例如，Cas9的演变形式，或Cas9直向同源物或变体)。在一些实施例中，Cas9包括酿脓链球菌衍生的Cas9核酸酶蛋白，该核酸酶蛋白已被工程化为包含C末端和N末端SV40大T抗原核定位序列(NLS)。所得的Cas9核酸酶(sNLS-spCas9-sNLS)是162kDa蛋白，该蛋白通过重组大肠杆菌发酵产生并通过色谱法纯化。spCas9氨基酸序列可以作为UniProt登录号Q99ZW2找到，在本文中作为SEQ ID NO:1提供。
Cas9核酸酶的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)：
(b)指导RNA(gRNA)
如本文所述的CRISPR-Cas9介导的基因编辑包括指导RNA或gRNA的使用。如本文所用，“gRNA”是指可以将Cas9定向至CD70基因或TRAC基因或β2M基因内的特定靶序列以在特定靶序列处进行基因编辑的基因组靶向核酸。指导RNA至少包含与靶基因内用于进行编辑的靶核酸序列杂交的间隔子序列、和CRISPR重复序列。
SEQ ID NO:2中提供了靶向CD70基因的示例性gRNA。还参见WO2019/215500，其相关披露内容通过援引并入本文以用于本文提及的主题和目的。可以使用位于第19号染色体上的CD70基因序列(GRCh38：染色体19：6,583,183-6,604,103；Ensembl；ENSG00000125726)来设计其他gRNA序列。在一些实施例中，靶向CD70基因组区域的gRNA和Cas9在CD70基因组区域中产生断裂，在CD70基因中产生插入缺失，从而破坏mRNA或蛋白质的表达。
SEQ ID NO:6中提供了靶向TRAC基因的示例性gRNA。参见WO 2019/097305A2，其相关披露内容通过援引并入本文以用于本文提及的主题和目的。可以使用位于第14号染色体上的TRAC基因序列(GRCh38：第14号染色体：22,547,506-22,552,154；Ensembl；ENSG00000277734)设计其他gRNA序列。在一些实施例中，靶向TRAC基因组区域的gRNA和Cas9在TRAC基因组区域中产生断裂，在TRAC基因中产生插入缺失，从而破坏mRNA或蛋白质的表达。
SEQ ID NO:10中提供了靶向β2M基因的示例性gRNA。还参见WO2019/097305A2，其相关披露内容通过援引并入本文以用于本文提及的目的和主题。可以使用位于第15号染色体上的β2M基因序列(GRCh38坐标：染色体15：44,711,477-44,718,877；Ensembl：ENSG00000166710)来设计其他gRNA序列。在一些实施例中，靶向β2M基因组区域的gRNA和RNA指导的核酸酶在β2M基因组区域中产生断裂，在β2M基因中产生插入缺失，从而破坏mRNA或蛋白质的表达。
表2.sgRNA序列和靶基因序列。
*指示具有2’-O-甲基硫代磷酸酯修饰的核苷酸。
“n”是指5’端处的间隔子序列。
在II型系统中，gRNA还包含称为tracrRNA序列的第二RNA。在II型gRNA中，CRISPR重复序列和tracrRNA序列彼此杂交形成双链体。在V型gRNA中，crRNA形成双链体。在这两个系统中，双链体都结合定点多肽，使得指导RNA和定点多肽形成复合物。在一些实施例中，靶向基因组的核酸由于其与定点多肽的缔合而为复合物提供了靶特异性。因此，靶向基因组的核酸定向定点多肽的活性。
如本领域普通技术人员所理解的，每个指导RNA设计为包含与其基因组靶序列互补的间隔子序列。参见Jinek等人,Science[科学],337,816-821(2012)和Deltcheva等人,Nature[自然],471,602-607(2011)。
在一些实施例中，靶向基因组的核酸(例如，gRNA)是双分子指导RNA。在一些实施例中，靶向基因组的核酸(例如，gRNA)是单分子指导RNA。
双分子指导RNA包含两条链的RNA分子。第一条链在5'至3'方向上包含任选的间隔子延伸序列、间隔子序列和最小CRISPR重复序列。第二条链包含最小tracrRNA序列(与最小CRISPR重复序列互补)、3'tracrRNA序列和任选的tracrRNA延伸序列。
II型系统中的单分子指导RNA(称为“sgRNA”)在5'至3'方向上包含任选的间隔子延伸序列、间隔子序列、最小CRISPR重复序列、单分子引导接头、最小tracrRNA序列、3'tracrRNA序列和任选的tracrRNA延伸序列。任选的tracrRNA延伸序列可以包含为指导RNA贡献另外的功能(例如，稳定性)的元件。单分子指导接头将最小CRISPR重复序列和最小tracrRNA序列连接起来以形成发夹结构。任选的tracrRNA延伸包括一个或多个发夹。V型系统中的单分子指导RNA在5’至3'方向上包含最小CRISPR重复序列和间隔子序列。
“靶序列”在与PAM序列相邻的靶基因中，并且是要被Cas9修饰的序列。“靶序列”在“靶核酸”中的所谓的PAM链上，该靶核酸是包含PAM链和互补的非PAM链的双链分子。本领域技术人员认识到，gRNA间隔子序列与位于目的靶核酸的非PAM链中的互补序列杂交。因此，gRNA间隔子序列是靶序列的RNA等同物。
例如，如果CD70靶序列是5′-GCTTTGGTCCCATTGGTCGC-3′(SEQ ID NO:15)，则gRNA间隔子序列是5′-GCUUUGGUCCCAUUGGUCGC-3′(SEQ ID NO:5)。在另一个实例中，如果TRAC靶序列是5′-AGAGCAACAGTGCTGTGGCC-3′(SEQ ID NO:17)，则gRNA间隔子序列是5′-AGAGCAACAGUGCUGUGGCC-3′(SEQ ID NO:9)。在又另一个实例中，如果β2M靶序列是5′-GCTACTCTCTCTTTCTGGCC-3′(SEQ ID NO:19)，则gRNA间隔子序列是5′-GCUACUCUCUCUUUCUGGCC-3′(SEQ ID NO:13)。gRNA的间隔子经由杂交(即，碱基配对)以序列特异性方式与目的靶核酸相互作用。因此，间隔子的核苷酸序列根据目的靶核酸的靶序列而变化。
在本文的CRISPR/Cas系统中，将间隔子序列设计成与靶核酸的区域杂交，该区域位于该系统中使用的Cas9酶可识别的PAM的5'。间隔子可以与靶序列完全匹配或可以有错配。每个Cas9酶都有特定的PAM序列，使得该酶识别靶DNA。例如，酿脓链球菌识别靶核酸中的包含序列5'-NRG-3'的PAM，其中R包含A或G，其中N是任何核苷酸并且N紧邻由间隔子序列靶向的靶核酸序列的3'。
在一些实施例中，靶核酸序列的长度为20个核苷酸。在一些实施例中，靶核酸的长度小于20个核苷酸。在一些实施例中，靶核酸的长度超过20个核苷酸。在一些实施例中，靶核酸的长度具有至少：5、10、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30或更多个核苷酸。在一些实施例中，靶核酸的长度具有至多：5、10、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30或更多个核苷酸。在一些实施例中，靶核酸序列具有20个紧邻PAM第一个核苷酸的5'的碱基。例如，在包含5'-NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNRG-3'的序列中，靶核酸可以是对应于该多个N的序列，其中N可以是任何核苷酸，并且加下划线的NRG序列是酿脓链球菌PAM。
gRNA中的间隔子序列是定义目的靶基因的靶序列(例如，DNA靶序列，诸如基因组靶序列)的序列(例如，20个核苷酸的序列)。SEQ ID NO:4中提供了靶向CD70基因的gRNA的示例性间隔子序列。SEQ ID NO:8中提供了靶向TRAC基因的gRNA的示例性间隔子序列。SEQID NO:12中提供了靶向β2M基因的gRNA的示例性间隔子序列。
本文披露的指导RNA可以经由crRNA中的间隔子序列靶向任何目的序列。在一些实施例中，指导RNA的间隔子序列与靶基因中的靶序列之间的互补程度可以是约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％。在一些实施例中，指导RNA的间隔子序列与靶基因中的靶序列是100％互补的。在其他实施例中，指导RNA的间隔子序列和靶基因中的靶序列可以包含多达10个错配，例如，多达9个、多达8个、多达7个、多达6个、多达5个、多达4个、多达3个、多达2个或多达1个错配。
可以如本文提供的那样使用的gRNA的非限制性实例提供于WO 2019/097305A2和WO 2019/215500中，每一个先前申请的相关披露内容通过援引并入本文以用于本文提及的目的和主题。对于本文提供的任何gRNA序列，未明确指示修饰的那些意在涵盖未修饰的序列和具有任何合适的修饰的序列。
本文披露的任何gRNA中的间隔子序列的长度可以取决于用于编辑也本文披露的任何靶基因的CRISPR/Cas9系统和组分。例如，来自不同细菌物种的不同Cas9蛋白具有不同的最佳间隔子序列长度。因此，间隔子序列的长度可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50或超过50个的核苷酸。在一些实施例中，间隔子序列的长度可以具有18-24个核苷酸。在一些实施例中，靶向序列的长度可以具有19-21个核苷酸。在一些实施例中，间隔子序列的长度可以包含20个核苷酸。
在一些实施例中，gRNA可以是sgRNA，其可以在sgRNA序列的5'端包含20个核苷酸的间隔子序列。在一些实施例中，sgRNA可以在sgRNA序列的5’端包含少于20个核苷酸的间隔子序列。在一些实施例中，sgRNA可以在sgRNA序列的5’端包含超过20个核苷酸的间隔子序列。在一些实施例中，sgRNA在sgRNA序列的5’末端包含具有17-30个核苷酸的可变长度的间隔子序列。
在一些实施例中，sgRNA在sgRNA序列的3’端不包含尿嘧啶。在其他实施例中，sgRNA可以在sgRNA序列的3’端包含一个或多个尿嘧啶。例如，sgRNA可以在sgRNA序列的3'端包含1-8个尿嘧啶残基，例如，在sgRNA序列的3’端包含1、2、3、4、5、6、7或8个尿嘧啶残基。
本文披露的任何gRNA(包括任何sgRNA)可以是未修饰的。替代性地，它可以含有一个或多个修饰的核苷酸和/或修饰的主链。例如，修饰的gRNA(诸如sgRNA)可以包含一个或多个2'-O-甲基硫代磷酸酯核苷酸，其可以位于5’端、3'端或这两端。
在某些实施例中，多于一个的指导RNA可以与CRISPR/Cas核酸酶系统一起使用。每个指导RNA可以含有不同的靶向序列，使得CRISPR/Cas系统切割多于一种的靶核酸。在一些实施例中，一个或多个指导RNA可以在Cas9 RNP复合物中具有相同或不同的特性，诸如活性或稳定性。当使多于一个指导RNA时，每个指导RNA可以在相同或不同的载体上编码。用于驱动多于一个指导RNA表达的启动子是相同或不同的。
应当理解，在本文所述的方法中可以使用多于一种的合适的Cas9和多于一个的合适的gRNA，例如本领域已知的或本文披露的那些。在一些实施例中，方法包括本领域已知的Cas9酶和/或gRNA。实例可在例如WO2019/097305A2和WO 2019/215500中找到，每一个先前申请的相关披露内容通过援引并入本文以用于本文提及的目的和主题。
在一些实施例中，靶向TRAC基因组区域的gRNA在TRAC基因中产生插入缺失，该TRAC基因包含选自表3中的序列的至少一个核苷酸序列。在一些实施例中，靶向TRAC基因组区域的gRNA(例如，SEQ ID NO:6)在TRAC基因中产生插入缺失，该TRAC基因包含选自表3中的序列的至少一个核苷酸序列。
表3.经编辑的TRAC基因序列。
在一些实施例中，靶向β2M基因组区域的gRNA在β2M基因中产生插入缺失，该β2M基因包含选自表4中的序列的至少一个核苷酸序列。在一些实施例中，靶向β2M基因组区域的gRNA(例如，SEQ ID NO:10)在β2M基因中产生插入缺失，该β2M基因包含选自表4中的序列的至少一个核苷酸序列。
表4.经编辑的β2M基因序列。
在一些实施例中，靶向CD70基因组区域的gRNA在CD70基因中产生插入缺失，该CD70基因包含选自表5中的序列的至少一个核苷酸序列。在一些实施例中，靶向CD70基因组区域的gRNA(例如，SEQ ID NO:2)在CD70基因中产生插入缺失，该CD70基因包含选自表5中的序列的至少一个核苷酸序列。
表5.经编辑的CD70基因序列。
(iii)用于将CAR构建体递送至T细胞的AAV载体
可以使用腺相关病毒(AAV)将编码CAR构建体的核酸递送至细胞。AAV是位点特异性整合到宿主基因组中并且因此可以递送转基因(诸如CAR)的小病毒。反向末端重复序列(ITR)存在于AAV基因组和/或目的转基因的侧翼，并且充当复制起点。AAV基因组中还存在rep和cap蛋白，它们在转录时形成包封用于递送至靶细胞中的AAV基因组的衣壳。这些衣壳上的表面受体赋予AAV血清型，该AAV血清型决定衣壳主要结合哪个靶器官并且因此决定AAV将最高效地感染哪些细胞。目前已知十二种人AAV血清型。在一些实施例中，用于在递送CAR编码核酸中使用的AAV是AAV血清型6(AAV6)。
出于多种原因，腺相关病毒是用于基因疗法的最常用病毒之一。首先，AAV在施用至包括人在内的哺乳动物时不引起免疫应答。第二，将AAV有效地递送至靶细胞，特别是在考虑选择合适的AAV血清型时。最后，因为基因组可以在宿主细胞中持续存在而不整合，AAV具有感染分裂和非分裂细胞的能力。这种特性使它们成为基因疗法的理想候选物。
可以设计编码CAR的核酸，以插入宿主T细胞中的目的基因组位点中。在一些实施例中，靶基因组位点可以在安全港基因座中。
在一些实施例中，编码CAR的核酸(例如，经由供体模板，其可以由病毒载体诸如腺相关病毒(AAV)载体携带)可以被设计成使得它可以插入TRAC基因内的位置以破坏基因工程化T细胞中的TRAC基因并表达CAR多肽。TRAC的破坏导致内源性TCR的功能丧失。例如，TRAC基因中的破坏可以用核酸内切酶(诸如本文所述的那些)和靶向一个或多个TRAC基因组区域的一个或多个gRNA来产生。对TRAC基因和靶区域具有特异性的任何gRNA可用于此目的，例如本文披露的那些。
在一些实例中，TRAC基因中的基因组缺失和由CAR编码区段的替换可以通过同源定向修复或HDR(例如，使用供体模板，其可以是病毒载体诸如腺相关病毒(AAV)载体的一部分)来产生。在一些实施例中，TRAC基因中的破坏可以利用核酸内切酶(如本文披露的那些)和靶向一个或多个TRAC基因组区域的一个或多个gRNA并将CAR编码区段插入TRAC基因中来产生。
如本文披露的供体模板可以含有CAR的编码序列。在一些实例中，CAR编码序列的侧翼可以为两个同源区，以允许使用CRISPR-Cas9基因编辑技术在目的基因组位置处(例如，在TRAC基因处)的高效HDR。在这种情况下，靶基因座处的DNA的两条链都可以被CRISPRCas9酶切割，该酶由对靶基因座具有特异性的gRNA指导。然后发生HDR，以修复双链断裂(DSB)并插入编码CAR的供体DNA。为了使此正确发生，将供体序列设计为具有与靶基因(诸如TRAC基因)中DSB位点周围的序列(下文为“同源臂”)互补的侧翼残基。这些同源臂充当DSB修复的模板，并使HDR成为基本无错误的机制。同源定向修复(HDR)的速率是突变与切割位点之间的距离的函数，因此选择重叠或附近的靶位点很重要。模板可以包括同源区侧翼的额外序列或者可以含有与基因组序列不同的序列，从而允许序列编辑。
替代性地，供体模板可以与DNA中的靶位置不具有同源区，并且可以通过在靶位点切割后通过NHEJ依赖性末端连接而整合。
供体模板可以是单链和/或双链的DNA或RNA，并且可以以线性或环状形式引入细胞中。如果以线性形式引入，则可以通过本领域技术人员已知的方法保护供体序列的末端(例如，以防止核酸外切降解)。例如，将一个或多个双脱氧核苷酸残基添加至线性分子的3'末端和/或将自身互补的寡核苷酸连接至一端或两端。参见例如，Chang等人,(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]84:4959-4963；Nehls等人,(1996)Science[科学]272:886-889。保护外源多核苷酸免于降解的另外方法包括但不限于一个或多个末端氨基的添加和修饰的核苷酸间键联(例如像硫代磷酸酯、氨基磷酸酯和O-甲基核糖或脱氧核糖残基)的使用。
可以将供体模板作为载体分子的一部分引入细胞中，该载体分子具有另外的序列，例如像复制起点、启动子和编码抗生素抗性的基因。此外，可以将供体模板作为裸核酸，作为与诸如脂质体或泊洛沙姆的试剂复合的核酸引入细胞中，或可以通过病毒(例如，腺病毒、AAV、疱疹病毒、逆转录病毒、慢病毒和整合酶缺陷型慢病毒(IDLV))递送。
在一些实施例中，供体模板可以插入在内源启动子附近的位点(例如，下游或上游)，使得其表达可以由内源启动子驱动。在其他实施例中，供体模板可以包含外源启动子和/或增强子，例如组成型启动子、诱导型启动子或组织特异性启动子，以控制CAR基因的表达。在一些实施例中，外源启动子是EF1α启动子。可以使用其他启动子。
此外，外源序列还可以包括转录或翻译调控序列，例如启动子、增强子、隔离子、内部核糖体进入位点、编码2A肽的序列和/或聚腺苷酸化信号。
III.造血细胞恶性肿瘤的治疗
在一些方面，本文提供了用于使用如本文披露的任何抗CD70 CAR T细胞(诸如CTX130细胞)群体治疗患有造血细胞恶性肿瘤(例如，T细胞或B细胞恶性肿瘤、或髓样细胞恶性肿瘤)的人患者的方法。同种异体抗CD70 CAR T细胞疗法可以包括以下两个治疗阶段：(i)调理方案(淋巴细胞清除治疗)，其包括向合适的人患者给予一剂或多剂的一种或多种淋巴细胞清除剂，和(ii)治疗方案(抗CD70 CAR T细胞疗法)，其包括向人患者施用如本文披露的抗CD70 CAR T细胞(诸如CTX130细胞)群体。当适用时，可以向人患者给予多个剂量的抗CD70 CAR T细胞，并且可以在每个剂量的抗CD70 CAR T细胞之前向人患者应用淋巴细胞清除治疗。
(i)患者群体
人患者可以是期望诊断、治疗或疗法的任何人受试者。人患者可以是任何年龄。在一些实施例中，人患者是成人(例如，至少18岁的人)。在一些实施例中，人患者是儿童。在一些实施例中，人患者具有≥60kg的体重。
待通过本文所述的方法治疗的人患者可以是患有造血细胞恶性肿瘤(例如，包含CD70+疾病细胞)、怀疑患有造血细胞恶性肿瘤或有患有造血细胞恶性肿瘤的风险的人患者。在一些实例中，人患者患有T细胞恶性肿瘤、怀疑患有T细胞恶性肿瘤或有T细胞恶性肿瘤的风险。在一些实例中，人患者患有B细胞恶性肿瘤、怀疑患有B细胞恶性肿瘤或有B细胞恶性肿瘤的风险。在一些实例中，人患者患有髓样细胞恶性肿瘤、怀疑患有髓样细胞恶性肿瘤或有髓样细胞恶性肿瘤的风险。怀疑患有造血细胞恶性肿瘤的受试者可能显示造血细胞恶性肿瘤的一种或多种症状，例如不明原因的体重减轻、疲劳、盗汗、气短或腺体肿胀。由造血细胞恶性肿瘤风险的受试者可以是具有造血细胞恶性肿瘤的一种或多种风险因素的受试者，该一种或多种风险因素例如免疫系统减弱、年龄、男性或感染(例如，爱泼斯坦-巴尔病毒感染)。需要抗CD70 CAR T细胞(例如，CTX130细胞)治疗的人患者可以通过常规医学检查(例如，体格检查、实验室检查、活检(例如，骨髓活检和/或淋巴结活检)、磁共振成像(MRI)扫描或超声检查)来鉴定。
在一些实施例中，该人患者患有T细胞恶性肿瘤，例如复发性或难治性T细胞恶性肿瘤。这种人患者可以携带CD70+疾病T细胞。实例包括但不限于皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和T细胞白血病。在一些情况下，T细胞恶性肿瘤可以是CTCL，其可以包括蕈样肉芽肿病(MF)(例如，IIb或更高期)，包括转化型大细胞淋巴瘤或塞扎里综合征(SS)。
在一些情况下，T细胞恶性肿瘤是PTCL。实例包括但不限于血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，其可以是Alk阳性或Alk阴性；成人T细胞白血病或淋巴瘤(ATLL)，其可以排除郁积型亚型(非郁积型ATLL)；以及外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)。
在一些实施例中，该人患者可以患有B细胞恶性肿瘤，例如复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。这种人患者可以携带CD70+疾病B细胞。在一些实例中，该人患者患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。这种人患者可以对先前抗CD19 CAR-T细胞疗法已经历过失败。在其他实例中，该人患者患有套细胞淋巴瘤(MCL)，其是一种侵袭性类型的与不良预后相关的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
在又其他实施例中，该人患者可以患有髓样细胞恶性肿瘤，例如复发性或难治性髓样细胞恶性肿瘤。在一些实例中，该人患者患有急性髓样白血病(AML，也称为急性髓细胞性白血病)。
在一些实施例中，该人患者患有CD70+白血病。在一些实施例中，该人患者患有CD70+T细胞白血病。在一些实施例中，该人患者患有CD70+淋巴瘤。在一些实施例中，该人患者患有CD70+T细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，待通过本文所述的方法治疗的人患者可以是患有包含表达CD70的肿瘤细胞的肿瘤(表达CD70的肿瘤)的人患者，该肿瘤可以通过本领域已知的任何方法鉴定。例如，表达CD70的肿瘤可以在通过代表性肿瘤的切除或芯活检收集的组织中通过免疫组织化学(IHC)来鉴定。在另一个实例中，表达CD70的肿瘤可以在由外周血或骨髓中收集的按免疫分型定义的肿瘤细胞中通过流式细胞术来鉴定。在具体实例中，待通过本文披露的方法治疗的人患者可以患有这样的肿瘤，该肿瘤在生物样品(例如，组织样品诸如淋巴结样品、血液样品或骨髓样品)中的总癌细胞中包含至少10％CD70+肿瘤细胞。
本文披露的任何方法可以进一步包括基于患者中CD70+肿瘤细胞的存在和/或水平鉴定适于同种异体抗CD70 CAR T疗法的人患者的步骤。可以通过例如经由IHC确定从候选患者获得的活检样品中CD70+肿瘤细胞的存在和/或水平来进行鉴定步骤。替代性地，可以通过例如经由流式细胞术确定从候选患者获得的血液样品或骨髓样品中CD70+肿瘤细胞的存在和/或水平来进行鉴定步骤。
待通过本文所述的方法治疗的人患者可以是在治疗后复发和/或对治疗产生抗性和/或对治疗无应答的人患者。非限制性实例包括以下的患者：(a)患有复发性或难治性造血细胞恶性肿瘤(例如，T细胞或B细胞恶性肿瘤、或髓样细胞恶性肿瘤)；(b)患有≥IIB期的SS或蕈样肉芽肿病(MF)，可能需要移植；(c)患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，可能对抗CD19 CAR T细胞疗法无应答；(d)患有PTCL、ATLL(例如，白血病ATLL、淋巴瘤ATLL)或AITL并且对一线全身性疗法已经历过失败；(e)患有ALCL并且对包括维布妥昔单抗的组合疗法已经历过失败；(f)患有ALK+ALCL并且对两个先前疗法线(例如，这其中的一个可以包括维布妥昔单抗)已经历过失败，(g)患有ALK-ALCL并且对一个先前疗法线已经历过失败；或(h)患有MF或SS并且对一种或多种(例如，至少两种)先前全身性疗法(在一些情况下，其可以包括先前莫格利珠单抗疗法)已经历过失败。
待通过本文所述的方法治疗的人患者可以是已经进行最近先前治疗的人患者或未接受先前治疗的患者。例如，待如本文所述治疗的人患者可以在第一剂量的基因修饰T细胞群体之前至少三个月未接受莫格利珠单抗治疗。
使用本文披露的方法治疗的任何人患者可以接受后续治疗。例如，对人患者进行抗细胞因子疗法。在另一个实例中，在用基因工程化T细胞群体治疗之后对人患者进行自体的或同种异体的造血干细胞移植。
可以筛选人患者以确定患者是否有资格经受调理方案(淋巴细胞清除治疗)和/或治疗方案(抗CD70 CAR-T细胞疗法)。例如，有资格进行淋巴细胞清除治疗的人患者不显示以下特征中的一种或多种：(a)东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态的变化>1，(b)临床状态显著恶化(例如，可以增加与调理方案和/或治疗方案相关的AE的潜在风险的临床状态显著恶化)，(c)需要补充氧气以维持大于92％的饱和度水平，(d)不受控制的心律失常，(e)需要血管升压药支持的低血压，(f)活动性感染，以及(g)任何急性神经毒性(例如，≥2急性神经毒性)。
在另一个实例中，有资格进行治疗方案的人患者未表现出以下一个或多个特征：(a)东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态的变化>1；(b)活动性不受控制的感染；(c)临床状态显著恶化(例如，可以增加与同种异体CAR T细胞输注相关的AE的潜在风险的临床状态显著恶化)；以及(d)任何急性神经毒性(例如，≥2急性神经毒性)。
可以增加与调理方案和/或治疗方案相关的AE的潜在风险的临床状态显著恶化可以包括但不限于临床上显著的血细胞减少症恶化、临床上显著的转氨酶水平增加(例如，>3x ULN)、临床上显著的总胆红素增加(例如，>2 x ULN)和临床上显著的血清肌酐增加。
可以基于此类筛选结果筛选人患者并将其排除在调理方案和/或治疗方案之外。例如，如果患者满足以下排除标准中的任一种，则可以将人患者排除在调理方案和/或治疗方案之外：(a)先前同种异体干细胞移植(SCT)；(b)在筛选时距自体SCT不到60天并且具有未消退的严重并发症；(c)先前用任何抗CD70靶向剂治疗；(d)自体CD19 CAR T细胞除外，先前用任何CAR T细胞或任何其他修饰的T或自然杀伤(NK)细胞治疗，并且患者患有DLBCL；(e)对任何淋巴细胞清除治疗或任何治疗方案中的任何赋形剂的已知禁忌症；(f)目前或过去具有症状性的恶性积液的T细胞或B细胞淋巴瘤；(g)噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的临床体征；(h)来自脑脊液(CSF)的可检测恶性细胞或指示脑转移瘤的磁共振成像(MRI)；(i)临床相关CNS病变的病史或存在；(j)在筛选之前6个月内的不稳定型心绞痛、心律失常或心肌梗塞；(k)先前或并发的恶性肿瘤，用治愈性方法治疗的已经缓解>12个月而无需全身性疗法的那些除外(在一些情况下，可以允许基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、充分切除的和原位子宫颈癌、或完全切除并且已经缓解长于3年的先前恶性肿瘤)；以及(l)不受控制的、危及生命的急性细菌、病毒或真菌感染。
可以筛选进行淋巴细胞清除治疗的人患者的接受一剂或多剂的本文披露的抗CD70 CAR T细胞(诸如CTX130细胞)的资格。例如，有资格进行抗CD70 CAR T细胞治疗的进行淋巴细胞清除治疗的人患者不显示以下特征中的一种或多种：(a)东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态的变化>1；(b)活动性不受控制的感染；(c)临床状态显著恶化(例如，可以增加与同种异体CAR T细胞输注相关的AE的潜在风险的临床状态显著恶化)；以及(d)任何急性神经毒性(例如，≥2急性神经毒性)。
在抗CD70 CAR T细胞的每次给药后，可以监测人患者的急性毒性诸如细胞因子释放综合征(CRS)、肿瘤溶解综合征(TLS)、神经毒性(例如，免疫效应细胞相关神经毒性综合征或ICANS)和移植物抗宿主病(GvHD)。另外，可以监测以下不良作用中的一种或多种：低血压、肾功能不全(其可以例如由肾小管样上皮细胞的抑制引起)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、延长的细胞减少症和/或成骨细胞的抑制。在抗CD70 CAR T细胞的每个剂量之后，可以监测人患者的毒性的发展至少28天。
当人患者表现出急性毒性的一种或多种症状时，可以对人患者进行毒性管理。对表现出急性毒性的一种或多种症状的患者的治疗是本领域已知的。例如，可以向表现出CRS症状(例如，心脏、呼吸和/或神经异常)的人患者施用抗细胞因子疗法。另外，可以向未表现出CRS症状的人患者施用抗细胞因子疗法以促进抗CD70 CAR T细胞的增殖。
替代性地或另外，当人患者表现出种急性毒性的一种或多症状时，可以终止对人患者的治疗。如果患者表现出一种或多种不良事件(AE)体征，例如，患者具有实验室发现异常和/或患者显示出疾病进展的体征，则也可以终止患者治疗。
(ii)调理方案(淋巴细胞清除疗法)
适于本文披露的治疗方法的任何人患者可以接受淋巴细胞清除疗法，以减少或清除受试者的内源性淋巴细胞。
淋巴细胞清除是指内源性淋巴细胞和/或T细胞的破坏，该破坏常用于免疫移植和免疫疗法之前。淋巴细胞清除可以通过辐照和/或化学疗法来实现。“淋巴细胞清除剂”可以是当施用至受试者时能够减少、清除或消除内源性淋巴细胞和/或T细胞的任何分子。在一些实施例中，将淋巴细胞清除剂以将淋巴细胞数量与施药物剂之前的淋巴细胞数量相比有效减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、96％、97％、98％或至少99％的量施用。在一些实施例中，将淋巴细胞清除剂以有效减少淋巴细胞数量的量施用，使得受试者中的淋巴细胞数量低于检测限度。在一些实施例中，向受试者施用至少一种(例如，2、3、4、5或更多种)淋巴细胞清除剂。
在一些实施例中，淋巴细胞清除剂是特异性杀伤淋巴细胞的细胞毒性剂。淋巴细胞清除剂的实例包括但不限于氟达拉滨、环磷酰胺、苯达莫司汀、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、达卡巴嗪、马法兰、阿霉素、长春碱、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、依托泊甙磷酸酯、米托蒽醌、克拉屈滨、地尼白介素(denileukin diftitox)或DAB-IL2。在一些情况下，淋巴细胞清除剂可以伴随低剂量辐照。调理方案的淋巴细胞清除效果可以经由常规实践进行监测。
在一些实施例中，本文所述的方法涉及包含一种或多种淋巴细胞清除剂例如氟达拉滨和环磷酰胺的调理方案。待通过本文所述的方法治疗的人患者可以在调理阶段的合适时段(例如，1-5天)内接受多个剂量的一种或多种淋巴细胞清除剂。在淋巴细胞清除期间，患者可以每天一次接受一种或多种淋巴细胞清除剂。在一个实例中，人患者每天接受约20-50mg/m2(例如，20mg/m2或30mg/m2)的氟达拉滨，持续2-4天(例如，3天)和每天接受约300-600mg/m2(例如，500mg/m2)的环磷酰胺，持续2-4天(例如，3天)。在另一个实例中，人患者每天接受约20-30mg/m2(例如，25mg/m2)的氟达拉滨，持续2-4天(例如，3天)和每天接受约300-500mg/m2(例如，300mg/m2或400mg/m2)的环磷酰胺，持续2-4天(例如，3天)。如果需要，环磷酰胺的剂量可以例如增加至多达1,000mg/m2。
然后可以在如本文披露的淋巴细胞清除疗法之后的合适时段内向人患者施用任何抗CD70 CAR T细胞(诸如CTX130细胞)。例如，人患者可以在施用抗CD70 CAR+T细胞(例如，CTX130细胞)之前约2-7天(例如，2、3、4、5、6、7天)经受一种或多种淋巴细胞清除剂。
由于同种异体抗CD70 CAR-T细胞(诸如CTX130细胞)可以提前制备，因此可以将如本文披露的淋巴细胞清除疗法在患有T细胞或B细胞恶性肿瘤的人患者被鉴定为适于本文披露的同种异体抗CD70 CAR-T细胞疗法之后的短时间窗口内(例如，在2周内)应用至该人患者。
本文所述的方法涵盖向人患者再给药抗CD70 CAR+T细胞。在此类情况下，在再给药之前对人患者进行淋巴细胞清除治疗。例如，可以对人患者进行第一淋巴细胞清除治疗和第一剂量的CTX130，之后进行第二淋巴细胞清除治疗和第二剂量的CTX130。在另一个实例中，可以对人患者进行第一淋巴细胞清除治疗和第一剂量的CTX130、第二淋巴细胞清除治疗和第二剂量的CTX130以及第三淋巴细胞清除治疗和第三剂量的CTX130。
在任何淋巴细胞清除步骤之前(例如，在初始淋巴细胞清除步骤之前或在联合再给药抗CD70 CAR T细胞(诸如CTX130细胞)的任何后续淋巴细胞清除步骤之前)，可以筛选人患者的一种或多种特征以确定患者是否有资格进行淋巴细胞清除治疗。例如，在淋巴细胞清除之前，有资格进行淋巴细胞清除治疗的人患者不显示以下特征中的一种或多种：(a)东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态的变化>1，(b)临床状态显著恶化(例如，可以增加与淋巴细胞清除治疗相关的AE的潜在风险的临床状态显著恶化)，(c)需要补充氧气以维持大于92％的饱和度水平，(d)不受控制的心律失常，(e)需要血管升压药支持的低血压，(f)活动性感染，以及(g)任何急性神经毒性(例如，≥2急性神经毒性)。在一些实例中，可以增加与淋巴细胞清除治疗相关的不良事件的潜在风险的临床状态显著恶化包括但不限于临床上显著的任何血细胞减少症恶化、临床上显著的转氨酶水平增加(例如，>3 x ULN)、临床上显著的总胆红素增加(例如，>2 x ULN)和/或临床上显著的血清肌酐增加。
淋巴细胞清除后，可以筛选人患者的一种或多种特征以确定患者是否有资格进行用抗CD70 CAR T细胞的治疗。例如，在抗CD70 CAR T细胞治疗之前和淋巴细胞清除治疗之后，有资格进行抗CD70 CAR T细胞治疗的人患者不显示以下特征中的一种或多种：(a)东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态的变化>1；(b)活动性不受控制的感染；(c)临床状态显著恶化(例如，可以增加与同种异体CAR T细胞输注相关的AE的潜在风险的临床状态显著恶化)；以及(d)任何急性神经毒性(例如，≥2急性神经毒性)。
(iii)抗CD70 CAR T细胞的施用
本披露的方面提供了治疗T细胞或B细胞恶性肿瘤的方法，这些方法包括对人患者进行淋巴细胞清除治疗并且向人患者施用一定剂量的本文所述的基因工程化T细胞(例如，CTX130细胞)群体。
施用抗CD70 CAR T细胞可以包括通过下述方法或途径将基因工程化T细胞群体放置(例如，移植)至人患者体内，该方法或途径使得将基因工程化T细胞群体至少部分定位于所需位点(诸如肿瘤位点)，使得可以产生一种或多种所需效果。基因工程化T细胞群体可以通过任何适当的途径施用，该途径使得递送至受试者中的所需位置，在该位置中至少一部分植入的细胞或细胞组分保持活力。在施用至受试者之后细胞的活力期可以短至数小时(例如，二十四小时)至几天，至长达数年，或甚至受试者的寿命(即长期植入)。例如，在本文所述的一些方面，有效量的基因工程化T细胞群体可以经由全身性施用途径(诸如腹膜内或静脉内途径)施用。
在一些实施例中，全身性施用基因工程化T细胞群体，这是指将细胞群体以不同于直接施用至靶位点、组织或器官的方式施用，使得其进入受试者的循环系统且从而经受代谢和其他类似过程。施用的合适模式包括注射、输注、滴注或摄取。注射包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、心室内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内、脊髓内和胸骨内注射和输注。在一些实施例中，途径是静脉内。
有效量是指预防或减轻医学病症(例如，T细胞或B细胞恶性肿瘤)的至少一种或多种体征或症状所需的基因工程化T细胞群体的量，且涉及足以提供所需效果(例如，治疗患有医学病症的受试者)的基因工程化T细胞群体的量。有效量还包括足以预防或延迟疾病症状的发展、改变疾病症状的进程(例如但不限于减缓疾病症状的进展)或逆转疾病症状的量。应当理解，对于任何给定的情况，本领域的普通技术人员可以使用常规实验来确定适当的有效量。
基因工程化T细胞群体的有效量可以包含约1x107个CAR+细胞至约1x109个CAR+细胞，例如约3x107个细胞至约1x109个细胞，这些细胞表达结合CD70的CAR。
基因工程化T细胞群体的有效量可以包含约3.0x107个细胞至约9x108个细胞，这些细胞表达抗CD70 CAR(CAR+细胞)，例如CAR+CTX130细胞。在一些实施例中，基因工程化T细胞群体的有效量可以包含至少3.0x108个CAR+CTX130细胞、至少4x108个CAR+CTX130细胞、至少4.5x108个CAR+CTX130细胞、至少5x108个CAR+CTX130细胞、至少5.5x108个CAR+CTX130细胞、至少6x108个CAR+CTX130细胞、至少6.5x108个CAR+CTX130细胞、至少7x108个CAR+CTX130细胞、至少7.5x108个CAR+CTX130细胞、至少8x108个CAR+CTX130细胞、至少8.5x108个CAR+CTX130细胞或至少9x108个CAR+CTX130细胞。在一些实例中，CAR+CTX130细胞的量可以不超过1x109个细胞。
在一些实施例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量的范围可以为从约3.0x107至约3x108个CAR+T细胞，例如约1x107至约1x108个CAR+T细胞或约1x108至约3x108个CAR+T细胞。在一些实施例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量的范围可以为从约1.5x108至约3x108个CAR+T细胞。
在一些实施例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量的范围可以为从约3.0x108至约9x108个CAR+T细胞，例如约3.5x108至约6x108个CAR+T细胞或约3.5x108至约4.5x108个CAR+T细胞。在一些实施例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量的范围可以为从约4.5x108至约9x108个CAR+T细胞。在一些实施例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量的范围可以为从约4.5x108至约6x108个CAR+T细胞。在一些实施例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量的范围可以为从约6x108至约9x108个CAR+T细胞。在一些实施例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量的范围可以为从约7.5x108至约9x108个CAR+T细胞。
在具体实例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量可以包含约3.0x108个CAR+T细胞。例如，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量可以包含约4.5x108个CAR+T细胞。在其他实例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量可以包含约6x108个CAR+T细胞。在一些实例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量可以包含约7.5x108个CAR+T细胞。在又其他实例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量可以包含约9x108个CAR+T细胞。
在一些实施例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量的范围可以为从约3x108至约9x108个CAR+T细胞。在一些实施例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量的范围可以为从约3x108至约7.5x108个CAR+T细胞。在一些实施例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量的范围可以为从约3x108至约6x108个CAR+T细胞。在一些实施例中，如本文披露的基因工程化T细胞群体(例如，CTX130细胞)的有效量的范围可以为从约3x108至约4.5x108个CAR+T细胞。
在一些实施例中，基因工程化T细胞群体的有效量可以包含一定剂量，例如包含约3.0x108个CAR+CTX130细胞至约9x108个CAR+CTX130细胞的剂量，例如本文披露的任何剂量或剂量范围的基因工程化T细胞群体。在一些实例中，有效量是4.5x106个CAR+CTX130细胞。在一些实例中，有效量是6x108个CAR+CTX130细胞。在一些实例中，有效量是7.5x108个CAR+CTX130细胞。在一些实例中，有效量是9x108个CAR+CTX130细胞。
在一些实例中，可以向患有CTCL，例如蕈样肉芽肿病(MF)伴大细胞转化的患者给予合适剂量的CTX130细胞，例如约3x107至约6x108个CAR+CTX130细胞。可以向这种MF患者施用约3x107个CAR+CTX130细胞。替代性地，可以向MF患者施用约1x108个CAR+CTX130细胞。在另一个实例中，可以向MF患者施用约3x108个CAR+CTX130细胞。在另一个实例中，可以向MF患者施用约4.5x108个CAR+CTX130细胞。在另一个实例中，可以向MF患者施用约6x108个CAR+CTX130细胞。在另一个实例中，可以向MF患者施用约7.5x108个CAR+CTX130细胞。在另一个实例中，可以向MF患者施用约9x108个CAR+CTX130细胞。
在一些实例中，可以向患有CTCL，例如蕈样肉芽肿病(MF)伴大细胞转化的患者给予合适剂量的CTX130细胞，例如约9x109至约1x109个CAR+CTX130细胞。可以向这种MF患者施用约9x109个CAR+CTX130细胞。替代性地，可以向MF患者施用约1x109个CAR+CTX130细胞。
在一些实施例中，将合适剂量的CTX130细胞由药物组合物的一个或多个小瓶施用，每个小瓶包含约1.5x108个CAR+CTX130细胞。在一些实施例中，将合适剂量的CTX130细胞由药物组合物的一个或多个小瓶施用，每个小瓶包含约3x108个CAR+CTX130细胞。在一些实施例中，将合适剂量的CTX130细胞以一倍或多倍的1.5x108个CAR+CTX130细胞，例如1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或6倍的1.5x108个CAR+CTX130细胞施用至受试者。在一些实施例中，将合适剂量的CTX130细胞由药物组合物的一个或多个完全或部分小瓶施用。
本文所述的抗CD70 CAR T细胞疗法的功效可以由熟练的临床医生确定。如果T细胞或B细胞恶性肿瘤的任何一种或所有体征或症状(举一个例子，以有益的方式改变CD70的水平(例如，降低至少10％))或其他临床上可接受的症状或标记物得到改善或减轻，则抗CD70 CAR T细胞疗法被视为“有效的”。功效还可以通过如通过住院治疗或需要医疗干预所评估的受试者恶化的失败(例如，T细胞或B细胞恶性肿瘤进展停止或至少减缓)来测量。测量这些指标的方法是本领域技术人员已知的和/或本文所述的。治疗包括对人患者中T细胞或B细胞恶性肿瘤的任何治疗，并且包括：(1)抑制疾病，例如阻止或减缓症状的进展；或者(2)减轻疾病，例如引起症状消退；以及(3)预防或降低症状发展的可能性。
本文所述的治疗方法涵盖重复淋巴细胞清除和抗CD70 CAR T细胞的再给药。在抗CD70 CAR T细胞的每次再给药之前，对患者进行另一次淋巴细胞清除治疗。抗CD70 CAR T细胞的剂量可以对于第一、第二和第三剂量是相同的。例如，第一、第二和第三剂量中的每一个可以是1x107个CAR+细胞、3x107个CAR+细胞、1x108个CAR+细胞、1.5x108个CAR+细胞、3x108个CAR+细胞、4.5x108个CAR+细胞、6x108个CAR+细胞、7.5x108个CAR+细胞或9x108个CAR+细胞。在其他情况下，抗CD70 CAR T细胞的剂量可以随着剂量数增加而在CAR+细胞数上增加。例如，第一剂量是1x107个CAR+细胞，第二剂量是1x108个CAR+细胞，并且第三剂量是1x109个CAR+细胞。替代性地，CAR+细胞的第一剂量低于CAR+细胞的第二和/或第三剂量，例如，第一剂量是1x107个CAR+细胞并且第二和第三剂量是1x109个CAR+细胞。在一些实例中，抗CD70 CAR T细胞的剂量可以对于每个后续剂量增加1.5x108个CAR+细胞。
在抗CD70 CAR T细胞的每次施用后可以评估患者的再给药。例如，在第一剂量的抗CD70 CAR T细胞后，如果人患者不显示以下中的一种或多种，则该患者可以有资格接受第二剂量的抗CD70 CAR T细胞：(a)剂量限制性毒性(DLT)，(b)在72小时内未消退至2级的4级CRS，(c)>1级GvHD，(d)≥3级神经毒性，(e)活动性感染，(f)血流动力学不稳定，以及(g)器官功能障碍。在另一个实例中，在第二剂量的抗CD70 CAR T细胞后，如果人患者不显示以下中的一种或多种，则人患者可以有资格接受第三剂量的CTX130：(a)剂量限制性毒性(DLT)，(b)在72小时内未消退至2级的4级CRS，(c)>1级GvHD，(d)≥3级神经毒性，(e)活动性感染，(f)血流动力学不稳定，以及(g)器官功能障碍。
在一些实施例中，可以向如本文披露的人患者给予多个剂量的抗CD70 CAR T细胞(例如，如本文披露的CTX130细胞)，即再给药。可以向人患者总共给予至多三个剂量(即，不超过2次的再给药)。两个连续剂量之间的间隔可以是约8周至约2年。在一些实例中，如果患者在第一剂量(或第二剂量)之后实现部分应答(PR)或完全应答(CR)并且随后在最后一次剂量的2年内进展，则可以向人患者再给药。在其他实例中，当人患者在最近剂量之后实现PR(而非CR)或疾病稳定(SD)时，可以向该患者再给药。
在一些情况下，抗CD70 CAR T细胞的再给药可以在抗CD70 CAR T细胞的第一剂量之后长达12周发生。在12周时，可以向人患者再给药至多两次。当向患者施用两个剂量时，可以在第一剂量之后3-6周或9-12周施用第二剂量。当向患者施用三个剂量，可以在第一剂量之后的9-12周施用第三剂量，并且可以在第一剂量之后3-6周施用第二剂量。
在抗CD70 CAR T细胞的每次给药后，可以监测人患者的急性毒性诸如细胞因子释放综合征(CRS)、肿瘤溶解综合征(TLS)、神经毒性、移植物抗宿主病(GvHD)和/或中靶脱肿瘤毒性(例如，由于抗CD70 CAR T细胞针对激活的T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞、成骨细胞和/或肾小管样上皮细胞的活性)和/或不受控制的T细胞增殖。另外，可以监测以下不良作用中的一种或多种：低血压、肾功能不全(其可以例如由肾小管样上皮细胞的抑制引起)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、延长的细胞减少症和/或成骨细胞的抑制。在抗CD70 CAR T细胞的每个剂量之后，可以监测人患者的毒性的发展至少28天。如果观察到毒性的发展，可以对人患者进行毒性管理。对表现出急性毒性的一种或多种症状的患者的治疗是本领域已知的。例如，可以向表现出CRS症状(例如，心脏、呼吸和/或神经异常)的人患者施用抗细胞因子疗法。另外，可以向未表现出CRS症状的人患者施用抗细胞因子疗法以促进抗CD70 CAR T细胞的增殖。
本文所述的抗CD70 CAR T细胞治疗方法可以用于已经受过先前抗癌疗法诸如先前抗CD19 CAR T细胞疗法、先前一线全身性疗法、先前组合疗法或先前莫格利珠单抗疗法的人患者上。
本文所述的抗CD70 CAR T细胞治疗方法也可以用于组合疗法中。例如，本文所述的抗CD70 CAR T细胞治疗方法可以与其他治疗剂共同使用，这些其他治疗剂用于治疗T细胞或B细胞恶性肿瘤，或用于增强基因工程化T细胞群体的功效和/或降低基因工程化T细胞群体的副作用。
IV.用于治疗造血细胞恶性肿瘤的试剂盒
本披露还提供了用于在用于治疗造血细胞恶性肿瘤(例如，T细胞恶性肿瘤、B细胞恶性肿瘤或髓样细胞恶性肿瘤)的方法中使用如本文所述的抗CD70 CAR T细胞群体(诸如CTX130细胞)的试剂盒。此类试剂盒可以包括一个或多个容器，该一个或多个容器包含第一药物组合物和第二药物组合物以及药学上可接受的载剂，该第一药物组合物包含一种或多种淋巴细胞清除剂，该第二药物组合物包含任何核酸或基因工程化T细胞群体(例如，本文所述的那些)。
在一些实施例中，试剂盒可以包括用于在本文所述的任何方法中使用的说明书。所包括的说明书可以包括向受试者施用第一和/或第二药物组合物以在人患者中实现预期活性的描述。试剂盒可以进一步包括基于鉴定人患者是否需要治疗来选择适于治疗的人患者的描述。在一些实施例中，说明书包括向需要治疗的人患者施用第一药物组合物和第二药物组合物的描述。
与使用本文所述的抗CD70 CAR T细胞(诸如CTX130细胞)群体相关的说明书通常包括关于剂量、给药时间表和用于预期治疗的施用途径的信息。容器可以是单位剂量、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。在本披露的试剂盒中提供的说明书典型地是在标签或包装插页上的书面说明书。标签或包装插页指示基因工程化T细胞群体用于治疗、延迟发作和/或缓解受试者的造血细胞(例如，T细胞、B细胞或髓样细胞)恶性肿瘤。
本文提供的试剂盒在合适的包装中。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶子、罐子、柔性包装等。还考虑了与特定装置(诸如吸入器、鼻施用装置或输注装置)组合使用的包装。试剂盒可以具有无菌的进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有能够被皮下注射针刺破的塞子的小瓶)。容器还可以具有无菌的进入口。药物组合物中的至少一种活性剂是如本文披露的抗CD70 CAR-T细胞(诸如CTX130细胞)群体。
试剂盒可以任选地提供另外组分，诸如缓冲液和解释性信息。通常，试剂盒包括容器和在容器上或与容器关联的标签或一个或多个包装插页。在一些实施例中，本披露提供了包含上述试剂盒的内容物的制品。
通用技术
除非另有指示，否则本披露的实践将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，这些技术在本领域的技术范围内。此类技术在以下文献中有充分说明：诸如Molecular Cloning:A Laboratory Manual[分子克隆：实验室手册],第二版(Sambrook等人,1989)Cold Spring Harbor Press[冷泉港出版社]；Oligonucleotide Synthesis[寡核苷酸合成](M.J.Gait编辑,1984)；Methods inMolecular Biology[分子生物学方法],Humana Press[哈玛纳出版社]；Cell Biology:ALaboratory Notebook[细胞生物学：实验室笔记本](J.E.Cellis编辑,1989)AcademicPress[学术出版社]；Animal Cell Culture[动物细胞培养](R.I.Freshney编辑1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture[细胞和组织培养导论](J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press[普莱纽姆出版社]；Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures[细胞和组织培养：实验室程序](A.Doyle,J.B.Griffiths和D.G.Newell编辑1993-8)J.Wiley and Sons[约翰威立父子出版公司]；Methods inEnzymology[酶学方法](Academic Press,Inc.[学术出版社公司])；Handbook ofExperimental Immunology[实验免疫学手册](D.M.Weir和C.C.Blackwell编辑)；GeneTransfer Vectors for Mammalian Cells[哺乳动物细胞的基因转移载体](J.M.Miller和M.P.Calos编辑,1987)；Current Protocols in Molecular Biology[分子生物学当前方案](F.M.Ausubel等人编辑1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction[PCR:聚合酶链反应],(Mullis等人编辑1994)；Current Protocols in Immunology[免疫学现行方案](J.E.Coligan等人编辑,1991)；Short Protocols in Molecular Biology[分子生物学简短方案](Wiley and Sons[威利父子出版社],1999)；Immunobiology[免疫生物学](C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies[抗体](P.Finch,1997)；Antibodies:apractice approach[抗体：实用方法](D.Catty.编辑,IRL Press[IRL出版社],1988-1989)；Monoclonal antibodies:a practical approach[单克隆抗体：实用方法](P.Shepherd和C.Dean编辑,Oxford University Press[牛津大学出版社],2000)；Usingantibodies:a laboratory manual[使用抗体：实验室手册](E.Harlow和D.Lane(ColdSpring Harbor Laboratory Press[冷泉港实验室出版社],1999)；The Antibodies[抗体](M.Zanetti和J.D.Capra编辑Harwood Academic Publishers[哈伍德学术出版社],1995)；DNA Cloning:A practical Approach[DNA克隆：实用方法],第I和II卷(D.N.Glover编辑1985)；Nucleic Acid Hybridization[核酸杂交](B.D.Hames和S.J.Higgins编辑(1985；Transcription and Translation[转录和翻译](B.D.Hames和S.J.Higgins编辑(1984；Animal Cell Culture[动物细胞培养](R.I.Freshney编辑(1986；Immobilized Cells andEnzymes[固定化细胞和酶](lRL Press[lRL出版社],(1986；以及B.Perbal,A practicalGuide To Molecular Cloning[分子克隆实用指南](1984)；F.M.Ausubel等人(编辑)。
无需进一步详细阐述，据信本领域的普通技术人员可以基于以上描述在其最大程度上利用本发明。因此以下具体实施例将被解释为仅是说明性的，并且无论如何并非以任何方式限制本披露的其余内容。本文引用的所有出版物均通过援引并入以用于本文提及的目的或主题。
实例
为了可以更充分地理解所述的本发明，阐述了以下实例。提供本申请中所述的实例以说明本文提供的方法和组合物，并且并非以任何方式解释为限制其范围。
实例1：具有多个基因敲除的T细胞的产生。
此实例描述了使用CRISPR/Cas9基因编辑技术来产生同时缺乏两个或三个基因表达的人T细胞。具体地，将T细胞受体(TCR)基因(在TCRα常数(TRAC)区域中编辑的基因)、β2-微球蛋白(β2M)基因和分化簇70(CD70)基因通过CRISPR/Cas9基因编辑进行编辑，以产生在两个或更多个所列基因中具有缺陷的T细胞。为了简明起见，使用以下缩写：
2X KO：TRAC-/β2M-
3X KO(CD70)：TRAC-/β2M-/CD70-
用Cas9:gRNA RNP复合物对激活的原代人T细胞进行电穿孔。核转染混合物含有NucleofectorTM溶液、5x106个细胞、1μM Cas9和5μM gRNA(如Hendel等人,Nat Biotechnol.[自然生物技术]2015；33(9):985-989,PMID:26121415中所述)。为了产生双重敲除T细胞(2X KO)，用两种不同的RNP复合物对细胞进行电穿孔，每种复合物含有Cas9蛋白和以下sgRNA之一：处于以上指示浓度的TRAC(SEQ ID NO:6)和β2M(SEQ ID NO:10)。为了产生三重敲除T细胞(3X KO)，用三种不同的RNP复合物对细胞进行电穿孔，每种RNA复合物含有Cas蛋白和以下sgRNA之一：(a)TRAC(SEQ ID NO:6)、β2M(SEQ ID NO:10)和CD70(SEQ ID NO:2或66)。也可以使用gRNA的未修饰形式(或其他修饰的形式)(例如，SEQ ID NO:3、7、11和/或67)。还参见表6中的序列。
表6.gRNA序列/靶序列。
电穿孔后约一(1)周，将细胞不处理或用佛波豆蔻醚乙酸盐(PMA)/离子霉素处理过夜。第二天将细胞处理用于流式细胞术(参见例如，Kalaitzidis D等人,J Clin Invest[临床研究杂志]2017；127(4):1405-1413)，以评估在经编辑的细胞群体的细胞表面的TRAC、β2M和CD70表达水平。使用了以下一抗(表7)：
表7.抗体。
表8示出了非常高效的多基因编辑。对于三重敲除细胞，80％的活细胞缺乏TCR、β2M和CD70的表达(表8)。
表8.在3KO细胞群体中缺乏表达的活细胞的百分比。
| TRAC KO | β2M KO | CD70 KO | 3KO | |
| 3KO(CD70) | 99％ | 79％ | 99％ | 80％ |
为了评估T细胞中的三重基因编辑是否影响细胞扩增，在编辑后的两周时段内，计数了双重和三重基因编辑的T细胞(未编辑的T细胞用作对照)中的细胞数量。产生5x106个细胞，并针对T细胞的每种基因型进行铺板。
在电穿孔后窗口测试中，细胞增殖(扩增)继续进行。在双重(β2M-/TRAC-)和三重β2M-/TRAC-/CD70-)敲除T细胞中观察到类似的细胞增殖，如通过活细胞数所指示的(数据未示出)。这些数据表明多基因编辑不影响T细胞健康，如通过T细胞增殖所测量的。
实例2：具有多个敲除的抗CD70 CAR T细胞的产生。
此实例描述了同种异体人T细胞的产生，这些同种异体人T细胞缺乏TCR基因、β2M基因和/或CD70基因的表达，并且表达靶向CD70的嵌合抗原受体(CAR)。这些细胞命名为TCR-/β2M-/CD70-/抗CD70 CAR+或3 x KO(CD70)CD70 CAR+。
将重组腺相关腺病毒载体血清型6(AAV6)(MOI 50,000)(其包含SEQ ID NO:43的核苷酸序列(包含SEQ ID NO:44中的供体模板，该供体模板编码包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的抗CD70 CAR))与Cas9:sgRNA RNP(1μM Cas9，5μM gRNA)一起递送以激活同种异体人T细胞。使用以下sgRNA：TRAC(SEQ ID NO:6)、β2M(SEQ ID NO:10)和CD70(SEQ ID NO:2或66)。也可以使用gRNA的未修饰形式(或其他修饰的形式)(例如，SEQ ID NO:3、7、11和/或67)。电穿孔后约一(1)周，将细胞进行处理用于流式细胞术，以评估经编辑的细胞群体的细胞表面的TRAC、β2M和CD70表达水平。使用了以下一抗(表9)：
表9.抗体。
| 抗体 | 克隆 | Fluor | 目录# | 稀释度 |
| TCR | BW242/412 | PE | 130-091-236(美天旎公司) | 1:100 |
| β2M | 2M2 | PE-Cy7 | 316318(百进公司) | 1:100 |
| CD70 | 113-16 | FITC | 355105(百进公司) | 1:100 |
T细胞比例测定。然后使用以下抗体通过流式细胞术评估经编辑的T细胞群体中CD4+和CD8+细胞的比例(表10)：
表10.抗体。
| 抗体 | 克隆 | Fluor | 目录# | 稀释度 |
| CD4 | RPA-T4 | BV510 | 300545(百进公司) | 1:100 |
| CD8 | SK1 | BV605 | 344741(百进公司) | 1:100 |
在经编辑的抗CD70 CAR T细胞群体中实现了高效率的基因编辑和CAR表达。另外，编辑未不利地改变CD4/CD8 T细胞群体。图1示出了三重敲除CAR T细胞中的非常高效基因编辑和抗CD70 CAR表达。超过55％的活细胞缺乏TCR、β2M和CD70的表达，并且还表达抗CD70CAR。图2显示TRAC-/β2M-/CD70-/抗CD70 CAR+细胞中CD4/CD8 T细胞亚群的正常比例保持不变，这表明如通过CD4/CD8 T细胞亚群的比例测量的，这些多基因编辑不影响T细胞生物学。
实例3：CD70 KO对抗CD70 CAR T细胞体外增殖的影响。
为了进一步评估破坏CAR T细胞中CD70基因的影响，如实例2所述产生抗CD70 CART细胞。具体地，使用两种不同的gRNA(T7(SEQ ID NO:2和T8(SEQ ID NO:66))产生TRAC-/β2M-/CD70-抗CD70 CAR+T细胞。电穿孔后，通过在编辑后的两周时段内计数双重或三重基因编辑的T细胞来评估细胞扩增。产生5x106个细胞，并针对T细胞的每种基因型进行铺板。通过计数活细胞数来确定增殖。图3显示相对于双重敲除TRAC-/β2M-/抗CD70 CAR+T细胞，用T7或T8 gRNA产生的三重敲除TRAC-/β2M-/CD70-/抗CD70 CAR+T细胞表现出更大的细胞扩增。这些数据表明敲除CD70基因使抗CD70 CAR+T细胞具有细胞增殖优势。
实例4：CD70 KO改善多种细胞类型中的细胞杀伤。
在各种癌细胞系中的CD70表达。在各种癌细胞系中测量了相对CD70表达，以进一步评价抗CD70 CAR+T细胞杀伤各种癌症类型的能力。使用Alexa Fluor 647抗人CD70抗体(百进公司目录号355115)通过流式细胞术分析测量CD70表达。使用图4A中的FITC抗人CD70抗体(百进公司目录号355105)通过流式细胞术(表11A，图4A)评价癌细胞系的CD70表达。SKOV-3(卵巢)、HuT78(淋巴瘤)、NCI-H1975(肺)和Hs-766T(胰腺)细胞系表现出的CD70表达水平与ACHN相似或更高，但低于A498(表22，图4A)。
急性髓样白血病(AML)可以表达高水平的CD70。在以下若干种急性髓样白血病细胞系中通过流式细胞术分析测量CD70表达：THP-1、MV-4-11、EOL-1、HL-60、Kasumi-1和KG1。表11B显示这些细胞表达CD70并且全部可以由抗CD70 CAR T细胞靶向，如通过本文所述的细胞杀伤数据证明的。
表11A.在癌细胞系中的CD70表达。
表11B.在白血病细胞系中的CD70表达。
| 示例性AML细胞系 | 通过流式细胞术测定的CD70表达 |
| THP-1 | 88.9％ |
| MV-4-11 | 99.9％ |
| EOL-1 | 70.1％ |
| HL-60 | 12.5％ |
| Kasumi-1 | 19.4％ |
| KG1 | 14.8％ |
细胞杀伤。确定了抗CD70 CAR+T细胞选择性杀伤表达CD70的细胞的能力。设计流式细胞术测定以测试3X KO(CD70)(TRAC-/B2M-/CD70-)抗CD70 CAR+T细胞对癌细胞悬浮液系(例如，称为“靶细胞”的K562、MM.1S、HuT78和MJ癌细胞)的杀伤。使用的三种靶细胞系是表达CD70的癌细胞(例如，MM.1S、HuT78和MJ)，而用作阴性对照癌细胞的第三种缺乏CD70表达(例如，K562)。将TRAC-/B2M-/CD70-/抗CD70 CAR+T细胞与表达CD70的MM.1S、HuT78或MJ细胞系或CD70阴性K562细胞系共培养。将靶细胞用5μM efluor670(伊生物技术公司(eBiosciences))标记，洗涤，并且以50,000个靶细胞/孔的密度接种在96孔U型底板中。将靶细胞与TRAC-/B2M-/CD70-抗CD70 CAR+T细胞以不同比率(0.5:1、1:1、2:1和4:1CAR+T细胞比靶细胞)共培养并孵育过夜。共培养24小时后确定靶细胞杀伤。洗涤细胞，并且向每个孔中添加200μL含有1:500稀释的5mg/mL DAPI(分子探针公司(Molecular Probes))的培养基(以计算死亡/垂死的细胞)。然后通过流式细胞术分析细胞，并且对剩余的活靶细胞量进行定量。
图4B、图4C、图4D和图4E展示了TRAC-/B2M-/CD70-抗CD70 CAR+T细胞(例如，CTX130)的选择性靶细胞杀伤。与3X KO(CD70)CAR+T细胞共培养24小时，即使在CAR+T细胞与表达CD70的靶细胞的0.5:1的低比率下，也几乎完全杀伤T细胞淋巴瘤细胞(HuT78)(图4D)。同样，24小时共培养在所有测试的CAR+T细胞与靶细胞比率下导致对多发性骨髓瘤细胞(MM.1S)的几乎完全杀伤(图4C)。类似地，24小时共培养在所有测试的CAR+T细胞与靶细胞比率下导致对高CD70表达T细胞淋巴瘤细胞(MJ)的有效细胞溶解。图4E示出了相对于较低表达CD70的T细胞淋巴瘤细胞(HuT78)的细胞溶解。发现对靶细胞的杀伤具有选择性，因为TRAC-/B2M-CD70-/抗CD70 CAR+T细胞在任何测试的效应物:靶细胞比率下均不诱导高于对照样品(例如，单独的癌细胞或者与无RNP T细胞共培养)的水平的CD70缺陷型K562细胞杀伤(图4B)。图4F-4K证明TRAC-/B2M-/CD70-抗CD70 CAR+T细胞(例如，CTX130)能够有效杀伤各种表达CD70的AML细胞系。具体地，24小时共培养导致对各种急性髓样白血病细胞系，包括MV411(图4F)、EOL-1(图4G)、HL60(图4H)、Kasumi-1(图4H)、KG1(图4J)和THP-1细胞(图4K)的有效杀伤。另外，数据证明抗CD70 CAR T细胞对急性髓样白血病细胞的杀伤作用随着抗CD70 CAR T细胞的增加剂量而增加。
实例5：CTX130细胞的功效：皮肤T细胞淋巴瘤肿瘤异种移植物模型中的治疗。
使用小鼠中的皮下T细胞淋巴瘤(Hu T78或Hh)肿瘤异种移植物模型，在体内评价了表达抗CD70 CAR的T细胞消除T细胞淋巴瘤的能力。
如上使用CRISPR/Cas9和AAV6(参见例如，实例2)，以使用靶向CD70的CAR构建体(SEQ ID NO:46)产生缺乏TCR、β2M、CD70的表达但伴随TRAC基因座的表达的人抗CD70 CAR+T细胞。在此实例中，首先用3种不同的Cas9对激活的T细胞进行电穿孔：含有靶向TRAC(SEQID NO:6)、β2M(SEQ ID NO:10)和CD70(SEQ ID NO:2)的sgRNA的sgRNA RNP复合物。使用AAV6递送的DNA模板(SEQ ID NO:43)(编码包含SEQ ID NO:46氨基酸序列的抗CD70 CAR)通过同源定向修复来修复TRAC基因座处的DNA双链断裂，该模板含有侧翼于嵌合抗原受体盒(-/+基因表达的调控元件)的TRAC基因座的右和左同源臂。
所得的修饰的T细胞是TRAC-/β2M-/CD70-抗CD70 CAR+T细胞(CTX130)。使用转化药物开发有限责任公司(Translational Drug Development,LLC)(亚利桑那州斯科茨代尔(Scottsdale,AZ))采用的方法，在NOG小鼠中评价了这些抗CD70 CAR+T细胞改善由CD70+T细胞淋巴瘤细胞系引起的疾病的能力。简言之，在开始研究之前5-7天，将12只5-8周龄雌性CIEA NOG(NOD.Cg-PrkdcscidI12rgtm1Sug/JicTac)小鼠单独饲养在通风微隔离的笼子里，在无病原体的条件下维持。小鼠接受在右后侧腹中3x106个T细胞淋巴瘤细胞(HuT78或Hh)的皮下接种。当平均肿瘤大小达到25-75mm3(约50mm3的靶标)时，将小鼠进一步分为2个治疗组，如表12中所示。在第1天，根据表12，治疗组2接受200μl的单剂量静脉内抗CD70CAR+T细胞。
表12.治疗组。
从治疗开始日起每周2次测量肿瘤体积。到注射后第12天，用抗CD70CAR T细胞治疗的HuT78肿瘤开始在5只治疗的小鼠中的4只中显示出肿瘤体积的减少(图5A)。另外的肿瘤到第30天以及在研究的其余时间内消除(图5A)。在90天研究期内显著抑制HuT78肿瘤生长(图5A)。在45天时段内，用抗CD70 CAR+T细胞治疗有效地减缓了所有测试小鼠中Hh T细胞淋巴瘤肿瘤的肿瘤生长(图5B)。
这些数据证明抗CD70 CAR+细胞(CTX130)体内抑制人CD70+T细胞淋巴瘤肿瘤的生长，对已建立的HuT78和Hh T细胞淋巴瘤异种移植物具有有效活性。
实例6：同种异体CRISPR-Cas9工程化T细胞(CTX130)在患有T细胞或B细胞恶性肿瘤的成人受试者中的安全性和功效的1期、开放标签、多中心、剂量递增和队列扩展研究。
CTX130是一种CD70定向性T细胞免疫疗法，该免疫疗法包括使用CRISPR-Cas9(成簇规律间隔短回文重复序列/CRISPR相关蛋白9)基因编辑组分(单指导RNA[sgRNA]和Cas9核酸酶)离体基因修饰的同种异体T细胞。这些修饰包括靶向破坏T细胞受体α恒定(TRAC)、β2-微球蛋白(B2M)和CD70基因座，以及经由腺相关病毒(AAV)表达盒将抗CD70嵌合抗原受体(CAR)转基因插入TRAC基因座中。抗CD70 CAR(SEQ ID NO:46)由衍生自先前表征的抗CD70杂交瘤IF6的抗CD70单链可变片段(SEQ ID NO:48)、CD8跨膜结构域(SEQ ID NO:54)、4-1BB共刺激结构域(SEQ ID NO:57)和CD3ζ信号传导结构域(SEQ ID NO:61)组成。
在此研究中，有资格的人患者在淋巴细胞清除(LD)化学疗法后接受CTX130的静脉内(IV)输注。
1.研究群体
剂量递增(A部分)包括患有以下复发性/难治性T细胞或B细胞恶性肿瘤的成人受试者：(a)外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)，(b)间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，(c)塞扎里综合征(SS)(包括蕈样肉芽肿病(MF))，(d)成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、白血病和淋巴瘤亚型，(e)血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)，以及(f)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。队列扩展(B部分)包括患有DLBCL且具有相同的A部分中招募的纳入和排除标准的受试者，以及患有本文所述的T细胞淋巴瘤的受试者。
待在此研究中治疗的受试者也可以包括患有以下的那些：T或B细胞淋巴瘤，例如CTCL(包括IIb期和更高期蕈样肉芽肿病，包括处于至大细胞淋巴瘤的转化中、塞扎里综合征)；PTCL：AITL、ALCL(Alk阳性和阴性)、ATLL(郁积型亚型除外)和PTCL-NOS)；以及在失败的自体CD19定向性CAR T细胞疗法之后的DLBCL。
2.研究目的和基本原理
1期剂量递增研究的目的是评价抗CD70同种异体CRISPR-Cas9工程化T细胞(CTX130细胞)在患有复发性或难治性B细胞恶性肿瘤的受试者中的安全性和功效。
在患有选择和所述的T或B细胞淋巴瘤的受试者(例如，本文披露的那些)中存在尚未满足的医疗需求。据报道，选择的T或B细胞恶性肿瘤具有高表达的CD70，且因此是CAR T细胞定向性疗法的潜在靶标(Baba等人,(2008)J Virol[病毒学杂志]82 3843-52；Lens等人,(1999)Br J Hematol[英国血液学杂志]106,491-503；McEarchern等人,(2007)Blood[血液]109,1185-92；Shaffer等人,(2011)Blood[血液]117,4304-14)。
尽管CAR T细胞疗法已取得巨大的临床成功，但批准的产品是自体的并且需要患者特异性细胞收集和制造。这些挑战已经导致显著比例(在1项研究中大约30％)的招募受试者从未接受过自体CAR T细胞产品(Schuster等人,(2019)N Engl J Med[新英格兰医学杂志]380,45-56)。另外，每种自体产品的异质性质使得在大多数研究的疾病适应症中证明CAR T细胞剂量、毒性和/或应答之间的相关性具有挑战性(Mueller等人,(2017)Blood[血液]130,2317-2325)。最近数据表明，起始材料(具体地分离的T细胞的免疫表型)可能对疾病应答具有影响(Fraietta等人,(2018)Nat Med[自然医学]24,563-71)。这些发现支持同种异体CAR T治疗方法对于需要急迫的细胞减少性疗法的这些患者的益处。
CTX130由健康供体的T细胞制造，旨在跨制造运行产生一致的CAR表达和免疫表型。另外，从健康供体细胞起始的制造过程大大减弱在治疗期间无意转导恶性T细胞的风险。复发有用CAR T细胞转导的恶性B细胞的患有ALL的受试者的最近报道病例进一步强调未将CAR插入与TCR破坏偶联的慢病毒方法的潜在风险(Ruella等人,(2018)Nat Med[自然医学]24,1499-503)。单独的受试者制造失败、时序安排复杂性、与桥接化学疗法相关的毒性和白细胞单采术对受试者的风险不适用于同种异体CAR T细胞产品。立即施用CTX130的能力允许受试者以及时方式接受产品并且帮助受试者避免桥接化学疗法的需要。
从患有晚期、复发性恶性肿瘤的患者产生的自体CAR T细胞可能易于提早耗竭(Fraietta等人,(2018)Nat Med[自然医学]24,563-71；Mackall,(2019)Cancer Research[癌症研究],AACR年会,摘要PL01-05；Riches等人,(2013)Blood[血液]121,1612-21)。由于高精度编辑工具CRISPR-Cas9，将健康供体T淋巴细胞用作多重编辑同种异体CAR T细胞的基础变为可能。
应用于CTX130的4个编辑步骤以下述方式解决了安全性和功效：
●安全性：缺失TRAC基因座以破坏内源性TCR及其与宿主MHC系统的相互作用，从而抑制移植物抗宿主病(GvHD)。
●T细胞活性：插入靶向CD70的CAR构建体、缺失B2M基因座以及缺失CD70基因座。
CRISPR-Cas9允许通过同源重组将CAR构建体的引入与缺失的基因座相偶联。使用AAV递送的DNA供体模板和HDR在TRAC基因组基因座处递送和精确插入CAR与使用其他常见转导方法(诸如慢病毒和逆转录病毒转导)随机插入遗传物质形成对比。在TRAC基因座处插入CAR基因导致几乎所有表达CAR的细胞中的TCR消除。虽然CRISPR-Cas9介导的内源性TCR破坏可以显著降低或消除GvHD的风险，但假设I类MHC蛋白的破坏增加CAR T细胞持久性。CD70基因座的缺失旨在增加CTX130的持久性和通过激活的CAR T细胞上的升高表达来减少潜在亲密。
3.研究目标
主要目标，A部分(剂量递增)：为了评估CTX130的递增剂量在患有复发性/难治性T或B细胞恶性肿瘤的受试者中的安全性和确定推荐的B部分剂量(RPBD)。
主要目标，B部分(队列扩展)：为了评估CTX130在患有DLBCL(例如，对早期自体CD19定向性CAR-T疗法经历失败的那些)以及以上披露的其他类型的T细胞淋巴瘤的受试者中的功效，如根据卢加诺应答标准(Cheson等人,(2014)J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]32,3059-68)通过客观应答率(ORR)测量的。
次要目标(A部分和B部分)：为了评估CTX130随时间的活性，包括至应答时间(TTR)、应答持续时间(DoR)、无进展存活期(PFS)、总存活期(OS)、疾病控制率(DCR)、至进展时间(TTP)；为了描述和评估关注的不良事件(AE)，包括细胞因子释放综合征(CRS)和移植物抗宿主病(GvHD)；以及为了表征血液中CTX130的药代动力学(扩增和持久性)。
探索性目标(A部分和B部分)：为了鉴定与疾病、临床应答、抗性或安全性相关的基因组、代谢和/或蛋白质组生物标记物；为了表征与临床应答潜在相关的药效动力学活性；为了进一步描述CTX130的功效的动力学，并且为了描述CTX130对患者报告结局(PRO)的影响。
4.研究资格
4.1纳入标准
要被视为有资格参加此研究，受试者必须满足所有下列纳入标准：
1.≥18岁且体重≥60kg。
2.能够理解并遵守方案需要的研究程序，并自愿签署书面知情同意文件。
3.对于患有T细胞淋巴瘤的受试者，仅招募以下者：
●确认诊断出T细胞恶性肿瘤，包括以下亚群：
a)PTCL-NOS，
b)ALCL，
c)SS，包括≥IIB期的MF(例如，可能需要移植)，
d)ATLL的白血病和淋巴瘤亚型ATLL，
e)血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)。在一些情况下，可以排除在筛选期之前或期间具有过任何积液的受试者。
●患有PTCL-NOS、ATLL或AITL的受试者应对≥1个全身性疗法线已经历过失败。
●患有ALCL的受试者应对以下已经历过失败、没有资格进行以下或拒绝了以下：具有组合的或作为单一药剂的维布妥昔单抗的组合化学疗法和/或疗法。
○患有间变性淋巴瘤激酶阴性(ALK-)ALCL的受试者应对一个先前疗法线已经历过失败。
○患有间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)ALCL的受试者应对2个先前疗法线已经历过失败。
●患有蕈样肉芽肿病(MF)或塞扎里综合征(SS)的受试者必须对以下全身性疗法中的至少2种已经历过失败：维布妥昔单抗、罗米地辛(romidepsin)(或其他指示的组蛋白脱乙酰酶[HDAC]抑制剂)、普拉曲沙(pralatrexate)、莫格利珠单抗或化学疗法。如果莫格利珠单抗是招募之前的最后一种疗法，则必须在最后一次剂量的莫格利珠单抗与CTX130输注之间有至少3个月。
4.对于患有B细胞淋巴瘤的受试者：有资格进行自体CD19 CAR T细胞疗法但对用其的治疗尝试已经历过失败的受试者中的DLBCL。
5.受试者必须患有表达CD70的肿瘤，如通过满足适用当地要求(例如，临床实验室改善修正案[CLIA]或非美国地点的等同方案)的实验室通过以下确定的：
●在通过代表性肿瘤病灶的切除或芯活检收集的组织中的免疫组织化学(IHC)的CD70阳性(≥10％的细胞)。
●在筛选时由外周血或骨髓中收集的按免疫分型定义的肿瘤细胞中的流式细胞术的CD70阳性(≥10％的细胞)。
6.在筛选时愿意从新获得的肿瘤病灶的芯或切除活检提供组织，除非可获得在招募之前3个月内和在进展后的最后一次全身性或靶向性疗法之后进行的活检。
7.东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态为0-1(参见表13)。
8.满足经受本文所述的LD化学疗法和CAR T细胞输注的标准。
9.足够的器官功能：
●肾：肌酐清除率(CrCl)≥50mL/min
●肝脏：
○天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)<3x正常上限(ULN)。
○总胆红素<2 x ULN(对于吉尔伯特综合征(Gilbert’s syndrome)：总胆红素<3mg/dL并且缀合胆红素正常)。
●心脏：超声心动图显示血流动力学稳定且左心室射血分数(LVEF)≥45％。
●肺部：根据脉搏血氧饱和度仪，室内空气的氧饱和度水平>92％。
●血液学：血小板计数>25,000/mm3且绝对嗜中性粒细胞计数>500/mm3。
10.有生育能力的女性患者(月经初潮后有完整的子宫和至少1个卵巢，并且绝经后不到1年)必须同意从招募开始到CTX130输注之后的至少12个月使用可接受的高度有效避孕方法。
11.男性患者必须同意从招募开始到CTX130输注之后的至少12个月使用可接受的高度有效避孕方法。
表13.ECOG性能状态量表。
由东部肿瘤协作组的集团主席Robert L.Comis医学博士开发的(Oken等人,(1982)Am J Clin Oncol[美国临床肿瘤学杂志],5,649-655)。
4.2排除标准
要有资格参加此研究，受试者不得满足下列任何排除标准：
1.先前同种异体干细胞移植(SCT)。
2.在筛选时距自体SCT不到60天并且具有未消退的严重并发症。
3.先前用抗CD70靶向剂治疗。
4.对于患有DLBCL的受试者，自体CD19 CAR T细胞除外，先前用CAR T细胞或任何其他修饰的T或自然杀伤(NK)细胞治疗。
5.对任何一种或多种LD化学疗法剂或CTX130产品的任何赋形剂的已知禁忌症。
6.目前或过去具有症状性的恶性积液的T细胞或B细胞淋巴瘤。
7.噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的临床体征：发热、两系血细胞减少症、高甘油三酯血症或低纤维蛋白原血症和铁蛋白>500μg/L的组合。
8.在筛选成像中潜在疾病的活动性中枢神经系统(CNS)表现。
9.临床相关中枢神经系统(CNS)病变诸如癫痫、中风、严重脑损伤、小脑疾病、脊髓病(例如，热带痉挛性截瘫)的病史或存在，使用先前疗法的后部可逆性脑病综合征(PRES)的病史，或可以增加CAR T相关毒性的另一病症。
10.在筛选之前6个月内的不稳定型心绞痛、心律失常或心肌梗塞。
11.不受控制的、危及生命的急性细菌、病毒或真菌感染。
12.人免疫缺陷病毒1型或2型(HIV-1或HIV-2)存在或活动性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染呈阳性。允许有乙型肝炎或丙型肝炎感染的先前病史、已记录无法检测的病毒载量(通过定量聚合酶链反应或核酸测试)的受试者。
13.先前或并发恶性肿瘤，用治愈性方法治疗的已经缓解>12个月而无需全身性疗法(接受抗激素疗法)的那些除外。
14.需要类固醇和/或其他免疫抑制疗法的原发性免疫缺陷障碍或活动性自身免疫性疾病。
15.先前实体器官移植。
16.在招募之前14天，先前使用抗肿瘤剂，包括放射疗法。对于研究性药剂，洗除时间需要与医学监查员讨论。对于先前接受类固醇的受试者，允许使用生理剂量的类固醇。如果有指示，允许对于患有ATLL的受试者进行囊内预防。接受RANKL抑制剂地诺单抗(denosumab)的患有ATLL的受试者应接受疗法至少4周并且必须具有稳定的校正血清钙水平；并且如果血清钙水平>11.5mg/dL或>2.9mmol/L，或者离子化钙水平>1.5mmol/L，则被排除。在CTX130输注之前3个月禁止使用CCR-4定向性抗体如莫格利珠单抗。
17.诊断出可能严重妨碍患者参加研究的能力的显著精神障碍。
18.在招募之前28天内作为传统中药或处方草药疗法的一部分接受活疫苗或草药。
19.怀孕或哺乳的女性。
5.研究设计
5.1研究性计划
这是一项在患有复发性或难治性T或B细胞恶性肿瘤的≥18岁受试者中的开放标签、多队列、多中心、剂量递增1期研究。本研究分为2个部分：剂量递增(A部分)，之后是队列扩展(B部分)。
在A部分中，剂量递增在患有以下中的1种的成人受试者中开始：
1.T细胞恶性肿瘤：
●患有PTCL-NOS、白血病和淋巴瘤ATLL或AITL的受试者应对≥1个全身性疗法线已经历过失败。
●患有ALCL的受试者应对以下已经历过失败、没有资格进行以下或拒绝了以下：具有维布妥昔单抗的组合化学疗法和/或疗法。
○患有ALK-ALCL的受试者应对1个先前疗法线已经历过失败。
○患有ALK+ALCL的受试者应对2个先前疗法线已经历过失败。
●患有MF或SS的受试者应对至少1种先前疗法已经历过失败。如果有指示，患有SS的受试者应对先前全身性疗法(包括莫格利珠单抗治疗)已经历过失败。如果莫格利珠单抗是招募之前的最后一种疗法，则必须在最后一次剂量的莫格利珠单抗与CTX130输注之间有至少3个月的时段。
2.B细胞恶性肿瘤：
●对用自体CD19 CAR T细胞疗法的治疗尝试经历过失败的受试者中的DLBCL。
根据本文所述的标准进行剂量递增。
在B部分中，开始扩展队列以进一步评估RPBD下的CTX130在对用自体CD19 CAR T细胞的先前治疗尝试已经历过失败的患有DLBCL的受试者中的安全性和功效。根据招募在A部中所需的相同纳入和排除标准将患有DLBCL的受试者招募在B部分中。此扩展被设计为拒绝在自体CD19 CAR T疗法后患者中小于18％的ORR。
5.1.1研究设计
本研究分为2个部分：剂量递增(A部分)，之后是队列扩展(B部分)。本研究的两个部分包括3个主要阶段：筛选、治疗和随访。研究方案的示意性描绘示于图6中。
本研究的3个主要阶段如下：
阶段1-筛选以确定治疗资格(长达14天)。
阶段2-治疗。
阶段2A-LD化学疗法：每日IV共同施用氟达拉滨30mg/m2和环磷酰胺500mg/m2，持续3天。两种药剂在同一天开始并且施用连续3天。在CTX130输注之前，LD化学疗法必须完成至少48小时(但不超过7天)。
阶段2B-CTX130输注：在完成3天时程的LD化学疗法之后至少48小时(但不超过7天)施用。
临床资格-应在起始LD化学疗法和输注CTX130之前根据本文提供的标准重新确认受试者的临床资格。
阶段3-随访(最后一次CTX130输注之后5年)
在CTX130输注后时段期间，监测受试者的急性毒性(第1-28天)，包括CRS、神经毒性、GvHD和其他AE。本文描述了毒性管理指南。在A部分(剂量递增)期间，所有受试者在CTX130输注后的前7天内住院治疗，或者如果当地法规或站点实践需要，则更长时间。在A部分和B部分两者中，受试者必须在CTX130输注之后的28天内保持在研究站点附近(即，1小时的转运时间)。
在急性毒性观察期之后，受试者在CTX130输注之后进行长达5年的随访，该随访关于体格检查、定期实验室和影像学评估以及AE评估。完成此研究之后，受试者需要参加另外10年的单独长期随访研究，以评估长期安全性和存活期。
5.2CTX130剂量递增
使用基于CAR+T细胞数量的平给药方案IV施用CTX130细胞。此研究中评价的剂量水平呈现于表14中。对于所有剂量水平可以施加1x105个TCR+细胞/kg的剂量限制。
表14.CTX130的剂量递增。
| 剂量水平 | 总CAR+T细胞剂量 |
| -1(降级) | 1x10<sup>7</sup> |
| 1 | 3x10<sup>7</sup> |
| 2 | 1x10<sup>8</sup> |
| 3 | 3x10<sup>8</sup> |
| 4 | 9x10<sup>8</sup> |
使用标准3+3设计进行剂量递增，其中在每种剂量水平下招募3至6名受试者，这取决于如本文所定义的剂量限制性毒性(DLT)的发生。
根据以下规则进行剂量递增：
●如果3名受试者中有0名经历DLT，则递增至下一剂量水平。
●如果3名受试者中有1名经历DLT，则将当前剂量水平扩展至6名受试者。
○如果6名受试者中有1名经历DLT，则递增至下一剂量水平。
○如果6名受试者有≥2名经历DLT：
■如果在剂量水平-1中，则评价替代性给药方案或宣布无法确定用于B部分队列扩展的推荐剂量。
■如果在剂量水平1中，则降级至剂量水平-1。
■如果在剂量水平2-4中，则宣布先前剂量水平为最大耐受剂量(MTD)。
●如果3名受试者有≥2名经历DLT：
○如果在剂量水平-1中，则评价替代性给药方案或宣布无法确定用于B部分队列扩展的推荐剂量。
○如果在剂量水平1中，则降低至剂量水平-1。
○如果在剂量水平2-4中，则宣布先前剂量水平为MTD。
●将允许DL2与DL3之间的中间给药，例如1.5x108个CAR+CTX130细胞。
●将允许DL3与DL4之间的中间给药，例如，4.5x108、6x108或7.5x108个CAR+CTX130细胞
●剂量递增不超过表14中列出的最高剂量。
5.2.1剂量限制性毒性(DLT)定义
DLT评价期从CTX130输注开始，并且持续28天。在所有剂量水平(-1至4)中，受试者1至3以交错方式治疗，使得受试者仅在先前受试者已完成DLT评价期后接受CTX130(即，交错至少28天)。每种剂量水平之间的给药也可以交错至少28天。
受试者必须接受CTX130才能进行DLT评价。如果受试者出于除毒性之外的原因在CTX130输注之前的任何时间中止研究，则不对受试者进行DLT评价，并且以与中止受试者相同的剂量水平招募替换受试者。如果DLT可评价受试者(即，已经施用CTX130的受试者)具有潜在DLT的体征或症状，则可以将DLT评价期延长以允许在宣布DLT之前改善或消退。
毒性根据NCI不良事件通用术语标准(CTCAE)第5.0版进行分级和记录，除外的是CRS(ASTCT标准；美国移植与细胞疗法协会标准；Lee标准)、神经毒性(ICANS标准；免疫效应细胞相关神经毒性综合征标准，CTCAE 5.0版；Lee标准)和GvHD(MAGIC标准；西奈山急性GvHD国际联合会标准；Harris等人,(2016)Biol Blood Marrow Transplant[血液和骨髓移植生物学]22,4-10)。与CTX130没有合理因果关系的AE不被视为DLT。
DLT定义为：
A.4级CRS
B.类固醇难治性的≥2级GvHD(例如，类固醇治疗3天后疾病进展[例如，1mg/kg/天]，或治疗7天后没有应答)。非类固醇难治性且在14天内消退至1级的GvHD不定义为DLT(GvHD分级提供于表34中)。
C.3或4级神经毒性(基于ICANS标准)。
D.在DLT期期间死亡(由于疾病进展除外)。
E.在28天内未消退至≤2级的任何4级血液学毒性。
F.与潜在恶性肿瘤无关的任何持续时间的任何≥3级CTX130治疗突发性生命器官毒性(例如，肺部、心脏)被视为DLT，但具有以下例外：
6.研究程序
本研究的剂量递增和扩增部分由3个不同阶段组成：(1)筛选和资格确认，(2)LD化学疗法和CTX130输注，和(3)随访。在筛选期期间，根据本文所述的资格标准评估受试者。在招募后，受试者接受LD化学疗法，之后是CTX130的输注。在完成治疗期后，评估受试者的肿瘤应答、疾病进展和存活期。在整个所有研究期中，定期监测受试者的安全性。
表15和表16中提供了完整的评估时间表。错过的评价应重新安排并尽可能接近原计划日期进行。根据医疗保健从业人员的意见由于重新安排与下一次的计划评价在时间上太近而使该重新安排变得在医学上是不必要的或不安全的情况例外。在这种情况下，应放弃错过的评价。
出于此方案的目的，没有第0天。所有访视日期和窗口均使用第1天作为CTX130输注日期来计算。
6.2免疫效应细胞相关脑病(ICE)评估
神经认知评估将使用ICE评估进行。ICE评估工具是CARTOX-10筛选工具的略微修改版本，该修改版本现在包括对感觉性失语症的测试(Neelapu等人,(2018)Nat Rev ClinOncol[自然评论：临床肿瘤学]15,47-62)。ICE评估检查认知功能的各个领域：定位、命名、遵循命令、写作和注意力(参见表17)。
表17.ICE评估。
ICE评分报告为所有评估的总分数(0-10)。
ICE评估在筛选时、在第1天施用CTX130之前以及在第2、3、5、7和28天进行。如果受试者经历CNS症状，则应继续大约每2天进行一次ICE评估，直到症状消退。为了最小化可变性，评估应尽可能由熟悉或受过ICE评估工具管理培训的同一研究人员进行。
6.3患者报告结局
根据表15和表16中的时间表执行五种PRO调查，即欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)QLQ-C30、EuroQol EQ-5D-5L问卷、癌症疗法功能评估-一般(FACT-G)、SS和MF的Skindex-29问卷以及SS和MF的皮肤病生活质量指标(DLQI)问卷。问卷应在进行临床评估之前完成(以受试者最熟悉的语言自行施用)。
EORTC QLQ-C30是被设计来测量癌症的生活质量的问卷。它由5个多项功能量表(身体、角色、社会、情感和认知功能)、3个症状量表(疲劳、恶心、疼痛)和另外的单一症状项(财务影响、食欲不振、腹泻、便秘、睡眠障碍和生活质量)构成。EORTC QLQ-C30是经验证的并且已经广泛用于癌症患者中(Wisloff等人,(1996)Br J Haematol[英国血液学杂志]92,604-13.；Wisloff和Hjorth,(1997)Br J Haematol[英国血液学杂志]97,29-37)。它按4分量表评分(1＝一点也不，2＝一点，3＝相当多，4＝非常多)。EORTC QLQ-C30工具还含有2个整体量表，这些整体量表使用了用锚评分的7分量表(1＝非常差并且7＝优异的)。
EQ-5D-5L是对健康状况的一般量度，并且含有评估包括以下的5个领域的问卷：运动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁加上视觉模拟量表。EQ-5D-5L已经与QLQ-C30结合使用(Moreau等人,(2019)Leukemia[白血病]33,12:2934-2946)。
FACT-G是经验证的在以下4个领域中测量癌症疗法的影响的27项工具：身体、社交/家庭、情绪和功能健康。FACT-G总评分是基于所有27项，并且范围为从0至108，其中较高评分表明生活质量更佳(Cella等人,(1993)J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]11,570-9)。
Skindex-29被设计来在以下3个领域中测量皮肤疾病对生活质量的影响：症状(7项)、情绪(10项)和功能(12项)。将所有应答转化为100的线性量表，从0(没有影响)至100(一直经历影响)变化。评分报告为对应于3个领域的3种量表评分；量表评分是患者对给定领域中项目的应答的平均值(Chren,(2012)Dermatol Clin[临床皮肤病学]30,231-6)。
DLQI是一份用于衡量皮肤病对生活质量的影响的10问题问卷。10个问题涵盖以下主题：症状、尴尬、购物与家庭护理、衣物、社交和休闲、体育运动、工作或学习、亲密关系、性行为和治疗。每个问题从0至3进行评分，给出了从0(意指皮肤病对生活质量没有影响)至30(意指对生活质量的最大影响)的可能评分范围(Finlay和Khan,(1994)Clin Exp Dermatol[临床与实验风湿病学]19,210-6)。
6.4 B细胞和T细胞淋巴瘤疾病和应答评估
疾病评价是基于根据以下的评估：针对患有PTCL-NOS、ALCL、白血病和淋巴瘤ATLL、AITL和DLBCL的受试者的卢加诺应答标准(Cheson等人,(2014)J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]32,3059-68；参见第6.10部分)和针对患有SS或MF的受试者的ISCL应答标准(Olsen等人,(2011)J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]29,2598-607；参见第6.11部分)。
在筛选期间应通过MRI进行脑中的疾病评估以排除受试者中的脑受累。
根据(Olsen等人,(2011)J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]29,2598-607)，患有SS的受试者必须患有：
●根据卢加诺标准的可测量疾病；满足对具有≥80％体表面积的SS和血液疾患的定义。
●定义为覆盖至少80％体表面积的红斑的红皮病。
●通过聚合酶链反应(PCR)或DNA印迹分析鉴定的血液中的克隆性T细胞受体(TCR)重排。
●血液中塞扎里细胞的绝对计数≥1,000/μL或以下2种标准中的1种：
○增加的CD4+或CD3+细胞，其中CD4与CD8比率为10或更多。
○增加的具有异常表型的CD4+细胞(诸如CD4+CD7-比率≥40％或CD4+CD26-比率≥30％)。
对于功效分析，针对如评估用于PET/CT成像或针对非FDG(氟脱氧葡萄糖)亲和性疾病的CT成像的以下肿瘤亚型使用卢加诺应答标准对疾病结局进行分级：
●PTCL-NOS
●ALCL
●白血病和淋巴瘤ATLL
●AITL
●DLBCL
对于患有ATLL高钙血症的受试者，只要活动性疾病持续存在，红肿就不被视为PD，并且应根据机构指南根据症状进行治疗。ATLL细胞的外周血水平的变化通过基于标记物(诸如CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD52)的免疫分型来监测，并且人T细胞白血病表达1型(HTLV-1)前病毒载量将是探索性终点。
在淋巴结测量减小的环境下，增加的淋巴细胞增多症不被视为PD，并且应答指定应取决于淋巴结和结外疾病测量。
对于非CTCL中皮肤病灶的疾病测量应遵循如本文所述的皮肤病灶的应答评估的指南。
ISCL应答标准用于患有如评估用于CT(或如果有指示，PET/CT)成像的SS或MF的受试者。在前2个月内，红皮病型红肿不被视为疾病进展。
T细胞淋巴瘤疾病和应答评价应根据表15和表16中的时间表进行，并且包括以下所述的评估。所有应答类别(包括进展)都需要在任何新疗法建立前的任何时间间隔至少1周进行的2个连续评估。
6.5 CTX130前活检
T细胞淋巴瘤亚型的组织病理学诊断是基于当地和中心实验室评估。
需要受试者在筛选时进行肿瘤活检，或者如果在招募之前3个月内和在最后一次全身性或靶向性疗法之后进行活检，则可以提供归档组织。如果归档组织的体积或数量不足以满足中心实验室要求，则必须在筛选期间进行活检。由于干扰下游测定，骨活检和其他脱钙组织是不可接受的。组织活检的一部分提交至中心实验室进行分析。
可以分析归档肿瘤组织样品中的肿瘤固有性和TME特异性生物标记物，包括DNA、RNA、蛋白质和代谢物的分析。
6.6全身PET/CT放射影像学疾病评估
全身(包括颈部)正电子发射断层扫描(PET)/CT和MRI脑扫描将在筛选时(即，在CTX130输注之前28天内)和在怀疑CR时进行。对于所有基线FDG亲和性淋巴瘤，根据表15和表16中的评估时间表、根据方案定义的应答标准(参见第6.10部分和第6.11部分)以及如临床上指示的进行输注后扫描。PET/CT非FDG亲和性疾病之后可以进行CT。
当CT在临床上禁忌或如当地法规要求的，具有对比度的MRI可用于CT部分。如果无法与诊断质量CT一起进行PET，则必须进行单独的诊断性CT。
只要有可能，用于放射影像学疾病评估的成像模式、机器和扫描参数在研究期间应保持一致。对于功效分析，根据方案定义的应答标准进行放射影像学疾病评估。
6.7皮肤评估
如表15和表16中指定的进行皮肤评估。初始皮肤疾病评估应在LD化学疗法的第三施用后和在CTX130输注之前进行。MF和SS的预后根据皮肤病灶和皮肤外疾病的类型和程度(Olsen等人,(2011)J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]29,2598-607)。基于共识指南(ISCL，美国皮肤淋巴瘤协会USCLC])的建议；EORTC皮肤淋巴瘤特别小组，包括用于评估皮肤、淋巴结、血液和内脏中的肿瘤负荷的评分系统；皮肤、结、血液和内脏的应答的定义；以及复合整体应答评分呈现于第6.11部分中。应答评估应由代表性领域的照相记录支持。
6.8骨髓活检和抽吸物
对于所有受试者进行在筛选时的骨髓活检和抽吸物收集。如果受试者在筛选时是BM浸润阴性的，则在第28天仅存在BM活检和抽吸物收集。在其他方面，对于在筛选时BM浸润阳性的受试者存在另外的BM活检和抽吸物收集以确认CR。如根据PET/CT所确定实现CR的具有BM受累病史的受试者具有BM活检以确认应答评估。如果受试者显示出复发体征，则应重复活检。
用于CTX130的存在(经由PCR检测的)的样品应在进行BM分析的任何时间点发送用于中心实验室评价。在CTX130输注之后来自BM抽吸物的样品应发送用于CTX130 PK和探索性生物标记物。应遵循BM活检的标准机构指南。可以储存过量的样品(如果可获得)以用于探索性研究。
6.9肿瘤活检
需要受试者在筛选时进行肿瘤活检，或者如果在招募之前3个月内和在最后一次全身性或靶向性疗法之后进行进展后活检，则可以提供归档组织。如果归档组织的体积或数量不足以满足中心实验室要求，则必须在筛选期间如本文所述进行活检。
在第7天(+2天；或一旦临床上可行，立即)和第28天(±2天)进行肿瘤活检。如果在受试者处于研究中时出现复发，应尽一切努力获得复发肿瘤的活检并发送至中心实验室。
活检应来自可测量但非靶的病灶。当获取多个活检时，应努力从类似组织获得它们。肝转移瘤通常不太可取。由于干扰下游测定，骨活检和其他脱钙组织是不可接受的。分析此样品中CTX130以及肿瘤固有性和TME特异性生物标记物的存在，包括DNA、RNA、蛋白质和代谢物的分析。
6.10卢加诺应答标准，2014
以下内容改编自Cheson等人,(2014)J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]32,3059-68。
诊断：细针抽吸物不足以用于初始诊断。优选切开或切除活检来为这些检查提供足够的组织。当无法进行切除活检时和为了记录复发，可以考虑芯针活检；然而，非诊断样品必须之后进行切开或切除活检。
基线位点受累：位点受累标准汇总于表18中。
表18.位点受累标准。
CSF：脑脊液；CT：计算机断层扫描FDG；氟脱氧葡萄糖；GI：胃肠；MRI：磁共振成像；PET：正电子发射断层扫描。
1PET-CT足以用于确定骨髓受累，并且可以被视为对其他淋巴外位点受累的高度提示。如有必要，可以考虑这些位点的活检确认。
成像：正电子发射断层扫描(PET)-计算机断层扫描(CT)应常规地用于氟脱氧葡萄糖(FDG)亲和性组织学的分期。应报告扫描，通过视觉评估指出局灶在结和结外位点中的位置。图像应针对固定的标准化吸收值和色表进行缩放；并且根据分布和/或CT特征与生理吸收和其他疾病模式区别开来。
PET-CT扫描应如下进行：
●对于中期扫描，在最后一次化学疗法施用后尽可能长地
●理想地在治疗结束时化学疗法后6-8周，(但最少3周)
●放射疗法后≥3个月
可以包括对比增强CT扫描以便更准确地测量结大小和更准确地将肠与淋巴结病区分开来；以及包括在中枢/纵隔血管的压缩/血栓形成的环境下。对于放射计划，对比增强CT也是优选的。应用CT扫描对可变FDG亲和性组织学进行分期。
对于用CT分期的受试者，疾病应根据表19进行评价。
表19.基于CT的分期的疾病评价。
GI：胃肠；LDi：病灶的最长横向直径；SDi：垂直于LDi的最短轴线。
肿瘤体积：与多个较小的结相比，如通过CT确定的，单一结块为10cm或大于三分之一的在胸椎的任何水平下的经胸腔直径是霍奇金淋巴瘤(HL)的巨块型疾病的定义。不需要胸部x射线来确定体积。对于HL和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，应记录CT扫描的最长测量。
总肿瘤体积的测量应作为潜在预后指标通过PET和CT来探索。
脾脏肝脏和骨髓受累：脾脏和肝脏受累通过PET-CT最佳确定，如表20中所述的。
表20.脾脏和肝脏受累。
骨髓受累可以如下确定：
●HL，如果进行PET-CT，则不需要骨髓活检(BMB)。
●DLBCL，如果PET是阴性并且鉴定不一致的组织学对于受试者管理很重要，则BMB。
●其他亚型，建议约2.5cm单侧BMB，以及在筛选/基线时的免疫组织化学和流式细胞术。
●如果在基线时未受累，则CR必须是正常的，并且完全代谢应答(CMR)中必须有骨髓中FDG亲和性疾病的证据。
分期系统：应将改良安阿伯(Ann Arbor)分期系统用于疾病程度的解剖说明(表21)。
表21.修订的原发性结淋巴瘤分期系统
注意。疾病的程度由正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(对于亲和性淋巴瘤)和计算机断层扫描(对于非亲和性组织学)确定。扁桃体、韦氏(Waldeyer’s)环和脾脏被视为结组织。
1II期巨块型疾病是作为局限性还是晚期疾病治疗可以通过组织学和多种预后因素来决定。
应答评估：对于FDG亲和性组织学中的使用5分量表的应答评估应使用PET-CT；对于低或可变FDG亲和性优选CT。
不赞成进行缓解后的监视扫描，尤其是对于DLBCL和HL，但在治疗后的可疑发现之后可以考虑重复研究。
可以在具有残留腹腔内或腹膜后疾病的惰性淋巴瘤中考虑随访扫描的明智使用。
应答标准汇总于表22中。
6.11国际皮肤淋巴瘤应答标准协会，2011
以下内容改编自Olsen等人,(2011)J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]29,18:2598-607。
定义：待使用的斑片、斑块和肿瘤的定义概述于表23中。
表23.MF/SS的TNMB分类的改良ISCL/EORTC修订版。
EORTC：欧洲癌症研究和治疗组织；ISCL：国际皮肤淋巴瘤协会；MF：蕈样肉芽肿病；NCI：美国国家癌症研究所SS：塞扎里综合征；TNMB：肿瘤-结-转移-血液。
1斑片＝没有硬化或高于周围未受累皮肤的明显高度的任何大小病灶：可以存在皮肤异色病。斑块＝升高或硬化的任何大小病灶：可以存在结硬皮或皮肤异色病。肿瘤＝直径≥1cm的任何实体或结病灶，在皮肤和/或垂直生长中具有深浸润的证据。
2淋巴结分类已经从2007ISCL/EORTC共识修订版进行改良以包括中枢结。淋巴结如果直径>1.5cm，则称作为异常的。
3血液中的克隆应匹配皮肤的克隆。血液中的分离克隆或血液中不匹配皮肤中克隆的克隆的相关性尚待确定。
诊断：应由具有皮肤淋巴瘤专业知识的病理学家在代表当前疾病的皮肤活检中确认组织病理学诊断。对于塞扎里综合征(SS；定义为满足T4加B2标准)，其中红皮病型皮肤的活检仅可以揭示出暗示性而非诊断性组织病理学特征，诊断可以是基于结活检或满足B2标准，包括与皮肤的克隆匹配的血液中克隆。对于未确认通过光学显微镜检查的组织学诊断的早期斑片期蕈样肉芽肿病(MF)，应使用已经由ISCL建议的诊断标准。
评价：
●应在基线(治疗的第1天)时而不是筛选时进行治疗前评价和应答参数评分。
●所有应答的持续时间应为至少4周。
皮肤评估、评分和应答定义：
对于皮肤评分应使用严重程度加权评估工具(SWAT)或改良SWAT(mSWAT)。
应答定义呈现于表24中。
表24.皮肤的应答。
注意。基于改良严重程度加权评估工具评分。
1不必进行正常显现皮肤的活检来分配完全应答。然而，如果存在将以其他方式存在完全应答的残留疾病(持续性红斑或色素变化)的任何问题，则应对皮肤的代表性区域进行皮肤活检。如果组织学特征是可疑的或暗示蕈样肉芽肿病/塞扎里综合征(参见早期蕈样肉芽肿病组织学标准)，则应仅将应答视为部分应答。
2以先发生标准为准。
淋巴结评估、评分和应答定义：
外周淋巴结：应表征参与者的完全肿瘤-结-转移-血液(TNMB)状态，并且建议计算机断层扫描(CT)成像，并进行存在相当大的观察者间变异性的警告。磁共振成像(MRI)是CT的替代性方式。
中枢淋巴结：如果存在增大中枢结的证据(定义为长轴上>1.5cm直径或短轴上>1.0cm直径)和通过活检对MF/SS受累的确认(即，切除、细针抽吸物或芯活检)，则应此后以与外周结相同的方式(所有增大结的最大二维测量的乘积)跟踪所有中枢结。
应答定义呈现于表25中。
表25.淋巴结的应答。
CR：完全应答；PD：疾病进展；PR：部分应答；SPD：最大线性尺寸(长轴)×最长垂直尺寸(短轴)的总和。
1外周和中枢淋巴结。
2以先发生标准为准。
内脏疾病评估、评分和应答定义：除了肝脏和脾脏受累(该受累可以通过成像研究诊断)外，对于所有形式的内脏疾病建议基线时的活检确认。值得注意的是，骨髓抽吸物/环钻活检不被视为对于评价或应答评估是强制性的。通过单独CT来证实内脏中的CR可能存在局限性，并且在这些情况下，确认性活检可能是必要的或者在缺乏此举的情况下，无法进行CR评估。应答定义呈现于表26中。
表26.心脏的应答
CR：完全应答；PR：部分应答；SPD：最大线性尺寸(长轴)×最长垂直尺寸(短轴)的总和；SD：疾病稳定；PD：疾病进展。
1以先发生标准为准。
血液评估、评分和应答定义：通过流式细胞术确定的CD4+CD26-细胞的绝对数量是MF/SS中潜在血液受累的最合理的可定量量度。在CD26+受试者中，CD4+CD7-T细胞将是用于监测的替代性群体。
基于血液中CD4细胞的1,600/μL的正常值上限，低于250/μL CD4+/CD26-或CD4+CD7-细胞的绝对计数将看为这些CD4亚群的正常值，并且也可以用于定义血液受累的不存在或正常化(B0)。替代性地，当良好质量涂片通过单一定量阅读器解读为具有低于250/μL且高于1,000/μL的为B0和B2的合理决定因素的塞扎里细胞时，绝对塞扎里细胞计数是任选的方法。
应答定义呈现于表27中。
表27.血液的应答1
CR：完全应答；PR：部分应答；SD：疾病稳定；PD：疾病进展。
1如通过赘生性细胞/μL的绝对数量确定的。
2如果骨髓活检在基线时进行并且明确地确定为指示淋巴瘤受累，然后确认整体CR，其中血液评估现在满足B0标准，则重复的骨髓活检必须显示无残留疾病或者应答应仅被视为PR。
3在基线时具有B1疾病的那些中没有PR，因为定义B1的赘生性细胞的范围内差异不被视为显著的并且不应影响整体客观应答的确定。
4以先发生者为准。
整体应答评分定义：MF/SS的共识整体应答评分呈现于表28中。
表28.整体应答评分。
CR：完全应答；NI：未受累；PR：部分应答；PD：疾病进展；SD：疾病稳定。
1建议不仅计算实现应答或不利结局的受试者比例，还产生说明每名受试者处于观察下的间隔长度的生活表。
7.治疗
7.1.淋巴细胞清除化学疗法
所有受试者在CTX130输注之前接受LD化学疗法。LD化学疗法由以下组成：
●氟达拉滨每日30mg/m2 IV，共3个剂量，并且
●每日环磷酰胺500mg/m2 IV，共3个剂量。
具有肾功能中度损害(CrCl 50-70mL/min/1.73m2)的成人受试者应接受减少至少20％的氟达拉滨剂量或根据当地处方信息接受。
两种药剂在同一天开始并且施用连续3天。受试者应在研究招募的7天内开始LD化学疗法。
对于关于与LD化学疗法相关的储存、制备、施用、支持性护理说明和毒性管理的指南，参考氟达拉滨和环磷酰胺的当前全面处方信息。
如果存在以下任何体征或症状，则可以延迟LD化学疗法：
●ECOG性能状态的变化>1。
●临床状态显著恶化增加与LD化学疗法相关的AE的潜在风险，例如：
○临床上显著的任何血细胞减少症恶化，
○临床上显著的转氨酶水平增加(例如，>3 x ULN)，
○临床上显著的总胆红素增加(例如，>2 x ULN)，或
○临床上显著的血清肌酐增加。
●需要补充氧气以维持>92％的饱和度水平。
●新的不受控制的心律失常。
●需要血管升压药支持的低血压。
●活动性感染：对治疗无应答的细菌、真菌或病毒的阳性血培养物。
●任何急性神经毒性(例如，≥2急性神经毒性)。
7.2.CTX130的施用
如果出现以下任何体征或症状，则延迟CTX130输注：
●ECOG性能状态的变化>1。
●新的活动性的不受控制的感染。
●临床状态显著恶化增加与同种异体CAR T细胞输注相关的AE的潜在风险，例如：
○临床上显著的转氨酶水平增加(例如，>3 x ULN)，
○临床上显著的总胆红素增加(例如，>2 x ULN)，或
○临床上显著的血清肌酐增加。
●任何急性神经毒性(例如，≥2急性神经毒性)。
在完成LD化学疗法后至少48小时(但不超过7天)施用CTX130。
鉴于可以来源于重复给药的潜在临床益处，当前的研究允许在CTX130输注之后第2个月重复给药CTX130至多两次，以在研究中最多有3个剂量。
在CTX130输注之后第3个月的重复给药可以在以下情况下发生：
●疾病进展-在CTX130输注后第2个月，如果观察到新病灶或生长>20％(卢加诺和ISCL应答标准)，则如果进展事件不构成临床上危及性的情况考虑再给药。
●疾病稳定或部分应答-再给药；如果到第3个月尚未实现完全缓解，则发生再给药。
●完全缓解-没有再给药。
在一些情况下，可以允许用CTX130细胞向受试者进行不超过2次再给药。要被考虑进行再给药，受试者必须1)在初始或第二CTX130输注之后实现了部分应答(PR)或完全应答(CR)并且随后在最后一次剂量的2年内进展，或2)在最近的CTX130输注之后的第1个月研究访视时具有疾病稳定(SD)(再给药决定将基于当地CT扫描/评估)。受试者可以再给药的最早时间是在初始或第二CTX130输注之后6周。
为了被考虑进行再给药，受试者需要满足以下标准：
○在剂量递增(如果适用)期间无DLT。
○在CTX130输注后的72小时内无未消退至≤2(例如，2)级的≥3(例如，4)级CRS。
○在CTX130输注后无>1级GVHD。
○在CTX130输注后无≥2(例如，≥3)级ICANS。
○满足LD化学疗法和CTX130输注标准(例如，血流动力学稳定、无活动性感染)。
○满足如纳入/排除标准中的所有终末器官标准(例如，肝脏、肾脏、心脏、肺部、神经)。
在每个给药事件之前，受试者接受另一剂量的LD化学疗法。在A部分和B部分中，可以在CTX130输注之后第3个月向受试者再给药至多两次，以在研究中最多有3个剂量。在A部分中，如果受试者在DLT评价期期间在先前剂量水平下未经历DLT并且在下一更高剂量水平下未观察到DLT，则允许受试者内剂量递增。如果剂量批准，并且如果受试者继续受益并且不违反任何再给药标准，则仅允许一次受试者内剂量递增至下一个较高剂量水平。
7.3.CTX130输注后监测
在CTX130输注后，应每30分钟一次监测受试者的重要器官，持续输注之后的2小时或直到任何潜在临床症状的消退。
A部分中的受试者在CTX130输注之后的最少7天内住院治疗。在A部分和B部分两者中，受试者必须在CTX130输注之后的最少28天内保持在研究站点附近(即，1小时的转运时间)。急性CTX130相关毒性的管理应仅发生在研究站点。
根据评估时间表(表15和表16)监测受试者的细胞因子释放综合征(CRS)、肿瘤溶解综合征(TLS)、神经毒性、移植物抗宿主病(GvHD)和其他不良事件(AE)的体征。CAR T细胞相关毒性的管理指南描述于第8部分中。受试者应保持住院治疗，直到CTX130相关非血液学毒性(例如，发热、低血压、缺氧、进行中神经毒性)恢复至1级。如果由医疗管理者认为需要，受试者可以保持住院治疗更长时段。
7.4.先前和伴随药物
7.4.1允许的药物
在整个研究中给出最佳医疗护理的必要支持措施，包括用于治疗感染的IV抗生素、生长因子、血液组分等，但本文所述的禁止药物除外。
根据医疗管理者的判断，允许用于抑制骨吸收的药物(诸如双膦酸盐或RANKL抑制剂)用于全身性疗法，包括高钙血症。
所有并发疗法(包括处方和非处方药物)和医疗程序必须从签署知情同意日期至CTX130输注之后3个月进行记录。从CTX130输注之后3个月开始，仅收集以下选择的伴随药物：疫苗接种、抗癌治疗(例如，化学疗法、放射、免疫疗法)、免疫抑制剂(包括类固醇)和任何研究性药剂。
7.4.2禁止的药物
在研究的某一时段期间，禁止以下药物：
在CTX130输注之前的28天内和之后的3个月内禁止
●活疫苗。
●作为传统中药或处方草药疗法的一部分的草药。
在整个研究中被禁止，直到开始新的抗癌疗法
●任何免疫抑制疗法，除非建议治疗CRS或ICANS或者如果先前与医疗管理者进行了讨论并由其批准的话。
●在CTX130施用之后应避免药理学剂量的皮质类固醇疗法(>10mg/天的泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇)和其他免疫抑制药物，除非医学上指示治疗新毒性或作为与CTX130相关的CRS或神经毒性的管理的一部分。
●在疾病进展之前除LD化学疗法之外的其他抗癌疗法(例如，化学疗法、免疫疗法、靶向性疗法、放射或其他研究性药剂)。根据程度、剂量和一个或多个位点，允许用于症状管理的姑息性放射疗法。一个或多个位点、剂量和程度应被定义并且与医疗管理者一起讨论来确定。
在CTX130输注之后的前一个月内禁止
●在CTX130输注后的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，这是由于恶化CRS症状的可能性；在CTX130后，关于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的施用应谨慎。
●在DLT评估期(28天)期间，受试者关于退热药(例如，对乙酰氨基酚、阿司匹林)的自我药物。
在用CTX130治疗之前3个月和在其期间以及在CTX130输注之后长达6个月禁止
●CCR-4定向性抗体像莫格利珠单抗，这是由于增加GvHD的风险。
8.毒性管理
8.1一般指南
受试者必须在CTX130输注之后密切监测至少28天。关于自体CAR T细胞疗法已报道了显著毒性，并且需要根据方案指南主动监测和治疗所有不良事件(AE)。
基于CD70定向性自体CAR T细胞疗法的先前经验，提供以下一般建议：
●发热是细胞因子释放综合征(CRS)最常见的早期表现；然而，受试者也可能在首次表现时经历虚弱、低血压或意识模糊。
●CRS的诊断应基于临床症状而不是实验室值。
●在对CRS特异性管理没有应答的受试者中，始终考虑败血症和耐药性感染。应持续评价受试者的耐药性或紧急细菌感染，以及真菌或病毒感染。
●CRS、HLH和TLS可能在CAR T细胞输注后同时发生。应持续监测受试者的所有病症的体征和症状，并进行适当管理。
●ICANS可能发生在CRS时、CRS消退期间或CRS消退后。ICANS的分级和管理与CRS分开进行。
●托珠单抗(tocilizumab)必须在订购后2小时内施用。
在整个研究过程中连续评估CTX130的安全性概况。
8.2毒性特异性指南
8.2.1输注反应
在自体CAR T细胞试验中已报道了输注相关反应，包括在施用之后12小时内最常发生的短暂的发热、寒战和/或恶心。如果发生输注反应，根据需要，可以在CTX130输注之后每6小时重复对乙酰氨基酚(扑热息痛)和盐酸苯海拉明(或另一种H1-抗组胺药)。如果受试者继续有无法通过对乙酰氨基酚缓解的发热，则可以根据需要开具非类固醇抗炎药。除非在危及生命的紧急情况下，否则不应施用全身性类固醇，因为此干预可能对CART细胞产生有害影响。
8.2.2感染预防和发热反应
感染预防应根据患有T细胞或B细胞恶性肿瘤的患者的护理机构标准进行管理。在出现发热反应的情况下，应开始对感染进行评价，并且根据医学指示并由治疗医师确定对受试者进行适当的抗生素、液体和其他支持性护理来管理。如果发热持续存在，应在受试者的整个医疗管理中考虑病毒和真菌感染。如果受试者在CTX130输注后出现败血症或全身性菌血症，应开始适当的培养和医疗管理。另外，在输注CTX130后28天内，在该输注后的任何发热情况下应考虑CRS。
对于在接受CTX130之后经历神经认知症状的受试者在鉴别诊断中必须考虑病毒性脑炎(例如，人疱疹病毒[HHV]-6脑炎)。任何3级或更高的神经认知毒性都需要腰椎穿刺(LP)，并且对于1级和2级事件强烈建议。每当进行腰椎穿刺时，感染性疾病面板将从以下评估(至少)中审查数据：HSV1和2、肠病毒、人副肠孤病毒、VZV、CMV和HHV-6的定量测试。必须在症状发作的48小时内进行腰椎穿刺，并且必须在LP的4天内可获得感染性疾病面板的结果，以适当地管理受试者。
8.2.3肿瘤溶解综合征(TLS)
接受CAR T细胞疗法的受试者可能有增加的TLS风险。从LD化学疗法开始到CTX130输注后28天，应经由实验室评估和症状密切监测受试者的TLS。有增加的TLS风险的受试者应在筛选期间和开始LD化学疗法之前接受预防性别嘌呤醇(或非别嘌呤醇替代品，诸如非布索坦)和/或拉布立酶，并增加口服/IV补液。可以在CTX130输注后28天后，或一旦TLS风险过去，停止预防。
站点应根据其机构护理标准或根据已发布的指南监测和治疗TLS(Cairo和Bishop,(2004)Br J Haematol[英国血液学杂志],127,3-11)。在临床上指示时应立即开始TLS管理，包括施用拉布立酶。
8.2.4细胞因子释放综合征(CRS)
CRS是与免疫疗法(包括CAR T细胞)相关的毒性，该毒性由细胞因子、特别是IL-6和IL-1引起(Norelli等人,2018)。CRS归因于响应于靶抗原的CAR接合的免疫系统过度激活，导致快速T细胞刺激和增殖所致的多细胞因子升高(Frey等人,2014；Maude等人,2014a)。
CRS的临床表现可以是轻度的，并且限于体温升高，或者可能涉及一个或多个器官系统(例如，心脏，胃肠[GI]、呼吸道、皮肤、中枢神经)和多种症状(例如，发高烧、疲劳、厌食、恶心、呕吐、皮疹、低血压、缺氧、头痛、谵妄、混乱)。CRS可以是危及生命的。在临床上，CRS可能被误认为是全身性感染或在严重的情况下，脓毒性休克。通常，最早体征是体温升高，这应促使立即进行鉴别诊断检查，并及时开始适当的治疗。
CRS管理的目的是防止危及生命的状态和后遗症，同时保留CTX130抗癌作用的潜力。在血液学恶性肿瘤中，症状通常在自体CAR T细胞疗法之后1至14天出现。
CRS应基于临床表现而不是实验室测量值来鉴定和治疗。如果怀疑存在CRS，应根据ASTCT(先前称为美国血液和骨髓移植协会，ASBMT)共识建议来应用分级(表29；Lee等人,(2019)Biol Blood Marrow Transplant[血液和骨髓移植生物学]25,625-638)，并且应根据表30中的建议进行管理，该建议改编自已发布的指南(Lee等人,(2014)Blood[血液]124,188-95；Lee等人,(2019)Biol Blood Marrow Transplant[血液和骨髓移植生物学]25,625-638)。因此，神经毒性的分级与ICANS的ASTCT标准对准。
表29.根据ASTCT共识标准的CRS分级
ASTCT：美国移植与细胞疗法协会；BiPAP：双水平气道正压；C＝摄氏度；CPAP：连续气道正压；CRS：细胞因子释放综合征。
a发热定义为体温≥38℃，但不可归因于任何其他原因。在患有CRS然后接受退热药或抗细胞因子疗法诸如托珠单抗或类固醇的患者中，不再需要发热用于对随后的CRS严重程度进行分级。在这种情况下，CRS分级由低血压和/或缺氧驱动。
b对于高剂量血管升压药的信息，参见表31。
CCRS等级由更严重的事件确定：不可归因于任何其他原因的低血压或缺氧。例如，具有39.5℃体温、需要1种血管升压药的低血压和需要低流量鼻插管的缺氧的患者被分类为3级CRS。
d低流量鼻插管被定义为以≤6L/分钟递送的氧气。低流量还包括串气氧气递送，有时用于儿科。高流量鼻插管被定义为以>6L/分钟递送的氧气。
注意：与CRS相关的器官毒性可以根据CTCAE v5.0进行分级，但它们不影响CRS分级。
表30.细胞因子释放综合征分级和管理指南。
CRS：细胞因子释放综合征；IV：静脉内；N/A：不适用。
1参见(Lee等人,(2019)Biol Blood Marrow Transplant[血液和骨髓移植生物学]25,625-638)
2参考托珠单抗处方信息。
表31.高剂量血管升压药
*所有剂量都需要≥3小时。
**VASST试验血管升压药当量方程式：去甲肾上腺素当量剂量＝[去甲肾上腺素(μg/min)]+[多巴胺(μg/min)/2]+[肾上腺素(μg/min)]+[去氧肾上腺素(μg/min)/10]。
在CRS的整个过程中，应为受试者提供支持性护理，包括退热药、IV输液和氧气。应使用连续心电遥测仪和脉搏血氧饱和度仪监测经历≥2级CRS的受试者。对于经历3级CRS的受试者，考虑进行超声心动图以评估心脏功能。对于3级或4级CRS，考虑重症监护支持疗法。应考虑严重CRS病例中潜在感染的可能性，因为表现(发热、低血压、缺氧)是相似的。CRS的消退定义为发热(体温≥38℃)、缺氧和低血压的消退(Lee等人,(2019)Biol Blood MarrowTransplant[血液和骨髓移植生物学]25,625-638)。
8.2.4.1低血压和肾功能不全
关于CAR T细胞疗法已报道了低血压和肾功能不全，并且应根据机构实践指南通过IV施用生理盐水推注对其进行治疗。适当时应考虑透析。
8.2.5免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)
在用自体CAR T细胞疗法治疗的患有B细胞恶性肿瘤的受试者中已经记录神经毒性。神经毒性可能在CRS时、CRS消退期间或CRS消退后发生，并且其病理生理学尚不清楚。最近的ASTCT(先前称为ASBMT)共识进一步将与ICANS定义为特征在于在导致内源性或输注T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或接合的任何免疫疗法后涉及CNS的病理过程的障碍(Lee等人,(2019)Biol Blood Marrow Transplant[血液和骨髓移植生物学]25,625-638)。体征和症状可以是进展性的，并且可以包括但不限于失语症、意识水平改变、认知技能受损、运动无力、癫痫发作和脑水肿。ICANS分级(表32)是基于先前在自体CAR T细胞试验中使用的CAR T细胞疗法相关毒性(CARTOX)工作组标准开发的(Neelapu等人,(2018)Nat RevClin Oncol[自然评论：临床肿瘤学]15,47-62)。ICANS并入了通过使用称为免疫效应细胞相关脑病(ICE)评估工具的改良工具进行的意识水平、癫痫发作的存在/不存在、运动发现、脑水肿的存在/不存在的评估以及神经系统领域的总体评估(表17)。
任何新发神经毒性的评价应包括如临床上指示的神经系统检查(包括ICE评估工具，表17)、脑磁共振成像(MRI)和CSF检查。如果在临床上可行，则对于在神经毒性期间进行的腰椎穿刺，应将CSF样品发送至中心实验室以用于探索性生物标志物和CTX130的存在(通过PCR)。如果无法进行脑部MRI，则所有受试者都应接受非对比计算机断层扫描(CT)以排除大脑内出血。如临床上指示的，也应考虑脑电图。在严重的情况下，可能需要气管插管以保护气道。
尤其是在具有癫痫病史的受试者中，在CTX130输注后或神经症状消退后至少28天内应考虑非镇静、抗癫痫预防(例如，左乙拉西坦)(除非认为抗癫痫药物导致有害症状)。应使用连续心电遥测仪和脉搏血氧饱和度仪监测经历≥2级ICANS的受试者。对于严重或危及生命的神经系统毒性，应提供重症监护支持疗法。应始终考虑神经科会诊。监测血小板和凝血障碍的体征，并适当输注血液制品以减少大脑内出血的风险。表32提供了神经毒性分级，并且表33提供了管理指南。
对于接受积极类固醇管理超过3天的受试者，建议进行抗真菌和抗病毒预防，以降低延长使用类固醇导致严重感染的风险。还应考虑使用抗微生物预防。
表32.ICANS分级。
CTCAE：不良事件的通用术语标准；EEG：脑电图；ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征；ICE：免疫效应细胞相关脑病(评估工具)；ICP：颅内压；N/A：不适用。
ICANS等级由不可归因于任何其他原因的最严重事件(ICE评分、意识水平、癫痫发作、运动发现、升高的ICP/脑水肿)确定。
1ICE评分为0的受试者如果清醒时患有完全性失语症，则可以归类为3级ICANS，但如果无法唤醒，则ICE评分为0的受试者可以归类为4级ICANS。
2意识水平低下不应归因于其他原因(例如，镇静药物)。
3与免疫效应疗法相关的震颤和肌阵挛应根据CTCAE v5.0进行分级，但不影响ICANS分级。
表33.ICANS管理指南。
CRS：细胞因子释放综合征；ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征；IV：静脉内。
头痛可能发生在发热环境下或化学疗法之后，是一种非特异性症状。单独的头痛不一定是ICANS的表现，并且应进行进一步的评价。ICANS的定义不包括因失调和肌肉损失导致的虚弱或平衡问题。类似地，由于这些受试者中的凝血障碍，可能有或没有相关水肿的颅内出血，并且也被排除在ICANS的定义之外。这些和其他神经毒性应根据CTCAE v5.0捕获。
8.2.6噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)
已报道了在用自体CD19定向性CAR T细胞进行治疗后的HLH(Barrett等人,(2014)Curr Opin Pediatr[儿科最新观点],26,43-49；Maude等人,(2014)N Engl J Med[新英格兰医学杂志],371,1507-1517；Maude等人,(2015)Blood[血液],125,4017-4023；Porter等人,(2015)Sci Transl Med[科学·转化医学],7,303ra139；Teachey等人,(2013)Blood[血液],121,5154-5157。HLH是作为在输注CAR T细胞后炎症应答的结果的临床综合征，其中自激活的T细胞产生细胞因子导致过度巨噬细胞激活。HLH的体征和症状可以包括发热、细胞减少症、肝脾肿大、高胆红素血症引起的肝功能障碍、纤维蛋白原显著减少的凝血障碍、铁蛋白和C反应性蛋白(CRP)显著升高。也观察到神经系统学发现(Jordan等人,(2011)Blood[血液],118,4041-4052；La Rosée,(2015)Hematology Am Soc Hematol Educ Program[血液学：美国血液学会教育计划],190-196。
CRS和HLH可以具有相似的临床综合征，具有重叠的临床特征和病理生理学。HLH可能在CRS或CRS消退时出现。如果有无法解释的肝功能测试升高或细胞减少症(伴有或不伴有其他CRS证据)，则应考虑HLH。CRP和铁蛋白的监测可以有助于诊断和定义临床进程。
如果怀疑HLH：
●经常监测凝血参数，包括纤维蛋白原。这些测试可以比评估时间表中更频繁地进行，并且应基于实验室发现来驱动频率。
●纤维蛋白原应保持≥100mg/dL以减少出血的风险。
●凝血障碍应用血液产品校正。
●鉴于与CRS的重叠，也应根据表29中的CRS治疗指南管理受试者。
8.2.7延长的细胞减少症
在用自体CAR T细胞产品治疗的受试者中已报道了3级嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症，有时持续CAR T细胞输注之后超过28天(Kymriah US prescribinginformation[美国处方信息][USPI],2018；Raje等人,(2019)N Engl J Med[新英格兰医学杂志]380,1726-37；Yescarta USPI,2019)。因此，应监测接受CTX130的受试者的此类毒性，并且对这些受试者适当地支持。监测血小板和凝血障碍的体征，并且适当输注血液制品以减少出血的风险。针对患有延长的嗜中性粒细胞减少症的任何受试者应考虑抗微生物和抗真菌预防。
由于CD70在激活的T和B淋巴细胞上的瞬时表达，可能发生机会性感染，诸如病毒再激活。发生临床症状时应考虑机会性感染。
在剂量递增期间，在CTX130输注后4级嗜中性粒细胞减少症的情况下，可以考虑G-CSF。在队列扩展期间，可以根据医疗保健从业人员的判断谨慎施用G-CSF。
8.2.8移植物抗宿主病(GvHD)
在同种异体HSCT的环境中看到GvHD，并且是免疫活性供体T细胞(移植物)识别作为外源物的受体(宿主)的结果。随后的免疫应答激活供体T细胞以攻击受体以消除携带外源抗原的细胞。GvHD基于同种异体HSCT的时间和临床表现分为急性、慢性和重叠综合征。急性GvHD的体征可以包括斑丘疹；由于小胆管损伤导致胆汁淤积导致的高胆红素血症伴黄疸；恶心、呕吐和厌食；以及水样或血性腹泻和痉挛性腹痛(Zeiser和Blazar,(2017)N EnglJ Med[新英格兰医学杂志],377,2167-2179)。
为了支持提议的临床研究，在以下述2个IV剂量治疗的免疫功能低下的小鼠中进行了一项符合非临床GLP的GvHD和耐受性研究：4x107个CTX130细胞/小鼠的高剂量(大约1.6x109个细胞/kg)和2x107个细胞/小鼠(大约0.8x109个细胞/kg)的低剂量。当针对体重归一化时，两个剂量水平均超过所提议的最高临床剂量超过10倍。用CTX130治疗的小鼠在12周研究过程期间未出现致命性GvHD。在验尸时，在一些动物中在肠系淋巴结和胸腺中观察到单核细胞浸润。在一些动物的肺中观察到极小至轻度血管周炎症。这些发现与轻度GvHD一致，但在这些小鼠中未表现临床症状。
此外，由于CAR在TRAC基因座插入的特异性，T细胞极不可能同时是CAR+和TCR+。在制造过程中，通过抗TCR抗体柱上的免疫亲和色谱法去除剩余的TCR+细胞，以在最终产品中获得≤0.4％的TCR+细胞。对所有剂量水平施加的剂量限制为7x104个TCR+细胞/kg。此限制低于基于以下的1x105个TCR+细胞/kg的限制：已发表的关于在使用半相合供体的SCT期间能够引起严重GvHD的同种异体细胞数量的报告(Bertaina等人,(2014)Blood[血液],124,822-826)。通过此特异性编辑、纯化和严格的产品放行标准，CTX130后GvHD的风险应是很低的，但真正的发病率未知。然而，鉴于CAR T细胞扩增是抗原驱动的，并且可能只发生在TCR-细胞中，TCR+细胞的数量不太可能可以明显增加至高于输注的数量。
GvHD的诊断和分级应基于已发布的标准(Harris等人,(2016)Biol Blood MarrowTransplant[血液和骨髓移植生物学],22,4-10)，如表34中所概述。
表34.急性GvHD分级标准
BSA：体表面积；GI：胃肠；GvHD：移植物抗宿主病。
总体GvHD等级可以基于最严重的靶器官受累情况确定。
●0级：没有任何器官的1-4期。
●1级：无肝脏、上GI或下GI受累的1-2期皮肤。
●2级：3期皮疹和/或1期肝脏和/或1期上GI和/或1期下GI。
●3级：2-3期肝脏和/或2-3期下GI，与0-3期皮肤和/或0-1期上GI。
●4级：4期皮肤、肝脏或下GI受累，具有0-1期上GI。
应排除可能模仿GvHD的潜在混杂因素，诸如感染和对药物的反应。应在治疗开始前或治疗开始后不久进行皮肤和/或GI活检以进行确认。在肝脏受累的情况下，如果临床上可行，应尝试肝活检。
表35中概述了管理急性GvHD的建议。为了在试验结束时实现受试者间的可比性，应遵循这些建议，除非在特定的临床情况下遵循这些建议可能会使受试者处于危险之中。
表35.急性GvHD管理
GI：胃肠；IV：静脉内。
对于患有更严重GvHD的受试者，应尽早决定开始二线疗法。例如，可以在GvHD进展性表现3天后、持续性3级GvHD 1周后或持续性2级GvHD2周后适用二线疗法。在无法耐受高剂量糖皮质激素治疗的受试者中，可能更早适用二线全身性疗法(Martin等人,(2012)BiolBlood Marrow Transplant[血液和骨髓移植生物学],18,1150-1163)。二级疗法的选择和何时开始可以基于临床判断和当地实践。
难治性急性GvHD或慢性GvHD的管理可以根据机构指南进行。在使用免疫抑制剂(包括类固醇)治疗受试者时，应根据当地指南制定抗感染预防措施。
8.2.9中靶脱肿瘤毒性
8.2.9.1 CTX130针对激活的T和B淋巴细胞、树突状细胞的活性
激活的T和B淋巴细胞瞬时表达CD70，并且树突状细胞以及胸腺上皮细胞在一定程度上表达CD70。因此，这些细胞可能变为激活的CTX130的靶标。
8.2.9.2 CTX130针对成骨细胞的活性
在人原代成骨细胞的细胞培养中的非临床研究中检测到CTX130的活性。因此，经由钙水平以及被视为骨形成评估中最有用的标记物的2种成骨细胞特异性标记物即I型前胶原氨基末端前肽(PINP)和骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)来监测骨周转(Fink等人,(2000)Osteoporosis[骨质疏松症]11,295-303)。用于评估血清中两种标记物的标准化测定是可获得的。这些肽标记物的浓度反映了成骨细胞的活性和新骨胶原蛋白的形成。在筛选、基线、研究的第7、14、21和28天以及第3、6和12个月时通过中心实验室评估来测量PINP和BSAP(表15)。由于昼夜节律对骨周转的强烈影响，将在指定的收集日的同一时间(±2小时)收集样品。
8.2.9.3 CTX130针对肾小管样上皮细胞的活性
在CTX130在原代人肾脏上皮中的非临床研究中检测到CTX130针对肾小管样上皮细胞的活性。因此，应通过以下方式监测受试者的急性小管损伤：监测在48小时时段内至少0.3mg/dL(26.5μmol/L)的血清肌酐增加和/或≥1.5倍的先前7天内的基线值。在CTX130输注后的前7天内每日、在治疗的第8至14天之间每隔一天、以及然后每周两次直到第28天，评估血清肌酐(表14)。如果怀疑急性肾小管损伤，应进行另外的测试，包括尿沉渣分析和尿中钠的排泄分数，并且应启动肾病学家的咨询。
9.统计方法
9.1样本量
在A部分(剂量递增)中，样本量是大约6至24名DLT可评价受试者，这取决于评价的剂量水平数和DLT的发生。
在B部分(队列扩展)中，可以使用西蒙(Simon)的2阶段极小极大设计，并且可以招募多达21名患有DLBCL的受试者。
9.2分析集
A部分(剂量递增)
●DLT可评价集包括接受CTX130并且在输注后至少28内或在经历DLT之后随访的所有受试者。
A部分+B部分
●安全性分析集(SAS)：被招募且接受至少1个剂量的研究治疗的所有受试者。将受试者根据接受的治疗进行分类，其中接受的治疗在其至少接受一次时定义为分配的剂量水平/时间表，或在从未接受分配的治疗时定义为接受的第一剂量水平/时间表。SAS是用于安全性数据的分析的主集。
●全分析集(FAS)：被招募且接受CTX130输注并且具有至少1次基线和1次基线后扫描评估的所有受试者。FAS是用于临床活性评估的主分析集。
9.3终点
9.3.1主要终点
●A部分(剂量递增)：定义为剂量限制性毒性(DLT)的不良事件(AE)的发生率、和RPBD的定义。
●B部分(队列扩展)：根据针对患有DLBCL的受试者的卢加诺应答标准(Cheson等人,(2014)J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]32,3059-68)的依据(完全应答[CR]+部分应答[PR])的客观应答率(ORR)，如由独立中心放射学审查确定的。
9.3.2次级终点
8.3.2.1功效
A部分：根据以下的功效评估：针对患有PTCL-NOS、ALCL、白血病和淋巴瘤ATLL、AITL和DLBCL的受试者的卢加诺应答标准(Cheson等人,(2014)J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]32,3059-68)和针对患有SS或MF的受试者的ISCL应答标准(Olsen等人,2011)；
B部分：根据针对患有DLBCL的受试者的卢加诺应答标准(Cheson等人,(2014)JClin Oncol[临床肿瘤学杂志]32,3059-68)的功效评估：
●受试者最佳应答(完全应答(CR)、部分应答(PR)、稳定疾病(SD)、疾病进展(PD)或不可评价的(NE))。
●客观应答率(ORR)，定义为实现CR或PR的受试者的百分比。
●至应答时间(TTR)，定义为CTX130输注日期至首次记录应答(PR/CR)之间的时间。
●应答持续时间(DoR)，定义为PR/CR的首次客观应答与疾病进展或因任何原因死亡日期之间的时间。仅对于具有过PR/CR事件的受试者报告。
●无进展存活期(PFS)，定义为CTX130输注日期与疾病进展或因任何原因死亡日期之间的差。
●总存活期(OS)，定义为CTX130输注日期与因任何原因的死亡之间的时间。
●疾病控制率(DCR)，定义为实现CR、PR或SD的受试者的百分比。
●至进展时间(TTP)，定义为CTX130输注日期与PD日期之间的差。
9.3.2.2安全性
●AE的发生率和严重程度以及临床上显著的实验室异常。
9.3.2.3药代动力学
●血液中CTX130随时间的水平。
9.3.2.4探索性终点(A部分和B部分)
●组织中CTX130的水平。
●血液和其他组织中细胞因子的水平。
●抗CTX130抗体的发生率。
●抗细胞因子疗法对CTX130增殖、CRS和应答的影响。
●在CTX130疗法后自体或同种异体造血干细胞移植(HSCT)的发生率。
●后续抗癌疗法的发生率和类型。
●至完全应答时间(CR)，定义为CTX130输注日期至首次记录CR之间的时间。
●至疾病进展时间(PD)，定义为CTX130输注日期至疾病进展的第一证据之间的时间。
●ATLL细胞的外周血水平的变化，如通过基于标记物(诸如CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD52)的免疫分型和HTLV-1前病毒载量监测的。
●应答评估和与中心审查的一致率。
●无首次后续疗法存活期，定义为CTX130输注日期与首次后续疗法或因任何原因死亡日期之间的时间。
●PRO相对于基线的变化，如通过欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)QLQ-30、EQ-5D-5L问卷、FACT-G、SS和MF的Skindex-29问卷以及SS和MF的皮肤病生活质量指标(DLQI)问卷测量的。
●认知结局相对于基线的变化，如通过ICE评估的。
●其他基因组、蛋白质、代谢或药效动力学终点。
结果
迄今为止，参与此研究的所有受试者都在14天内完成了阶段1(资格筛选)。在满足资格标准之后，两名受试者在完成阶段1的24小时内开始淋巴细胞清除疗法。所有有资格受试者完成了筛选期(阶段1)并且在不到8天内开始LD化学疗法，其中一名受试者完成筛选并在72小时内开始LD chemo剂量。接受LD化学疗法的一名受试者在完成LD化学疗法后的5天内已经进展至接受DL1剂量的CTX130。
迄今为止，此研究中的治疗受试者都没有表现出任何DLT。类似地，在使用CTX130治疗患有RCC的受试者的平行研究中未观察到DTL。参见例如，2019年12月13日提交的美国专利申请号62/934,961和2020年6月4日提交的美国专利申请号63/034,552。此外，同种异体CAR T细胞疗法在治疗的人受试者中表现出所希望的药代动力学特征，包括CAR T细胞扩增和输注之后的持久性。早在DL1时已观察到显著的CAR T细胞分布、扩增和持久性。迄今为止，在一名评价的T细胞淋巴瘤受试者中已观察到外周血中CTX130相比于T0的多达20倍扩增，并且在输注后多达14天，在DL1受试者中检测到CTX130细胞的持久性。在相应的CTX130RCC研究中观察到CAR T细胞分布、扩增和持久性的类似模式，其中观察到CTX130的87倍扩增，并且在输注后至少28天内检测到CTX130细胞。
此研究中的有资格受试者患有MF伴大细胞转化。下面汇总了从第一名T细胞淋巴瘤受试者获得的结果。
●接受DL1剂量的受试者经历皮肤病灶的显著减少，如根据Olson/ISCL皮肤T细胞淋巴瘤应答评估标准根据病理学记录的。此外，在相同受试者中在CTX130输注后4周的PET/CT扫描揭示出结和皮肤病灶的急剧减少，其中大多数病灶完全消失，达到形式上部分代谢应答的要求。
其他实施例
在本说明书中披露的所有特征能以任意组合来组合。在本说明书中披露的每个特征可以由用于相同、等效或类似目的替代性特征替换。因此，除非另外明确规定，否则所披露的每个特征仅仅是等效或类似特征的通用系列的实例。
通过以上的说明，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的基本特征并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明作不同变化和修改，以使其适应不同用途和条件。因此，其他实施例也在权利要求内。
等效方案
虽然本文已描述和说明了若干个本发明实施例，但本领域普通技术人员将容易地设想用于执行本文所述的功能和/或获得本文所述的结果和/或本文所述的一个或多个优点的多种其他装置和/或结构，并且此类变型和/或修改中的每一个被认为是在本文所述的本发明实施例的范围内。更一般地说，本领域的技术人员将容易地理解，本文所述的所有参数、尺寸、材料以及配置意在为示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于发明传授内容所用于的一种或多种具体应用。本领域的技术人员仅仅使用常规实验将认识到或能够确定本文所述的具体本发明实施例的许多等效方案。因此，应当理解，前述实施例是仅借助于实例来呈现，并且在所附权利要求和其等效方案的范围内，可以按与具体描述和要求保护不同的方式实践本发明实施例。本披露的本发明实施例涉及本文所述的每个单独特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法。另外，如果此类特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法并不相互矛盾，两个或更多个此类特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法的任意组合包括在本披露的发明范围内。
如本文定义和使用的所有定义应当被理解成优先于所定义术语的字典定义、通过援引而并入的文件中的定义和/或普通含义。
本文披露的所有参考文献、专利和专利申请都相对于每个被引用的主题通过援引而并入，这在一些情况下可以涵盖文件的全部内容。
除非清楚地作相反指示，否则如本文在说明书中和在权利要求中使用的不定冠词“一个/种(a/an)”应当理解为意指“至少一个(种)”。
如本文在说明书中和在权利要求中使用的短语“和/或”应当理解为意指如此联合的要素中的“任一者或两者”，即，要素在一些情况下联合存在且在其他情况下不联合存在。用“和/或”列出的多个要素应当以相同的方式来解释，即，如此联合的要素中的“一个(种)或多个(种)”。除了由“和/或”子句具体标识的要素，其他要素可以任选地存在，无论是与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当结合开放式语言诸如“包含”使用时，对“A和/或B”的提及可以在一个实施例中仅指A(任选地包括除了B的要素)；在另一个实施例中，仅指B(任选地包括除了A的要素)；在又另一个实施例中，指A和B(任选地包括其他要素)；等等。
如本文在说明书中和在权利要求中使用的，“或”应当理解为具有与如以上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，“或”或“和/或”应解释为包括性的，即，包括许多要素或要素列表中的至少一个(种)，还包括其中的多于一个(种)，并且任选地包括另外未列出的项目。仅清楚地作相反指示的术语，诸如“……中的仅一个(种)”或“……中的恰好一个(种)”，或者当用于权利要求中时，“由……组成”将是指恰好包括许多要素或要素列表中的恰好一个(种)要素。一般来说，如本文使用的术语“或”当前面加有排他性的术语，诸如“任何一个(种)”、“……中一个(种)”、“……中仅一个(种)”或“……中恰好一个(种)”时，应仅解释为指示排他性替代方案(即，“一个(种)或另一个(种)而不是两者”)。“主要由……组成”当用于权利要求中时，应具有如在专利法领域中所用的其普通含义。
如本文在说明书中和在权利要求中所用，关于一个(种)或多个(种)要素的列表的短语“至少一个(种)”应当理解为意指选自要素列表中的任何一个(种)或多个(种)要素的至少一个(种)要素，但不一定包括在要素列表内具体列出的每个(种)要素中的至少一个(种)，并且不排除要素列表中的要素的任意组合。此定义还允许可以任选地存在除了短语“至少一个(种)”所提及的要素列表内具体标识的要素外的要素，无论与具体标识的那些要素相关还是无关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个(种)”(或等效地，“A或B中的至少一个(种)”，或等效地“A和/或B中的至少一个(种)”)在一个实施例中可以是指至少一个(种)、任选地包括多于一个(种)A，而不存在B(并且任选地包括除了B的要素)；在另一个实施例中，可以是指至少一个(种)、任选地包括多于一个(种)B，而不存在A(并且任选地包括除了A的要素)；在又另一个实施例中，可以是指至少一个(种)、任选地包括多于一个(种)A，以及至少一个(种)、任选地包括多于一个(种)B(并且任选地包括其他要素)；等等。
术语“约”或“大约”意指由本领域普通技术人员确定的具体值处于可接受的误差范围内，这将部分取决于该值的测量或确定方式，即，测量系统的限制性。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在可接受的标准偏差内。替代性地，“约”可以意指给定值的至多±20％、优选地至多±10％、更优选地至多±5％、且更优选地至多±1％的范围。替代性地，特别是关于生物系统或过程，该术语可以意指在值的数量级以内、优选地在值的2倍以内。在本申请和权利要求书中描述了特定值的情况下，除非另有说明，否则术语“约”是隐含的并且在该上下文中意指在特定值的可接受误差范围内。
还应当理解，除非清楚地作相反指示，否则在包括多于一个步骤或动作的本文所要求保护的任何方法中，方法的步骤或动作的顺序不一定限于方法的步骤或动作被列举的顺序。
序列表
<110> 克里斯珀医疗股份公司
<120> 使用靶向CD70的基因工程化T细胞用于T细胞和B细胞恶性肿瘤的疗法
<130> 095136-0188-010WO1
<140> 尚未分配
<141> 随同提交
<150> US 62/934,945
<151> 2019-11-13
<160> 69
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 1368
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）
<400> 1
Met Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Asp Ile Gly Thr Asn Ser Val
1 5 10 15
Gly Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe
20 25 30
Lys Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile
35 40 45
Gly Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu
50 55 60
Lys Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser
85 90 95
Phe Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys
100 105 110
His Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr
115 120 125
His Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp
130 135 140
Ser Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His
145 150 155 160
Met Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro
165 170 175
Asp Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr
180 185 190
Asn Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala
195 200 205
Lys Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn
210 215 220
Leu Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn
225 230 235 240
Leu Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe
245 250 255
Asp Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp
260 265 270
Asp Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp
275 280 285
Leu Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp
290 295 300
Ile Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser
305 310 315 320
Met Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys
325 330 335
Ala Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe
340 345 350
Asp Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser
355 360 365
Gln Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp
370 375 380
Gly Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg
385 390 395 400
Lys Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu
405 410 415
Gly Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe
420 425 430
Leu Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile
435 440 445
Pro Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe Ala Trp
450 455 460
Met Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu
465 470 475 480
Val Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr
485 490 495
Asn Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys His Ser
500 505 510
Leu Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys Val Lys
515 520 525
Tyr Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly Glu Gln
530 535 540
Lys Lys Ala Ile Val Asp Leu Leu Phe Lys Thr Asn Arg Lys Val Thr
545 550 555 560
Val Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys Phe Asp
565 570 575
Ser Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser Leu Gly
580 585 590
Thr Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe Leu Asp
595 600 605
Asn Glu Glu Asn Glu Asp Ile Leu Glu Asp Ile Val Leu Thr Leu Thr
610 615 620
Leu Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr Tyr Ala
625 630 635 640
His Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg Arg Tyr
645 650 655
Thr Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile Arg Asp
660 665 670
Lys Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp Gly Phe
675 680 685
Ala Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu Thr Phe
690 695 700
Lys Glu Asp Ile Gln Lys Ala Gln Val Ser Gly Gln Gly Asp Ser Leu
705 710 715 720
His Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys Lys Gly
725 730 735
Ile Leu Gln Thr Val Lys Val Val Asp Glu Leu Val Lys Val Met Gly
740 745 750
Arg His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu Asn Gln
755 760 765
Thr Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys Arg Ile
770 775 780
Glu Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu His Pro
785 790 795 800
Val Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr Tyr Leu
805 810 815
Gln Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile Asn Arg
820 825 830
Leu Ser Asp Tyr Asp Val Asp His Ile Val Pro Gln Ser Phe Leu Lys
835 840 845
Asp Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys Asn Arg
850 855 860
Gly Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys Met Lys
865 870 875 880
Asn Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln Arg Lys
885 890 895
Phe Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu Leu Asp
900 905 910
Lys Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln Ile Thr
915 920 925
Lys His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys Tyr Asp
930 935 940
Glu Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu Lys Ser
945 950 955 960
Lys Leu Val Ser Asp Phe Arg Lys Asp Phe Gln Phe Tyr Lys Val Arg
965 970 975
Glu Ile Asn Asn Tyr His His Ala His Asp Ala Tyr Leu Asn Ala Val
980 985 990
Val Gly Thr Ala Leu Ile Lys Lys Tyr Pro Lys Leu Glu Ser Glu Phe
995 1000 1005
Val Tyr Gly Asp Tyr Lys Val Tyr Asp Val Arg Lys Met Ile Ala
1010 1015 1020
Lys Ser Glu Gln Glu Ile Gly Lys Ala Thr Ala Lys Tyr Phe Phe
1025 1030 1035
Tyr Ser Asn Ile Met Asn Phe Phe Lys Thr Glu Ile Thr Leu Ala
1040 1045 1050
Asn Gly Glu Ile Arg Lys Arg Pro Leu Ile Glu Thr Asn Gly Glu
1055 1060 1065
Thr Gly Glu Ile Val Trp Asp Lys Gly Arg Asp Phe Ala Thr Val
1070 1075 1080
Arg Lys Val Leu Ser Met Pro Gln Val Asn Ile Val Lys Lys Thr
1085 1090 1095
Glu Val Gln Thr Gly Gly Phe Ser Lys Glu Ser Ile Leu Pro Lys
1100 1105 1110
Arg Asn Ser Asp Lys Leu Ile Ala Arg Lys Lys Asp Trp Asp Pro
1115 1120 1125
Lys Lys Tyr Gly Gly Phe Asp Ser Pro Thr Val Ala Tyr Ser Val
1130 1135 1140
Leu Val Val Ala Lys Val Glu Lys Gly Lys Ser Lys Lys Leu Lys
1145 1150 1155
Ser Val Lys Glu Leu Leu Gly Ile Thr Ile Met Glu Arg Ser Ser
1160 1165 1170
Phe Glu Lys Asn Pro Ile Asp Phe Leu Glu Ala Lys Gly Tyr Lys
1175 1180 1185
Glu Val Lys Lys Asp Leu Ile Ile Lys Leu Pro Lys Tyr Ser Leu
1190 1195 1200
Phe Glu Leu Glu Asn Gly Arg Lys Arg Met Leu Ala Ser Ala Gly
1205 1210 1215
Glu Leu Gln Lys Gly Asn Glu Leu Ala Leu Pro Ser Lys Tyr Val
1220 1225 1230
Asn Phe Leu Tyr Leu Ala Ser His Tyr Glu Lys Leu Lys Gly Ser
1235 1240 1245
Pro Glu Asp Asn Glu Gln Lys Gln Leu Phe Val Glu Gln His Lys
1250 1255 1260
His Tyr Leu Asp Glu Ile Ile Glu Gln Ile Ser Glu Phe Ser Lys
1265 1270 1275
Arg Val Ile Leu Ala Asp Ala Asn Leu Asp Lys Val Leu Ser Ala
1280 1285 1290
Tyr Asn Lys His Arg Asp Lys Pro Ile Arg Glu Gln Ala Glu Asn
1295 1300 1305
Ile Ile His Leu Phe Thr Leu Thr Asn Leu Gly Ala Pro Ala Ala
1310 1315 1320
Phe Lys Tyr Phe Asp Thr Thr Ile Asp Arg Lys Arg Tyr Thr Ser
1325 1330 1335
Thr Lys Glu Val Leu Asp Ala Thr Leu Ile His Gln Ser Ile Thr
1340 1345 1350
Gly Leu Tyr Glu Thr Arg Ile Asp Leu Ser Gln Leu Gly Gly Asp
1355 1360 1365
<210> 2
<211> 100
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(4)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (97)..(100)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<400> 2
gcuuuggucc cauuggucgc guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
<210> 3
<211> 100
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 3
gcuuuggucc cauuggucgc guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
<210> 4
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(4)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<400> 4
gcuuuggucc cauuggucgc 20
<210> 5
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 5
gcuuuggucc cauuggucgc 20
<210> 6
<211> 100
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(4)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (97)..(100)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<400> 6
agagcaacag ugcuguggcc guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
<210> 7
<211> 100
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 7
agagcaacag ugcuguggcc guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
<210> 8
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(4)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<400> 8
agagcaacag ugcuguggcc 20
<210> 9
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 9
agagcaacag ugcuguggcc 20
<210> 10
<211> 100
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(4)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (97)..(100)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<400> 10
gcuacucucu cuuucuggcc guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
<210> 11
<211> 100
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 11
gcuacucucu cuuucuggcc guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
<210> 12
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(4)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<400> 12
gcuacucucu cuuucuggcc 20
<210> 13
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 13
gcuacucucu cuuucuggcc 20
<210> 14
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 14
gctttggtcc cattggtcgc ggg 23
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 15
gctttggtcc cattggtcgc 20
<210> 16
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 16
agagcaacag tgctgtggcc tgg 23
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 17
agagcaacag tgctgtggcc 20
<210> 18
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 18
gctactctct ctttctggcc tgg 23
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 19
gctactctct ctttctggcc 20
<210> 20
<211> 100
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(20)
<223> n是a、c、g或u
<400> 20
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
<210> 21
<211> 96
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(20)
<223> n是a、c、g或u
<400> 21
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugc 96
<210> 22
<211> 114
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(17)
<223> n是a、c、g或u
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (18)..(30)
<223> 可以不存在
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (109)..(114)
<223> 可以不存在
<400> 22
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau 60
aaggcuaguc cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu uuuu 114
<210> 23
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 23
aagagcaaca aatctgact 19
<210> 24
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 24
aagagcaaca gtgctgtgcc tggagcaaca aatctgact 39
<210> 25
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 25
aagagcaaca gtgctggagc aacaaatctg act 33
<210> 26
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 26
aagagcaaca gtgcctggag caacaaatct gact 34
<210> 27
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 27
aagagcaaca gtgctgact 19
<210> 28
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 28
aagagcaaca gtgctgtggg cctggagcaa caaatctgac t 41
<210> 29
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 29
aagagcaaca gtgctggcct ggagcaacaa atctgact 38
<210> 30
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 30
aagagcaaca gtgctgtgtg cctggagcaa caaatctgac t 41
<210> 31
<211> 79
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 31
cgtggcctta gctgtgctcg cgctactctc tctttctgcc tggaggctat ccagcgtgag 60
tctctcctac cctcccgct 79
<210> 32
<211> 78
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 32
cgtggcctta gctgtgctcg cgctactctc tctttcgcct ggaggctatc cagcgtgagt 60
ctctcctacc ctcccgct 78
<210> 33
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 33
cgtggcctta gctgtgctcg cgctactctc tctttctgga ggctatccag cgtgagtctc 60
tcctaccctc ccgct 75
<210> 34
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 34
cgtggcctta gctgtgctcg cgctactctc tctttctgga tagcctggag gctatccagc 60
gtgagtctct cctaccctcc cgct 84
<210> 35
<211> 55
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 35
cgtggcctta gctgtgctcg cgctatccag cgtgagtctc tcctaccctc ccgct 55
<210> 36
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 36
cgtggcctta gctgtgctcg cgctactctc tctttctgtg gcctggaggc tatccagcgt 60
gagtctctcc taccctcccg ct 82
<210> 37
<211> 58
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 37
cacaccacga ggcagatcac caagcccgcg caatgggacc aaagcagccc gcaggacg 58
<210> 38
<211> 61
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 38
cacaccacga ggcagatcac caagcccgcg aaccaatggg accaaagcag cccgcaggac 60
g 61
<210> 39
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 39
cacaccacga ggcagatcac caatgggacc aaagcagccc gcaggacg 48
<210> 40
<211> 59
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 40
cacaccacga ggcagatcac caagcccgcg ccaatgggac caaagcagcc cgcaggacg 59
<210> 41
<211> 59
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 41
cacaccacga ggcagatcac caagcccgca ccaatgggac caaagcagcc cgcaggacg 59
<210> 42
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 42
cacaccacga ggcagatcac caagcccgca ggacg 35
<210> 43
<211> 4688
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 43
cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact 120
aggggttcct gcggccgcac gcgtgagatg taaggagctg ctgtgacttg ctcaaggcct 180
tatatcgagt aaacggtagt gctggggctt agacgcaggt gttctgattt atagttcaaa 240
acctctatca atgagagagc aatctcctgg taatgtgata gatttcccaa cttaatgcca 300
acataccata aacctcccat tctgctaatg cccagcctaa gttggggaga ccactccaga 360
ttccaagatg tacagtttgc tttgctgggc ctttttccca tgcctgcctt tactctgcca 420
gagttatatt gctggggttt tgaagaagat cctattaaat aaaagaataa gcagtattat 480
taagtagccc tgcatttcag gtttccttga gtggcaggcc aggcctggcc gtgaacgttc 540
actgaaatca tggcctcttg gccaagattg atagcttgtg cctgtccctg agtcccagtc 600
catcacgagc agctggtttc taagatgcta tttcccgtat aaagcatgag accgtgactt 660
gccagcccca cagagccccg cccttgtcca tcactggcat ctggactcca gcctgggttg 720
gggcaaagag ggaaatgaga tcatgtccta accctgatcc tcttgtccca cagatatcca 780
gaaccctgac cctgccgtgt accagctgag agactctaaa tccagtgaca agtctgtctg 840
cctattcacc gattttgatt ctcaaacaaa tgtgtcacaa agtaaggatt ctgatgtgta 900
tatcacagac aaaactgtgc tagacatgag gtctatggac ttcaggctcc ggtgcccgtc 960
agtgggcaga gcgcacatcg cccacagtcc ccgagaagtt ggggggaggg gtcggcaatt 1020
gaaccggtgc ctagagaagg tggcgcgggg taaactggga aagtgatgtc gtgtactggc 1080
tccgcctttt tcccgagggt gggggagaac cgtatataag tgcagtagtc gccgtgaacg 1140
ttctttttcg caacgggttt gccgccagaa cacaggtaag tgccgtgtgt ggttcccgcg 1200
ggcctggcct ctttacgggt tatggccctt gcgtgccttg aattacttcc actggctgca 1260
gtacgtgatt cttgatcccg agcttcgggt tggaagtggg tgggagagtt cgaggccttg 1320
cgcttaagga gccccttcgc ctcgtgcttg agttgaggcc tggcctgggc gctggggccg 1380
ccgcgtgcga atctggtggc accttcgcgc ctgtctcgct gctttcgata agtctctagc 1440
catttaaaat ttttgatgac ctgctgcgac gctttttttc tggcaagata gtcttgtaaa 1500
tgcgggccaa gatctgcaca ctggtatttc ggtttttggg gccgcgggcg gcgacggggc 1560
ccgtgcgtcc cagcgcacat gttcggcgag gcggggcctg cgagcgcggc caccgagaat 1620
cggacggggg tagtctcaag ctggccggcc tgctctggtg cctggcctcg cgccgccgtg 1680
tatcgccccg ccctgggcgg caaggctggc ccggtcggca ccagttgcgt gagcggaaag 1740
atggccgctt cccggccctg ctgcagggag ctcaaaatgg aggacgcggc gctcgggaga 1800
gcgggcgggt gagtcaccca cacaaaggaa aagggccttt ccgtcctcag ccgtcgcttc 1860
atgtgactcc acggagtacc gggcgccgtc caggcacctc gattagttct cgagcttttg 1920
gagtacgtcg tctttaggtt ggggggaggg gttttatgcg atggagtttc cccacactga 1980
gtgggtggag actgaagtta ggccagcttg gcacttgatg taattctcct tggaatttgc 2040
cctttttgag tttggatctt ggttcattct caagcctcag acagtggttc aaagtttttt 2100
tcttccattt caggtgtcgt gaccaccatg gcgcttccgg tgacagcact gctcctcccc 2160
ttggcgctgt tgctccacgc agcaaggccg caggtccagt tggtgcaaag cggggcggag 2220
gtgaaaaaac ccggcgcttc cgtgaaggtg tcctgtaagg cgtccggtta tacgttcacg 2280
aactacggga tgaattgggt tcgccaagcg ccggggcagg gactgaaatg gatggggtgg 2340
ataaatacct acaccggcga acctacatac gccgacgctt ttaaagggcg agtcactatg 2400
acgcgcgata ccagcatatc caccgcatac atggagctgt cccgactccg gtcagacgac 2460
acggctgtct actattgtgc tcgggactat ggcgattatg gcatggacta ctggggtcag 2520
ggtacgactg taacagttag tagtggtgga ggcggcagtg gcgggggggg aagcggagga 2580
gggggttctg gtgacatagt tatgacccaa tccccagata gtttggcggt ttctctgggc 2640
gagagggcaa cgattaattg tcgcgcatca aagagcgttt caacgagcgg atattctttt 2700
atgcattggt accagcaaaa acccggacaa ccgccgaagc tgctgatcta cttggcttca 2760
aatcttgagt ctggggtgcc ggaccgattt tctggtagtg gaagcggaac tgactttacg 2820
ctcacgatca gttcactgca ggctgaggat gtagcggtct attattgcca gcacagtaga 2880
gaagtcccct ggaccttcgg tcaaggcacg aaagtagaaa ttaaaagtgc tgctgccttt 2940
gtcccggtat ttctcccagc caaaccgacc acgactcccg ccccgcgccc tccgacaccc 3000
gctcccacca tcgcctctca acctcttagt cttcgccccg aggcatgccg acccgccgcc 3060
gggggtgctg ttcatacgag gggcttggac ttcgcttgtg atatttacat ttgggctccg 3120
ttggcgggta cgtgcggcgt ccttttgttg tcactcgtta ttactttgta ttgtaatcac 3180
aggaatcgca aacggggcag aaagaaactc ctgtatatat tcaaacaacc atttatgaga 3240
ccagtacaaa ctactcaaga ggaagatggc tgtagctgcc gatttccaga agaagaagaa 3300
ggaggatgtg aactgcgagt gaagttttcc cgaagcgcag acgctccggc atatcagcaa 3360
ggacagaatc agctgtataa cgaactgaat ttgggacgcc gcgaggagta tgacgtgctt 3420
gataaacgcc gggggagaga cccggaaatg gggggtaaac cccgaagaaa gaatccccaa 3480
gaaggactct acaatgaact ccagaaggat aagatggcgg aggcctactc agaaataggt 3540
atgaagggcg aacgacgacg gggaaaaggt cacgatggcc tctaccaagg gttgagtacg 3600
gcaaccaaag atacgtacga tgcactgcat atgcaggccc tgcctcccag ataataataa 3660
aatcgctatc catcgaagat ggatgtgtgt tggttttttg tgtgtggagc aacaaatctg 3720
actttgcatg tgcaaacgcc ttcaacaaca gcattattcc agaagacacc ttcttcccca 3780
gcccaggtaa gggcagcttt ggtgccttcg caggctgttt ccttgcttca ggaatggcca 3840
ggttctgccc agagctctgg tcaatgatgt ctaaaactcc tctgattggt ggtctcggcc 3900
ttatccattg ccaccaaaac cctcttttta ctaagaaaca gtgagccttg ttctggcagt 3960
ccagagaatg acacgggaaa aaagcagatg aagagaaggt ggcaggagag ggcacgtggc 4020
ccagcctcag tctctccaac tgagttcctg cctgcctgcc tttgctcaga ctgtttgccc 4080
cttactgctc ttctaggcct cattctaagc cccttctcca agttgcctct ccttatttct 4140
ccctgtctgc caaaaaatct ttcccagctc actaagtcag tctcacgcag tcactcatta 4200
acccaccaat cactgattgt gccggcacat gaatgcacca ggtgttgaag tggaggaatt 4260
aaaaagtcag atgaggggtg tgcccagagg aagcaccatt ctagttgggg gagcccatct 4320
gtcagctggg aaaagtccaa ataacttcag attggaatgt gttttaactc agggttgaga 4380
aaacagctac cttcaggaca aaagtcaggg aagggctctc tgaagaaatg ctacttgaag 4440
ataccagccc taccaagggc agggagagga ccctatagag gcctgggaca ggagctcaat 4500
gagaaaggta accacgtgcg gaccgaggct gcagcgtcgt cctccctagg aacccctagt 4560
gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa 4620
ggtcgcccga cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagctg 4680
cctgcagg 4688
<210> 44
<211> 4364
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 44
gagatgtaag gagctgctgt gacttgctca aggccttata tcgagtaaac ggtagtgctg 60
gggcttagac gcaggtgttc tgatttatag ttcaaaacct ctatcaatga gagagcaatc 120
tcctggtaat gtgatagatt tcccaactta atgccaacat accataaacc tcccattctg 180
ctaatgccca gcctaagttg gggagaccac tccagattcc aagatgtaca gtttgctttg 240
ctgggccttt ttcccatgcc tgcctttact ctgccagagt tatattgctg gggttttgaa 300
gaagatccta ttaaataaaa gaataagcag tattattaag tagccctgca tttcaggttt 360
ccttgagtgg caggccaggc ctggccgtga acgttcactg aaatcatggc ctcttggcca 420
agattgatag cttgtgcctg tccctgagtc ccagtccatc acgagcagct ggtttctaag 480
atgctatttc ccgtataaag catgagaccg tgacttgcca gccccacaga gccccgccct 540
tgtccatcac tggcatctgg actccagcct gggttggggc aaagagggaa atgagatcat 600
gtcctaaccc tgatcctctt gtcccacaga tatccagaac cctgaccctg ccgtgtacca 660
gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta ttcaccgatt ttgattctca 720
aacaaatgtg tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc acagacaaaa ctgtgctaga 780
catgaggtct atggacttca ggctccggtg cccgtcagtg ggcagagcgc acatcgccca 840
cagtccccga gaagttgggg ggaggggtcg gcaattgaac cggtgcctag agaaggtggc 900
gcggggtaaa ctgggaaagt gatgtcgtgt actggctccg cctttttccc gagggtgggg 960
gagaaccgta tataagtgca gtagtcgccg tgaacgttct ttttcgcaac gggtttgccg 1020
ccagaacaca ggtaagtgcc gtgtgtggtt cccgcgggcc tggcctcttt acgggttatg 1080
gcccttgcgt gccttgaatt acttccactg gctgcagtac gtgattcttg atcccgagct 1140
tcgggttgga agtgggtggg agagttcgag gccttgcgct taaggagccc cttcgcctcg 1200
tgcttgagtt gaggcctggc ctgggcgctg gggccgccgc gtgcgaatct ggtggcacct 1260
tcgcgcctgt ctcgctgctt tcgataagtc tctagccatt taaaattttt gatgacctgc 1320
tgcgacgctt tttttctggc aagatagtct tgtaaatgcg ggccaagatc tgcacactgg 1380
tatttcggtt tttggggccg cgggcggcga cggggcccgt gcgtcccagc gcacatgttc 1440
ggcgaggcgg ggcctgcgag cgcggccacc gagaatcgga cgggggtagt ctcaagctgg 1500
ccggcctgct ctggtgcctg gcctcgcgcc gccgtgtatc gccccgccct gggcggcaag 1560
gctggcccgg tcggcaccag ttgcgtgagc ggaaagatgg ccgcttcccg gccctgctgc 1620
agggagctca aaatggagga cgcggcgctc gggagagcgg gcgggtgagt cacccacaca 1680
aaggaaaagg gcctttccgt cctcagccgt cgcttcatgt gactccacgg agtaccgggc 1740
gccgtccagg cacctcgatt agttctcgag cttttggagt acgtcgtctt taggttgggg 1800
ggaggggttt tatgcgatgg agtttcccca cactgagtgg gtggagactg aagttaggcc 1860
agcttggcac ttgatgtaat tctccttgga atttgccctt tttgagtttg gatcttggtt 1920
cattctcaag cctcagacag tggttcaaag tttttttctt ccatttcagg tgtcgtgacc 1980
accatggcgc ttccggtgac agcactgctc ctccccttgg cgctgttgct ccacgcagca 2040
aggccgcagg tccagttggt gcaaagcggg gcggaggtga aaaaacccgg cgcttccgtg 2100
aaggtgtcct gtaaggcgtc cggttatacg ttcacgaact acgggatgaa ttgggttcgc 2160
caagcgccgg ggcagggact gaaatggatg gggtggataa atacctacac cggcgaacct 2220
acatacgccg acgcttttaa agggcgagtc actatgacgc gcgataccag catatccacc 2280
gcatacatgg agctgtcccg actccggtca gacgacacgg ctgtctacta ttgtgctcgg 2340
gactatggcg attatggcat ggactactgg ggtcagggta cgactgtaac agttagtagt 2400
ggtggaggcg gcagtggcgg ggggggaagc ggaggagggg gttctggtga catagttatg 2460
acccaatccc cagatagttt ggcggtttct ctgggcgaga gggcaacgat taattgtcgc 2520
gcatcaaaga gcgtttcaac gagcggatat tcttttatgc attggtacca gcaaaaaccc 2580
ggacaaccgc cgaagctgct gatctacttg gcttcaaatc ttgagtctgg ggtgccggac 2640
cgattttctg gtagtggaag cggaactgac tttacgctca cgatcagttc actgcaggct 2700
gaggatgtag cggtctatta ttgccagcac agtagagaag tcccctggac cttcggtcaa 2760
ggcacgaaag tagaaattaa aagtgctgct gcctttgtcc cggtatttct cccagccaaa 2820
ccgaccacga ctcccgcccc gcgccctccg acacccgctc ccaccatcgc ctctcaacct 2880
cttagtcttc gccccgaggc atgccgaccc gccgccgggg gtgctgttca tacgaggggc 2940
ttggacttcg cttgtgatat ttacatttgg gctccgttgg cgggtacgtg cggcgtcctt 3000
ttgttgtcac tcgttattac tttgtattgt aatcacagga atcgcaaacg gggcagaaag 3060
aaactcctgt atatattcaa acaaccattt atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa 3120
gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa gaagaaggag gatgtgaact gcgagtgaag 3180
ttttcccgaa gcgcagacgc tccggcatat cagcaaggac agaatcagct gtataacgaa 3240
ctgaatttgg gacgccgcga ggagtatgac gtgcttgata aacgccgggg gagagacccg 3300
gaaatggggg gtaaaccccg aagaaagaat ccccaagaag gactctacaa tgaactccag 3360
aaggataaga tggcggaggc ctactcagaa ataggtatga agggcgaacg acgacgggga 3420
aaaggtcacg atggcctcta ccaagggttg agtacggcaa ccaaagatac gtacgatgca 3480
ctgcatatgc aggccctgcc tcccagataa taataaaatc gctatccatc gaagatggat 3540
gtgtgttggt tttttgtgtg tggagcaaca aatctgactt tgcatgtgca aacgccttca 3600
acaacagcat tattccagaa gacaccttct tccccagccc aggtaagggc agctttggtg 3660
ccttcgcagg ctgtttcctt gcttcaggaa tggccaggtt ctgcccagag ctctggtcaa 3720
tgatgtctaa aactcctctg attggtggtc tcggccttat ccattgccac caaaaccctc 3780
tttttactaa gaaacagtga gccttgttct ggcagtccag agaatgacac gggaaaaaag 3840
cagatgaaga gaaggtggca ggagagggca cgtggcccag cctcagtctc tccaactgag 3900
ttcctgcctg cctgcctttg ctcagactgt ttgcccctta ctgctcttct aggcctcatt 3960
ctaagcccct tctccaagtt gcctctcctt atttctccct gtctgccaaa aaatctttcc 4020
cagctcacta agtcagtctc acgcagtcac tcattaaccc accaatcact gattgtgccg 4080
gcacatgaat gcaccaggtg ttgaagtgga ggaattaaaa agtcagatga ggggtgtgcc 4140
cagaggaagc accattctag ttgggggagc ccatctgtca gctgggaaaa gtccaaataa 4200
cttcagattg gaatgtgttt taactcaggg ttgagaaaac agctaccttc aggacaaaag 4260
tcagggaagg gctctctgaa gaaatgctac ttgaagatac cagccctacc aagggcaggg 4320
agaggaccct atagaggcct gggacaggag ctcaatgaga aagg 4364
<210> 45
<211> 1527
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 45
atggcgcttc cggtgacagc actgctcctc cccttggcgc tgttgctcca cgcagcaagg 60
ccgcaggtcc agttggtgca aagcggggcg gaggtgaaaa aacccggcgc ttccgtgaag 120
gtgtcctgta aggcgtccgg ttatacgttc acgaactacg ggatgaattg ggttcgccaa 180
gcgccggggc agggactgaa atggatgggg tggataaata cctacaccgg cgaacctaca 240
tacgccgacg cttttaaagg gcgagtcact atgacgcgcg ataccagcat atccaccgca 300
tacatggagc tgtcccgact ccggtcagac gacacggctg tctactattg tgctcgggac 360
tatggcgatt atggcatgga ctactggggt cagggtacga ctgtaacagt tagtagtggt 420
ggaggcggca gtggcggggg gggaagcgga ggagggggtt ctggtgacat agttatgacc 480
caatccccag atagtttggc ggtttctctg ggcgagaggg caacgattaa ttgtcgcgca 540
tcaaagagcg tttcaacgag cggatattct tttatgcatt ggtaccagca aaaacccgga 600
caaccgccga agctgctgat ctacttggct tcaaatcttg agtctggggt gccggaccga 660
ttttctggta gtggaagcgg aactgacttt acgctcacga tcagttcact gcaggctgag 720
gatgtagcgg tctattattg ccagcacagt agagaagtcc cctggacctt cggtcaaggc 780
acgaaagtag aaattaaaag tgctgctgcc tttgtcccgg tatttctccc agccaaaccg 840
accacgactc ccgccccgcg ccctccgaca cccgctccca ccatcgcctc tcaacctctt 900
agtcttcgcc ccgaggcatg ccgacccgcc gccgggggtg ctgttcatac gaggggcttg 960
gacttcgctt gtgatattta catttgggct ccgttggcgg gtacgtgcgg cgtccttttg 1020
ttgtcactcg ttattacttt gtattgtaat cacaggaatc gcaaacgggg cagaaagaaa 1080
ctcctgtata tattcaaaca accatttatg agaccagtac aaactactca agaggaagat 1140
ggctgtagct gccgatttcc agaagaagaa gaaggaggat gtgaactgcg agtgaagttt 1200
tcccgaagcg cagacgctcc ggcatatcag caaggacaga atcagctgta taacgaactg 1260
aatttgggac gccgcgagga gtatgacgtg cttgataaac gccgggggag agacccggaa 1320
atggggggta aaccccgaag aaagaatccc caagaaggac tctacaatga actccagaag 1380
gataagatgg cggaggccta ctcagaaata ggtatgaagg gcgaacgacg acggggaaaa 1440
ggtcacgatg gcctctacca agggttgagt acggcaacca aagatacgta cgatgcactg 1500
catatgcagg ccctgcctcc cagataa 1527
<210> 46
<211> 508
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 46
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ala Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Val Met Thr
145 150 155 160
Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile
165 170 175
Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Met
180 185 190
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
195 200 205
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu
225 230 235 240
Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg Glu Val Pro Trp Thr
245 250 255
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ser Ala Ala Ala Phe Val
260 265 270
Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
275 280 285
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
290 295 300
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
305 310 315 320
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
325 330 335
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg
340 345 350
Asn Arg Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro
355 360 365
Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys
370 375 380
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe
385 390 395 400
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu
405 410 415
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
420 425 430
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
435 440 445
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
450 455 460
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
465 470 475 480
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
485 490 495
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
500 505
<210> 47
<211> 735
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 47
caggtccagt tggtgcaaag cggggcggag gtgaaaaaac ccggcgcttc cgtgaaggtg 60
tcctgtaagg cgtccggtta tacgttcacg aactacggga tgaattgggt tcgccaagcg 120
ccggggcagg gactgaaatg gatggggtgg ataaatacct acaccggcga acctacatac 180
gccgacgctt ttaaagggcg agtcactatg acgcgcgata ccagcatatc caccgcatac 240
atggagctgt cccgactccg gtcagacgac acggctgtct actattgtgc tcgggactat 300
ggcgattatg gcatggacta ctggggtcag ggtacgactg taacagttag tagtggtgga 360
ggcggcagtg gcgggggggg aagcggagga gggggttctg gtgacatagt tatgacccaa 420
tccccagata gtttggcggt ttctctgggc gagagggcaa cgattaattg tcgcgcatca 480
aagagcgttt caacgagcgg atattctttt atgcattggt accagcaaaa acccggacaa 540
ccgccgaagc tgctgatcta cttggcttca aatcttgagt ctggggtgcc ggaccgattt 600
tctggtagtg gaagcggaac tgactttacg ctcacgatca gttcactgca ggctgaggat 660
gtagcggtct attattgcca gcacagtaga gaagtcccct ggaccttcgg tcaaggcacg 720
aaagtagaaa ttaaa 735
<210> 48
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser
130 135 140
Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser
145 150 155 160
Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu
180 185 190
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln His Ser Arg Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 49
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 50
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 50
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 51
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 51
ggggsggggs ggggsg 16
<210> 52
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 52
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro
20
<210> 53
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 53
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 54
<211> 84
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 54
Phe Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro
1 5 10 15
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
20 25 30
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
35 40 45
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
50 55 60
Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn
65 70 75 80
His Arg Asn Arg
<210> 55
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 55
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
20
<210> 56
<211> 126
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 56
aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 60
actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt 120
gaactg 126
<210> 57
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 57
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 58
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 58
tcaaagcgga gtaggttgtt gcattccgat tacatgaata tgactcctcg ccggcctggg 60
ccgacaagaa aacattacca accctatgcc cccccacgag acttcgctgc gtacaggtcc 120
<210> 59
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 59
Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro
20 25 30
Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 60
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 60
cgagtgaagt tttcccgaag cgcagacgct ccggcatatc agcaaggaca gaatcagctg 60
tataacgaac tgaatttggg acgccgcgag gagtatgacg tgcttgataa acgccggggg 120
agagacccgg aaatgggggg taaaccccga agaaagaatc cccaagaagg actctacaat 180
gaactccaga aggataagat ggcggaggcc tactcagaaa taggtatgaa gggcgaacga 240
cgacggggaa aaggtcacga tggcctctac caagggttga gtacggcaac caaagatacg 300
tacgatgcac tgcatatgca ggccctgcct cccaga 336
<210> 61
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 61
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 62
<211> 800
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 62
gagatgtaag gagctgctgt gacttgctca aggccttata tcgagtaaac ggtagtgctg 60
gggcttagac gcaggtgttc tgatttatag ttcaaaacct ctatcaatga gagagcaatc 120
tcctggtaat gtgatagatt tcccaactta atgccaacat accataaacc tcccattctg 180
ctaatgccca gcctaagttg gggagaccac tccagattcc aagatgtaca gtttgctttg 240
ctgggccttt ttcccatgcc tgcctttact ctgccagagt tatattgctg gggttttgaa 300
gaagatccta ttaaataaaa gaataagcag tattattaag tagccctgca tttcaggttt 360
ccttgagtgg caggccaggc ctggccgtga acgttcactg aaatcatggc ctcttggcca 420
agattgatag cttgtgcctg tccctgagtc ccagtccatc acgagcagct ggtttctaag 480
atgctatttc ccgtataaag catgagaccg tgacttgcca gccccacaga gccccgccct 540
tgtccatcac tggcatctgg actccagcct gggttggggc aaagagggaa atgagatcat 600
gtcctaaccc tgatcctctt gtcccacaga tatccagaac cctgaccctg ccgtgtacca 660
gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta ttcaccgatt ttgattctca 720
aacaaatgtg tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc acagacaaaa ctgtgctaga 780
catgaggtct atggacttca 800
<210> 63
<211> 1178
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 63
ggctccggtg cccgtcagtg ggcagagcgc acatcgccca cagtccccga gaagttgggg 60
ggaggggtcg gcaattgaac cggtgcctag agaaggtggc gcggggtaaa ctgggaaagt 120
gatgtcgtgt actggctccg cctttttccc gagggtgggg gagaaccgta tataagtgca 180
gtagtcgccg tgaacgttct ttttcgcaac gggtttgccg ccagaacaca ggtaagtgcc 240
gtgtgtggtt cccgcgggcc tggcctcttt acgggttatg gcccttgcgt gccttgaatt 300
acttccactg gctgcagtac gtgattcttg atcccgagct tcgggttgga agtgggtggg 360
agagttcgag gccttgcgct taaggagccc cttcgcctcg tgcttgagtt gaggcctggc 420
ctgggcgctg gggccgccgc gtgcgaatct ggtggcacct tcgcgcctgt ctcgctgctt 480
tcgataagtc tctagccatt taaaattttt gatgacctgc tgcgacgctt tttttctggc 540
aagatagtct tgtaaatgcg ggccaagatc tgcacactgg tatttcggtt tttggggccg 600
cgggcggcga cggggcccgt gcgtcccagc gcacatgttc ggcgaggcgg ggcctgcgag 660
cgcggccacc gagaatcgga cgggggtagt ctcaagctgg ccggcctgct ctggtgcctg 720
gcctcgcgcc gccgtgtatc gccccgccct gggcggcaag gctggcccgg tcggcaccag 780
ttgcgtgagc ggaaagatgg ccgcttcccg gccctgctgc agggagctca aaatggagga 840
cgcggcgctc gggagagcgg gcgggtgagt cacccacaca aaggaaaagg gcctttccgt 900
cctcagccgt cgcttcatgt gactccacgg agtaccgggc gccgtccagg cacctcgatt 960
agttctcgag cttttggagt acgtcgtctt taggttgggg ggaggggttt tatgcgatgg 1020
agtttcccca cactgagtgg gtggagactg aagttaggcc agcttggcac ttgatgtaat 1080
tctccttgga atttgccctt tttgagtttg gatcttggtt cattctcaag cctcagacag 1140
tggttcaaag tttttttctt ccatttcagg tgtcgtga 1178
<210> 64
<211> 49
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 64
aataaaatcg ctatccatcg aagatggatg tgtgttggtt ttttgtgtg 49
<210> 65
<211> 804
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 65
tggagcaaca aatctgactt tgcatgtgca aacgccttca acaacagcat tattccagaa 60
gacaccttct tccccagccc aggtaagggc agctttggtg ccttcgcagg ctgtttcctt 120
gcttcaggaa tggccaggtt ctgcccagag ctctggtcaa tgatgtctaa aactcctctg 180
attggtggtc tcggccttat ccattgccac caaaaccctc tttttactaa gaaacagtga 240
gccttgttct ggcagtccag agaatgacac gggaaaaaag cagatgaaga gaaggtggca 300
ggagagggca cgtggcccag cctcagtctc tccaactgag ttcctgcctg cctgcctttg 360
ctcagactgt ttgcccctta ctgctcttct aggcctcatt ctaagcccct tctccaagtt 420
gcctctcctt atttctccct gtctgccaaa aaatctttcc cagctcacta agtcagtctc 480
acgcagtcac tcattaaccc accaatcact gattgtgccg gcacatgaat gcaccaggtg 540
ttgaagtgga ggaattaaaa agtcagatga ggggtgtgcc cagaggaagc accattctag 600
ttgggggagc ccatctgtca gctgggaaaa gtccaaataa cttcagattg gaatgtgttt 660
taactcaggg ttgagaaaac agctaccttc aggacaaaag tcagggaagg gctctctgaa 720
gaaatgctac ttgaagatac cagccctacc aagggcaggg agaggaccct atagaggcct 780
gggacaggag ctcaatgaga aagg 804
<210> 66
<211> 100
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(4)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (97)..(100)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<400> 66
gcccgcagga cgcacccaua guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
<210> 67
<211> 100
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 67
gcccgcagga cgcacccaua guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
<210> 68
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(4)
<223> 用2'-O-甲基硫代磷酸酯修饰
<400> 68
gcccgcagga cgcacccaua 20
<210> 69
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 69
gcccgcagga cgcacccaua 20
Claims (52)
1.一种用于治疗造血细胞恶性肿瘤的方法，该方法包括：
(i)对患有造血细胞恶性肿瘤的人患者进行第一淋巴细胞清除治疗；
(ii)在步骤(i)之后向该人患者施用第一剂量的基因工程化T细胞群体，其中该基因工程化T细胞群体包含表达结合CD70的嵌合抗原受体(CAR)、被破坏的TRAC基因、被破坏的β2M基因和被破坏的CD70基因的T细胞，并且其中编码该CAR的核苷酸序列插入该被破坏的TRAC基因中。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中的该第一淋巴细胞清除治疗包括向该人患者每天静脉内共同施用30mg/m2的氟达拉滨和500mg/m2的环磷酰胺，持续三天。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在步骤(i)之前，该人患者不显示以下特征中的一种或多种：
(a)ECOG性能状态的变化>1，
(b)临床状态显著恶化，
(c)需要补充氧气以维持大于92％的饱和度水平，
(d)不受控制的心律失常，
(e)需要血管升压药支持的低血压，
(f)活动性感染，以及
(g)任何急性神经毒性。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)之前约2-7天进行步骤(i)。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中通过将该基因工程化T细胞群体以该第一剂量静脉内施用至该人患者来进行步骤(ii)，该第一剂量是约1x107个CAR+细胞至约1x109个CAR+细胞，任选地约3x107至约9x108个CAR+细胞。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)之前和在步骤(i)之后，该人患者不显示以下特征中的一种或多种：
(a)东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态的变化>1，
(b)活动性不受控制的感染，
(c)临床状态显著恶化，以及
(d)任何急性神经毒性。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，该方法进一步包括(iii)在步骤(ii)之后监测该人患者的急性毒性发展。
8.如权利要求7所述的方法，其中急性毒性包括细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性、肿瘤溶解综合征、GvHD、中靶脱肿瘤毒性和/或不受控制的T细胞增殖。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，该方法进一步包括在步骤(ii)之后，(iv)对该人患者进行第二淋巴细胞清除治疗，和(v)向该人患者施用第二剂量的该基因工程化T细胞群体，任选地其中该第二剂量在该第一剂量之后约8周至约2年施用，并且任选地其中该人患者在步骤(ii)之后不显示以下中的一种或多种：
(a)剂量限制性毒性(DLT)，
(b)在72小时内未消退至2级的4级CRS，
(c)>1级GvHD，
(d)≥3级神经毒性
(e)活动性感染，
(f)血流动力学不稳定，以及
(g)器官功能障碍。
10.如权利要求9所述的方法，其中步骤(iv)中的该第二淋巴细胞清除治疗包括向该人患者每天静脉内共同施用30mg/m2的氟达拉滨和500mg/m2的环磷酰胺，持续1-3天。
11.如权利要求9或权利要求10所述的方法，其中在步骤(iv)之后约2-7天进行步骤(v)。
12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中通过将该基因工程化T细胞群体以该第二剂量静脉内施用至该人患者来进行步骤(v)，该第二剂量是约1x107个CAR+细胞至约1x109个CAR+细胞，任选地约3x107至约9x108个CAR+细胞。
13.如权利要求9-12中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括(vi)对该人患者进行第三淋巴细胞清除治疗，和(vii)向该人患者施用第三剂量的该基因工程化T细胞群体，任选地其中该人患者在三个月内接受该第一、第二和第三剂量的该基因工程化T细胞群体，并且任选地其中该人患者在步骤(v)之后不显示以下中的一种或多种：
(a)剂量限制性毒性(DLT)，
(b)在72小时内未消退至2级的4级CRS，
(c)>1级GvHD，
(d)≥3级神经毒性
(e)活动性感染，
(f)血流动力学不稳定，以及
(g)器官功能障碍。
14.如权利要求13所述的方法，其中步骤(vi)中的该第三淋巴细胞清除治疗包括向该人患者每天静脉内共同施用30mg/m2的氟达拉滨和500mg/m2的环磷酰胺，持续1-3天。
15.如权利要求13或权利要求14所述的方法，其中在步骤(vi)之后约2-7天进行步骤(vii)。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中通过将该基因工程化T细胞群体以该第三剂量静脉内施用至该人患者来进行步骤(vii)，该第三剂量是约1x107个CAR+细胞至约1x109个CAR+细胞，任选地约3x107至约9x108个CAR+细胞。
17.如权利要求9-16中任一项所述的方法，其中该人患者显示出疾病稳定或疾病进展。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是1x107个CAR+细胞、3x107个CAR+细胞、1x108个CAR+细胞、3x108个CAR+细胞或1x109个CAR+细胞，任选地其中该基因工程化T细胞群体的该第一剂量、该第二剂量和/或该第三剂量是1.5x108个CAR+细胞、4.5x108个CAR+细胞、6x108个CAR+细胞、7.5x108个CAR+细胞或9x108个CAR+细胞。
19.如权利要求9-18中任一项所述的方法，其中该基因工程化T细胞群体的该第一剂量与该基因工程化T细胞群体的该第二和/或第三剂量相同。
20.如权利要求9-18中任一项所述的方法，其中该基因工程化T细胞群体的该第一剂量低于该基因工程化T细胞群体的该第二和/或第三剂量。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该人患者已经受过先前抗癌疗法。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中该人患者患有复发性或难治性造血细胞恶性肿瘤。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中该人患者患有T细胞恶性肿瘤，该T细胞恶性肿瘤任选地选自下组，该组由以下组成：皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和T细胞白血病。
24.如权利要求23所述的方法，其中该CTCL是塞扎里综合征(SS)或蕈样肉芽肿病(MF)，其中任选地该人患者患有IIb期或更高期MF，任选地转化型大细胞淋巴瘤。
25.如权利要求23所述的方法，其中该PTCL是血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞白血病或淋巴瘤(ATLL)或PTCL非特指型(PTCL-NOS)。
26.如权利要求25所述的方法，其中该人患者患有PTCL、ATLL或AITL并且对一线全身性疗法已经历过失败。
27.如权利要求25或权利要求26所述的方法，其中该人患者患有ALCL并且对包括维布妥昔单抗的组合疗法已经历过失败。
28.如权利要求27所述的方法，其中该人患者患有ALK+ALCL并且对两个先前疗法线已经历过失败，该两个先前疗法线之一包括维布妥昔单抗。
29.如权利要求27所述的方法，其中该人患者患有ALK-ALCL并且对一个先前疗法线已经历过失败。
30.如权利要求24所述的方法，其中该人患者患有MF或SS并且对先前全身性疗法或先前莫格利珠单抗疗法已经历过失败。
31.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中该人患者患有B细胞恶性肿瘤，该B细胞恶性肿瘤任选地是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或套细胞淋巴瘤(MCL)。
32.如权利要求31所述的方法，其中该人患者患有DLBCL并且对先前抗CD19 CAR-T细胞疗法已经历过失败。
33.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中该人患者患有髓样细胞恶性肿瘤，该髓样细胞恶性肿瘤任选地是急性髓样白血病(AML)。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中该人患者在该第一剂量的该基因修饰T细胞群体之前至少三个月未接受莫格利珠单抗治疗。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中该人患者患有CD70+肿瘤细胞。
36.如权利要求35所述的方法，其中该人患者在从该人患者获得的生物样品中具有至少10％CD70+肿瘤细胞。
37.如权利要求36所述的方法，其中该生物样品是肿瘤组织样品，并且CD70+肿瘤细胞的水平通过免疫组织化学(IHC)来测量。
38.如权利要求37所述的方法，其中该生物样品是血液样品或骨髓样品，并且CD70+肿瘤细胞的水平通过流式细胞术来确定。
39.如权利要求35-38中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在步骤(i)之前，鉴定具有参与造血细胞恶性肿瘤的CD70+肿瘤细胞的人患者，该造血细胞恶性肿瘤任选地是T细胞恶性肿瘤、B细胞恶性肿瘤或髓样细胞恶性肿瘤。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中对该人患者进行抗细胞因子疗法。
41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中该人患者具有以下特征中的一种或多种：
(a)足够的器官功能，
(b)未接受先前干细胞移植(SCT)，
(c)未接受先前抗CD70剂或过继T细胞或NK细胞疗法，
(d)没有对淋巴细胞清除疗法的已知禁忌症，
(e)没有目前或过去具有症状性的恶性积液的T细胞或B细胞淋巴瘤，
(f)没有噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，
(g)没有中枢神经系统恶性肿瘤或障碍，
(h)没有不稳定型心绞痛、心律失常和/或心肌梗塞，
(i)没有糖尿病，
(j)没有不受控制的感染，
(k)没有需要免疫抑制疗法的免疫缺陷障碍或自身免疫性障碍，以及
(l)没有实体器官移植。
42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中在该基因工程化T细胞群体的每次施用之后，监测该人患者的毒性的发展至少28天。
43.如权利要求42所述的方法，其中当观察到毒性的发展时，对该人患者进行毒性管理。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中该人患者是成人。
45.如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中该结合CD70的CAR包含细胞外结构域、CD8跨膜结构域、4-1BB共刺激结构域和CD3ζ细胞质信号传导结构域，并且其中该细胞外结构域是结合CD70的单链抗体片段(scFv)。
46.如权利要求45所述的方法，其中该scFv包含含有SEQ ID NO:49的重链可变结构域(VH)和含有SEQ ID NO:50的轻链可变结构域(VL)。
47.如权利要求46所述的方法，其中该scFv包含SEQ ID NO:48。
48.如权利要求45-47中任一项所述的方法，其中该CAR包含SEQ ID NO:46。
49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中该被破坏的TRAC基因通过CRISPR/Cas9基因编辑系统产生，该基因编辑系统包括含有SEQ ID NO:8或9的间隔子序列的指导RNA。
50.如权利要求49所述的方法，其中该被破坏的TRAC基因具有由SEQ ID NO:8或9的间隔子序列靶向的区域或其一部分的缺失。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中该被破坏的β2M基因通过CRISPR/Cas9基因编辑系统产生，该基因编辑系统包括含有SEQ ID NO:12或13的间隔子序列的指导RNA。
52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中该被破坏的CD70基因通过CRISPR/Cas9基因编辑系统产生，该基因编辑系统包括含有SEQ ID NO:4或5的间隔子序列的指导RNA。
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