CN114831953A - 一种低水杨酸的阿司匹林肠溶片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种低水杨酸的阿司匹林肠溶片及其制备方法。具体而言，本发明的阿司匹林肠溶片由片芯、隔离衣层和肠溶衣层组成。其中片芯包含作为活性成分的阿司匹林或其盐和填充剂；隔离衣层包含肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；肠溶衣层包含肠溶材料、增塑剂和抗粘剂。本发明采用粉末混合直接压片并采用包隔离衣层，避免了阿司匹林遇水后的降解反应，极大地降低生产和存放过程中阿司匹林肠溶片的水杨酸含量。该肠溶片具有在酸中不释放，在缓冲液中能基本完全释放等优点，较现有制剂质量优异。本发明提供了改进的制备工艺，制备方法简便易行，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂的技术领域，涉及到一种肠溶片组合物及其制备方法，特别涉及一种阿司匹林肠溶片制剂及其制备方法。
背景技术
阿司匹林，又名乙酰水杨酸，化学名称为2-(乙酰氧基)苯甲酸，属于非甾体抗炎药。其不仅用于治疗头痛和发烧，还用作抗风湿和抗炎药，至今已应用百年，仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛、风湿性关节炎的首选药物。
现有技术中使用的阿司匹林肠溶片300mg规格一般用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。阿司匹林肠溶片25-100mg规格一般用于抑制血小板聚集，用于心脑血管疾病的预防。
众多的循证证据都表明小剂量阿司匹林能降低心肌梗死、脑卒中的发病及死亡的风险。2013年《抗血小板治疗中国专家共识》建议，中高危患者应给予阿司匹林75-100mg进行心血管病一级预防。2014年AHA/ASA脑卒中一级预防指南及《中国脑血管病一级预防指南2015》均推荐阿司匹林用于脑卒中高危患者的一级预防。2014年美国心脏病学会(ACC)/AHA非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者管理指南与2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》等均推荐，只要无禁忌证，阿司匹林应作为心血管病二级预防药物长期服用。
无论大剂量还是小剂量阿司匹林制剂，长期使用时其主要副作用为对胃肠道的刺激，解决这一问题最普遍的办法是制备其肠溶制剂。由于阿司匹林肠溶片具有抗酸性，所以在酸性胃液中不溶解而在碱性肠液中溶解。阿司匹林肠溶片相对普通片来说其吸收延迟3-6小时。
由于阿司匹林是以水杨酸为原料，在硫酸催化下经醋酐乙酰化制得，无臭或微带醋酸臭，遇湿气即缓慢水解，生成水杨酸，而水杨酸具有刺激性与毒性，对人体有一定的毒副作用，可导致消化道刺激和损伤，所以游离水杨酸的限量检查是控制阿司匹林制剂质量的重要指标。水杨酸是阿司匹林的水解产物，同时也是阿司匹林引起消化道刺激的主要因素，其含量的高低是评价阿司匹林制剂质量的重要指标之一。《中国药典》2015年版中规定阿司匹林肠溶片中水杨酸的含量不得超过1.5％。目前市售的国产阿司匹林肠溶片有效期为2年，但存放半年或一年后，游离水杨酸检查就会出现大幅增加。除此之外，阿司匹林肠溶片还存在有效期内释放度不合格，有的片剂甚至不崩解的现象，这些质量问题严重影响了其临床应用。
现有的阿司匹林肠溶片存在的缺陷为：其一、肠溶片中游离水杨酸的含量高；其二、在胃中有部分片剂会发生漏酸现象，这样会对胃造成刺激，对胃黏膜造成损伤。若肠溶片中游离水杨酸的含量高，会造成水杨酸中毒反应，多见于风湿病用本品治疗者，表现为头痛、头晕、耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、精神紊乱、多汗、呼吸深快、烦渴、手足不自主运动(多见于老年人)及视力障碍等，因此，降低阿司匹林肠溶片中游离水杨酸含量具有非常重要的意义。
现有阿司匹林肠溶片的制备工艺一般为：混合、湿法制粒、压片、包衣。制粒过程为湿法制粒，用到的水会使阿司匹林分解。此外，包衣过程中会用到肠溶材料的水分散体，与片芯中阿司匹林接触，造成阿司匹林分解。这两项是造成阿司匹林肠溶片水杨酸含量超标的主要原因。
现有阿司匹林肠溶片还存在放置过程中水杨酸含量超标和阿司匹林释放度下降的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种阿司匹林肠溶片，其解决了生产和放置过程中水杨酸超标，以及阿司匹林释放度下降的问题，使阿司匹林肠溶片质量更加稳定，保存期延长。
本发明提供了一种新型阿司匹林肠溶片及其制备方法，即先采用将活性成分(阿司匹林或其盐)与填充剂混合粉末直接压片制得片芯，其外包隔离衣层，再包肠溶衣层制备阿司匹林肠溶片。采用粉末直接压片比通常采用湿法制粒压片工艺方便，并能减少阿司匹林在片芯制备过程中遇水降解产生水杨酸。若直接在片芯上包肠溶衣，由于目前均采用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体进行肠溶包衣，阿司匹林与水分散体肠溶材料直接接触，可使前者水解反应加速，造成水杨酸超标，因此在两层之间加隔离层，可有效降低阿司匹林片芯与肠溶材料水分散体接触，防止生产及储存过程中阿司匹林降解为水杨酸。此外，本发明制备的阿司匹林肠溶片采用的制剂组方和制备方法，通过采用的混合粉末直接压片和增加肠溶隔离层有效的解决了制剂生产和存放过程中水杨酸显著增加和释放度降低的技术问题。
因此，本发明的目的为提供一种阿司匹林肠溶片，其特征在于，其由片芯、隔离衣层和肠溶衣层组成；所述片芯由作为活性成分的阿司匹林或其药学上可接受的盐和填充剂组成，所述隔离衣层由肠溶材料、增塑剂和抗粘剂组成，所述肠溶衣层由肠溶材料、增塑剂和抗粘剂组成。
本发明所述的阿司匹林，其又称为乙酰水杨酸，化学名称为2-(乙酰氧基)苯甲酸。其药学上可接受的盐可以为阿司匹林与有机碱或无机碱所形成的任何生理学或药理学上相容的盐，例如阿司匹林精氨酸盐或阿司匹林赖氨酸盐。
本发明所述的填充剂为药学上可接受的辅料，如淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或多种。本发明所述的填充剂优选为淀粉和微晶纤维素中的一种或多种。
作为本发明隔离衣层中的肠溶材料可以为本领域公知的任何肠溶材料，特别是对于阿司匹林适用的肠溶材料，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III等。作为本发明隔离衣层中的肠溶材料优选甲基丙烯酸共聚物，更优选甲基丙烯酸共聚物C型。
作为本发明隔离衣层中的增塑剂和抗粘剂为药学上可接受的辅料，例如，增塑剂可以为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯等，抗粘剂可以为滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯等。作为本发明隔离衣层中的增塑剂优选枸橼酸三乙酯，作为本发明隔离衣层中的抗粘剂优选滑石粉。
作为本发明肠溶衣层中的肠溶材料可以为本领域公知的任何肠溶材料，特别是对于阿司匹林适用的肠溶材料，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III等。作为本发明肠溶衣层中的肠溶材料优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
作为本发明肠溶衣层中的增塑剂和抗粘剂为药学上可接受的辅料，例如，增塑剂可以为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯等，抗粘剂可以为滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯等。作为本发明肠溶衣层中的增塑剂优选枸橼酸三乙酯，作为本发明肠溶衣层中的抗粘剂优选滑石粉。
在一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中基于片芯的总重量按重量计阿司匹林或其药学上可接受的盐为片芯的60-85％，优选83.33％。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中基于片芯的总重量按重量计填充剂为片芯的15-40％，优选16.67％。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中基于隔离衣层的总重量按重量计肠溶材料为50-85％，优选66.67％～80％，更优选74.17％。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中基于隔离衣层的总重量按重量计增塑剂为5-15％，优选6.67％～10％，更优选7.5％。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中基于隔离衣层的总重量按重量计抗粘剂为5-40％，优选10％～26.67％，更优选18.33％。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中基于肠溶衣层的总重量按重量计肠溶材料为50-85％，优选66.67％～80％，更优选74.09％。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中基于肠溶衣层的总重量按重量计增塑剂为5-15％，优选6.67～10％，更优选7.36％。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中基于肠溶衣层的总重量按重量计抗粘剂为5-40％，优选10～26.67％，更优选18.54％。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中隔离衣层包衣增重为按重量计1％至5％。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中肠溶衣层包衣增重为按重量计8％至15％。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中片芯、隔离衣层、肠溶衣层三者的重量比为83～92％：0.8～5％：7～12.9％。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中，通过将肠溶材料、增塑剂和抗粘剂溶于乙醇溶液中，然后将其喷在片芯上得到隔离衣层；其中，所述乙醇优选为80％-95％，更优选95％乙醇。
在另一个特别的实施方案中，根据本发明所述的阿司匹林肠溶片，其中，通过将阿司匹林或其药学上可接受的盐和填充剂混合后直接压片，制成片芯。
本发明进一步提供一种阿司匹林肠溶片，其由以下成分组成：
1)片芯：由作为活性成分的阿司匹林或其药学上可接受的盐和填充剂组成，其中基于片芯的总重量按重量计阿司匹林或其药学上可接受的盐为60-85％，填充剂为15-40％；所述药学上可接受的盐优选阿司匹林精氨酸盐或阿司匹林赖氨酸盐；所述填充剂为淀粉和微晶纤维素，优选淀粉与微晶纤维素的重量比为1:3～3:1；
2)隔离衣层：由甲基丙烯酸共聚物、枸橼酸三乙酯和滑石粉组成，其中基于隔离衣层的总重量按重量计甲基丙烯酸共聚物为50-85％，枸橼酸三乙酯为5-15％，滑石粉为5-40％；
3)肠溶衣层：由甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、枸橼酸三乙酯和滑石粉组成，其中基于肠溶衣层的总重量按重量计甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为50-85％，枸橼酸三乙酯为5-15％，滑石粉为5-40％；
优选地，隔离衣层包衣增重为按重量计1％至5％；
优选地，肠溶衣层包衣增重为按重量计8％至15％。
本发明进一步提供一种阿司匹林肠溶片，其由以下成分组成：
1)片芯：由作为活性成分的阿司匹林和填充剂组成，其中基于片芯的总重量按重量计阿司匹林为83.33％，填充剂为16.67％；所述填充剂为淀粉和微晶纤维素，优选淀粉与微晶纤维素的重量比为1:3～3:1，更有选1:1；
2)隔离衣层：由甲基丙烯酸共聚物、枸橼酸三乙酯和滑石粉组成，其中基于隔离衣层的总重量按重量计甲基丙烯酸共聚物为74.17％，枸橼酸三乙酯为7.5％，滑石粉为18.33％；
3)肠溶衣层：由甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、枸橼酸三乙酯和滑石粉组成，其中基于肠溶衣层的总重量按重量计甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为74.09％，枸橼酸三乙酯为7.36％，滑石粉为18.54％；
隔离衣层包衣增重为按重量计1％至5％，优选3％；
肠溶衣层包衣增重为按重量计8％至15％，优选12％。
本发明的另一目的是提供一种根据本发明所述阿司匹林肠溶片的制备方法，其包括以下步骤：
1)制备片芯：将阿司匹林或其药学上可接受的盐和填充剂混合后直接压片，制成片芯；
2)涂布隔离衣层：将肠溶材料优选甲基丙烯酸共聚物、增塑剂优选枸橼酸三乙酯、抗粘剂优选滑石粉溶于乙醇中，制得隔离层包衣液，然后将其喷在步骤1)制得的片芯上，得到涂布有隔离衣层的片芯；其中，所述乙醇优选为80％-95％，更优选95％乙醇；
3)涂布肠溶衣层：将肠溶衣层优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的水分散体、增塑剂优选枸橼酸三乙酯、抗粘剂优选滑石粉溶于水中，制得肠溶层包衣液，然后将其喷在步骤2)制得的涂布有隔离衣层的片芯上，得到阿司匹林肠溶片；
优选地，隔离衣层包衣增重为按重量计1％至5％；肠溶衣层包衣增重为按重量计8％至15％。
本发明所述的阿司匹林肠溶片和制备方法，可以采用等比例或非等比例放大，单位制剂阿司匹林的规格可以为25至500mg。
本发明进一步提供根据本发明所述的阿司匹林肠溶片用于解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血栓的用途。
本发明采用混合粉末直接压片，在片芯配方中添加流动性和可压性好的微晶纤维素和淀粉，制得片剂片重差异小、脆碎度小、不易磨损；不通过湿法制粒直接压片，可以有效的防止水对阿司匹林造成的降解，减少制剂中产生水杨酸。采用本发明制备工艺无粉碎、制粒步骤，片芯制备工艺流程大幅缩短，提高生产效率。本发明采用片芯和肠溶衣层之间包隔离衣层，由于此隔离衣层选用甲基丙烯酸共聚物，采用乙醇溶解，隔离衣层包在片芯上，避免肠溶层水分散体直接接触片芯，也进一步降低片芯中阿司匹林遇水降解。通过以上两种手段，大幅降低了制得的阿司匹林肠溶片中水杨酸的含量。
附图说明
图1为采用本发明实施例4制得的阿司匹林肠溶片剂与市售阿司匹林肠溶片制剂在初始时间和30℃/RH65％放置3个月的溶出度曲线图。
图2为采用本发明实施例2、实施例3、实施例4制得的阿司匹林肠溶片剂与市售阿司匹林肠溶片制剂在初始时间和40℃/RH75％放置1个月的水杨酸变化图。
具体实施方式
以下，进一步通过实施例详细说明本发明。然而，要说明的是这些实施例不限制本发明的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明用到的原料、辅料、市售制剂、设备如下：
市售制剂：阿司匹林肠溶片，批号BJ44313，商品名：拜阿司匹灵，规格100mg，生产厂家：拜尔制药；
阿司匹林：山东新华制药股份有限公司；
淀粉：安徽山河药用辅料股份有限公司；
微晶纤维素：日本旭化成；
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体：赢创德固赛，型号：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体L30D-55；
甲基丙烯酸共聚物C型：赢创德固赛；
滑石粉：广西龙胜华美滑石开发有限公司；
枸橼酸三乙酯：蚌埠丰原涂山制药有限公司；
压片机：北京创博佳维科技有限公司，型号：C&C800；
包衣机：深圳信谊特，型号：18A。
实施例1阿司匹林片芯的制备及其性质参数研究
制备方法：将配方量的阿司匹林过20目筛，淀粉和微晶纤维素过20目筛，各个处方组分混合20分钟，压片，即得片芯。
脆碎度：采用脆碎度仪(上海黄海药检仪器有限公司，型号CJY-300E)测定，按照《中国药典》2015年版四部脆碎度检查法测定。
硬度：采用硬度仪(天大天发分析仪器有限公司，型号YD-35)测定，为10个片芯硬度的平均值。
崩解仪：采用崩解仪(天大天发分析仪器有限公司，型号BJ-01)测定，按照《中国药典》2015年版四部崩解时限检查法测定。
pH6.8介质溶出度：采用《中国药典》2015年版二部阿司匹林肠溶片缓冲液中溶出度测定方法，在15分钟取样测定。
测定结果如下表1所示。
表1不同处方阿司匹林片芯的研究结果
结论：片芯采用淀粉和微晶纤维素比例1:3至3:1作为填充剂，均能满足制备肠溶片对片芯质量的要求。
实施例2本发明阿司匹林肠溶片的制备例一
制备方法：将配方量的阿司匹林过20目筛，预胶化淀粉和微晶纤维素过20目筛，混合20分钟，压片，即得片芯。将配方量的甲基丙烯酸共聚物C型、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量乙醇(80％)中，制得隔离层包衣液。采用高效包衣机，将隔离层包衣液喷在片芯上，增重约1％，制得涂布有隔离衣层的片芯。将配方量甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量水中，混匀，制得肠溶层包衣液，然后将其喷在前述制备的涂布有隔离衣层的片芯上，增重约15％，即得本发明阿司匹林肠溶片。
实施例3本发明阿司匹林肠溶片的制备例二
制备方法：将配方量的阿司匹林过20目筛，淀粉和微晶纤维素过20目筛，混合20分钟，压片，即得片芯。将配方量的甲基丙烯酸共聚物C型、枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯溶于适量乙醇中(90％)中，制得隔离层包衣液。采用高效包衣机，将隔离层包衣液喷在片芯上，增重约5％，制得涂布有隔离衣层的片芯。将配方量甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量水中，混匀，制得肠溶层包衣液，然后将其喷在前述制备的涂布有隔离衣层的片芯上，增重约8％，即得本发明阿司匹林肠溶片。
实施例4本发明阿司匹林肠溶片的制备例三
制备方法：将配方量的阿司匹林过20目筛，淀粉和微晶纤维素过20目筛，混合20分钟，压片，即得片芯。将配方量的甲基丙烯酸共聚物C型、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量乙醇中(95％)中，制得隔离层包衣液。采用高效包衣机，将隔离层包衣液喷在片芯上，增重约3％，制得涂布有隔离衣层的片芯。将配方量甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量水中，混匀，制得肠溶层包衣液，然后将其喷在前述制备的涂布有隔离衣层的片芯上，增重约12％，即得本发明阿司匹林肠溶片。
实施例5本发明阿司匹林肠溶片的制备例四
制备方法：将配方量的阿司匹林过20目筛，预胶化淀粉和微晶纤维素过20目筛，混合20分钟，压片，即得片芯。将配方量的聚丙烯酸树脂II、癸二酸二丁酯、滑石粉溶于适量乙醇中(95％)中，制得隔离层包衣液。采用高效包衣机，将隔离层包衣液喷在片芯上，增重约3％，制得涂布有隔离衣层的片芯。将配方量甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量水中，混匀，制得肠溶层包衣液，然后将其喷在前述制备的涂布有隔离衣层的片芯上，增重约12％，即得本发明阿司匹林肠溶片。
实施例6本发明阿司匹林肠溶片的制备例五
制备方法：将配方量的阿司匹林过20目筛，糊精和微晶纤维素过20目筛，混合20分钟，压片，即得片芯。将配方量的甲基丙烯酸共聚物C型、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量乙醇中(95％)中，制得隔离层包衣液。采用高效包衣机，将隔离层包衣液喷在片芯上，增重约5％，制得涂布有隔离衣层的片芯。将配方量甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、聚乙二醇6000、硬脂酸镁溶于适量水中，混匀，制得肠溶层包衣液，然后将其喷在前述制备的涂布有隔离衣层的片芯上，增重约8％，即得本发明阿司匹林肠溶片。
实施例7本发明阿司匹林肠溶片的制备例六
制备方法：将配方量的阿司匹林过20目筛，预胶化淀粉和微晶纤维素过20目筛，混合20分钟，压片，即得片芯。将配方量的聚丙烯酸树脂III、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量乙醇(95％)，制得隔离层包衣液。采用高效包衣机，将隔离层包衣液喷在片芯上，增重约1％，制得涂布有隔离衣层的片芯。将配方量甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量水中，混匀，制得肠溶层包衣液，然后将其喷在前述制备的涂布有隔离衣层的片芯上，增重约15％，即得本发明阿司匹林肠溶片。
实施例8本发明阿司匹林肠溶片的制备例七
制备方法：将配方量的阿司匹林过20目筛，淀粉、糊精和微晶纤维素过20目筛，混合20分钟，压片，即得片芯。将配方量的甲基丙烯酸共聚物C型、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量乙醇(95％)中，制得隔离层包衣液。采用高效包衣机，将隔离层包衣液喷在片芯上，增重约1％，制得涂布有隔离衣层的片芯。将配方量聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于乙醇(95％)中，混匀，制得肠溶层包衣液，然后将其喷在前述制备的涂布有隔离衣层的片芯上，增重约8％，即得本发明阿司匹林肠溶片。
实施例9本发明阿司匹林肠溶片的制备例八
制备方法：将配方量的阿司匹林过20目筛，淀粉和微晶纤维素过20目筛，混合20分钟，压片，即得片芯。将配方量的甲基丙烯酸共聚物C型、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量乙醇中(95％)中，制得隔离层包衣液，采用高效包衣机，将隔离层包衣液喷在片芯上，增重约5％，制得涂布有隔离衣层的片芯。将配方量甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量水中，混匀，制得肠溶层包衣液，然后将其喷在前述制备的涂布有隔离衣层的片芯上，增重约15％，即得本发明阿司匹林肠溶片。
对比例1非根据本发明的阿司匹林肠溶片的制备例一
采用肠溶材料水分散体直接对实施例1中制得的阿司匹林片芯包肠溶衣。
具体原料和用量如下：
制备方法：将配方量的阿司匹林过20目筛，淀粉和微晶纤维素过20目筛，混合20分钟，压片，即得片芯。将配方量甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量水中，混匀，制得肠溶层溶液。在高效包衣机中对片芯包肠溶衣，增重14％，即得阿司匹林肠溶片。
对比例2非根据本发明的阿司匹林肠溶片的制备例二
采用肠溶材料用乙醇溶解直接对实施例1中制得的阿司匹林片芯包肠溶衣。
具体原料和用量如下：
制备方法：将配方量的阿司匹林过20目筛，淀粉和微晶纤维素过20目筛，混合20分钟，压片，即得片芯。将配方量甲基丙烯酸共聚物C型、枸橼酸三乙酯、滑石粉溶于适量95％乙醇中，混匀，制得肠溶层溶液。在高效包衣机中对片芯包肠溶衣，增重12％，即得阿司匹林肠溶片。
测试例1对比例1和对比例2制得的阿司匹林肠溶片的质量检测
游离水杨酸、有关物质、溶出度按照《中国药典》2015年版二部阿司匹林和阿司匹林肠溶片项下检测方法测定。
检测对比例1和对比例2制得的阿司匹林肠溶片的溶出度、水杨酸以及有关物质含量，并与市售制剂阿司匹林肠溶片(批号BJ44313，商品名：拜阿司匹灵，规格100mg，生产厂家：拜尔制药)进行比较。
试验结果如下表2所示。
表2：对比例1和对比例2制得的阿司匹林肠溶片的质量检测结果
由质量对比试验数据可以看出：
1)采用对比例1制备的阿司匹林肠溶片游离水杨酸为0.28％，市售制剂为0.16％，对比例1游离水杨酸高于市售制剂。
2)采用对比例2制备的阿司匹林肠溶片在pH6.8介质中30分钟前溶出较慢，低于市售制剂，可能达不到临床效果。
基于上述两个对比例的缺陷，我们设计了一种既能减低阿司匹林肠溶片中游离水杨酸又能保证在pH6.8介质中快速溶出的制剂。
测试例2本发明阿司匹林肠溶片的质量检测
测定本发明实施例4制得的阿司匹林肠溶片初始时间和高温60℃放置30天后的游离水杨酸、有关物质、溶出度，并与市售制剂阿司匹林肠溶片(批号BJ44313，商品名：拜阿司匹灵，规格100mg，生产厂家：拜尔制药)进行比较，测定结果如下表3所示。
表3：本发明制得的阿司匹林肠溶片的质量检测结果
由质量对比试验数据可以看出：
1)采用本发明实施例4处方和工艺制备的阿司匹林肠溶片初始时间游离水杨酸含量很低，仅为0.08％，在高温条件下放置30天，游离水杨酸为0.22％显著低于市售制剂0.64％。
2)本发明实施例4处方和工艺制备的阿司匹林肠溶片高温60℃放置30天后的有关物质由0.032％增加至0.049％，市售制剂有关物质由0.058％增加到0.119％，本发明的阿司匹林肠溶片有关物质的增加程度低于市售制剂。
3)令人惊奇的是采用本发明处方和工艺生产的阿司匹林肠溶片与市售制剂共同进行高温试验，高温放置30天后，在缓冲液中45分钟，市售制剂溶出度仅为57.03％，而本发明阿司匹林肠溶片的溶出度为85.06％，优于市售制剂。这种结果可能与本发明的隔离衣层有关，由于隔离衣层采用甲基丙烯酸共聚物，其本身也是肠溶材料，在乙醇中处于溶解状态，喷在片芯上形成一层致密的肠溶膜，对制剂的隔水性大有益处，不但抑制了阿司匹林肠溶片中水杨酸降解而且能抑制制剂释放度降低。
测试例3本发明阿司匹林肠溶片的稳定性试验
实验一：将本发明实施例4制得的阿司匹林肠溶片和市售阿司匹林肠溶片在30℃/RH65％条件下放置，溶出度按照《中国药典》2015年版二部阿司匹林肠溶片项下检测方法测定，比较初始时间和放置3个月溶出曲线。
如图1所示，采用本发明实施例4的处方工艺制备的阿司匹林肠溶片30℃/RH65％放置3个月测定溶出曲线在前120分钟酸中不释放，120至180分钟在pH6.8介质碱中溶出曲线与初始时间相比相似。市售阿司匹林肠溶片(批号BJ50663，商品名：拜阿司匹灵，规格100mg，生产厂家：拜尔制药)30℃/RH65％放置3个月与初始时间相比在前120分钟酸中不释放，120至180分钟在pH6.8介质碱中溶出曲线有所降低。
实验二：将本发明实施例2、实施例3、实施例4制得的阿司匹林肠溶片和市售阿司匹林肠溶片在40℃/RH75％放置，游离水杨酸按照《中国药典》2015年版二部阿司匹林肠溶片项下检测方法测定，比较初始时间和放置1个月水杨酸含量。
如图2所示，市售阿司匹林肠溶片初始时间水杨酸约为0.07％，在40℃/RH75％放置1个月水杨酸增长至0.85％。采用本发明实施例2、实施例3、实施例4的处方工艺制备的阿司匹林肠溶片初始时间水杨酸为0.07％、0.04％、0.03％，在40℃/RH75％放置1个月水杨酸增长至0.41％、0.39％、0.40％，水杨酸增长量小于市售制剂。
由上可知，本发明阿司匹林肠溶片长期放置后溶出度降低程度和水杨酸的增长程度远低于市售制剂。由此可以看出本发明的制剂质量及稳定性优于目前市场上该类制剂。
Claims (26)
1.一种阿司匹林肠溶片，其特征在于，其由片芯、隔离衣层和肠溶衣层组成；所述片芯由作为活性成分的阿司匹林或其药学上可接受的盐和填充剂组成，所述隔离衣层由肠溶材料、增塑剂和抗粘剂组成，所述肠溶衣层由肠溶材料、增塑剂和抗粘剂组成。
2.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶片，其中基于片芯的总重量按重量计阿司匹林或其药学上可接受的盐为片芯的60-85％，优选83.33％。
3.根据权利要求1或2所述的阿司匹林肠溶片，其中基于片芯的总重量按重量计填充剂为片芯的15-40％，优选16.67％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中基于隔离衣层的总重量按重量计肠溶材料为50-85％，优选66.67％～80％，更优选74.17％。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中基于隔离衣层的总重量按重量计增塑剂为5-15％，优选6.67％～10％，更优选7.5％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中基于隔离衣层的总重量按重量计抗粘剂为5-40％，优选10％～26.67％，更优选18.33％。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中基于肠溶衣层的总重量按重量计肠溶材料为50-85％，优选66.67％～80％，更优选74.09％。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中基于肠溶衣层的总重量按重量计增塑剂为5-15％，优选6.67～10％，更优选7.36％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中基于肠溶衣层的总重量按重量计抗粘剂为5-40％，优选10～26.67％，更优选18.54％。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中片芯、隔离衣层、肠溶衣层三者的重量比为83～92％：0.8～5％：7～12.9％。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，所述的片芯中的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或多种，优选淀粉和微晶纤维素中的一种或多种。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，所述的隔离衣层中的肠溶材料选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物和聚丙烯酸树脂中的一种或多种，优选甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III中的一种或多种，更优选甲基丙烯酸共聚物C型。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，所述的隔离衣层中的增塑剂选自枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯中的一种或多种，优选枸橼酸三乙酯和聚乙二醇6000中的一种或多种，更优选枸橼酸三乙酯。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，所述的隔离衣层中的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选滑石粉。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，所述的肠溶衣层中的肠溶材料选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物和聚丙烯酸树脂中的一种或多种，优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III中的一种或多种，更优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，所述的肠溶衣层中的增塑剂选自枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯中的一种或多种，优选枸橼酸三乙酯和聚乙二醇6000中的一种或多种，更优选枸橼酸三乙酯。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，所述的肠溶衣层中的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选滑石粉。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，隔离衣层包衣增重为按重量计1％至5％。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，肠溶衣层包衣增重为按重量计8％至15％。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，阿司匹林的盐选自阿司匹林精氨酸盐或阿司匹林赖氨酸盐。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，通过将肠溶材料、增塑剂和抗粘剂溶于乙醇溶液中，然后将其喷在片芯上得到隔离衣层；其中，所述乙醇优选为80％-95％，更优选95％乙醇。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的阿司匹林肠溶片，其中，通过将阿司匹林或其药学上可接受的盐和填充剂混合后直接压片，制成片芯。
23.一种阿司匹林肠溶片，其由以下成分组成：
1)片芯：由作为活性成分的阿司匹林或其药学上可接受的盐和填充剂组成，其中基于片芯的总重量按重量计阿司匹林或其药学上可接受的盐为60-85％，填充剂为15-40％；所述药学上可接受的盐优选阿司匹林精氨酸盐或阿司匹林赖氨酸盐；所述填充剂为淀粉和微晶纤维素，优选淀粉与微晶纤维素的重量比为1:3～3:1；
2)隔离衣层：由甲基丙烯酸共聚物、枸橼酸三乙酯和滑石粉组成，其中基于隔离衣层的总重量按重量计甲基丙烯酸共聚物为50-85％，枸橼酸三乙酯为5-15％，滑石粉为5-40％；
3)肠溶衣层：由甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、枸橼酸三乙酯和滑石粉组成，其中基于肠溶衣层的总重量按重量计甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为50-85％，枸橼酸三乙酯为5-15％，滑石粉为5-40％；
优选地，隔离衣层包衣增重为按重量计1％至5％；
优选地，肠溶衣层包衣增重为按重量计8％至15％。
24.一种阿司匹林肠溶片，其由以下成分组成：
1)片芯：由作为活性成分的阿司匹林和填充剂组成，其中基于片芯的总重量按重量计阿司匹林为83.33％，填充剂为16.67％；所述填充剂为淀粉和微晶纤维素，优选淀粉与微晶纤维素的重量比为1:3～3:1，更优选1:1；
2)隔离衣层：由甲基丙烯酸共聚物、枸橼酸三乙酯和滑石粉组成，其中基于隔离衣层的总重量按重量计甲基丙烯酸共聚物为74.17％，枸橼酸三乙酯为7.5％，滑石粉为18.33％；
3)肠溶衣层：由甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、枸橼酸三乙酯和滑石粉组成，其中基于肠溶衣层的总重量按重量计甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为74.09％，枸橼酸三乙酯为7.36％，滑石粉为18.54％；
隔离衣层包衣增重为按重量计1％至5％，优选3％；
肠溶衣层包衣增重为按重量计8％至15％，优选12％。
25.一种制备根据权利要求1至24中任一项所述的阿司匹林肠溶片的方法，其包括以下步骤：
1)制备片芯：将阿司匹林或其药学上可接受的盐和填充剂混合后直接压片，制成片芯；
2)涂布隔离衣层：将肠溶材料优选甲基丙烯酸共聚物、增塑剂优选枸橼酸三乙酯、抗粘剂优选滑石粉溶于乙醇溶液中，制得隔离层包衣液，然后将其喷在步骤1)制得的片芯上，得到涂布有隔离衣层的片芯；其中，所述乙醇优选为80％-95％，更优选95％乙醇；
3)涂布肠溶衣层：将肠溶衣层优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的水分散体、增塑剂优选枸橼酸三乙酯、抗粘剂优选滑石粉溶于水中，制得肠溶层包衣液，然后将其喷在步骤2)制得的涂布有隔离衣层的片芯上，得到阿司匹林肠溶片；
其中，优选隔离衣层包衣增重为按重量计1％至5％；优选，肠溶衣层包衣增重为按重量计8％至15％。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的阿司匹林肠溶片在制备用于解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血栓的药物中的用途。
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