CN114805205A - 一种吖啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吖啶类化合物及其制备方法和应用。本发明的吖啶类化合物，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吖啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
组蛋白赖氨酸去甲基化酶1(Lysine Specific Demethylase l，LSD1)是由哈佛大学施扬教授于2004年发现的第一个组蛋白赖氨酸去甲基化酶，其主要功能是能够特异性去除组蛋白H3K4的单、双甲基化，从而抑制基因转录以及调控基因表达。LSD1还可与雌激素受体或雄激素受体相互作用，特异性去除H3K9me1/2的甲基化，引起激素受体依赖的基因转录激活。此外，LSD1还可对p53、E2F1、DNMT1和STAT3等非组蛋白底物发挥去甲基化作用，并进一步调节它们下游细胞的功能。此外，越来越多研究证实LSD1在小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌和白血病等肿瘤中高表达，与肿瘤的分化、增殖、转移、侵袭、免疫及不良预后相关，使用LSD1抑制剂或RNAi下调LSD1表达可显著抑制肿瘤的发生发展。
因此，LSD1是一种极具潜力的抗肿瘤靶标，针对高效低毒的LSD1抑制剂的研究开发，使之有效用于肿瘤的预防和治疗，已成为当前肿瘤药物研究的热点，也是未来重要的研究方向。
目前，已有研究报道证实，吖啶类化合物具有抗菌、抗疟、抗癌等生物和药理活性。吖啶类化合物作为新型的具有抗肿瘤潜力的化合物，已成为药物研发的热点和重点。但是，目前尚无将吖啶类化合物与基于LSD1靶点的抗肿瘤作用相联系起到抗肿瘤作用的研究报道。
因此，针对性开发一种对LSD1具有良好抑制活性的新型吖啶类药物，对基于LSD1靶点的抗肿瘤药物的研发和相关疾病的研究治疗具有重要意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种吖啶类化合物，该化合物对LSD1具有较强的抑制活性。
本发明的目的还在于提供一种吖啶类化合物的制备方法，其能够有效制备得到对LSD1具有较强的抑制活性的吖啶类化合物。
本发明的目的还在于提供一种吖啶类化合物的应用，具体是在制备基于LSD1靶点的抗肿瘤药物中的应用。
本发明的吖啶类化合物，所采用的技术方案是：
一种吖啶类化合物，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H、F、CH3、OCH3或CF3；R2选自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、(CH3)2CH、SCH3、CN、N(CH3)2、OCH3或C6H5；
R3选自
中的一种。
本发明的吖啶类化合物，在吖啶的9-位引入特征的脂肪胺、芳胺、苯酚和苯硫酚基团修饰，为一种骨架新颖、高效低毒的吖啶类化合物。经LSD1抑制活性试验证实，具有上述特征结构的吖啶类化合物对LSD1具有较好的抑制活性，能够为开发高效的基于LSD1靶点的抗肿瘤药物提供全新的结构骨架。
为了进一步提高吖啶类化合物对LSD1的抑制活性，优选地，所述R2选自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、(CH3)2CH、SCH3、CN、OCH3或C6H5；
进一步优选地，所述R3选自
中的一种。
根据对吖啶类化合物的制备成本和抑制活性的需求差异，在实际药物制备应用中，R1、R2、R3可选自如下典型的R1、R2、R3基团组，从而构建得到编号为1～56的吖啶类化合物。具体地，R1、R2、R3选自如下基团组：
为进一步优化吖啶类化合物对LSD1的抑制活性，优选地，R1、R2、R3选自第1-3、5-6、11-14、16-20、25-31、33-42、44-56基团组，得到吖啶类化合物1-3、5-6、11-14、16-20、25-31、33-42、44-56，对于LSD1的抑制率可达80％以上。更为优选地，R1、R2、R3选自第1-3、5-6、11-14、16-17、19-20、25-30、33-42、44-56基团组，得到吖啶类化合物1-3、5-6、11-14、16-17、19-20、25-30、33-42、44-56，对于LSD1的抑制率可达90％以上。
本发明的吖啶类化合物的制备方法的技术方案是：
一种吖啶类化合物的制备方法，选自合成路线①或合成路线②；所述合成路线①，包括以下步骤：
1)将式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、碱性物质A、催化剂A于有机溶剂A中反应，制得式Ⅳ化合物；2)将式Ⅳ化合物在三氯氧磷或氯化亚砜的作用下于有机溶剂B中反应，制得式Ⅴ化合物；3)将式Ⅴ化合物、R3H、催化剂B在有机溶剂C中反应，得到式Ⅰ所示的吖啶类化合物；
所述合成路线②，包括以下步骤：
a)将式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、碱性物质A、催化剂A于有机溶剂A中反应，制得式Ⅳ化合物；b)将式Ⅳ化合物在三氯氧磷或氯化亚砜的作用下于有机溶剂B中反应，制得式Ⅴ化合物；c)将式Ⅴ化合物、胺类物质在有机溶剂D中反应，制得式Ⅵ化合物；所述胺类物质为碳酸胺、硫酸铵、氨水中的一种；d)将式Ⅵ化合物、R3X、碱性物质B、催化剂C于有机溶剂E中反应，得到式Ⅰ所示的吖啶类化合物；其中X为Br、Cl中的一种。
本发明的制备方法，具有反应条件温和、操作简单、收率高的特点。本发明以简单易得的邻氯苯甲酸和不同取代的苯胺为起始原料，首先合成含不同取代基的9-氯吖啶或9-氨基吖啶，并以不同的脂肪胺、芳胺、苯酚和苯硫酚等在吖啶环的9位进行基团修饰，设计合成了本发明的化合物，该类化合物在保留吖啶的活性的同时，也兼具修饰基团的特性，改善了原有分子的生物学活性，对LSD1表现出良好的一致性，提高了目标分子的抗肿瘤活性。
为提高合成效率和合成效果，优选地，采用合成路线①进行吖啶类化合物1-2、6-29、33-56的合成，采用合成路线②进行吖啶类化合物3-5、30-32的合成。
优选地，所述有机溶剂A、B、C、E各自独立的选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇、甲苯中的一种；所述有机溶剂D为苯酚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇中的一种。
为更好地降低副反应的发生，进一步提高反应的选择性，优选地，所述催化剂A为铜粉；所述催化剂B为冰醋酸、盐酸、硫酸中的一种；所述催化剂C为四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯中的一种。
为进一步促进原料的转化，减少副反应的发生，所述碱性物质A为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述碱性物质B为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种。
基于降低反应能耗并保证转化效果的考虑，优选地，步骤1)和步骤a)的反应温度为80～160℃；步骤2)和步骤b)的反应温度为60～150℃；步骤3)的反应温度为20～80℃；步骤c)的反应温度为90～180℃；步骤d)的反应温度为60～150℃。
本发明的吖啶类化合物的应用的技术方案是：
一种吖啶类化合物的应用，具体是吖啶类化合物在制备基于LSD1靶点的抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的吖啶类化合物在制备基于LSD1靶点的抗肿瘤药物中的应用，所涉及的吖啶类化合物对LSD1表现出了良好的抑制活性，显示出良好的药物开发潜力，为基于LSD1靶点的药物研发提供了新方向。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述。以下实施例所涉及的化学原料，均可通过常规市售渠道获得。其中，本发明的吖啶类化合物，均符合式Ⅰ所示的结构通式，为了表述方便，以下实施例中，仅对吖啶类化合物的取代基团R1、R2、R3进行具体限定。此外，实施例1-50所涉及的吖啶类化合物1-2、6-29、33-56，采用合成路线①制备得到；实施例51-56所涉及的吖啶类化合物3-5、30-32，采用合成路线②制备得到。
实施例1
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物1，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物1的制备方法，包括以下步骤：
1)将式Ⅱ化合物(1.57g，10mmol)、式Ⅲ化合物(0.931g，12mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后依次加入无水碳酸钾(2.346g，17mmol)和铜粉(0.256g，4mmol)，回流反应，TLC监测反应进度。反应完成后，抽滤，向所得滤液中缓慢加入适量水，然后用盐酸(6mol/L)调PH至4，抽滤并烘干所得到的固体即为中间体式Ⅳ化合物粗产品；
2)将中间体式Ⅳ化合物(213mg，1mmol)溶于无水1，4-二氧六环(5mL)，然后缓慢滴加三氯氧磷(1mL)，回流反应，TLC监测反应进度。反应完成后，旋蒸除去1，4-二氧六环，冷却后，往所得油渣中加入浓氨水(1mL)、碎冰(4g)、二氯甲烷(5mL)的混合溶液，室温搅拌约30分钟，将体系溶于二氯甲烷(25mL)中，用饱和食盐水(3×25mL)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂后，经柱层析分离得到式Ⅴ(1)化合物，收率为82.1％。
3)将式Ⅴ化合物(107mg，0.5mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，然后加入4-甲磺酰胺基苯胺(132mg，1mmol)，室温反应，TLC监测反应进度。反应完成后，旋蒸除去N-甲基吡咯烷酮，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂后，经柱层析分离得到吖啶类化合物1，收率为58.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.06(d,J＝6.9Hz,2H),7.81–7.73(m,4H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),7.24–7.20(m,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),3.01(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.69,140.75,134.69,133.14,126.25,122.27,122.08,121.88,118.85,115.75,48.55.HR-MS(ESI):Calcd.C20H17N3O2S,[M+H]+m/z:364.1119,found:364.1116.
实施例2
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物2，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物2的制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为苯胺，制备得到化合物2，收率为60.7％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.7Hz,2H),8.15(d,J＝8.5Hz,2H),8.00(t,J＝7.7Hz,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,2H),7.56–7.49(m,5H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.19,140.95,140.09,135.20,129.90,127.44,125.76,124.61,123.70,119.20,113.63.HR-MS(ESI):Calcd.C19H14N2,[M+H]+m/z:271.1235,found:271.1232.
实施例3
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物6，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物6的制备方法，与实施例1的步骤1)、2)相同，步骤3)为：将式Ⅴ化合物(107mg，0.5mmol)溶解于乙腈(2mL)中，然后加入1-氨基哌啶(100.16mg，1mmol)，回流反应，TLC监测反应进度。反应完成后，旋蒸除去乙腈，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂后，经柱层析分离得到吖啶类化合物6，收率为49.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,2H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.13(t,J＝7.6Hz,2H),3.21(s,4H),1.79(t,J＝5.1Hz,4H),1.34(s,1H),1.28–1.26(d,J＝10.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.12,140.10,132.88,127.15,122.29,118.48,113.34,55.74,25.57,23.07.HR-MS(ESI):Calcd.C18H19N3,[M+H]+m/z:278.1657,found:278.1655.
实施例4
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物7，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物7的制备方法，与实施例6的区别在于：实施例6中的1-氨基哌啶替换为N-(2-氨基乙基)吗啉，制备得到吖啶类化合物7，收率为42.3％。结构表征为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝8.6Hz,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(t,J＝7.7Hz,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),4.30(t,J＝5.9Hz,2H),3.85(t,J＝4.2Hz,4H),3.03(t,J＝5.9Hz,2H),2.74(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.82,140.30,135.22,126.21,123.80,119.22,113.10,66.61,56.58,53.21,46.04.HR-MS(ESI):Calcd.C19H21N3O,[M+H]+m/z:308.1763,found:308.1760.
实施例5
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物8，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物8的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为对甲苯胺，制备得到化合物8，收率为56.2％。结构表征为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.95(d,J＝7.7Hz,2H),7.62(t,J＝7.6Hz,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),6.79(d,J＝8.3Hz,2H),2.31(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ131.36,130.36,129.99,124.51,123.74,119.99,118.01,20.74.HR-MS(ESI):Calcd.C20H16N2,[M+H]+m/z:285.1391,found:285.1387.
实施例6
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物9，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物9的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为对异丙基苯胺，制备得到化合物9，收率81.6％。结构表征为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.6Hz,4H),7.64(t,J＝7.5Hz,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),2.87(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.55,130.38,127.34,124.41,123.87,120.04,117.87,33.42,24.12.HR-MS(ESI):Calcd.C22H20N2,[M+H]+m/z:313.1704,found:313.1705.
实施例7
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物10，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物10的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为对氰基苯胺，制备得到化合物10，收率48.8％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.8Hz,2H),8.25(d,J＝8.6Hz,2H),8.07(t,J＝7.7Hz,2H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.58–7.51(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.25,140.32,135.61,133.72,125.89,124.66,122.63,119.61,118.75,115.81,107.16.HR-MS(ESI):Calcd.C20H13N3,[M+H]+m/z:296.1187,found:296.1186.
实施例8
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物11，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物11的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为对苯二胺，制备得到啶类化合物11，收率60.2％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),6.59(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.95,147.74,140.45,134.00,125.81,124.79,122.61,119.07,114.61,113.91.HR-MS(ESI):Calcd.C19H15N3,[M+H]+m/z:286.1344,found:286.1349.
实施例9
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物12，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物12的制备方法，与实施例1的步骤1)、2)相同，步骤3)为：将式Ⅴ化合物(107mg，0.5mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)中，然后加入对氨基苯酚(100.16mg，1mmol)和氢氧化钠(40mg，1mmol)，回流反应，TLC监测反应进度。反应完成后，旋蒸除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂后，经柱层析分离得到吖啶类化合物12，收率为49.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),10.04(s,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,2H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.93(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.7Hz,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.98,155.00,140.07,134.75,126.18,125.72,123.21,118.97,116.48,113.20.HR-MS(ESI):Calcd.C19H14N2O,[M+H]+m/z:287.1184,found:287.1182.
实施例10
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物13，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物13的制备方法，与实施例1的步骤1)、2)相同，步骤3)为：将式Ⅴ化合物(107mg，0.5mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)中，然后加入对氨基苯硫酚(100.16mg，1mmol)，回流反应，TLC监测反应进度。反应完成后，旋蒸除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂后，经柱层析分离得到吖啶类化合物13，收率为49.5％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝8.8Hz,2H),8.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.88(dd,J＝8.3,7.0Hz,2H),7.71(t,J＝7.9Hz,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.42(d,J＝8.6Hz,2H),5.28(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.97,148.55,148.46,142.06,134.31,131.90,130.58,130.44,129.98,129.84,127.74,127.66,127.36,127.10,126.54,126.32,119.19,114.69,114.13.HR-MS(ESI):Calcd.C19H14N2S,[M+H]+m/z:303.0956,found:303.0957.
实施例11
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物14，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物14的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为邻苯二胺，制备得到化合物14，收率为88.1％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,2H),7.87(d,J＝27.7Hz,4H),7.27(s,2H),7.12(s,1H),6.90(t,J＝8.7Hz,2H),6.60(t,J＝7.4Hz,1H),5.39(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.04,139.98,133.96,125.98,122.47,118.37,116.55,115.52,114.27.HR-MS(ESI):Calcd.C19H15N3,[M+H]+m/z:286.1344,found:286.1345.
实施例12
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物15，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物15的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为间苯二胺，其余与实施例1相同，制备得到化合物15，收率为53.4％。结构表征为：HR-MS(ESI):Calcd.C19H15N3,[M+H]+m/z:286.1344,found:286.1341.
实施例13
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物16，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物16的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为N-甲基对苯二胺，其余与实施例1相同，制备得到化合物16，收率为42.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.95(s,1H),7.51–7.45(m,4H),7.01(s,1H),6.92(dd,J＝8.4,6.4Hz,2H),6.68(s,3H),6.55(d,J＝8.4Hz,2H),5.51(s,1H),2.67(s,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ130.92,125.60,119.38,116.41,112.44,40.67.HR-MS(ESI):Calcd.C20H17N3,[M+H]+m/z:300.1500,found:300.1503.
实施例14
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物17，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物17的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为3-甲氧基苯胺，其余与实施例1相同，制备得到化合物17，收率为45.3％。
结构表征为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝6.2Hz,2H),7.59(t,J＝7.5Hz,2H),7.21(t,J＝7.5Hz,2H),6.89–6.82(m,4H),3.79(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.33,147.02,130.39,124.74,123.22,120.29,119.23,114.83,55.57.HR-MS(ESI):Calcd.C20H16N2O,[M+H]+m/z:301.1341,found:301.1342.
实施例15
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物18，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物18的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为4-(甲硫基)苯胺，制备得到化合物18，收率为69.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.89(s,2H),7.52(s,4H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(s,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),2.46(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ131.07,128.79,128.57,118.66,16.09.HR-MS(ESI):Calcd.C20H16N2S,[M+H]+m/z:317.1112,found:317.1106.
实施例16
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物19，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物19的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基-1,4-苯二胺，制备得到化合物19，收率为76.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,2H),7.77(s,4H),7.23(s,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),2.94(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.40,147.91,141.12,132.83,126.03,122.69,121.88,119.23,115.56,113.24,40.33.HR-MS(ESI):Calcd.C21H19N3,[M+H]+m/z:314.1657,found:314.1654.
实施例17
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物20，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物20的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二乙基对苯二胺，制备得到化合物20，收率为92.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝6.2Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),3.39(dd,J＝14.0,7.0Hz,4H),1.13(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.36,146.63,140.19,134.48,125.70,125.49,122.98,118.99,113.52,112.17,43.76,12.29.HR-MS(ESI):Calcd.C23H23N3,[M+H]+m/z:342.1970,found:342.1968.
实施例18
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物21，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物21的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为4-氨基乙酰苯胺，制备得到化合物21，收率为55.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.80–7.74(m,4H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),2.08(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.11,152.73,140.67,136.26,133.18,126.09,122.07,121.94,120.06,118.84,115.50,23.89.HR-MS(ESI):Calcd.C21H17N3O,[M+H]+m/z:328.1450,found:328.1446.
实施例19
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物22，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物22的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为4-氨基-N,N-二甲基苄基胺，制备得到化合物22，收率为48.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(t,J＝7.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(t,J＝7.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),3.50(s,2H),2.31(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.84,146.44,145.28,131.13,130.83,130.64,125.30,124.20,123.28,119.12,118.63,63.06,44.36.HR-MS(ESI):Calcd.C22H21N3,[M+H]+m/z:328.1813,found:328.1809.
实施例20
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物23，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物23的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺，制备得到化合物23，收率为45.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),3.07(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.79,131.03,129.14,128.73,125.44,123.55,120.00,117.07.HR-MS(ESI):Calcd.C22H19N3O,[M+H]+m/z:342.1606,found:342.1602.
实施例21
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物24，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物24的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为4-哌啶基苯胺，制备得到化合物24，收率为48.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),7.91(s,2H),7.51(d,J＝6.5Hz,4H),7.00(s,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,2H),3.07–3.04(m,2H),1.66–1.61(m,4H),1.52(dd,J＝10.7,5.5Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ147.17,130.96,126.44,120.58,119.28,117.35,50.36,25.37,23.76.HR-MS(ESI):Calcd.C24H23N3,[M+H]+m/z:354.1970,found:354.1967.
实施例22
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物25，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物25的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为4-哌嗪基苯胺，制备得到化合物25，收率为41.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,2H),7.66–7.59(m,4H),7.11(s,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,2H),3.53(t,J＝4.5Hz,4H),3.11(t,J＝4.7Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.07,147.08,132.10,126.33,124.50,121.40,120.90,117.28,52.35,43.31.HR-MS(ESI):Calcd.C23H22N4,[M+H]+m/z:355.1922,found:413.2.
实施例23
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物26，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
化合物26的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为4-吗啉基苯胺，制备得到化合物26，收率为71.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,2H),7.61(s,4H),7.10(s,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),3.79–3.71(m,4H),3.09(d,J＝4.2Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ147.15,131.94,126.34,121.26,120.67,116.33,66.11,48.90.HR-MS(ESI):Calcd.C23H21N3O,[M+H]+m/z:356.1763,found:356.1766.
实施例24
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物27，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物27的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为4-(4-甲基哌嗪)苯胺，制备得到化合物27，收率为49.9％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.86–7.79(m,4H),7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),3.38(s,4H),3.05(s,4H),2.65(s,3H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ156.99,151.31,141.91,136.43,134.18,126.95,126.79,125.03,120.30,118.38,115.03,64.16,55.13,44.64.HR-MS(ESI):Calcd.C24H24N4,[M+H]+m/z:369.2079,found:369.2076.
实施例25
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物28，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物28的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺，制备得到化合物28，收率为46.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,2H),7.53(d,J＝5.2Hz,4H),7.01(s,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),3.21(s,4H),2.82(s,4H),2.68(s,2H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ145.93,131.22,126.51,120.71,119.58,117.03,51.56,51.20,47.86,10.78.HR-MS(ESI):Calcd.C25H26N4,[M+H]+m/z:383.2235,found:383.2232.
实施例26
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物29，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物29的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤3)中的4-甲磺酰胺基苯胺替换为4-(4-苄基哌嗪基)苯胺，制备得到化合物29，收率为86.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝7.0Hz,2H),7.79–7.71(m,4H),7.40–7.31(m,5H),7.19(t,J＝7.3Hz,2H),6.99(q,J＝9.2Hz,4H),3.68(s,2H),3.23(s,4H),2.66(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ131.63,129.01,128.19,127.07,126.41,121.02,120.29,116.71,61.85,52.46,48.61.HR-MS(ESI):Calcd.C30H28N4,[M+H]+m/z:445.2392,found:445.2396.
实施例27
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物33，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝2-CH3，
化合物33的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为对甲苯胺，制备得到式Ⅴ(2)化合物，收率为63.1％；将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(2)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到化合物33，收率为40.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–8.02(m,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝8.9Hz,2H),2.94(s,6H),2.34(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ148.08,134.75,132.58,131.62,125.94,124.46,122.96,121.82,119.98,119.75,113.12,40.31,20.99.HR-MS(ESI):Calcd.C22H21N3,[M+H]+m/z:328.1813,found:328.1810.
实施例28
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物34，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝2-Cl，
吖啶类化合物34的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为对氯苯胺，制备得到式Ⅴ(3)化合物，收率为45.1％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为以上合成的式Ⅴ(3)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，其它条件相同，制备得到吖啶类化合物34，收率为79.2％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.22(s,1H),7.53(s,4H),7.01(s,2H),6.74(s,4H),2.87(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.49,130.90,130.69,119.51,113.83,40.65.HR-MS(ESI):Calcd.C21H18ClN3,[M+H]+m/z:348.1267,found:348.1265.
实施例29
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物35，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝2-CN，
吖啶类化合物35的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为对氨基苯腈，制备得到式Ⅴ(4)化合物，收率为55.9％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为以上合成的式Ⅴ(4)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，其它条件相同，制备得到吖啶类化合物35，收率为43.7％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.40(d,J＝134.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.45(d,J＝39.7Hz,4H),6.74(dd,J＝29.7,8.1Hz,5H),2.88(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.33,146.72,132.80,131.64,119.25,119.08,114.10,40.73.HR-MS(ESI):Calcd.C22H18N4,[M+H]+m/z:339.1609,found:339.1605.
实施例30
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物36，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝2-OCH3，
化合物36的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为对甲氧基苯胺，制备得到式Ⅴ(5)化合物，收率为77.7％；将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(5)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，其它条件相同，制备得到吖啶类化合物36，收率为67.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(t,J＝8.3Hz,2H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),3.67(s,3H),2.87(s,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.39,147.00,130.32,125.02,124.19,122.30,121.69,113.42,55.10,40.53.HR-MS(ESI):Calcd.C22H21N3O,[M+H]+m/z:344.1763,found:344.1767.
实施例31
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物37，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝3-OCH3，
化合物37的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为3-甲氧基苯胺，其它条件相同，制备得到式Ⅴ(6)化合物，收率为47.8％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(6)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，其它条件相同，制备得到化合物37，收率为75.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝9.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.37(m,2H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,2H),3.95(s,3H),2.97(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.74,153.78,149.25,142.91,139.71,134.26,129.15,127.79,125.48,125.37,123.02,118.56,115.23,113.37,112.60,107.71,97.94,55.88,39.92.HR-MS(ESI):Calcd.C22H21N3O,[M+H]+m/z:344.1763,found:344.1761.
实施例32
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物38，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝4-OCH3，
化合物38的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为邻甲氧基苯胺，制备得到式Ⅴ(7)化合物，收率为76.2％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为以上合成的式Ⅴ(7)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，其它条件相同，制备得到化合物38，收率为42.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(t,J＝7.5Hz,2H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(dt,J＝16.1,7.3Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝8.7Hz,2H),4.06(s,3H),2.91(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.06,148.69,147.70,140.85,132.37,125.90,122.33,122.04,121.49,120.08,117.41,113.25,111.13,56.29,40.38.HR-MS(ESI):Calcd.C22H21N3O,[M+H]+m/z:344.1763,found:344.1766.
实施例33
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物39，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝4-CH3，
吖啶类化合物39的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为邻甲苯胺，制备得到式Ⅴ(8)化合物，收率为66.0％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(8)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，其它条件相同，制备得到吖啶类化合物39，收率为52.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(dd,J＝19.0,8.6Hz,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝6.7Hz,1H),7.20–7.11(m,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),6.68(d,J＝8.9Hz,2H),2.91(s,6H),2.81(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.10,130.29,130.03,124.48,123.22,123.04,122.39,120.82,118.73,118.53,113.96,41.16,18.61.HR-MS(ESI):Calcd.C22H21N3,[M+H]+m/z:328.1813,found:328.1809.
实施例34
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物40，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝4-CH2CH3，
化合物40的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为2-乙基苯胺，其它条件相同，制备得到式Ⅴ(9)化合物，收率为55.2％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(9)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到化合物40，收率为70.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(t,J＝7.4Hz,2H),7.52(s,1H),7.40(s,1H),7.14(d,J＝5.8Hz,2H),6.97(d,J＝7.1Hz,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,2H),3.32(d,J＝5.8Hz,2H),2.92(s,6H),1.40(t,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.55,135.20,130.70,129.09,124.68,123.22,122.53,121.60,118.03,117.57,113.71,41.02,24.51,14.02.HR-MS(ESI):Calcd.C23H23N3,[M+H]+m/z:342.1970,found:342.1968.
实施例35
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物41，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝4-iPr，
化合物41的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为2-异丙基苯胺，制备得到式Ⅴ(10)化合物，收率为87.3％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(10)，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到化合物41，收率为85.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.06(d,J＝36.1Hz,3H),7.65(s,1H),7.54(s,1H),7.28(s,2H),6.79(s,2H),6.67(d,J＝8.3Hz,2H),4.46(s,1H),2.83(s,6H),1.36(d,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.20,129.64,125.15,122.83,120.31,113.51,40.64,26.61,23.37.HR-MS(ESI):Calcd.C24H25N3,[M+H]+m/z:356.2126,found:356.2118.
实施例36
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物42，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝4-SCH3，
吖啶类化合物42的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为2-甲巯基苯胺，其它条件相同，制备得到式Ⅴ(11)化合物，收率为59.7％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为以上合成的式Ⅴ(11)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到化合物42，收率为65.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.36–7.23(m,3H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(d,J＝8.9Hz,2H),2.85(s,6H),2.49(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ147.98,146.60,139.88,135.10,129.84,129.41,124.36,123.23,122.85,122.16,121.24,119.60,118.20,117.26,113.30,40.54,13.57.HR-MS(ESI):Calcd.C22H21N3S,[M+H]+m/z:360.1534,found:360.1531.
实施例37
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物43，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝4-N(CH3)2，
吖啶类化合物43的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为N,N-二甲基邻苯二胺，制备得到式Ⅴ(12)化合物，收率为44.3％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为以上合成的式Ⅴ(12)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，其它条件相同，制备得到吖啶类化合物43，收率为43.8％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.16(d,J＝6.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),6.72(dd,J＝19.2,8.9Hz,4H),2.89(s,6H),2.85(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.33,130.37,125.59,121.55,119.96,113.71,44.09,40.68.HR-MS(ESI):Calcd.C23H24N4,[M+H]+m/z:357.2079,found:357.2081.
实施例38
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物44，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝4-Ph，
吖啶类化合物44的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为2-氨基联苯，制备得到式Ⅴ(13)化合物，收率为46.2％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为以上合成的式Ⅴ(13)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，其它条件相同，制备得到吖啶类化合物44，收率为89.7％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.18(s,2H),7.78–7.72(m,3H),7.60(s,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),7.37–7.25(m,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,2H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),2.85(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.37,130.48,129.88,127.83,127.01,120.46,113.53,40.62.HR-MS(ESI):Calcd.C27H23N3,[M+H]+m/z:390.1970,found:390.1969.
实施例39
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物45，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝2-F,3-F，
吖啶类化合物45的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为3,4-二氟苯胺，其它条件相同，制备得到式Ⅴ(14)化合物，收率为50.3％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(14)，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到化合物45，收率为48.1％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,0.5H),9.16(s,0.5H),8.04(s,2H),7.59(s,3H),7.16(s,1H),6.79–6.72(m,4H),2.87(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.69,130.74,113.59,40.52.HR-MS(ESI):Calcd.C21H17F2N3,[M+H]+m/z:350.1469,found:350.1468.
实施例40
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物46，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝2-CH3,3-CH3，
化合物46的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为3,4-二甲基苯胺，其它条件相同，制备得到式Ⅴ(15)化合物，收率为81.1％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(15)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到化合物46，收率为44.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.99–7.89(m,2H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝8.9Hz,2H),2.95(s,6H),2.42(s,3H),2.22(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.95,152.60,148.82,144.81,140.65,139.68,133.32,132.40,125.73,124.82,124.50,124.34,122.33,119.56,118.73,114.00,112.96,48.55,20.13,19.64.HR-MS(ESI):Calcd.C23H23N3,[M+H]+m/z:342.1970,found:342.1974.
实施例41
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物47，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝2-CH3,4-CH3，
吖啶类化合物47的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为2,4-二甲基苯胺，制备得到式Ⅴ(16)化合物，收率66.5％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(16)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到吖啶类化合物47，收率为50.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝8.9Hz,2H),2.90(s,6H),2.83(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.92,136.43,133.27,132.85,129.55,124.53,123.37,120.39,120.00,119.35,118.75,114.05,41.26,21.92,18.65.HR-MS(ESI):Calcd.C23H23N3,[M+H]+m/z:342.1970,found:342.1969.
实施例42
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物48，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝3-CH3,4-CH3，
吖啶类化合物48的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅲ化合物替换为2,3-二甲基苯胺，制备得到式Ⅴ(17)化合物，收率55.2％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(17)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到化合物48，收率为45.7％。结构表征为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.9Hz,2H),2.91(s,6H),2.76(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.18,138.16,136.17,130.07,126.77,124.35,123.02,121.35,121.07,117.83,117.02,113.90,41.15,20.87,13.72.HR-MS(ESI):Calcd.C23H23N3,[M+H]+m/z:342.1970,found:342.1967.
实施例43
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物49，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝5-CH3，R2＝3-CH3,4-CH3，
吖啶类化合物49的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅱ化合物替换为2-氯-3-甲基苯甲酸，式Ⅲ化合物替换为2,3-二甲基苯胺，制备得到式Ⅴ(18)化合物，收率41.1％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(18)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到吖啶类化合物49，收率为47.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝23.6Hz,2H),7.50(s,1H),7.15(s,2H),6.83(d,J＝7.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.2Hz,2H),6.52(s,1H),2.89(s,12H),2.49(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.07,146.51,136.64,128.92,127.42,124.44,123.96,123.47,123.17,121.17,119.89,119.10,118.69,117.72,114.08,41.25,20.66,18.52,13.46.HR-MS(ESI):Calcd.C24H25N3,[M+H]+m/z:356.2126,found:356.2119.
实施例44
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物50，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝6-CH3，R2＝3-CH3,4-CH3，
吖啶类化合物50的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅱ化合物替换为2-氯-4-甲基苯甲酸，式Ⅲ化合物替换为2,3-二甲基苯胺，制备得到式Ⅴ(19)化合物，收率71.7％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(19)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到吖啶类化合物50，收率为89.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(t,J＝9.0Hz,3H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),2.93(s,6H),2.73(s,3H),2.44(s,3H),2.39(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.82,126.30,125.31,124.61,122.33,122.05,115.72,114.42,113.55,40.94,21.89,20.99,13.91.HR-MS(ESI):Calcd.C24H25N3,[M+H]+m/z:356.2126,found:356.2124.
实施例45
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物51，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝7-CH3，R2＝3-CH3,4-CH3，
化合物51的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅱ化合物替换为2-氯-5-甲基苯甲酸，式Ⅲ化合物替换为2,3-二甲基苯胺，制备得到式Ⅴ(20)化合物，收率47.8％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(20)，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到化合物51，收率为74.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.72(s,2H),7.48(s,1H),7.08(s,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,2H),6.67(d,J＝7.7Hz,2H),6.45(s,1H),2.88(s,9H),2.47(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.58,132.09,119.77,114.20,41.35,21.95,20.76,13.70.HR-MS(ESI):Calcd.C24H25N3,[M+H]+m/z:356.2126,found:356.2125.
实施例46
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物52，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝8-CH3，R2＝3-CH3,4-CH3 
吖啶类化合物52的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅱ化合物替换为2-氯-6-甲基苯甲酸，式Ⅲ化合物替换为2,3-二甲基苯胺，制备得到式Ⅴ(21)化合物，收率48.8％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(21)，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，其它条件相同，制备得到吖啶类化合物52，收率为88.2％。结构表征为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.51(s,1H),7.32(s,1H),6.98(s,1H),6.80(s,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,2H),6.66(d,J＝7.9Hz,2H),2.90(s,6H),2.77(s,3H),2.56(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.31,137.56,129.14,125.99,124.01,120.89,119.14,114.42,41.43,23.63,20.68,13.00.HR-MS(ESI):Calcd.C24H25N3,[M+H]+m/z:356.2126,found:356.2116.
实施例47
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物53，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝7-CF3，R2＝3-CH3,4-CH3，
吖啶类化合物53的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅱ化合物替换为2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸，式Ⅲ化合物替换为2,3-二甲基苯胺，制备得到式Ⅴ(22)化合物，收率48.4％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为以上合成的式Ⅴ(22)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到吖啶类化合物53，收率为91.1％。结构表征为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.93(s,1H),7.79–7.57(m,2H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),6.69(d,J＝8.7Hz,2H),2.90(s,6H),2.70(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ147.57,138.61,125.71,124.97,123.01,121.17,117.04,114.13,41.17,20.80,13.50.HR-MS(ESI):Calcd.C23H22N4O2,[M+H]+m/z:387.1821,found:387.1818.
实施例48
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物54，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝7-F，R2＝3-CH3,4-CH3，
吖啶类化合物54的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅱ化合物替换为2-氯-5-氟苯甲酸，式Ⅲ化合物替换为2,3-二甲基苯胺，制备得到式Ⅴ(23)化合物，收率93.8％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为式Ⅴ(23)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到化合物54，收率为92.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝9.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.43(s,1H),2.90(s,6H),2.86(s,3H),2.50(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.73,157.28,146.87,136.85,133.19,128.23,120.67,120.40,120.24,119.62,118.81,118.02,114.04,106.18,41.18,20.72,13.68.HR-MS(ESI):Calcd.C24H22F3N3,[M+H]+m/z:360.1876,found:360.1873.
实施例49
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物55，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝6-F,7-F，R2＝3-CH3,4-CH3，
吖啶类化合物55的制备方法，与实施例1的区别在于：
将步骤1)中的式Ⅱ化合物替换为2-氯-4,5-二氟苯甲酸，式Ⅲ化合物替换为2,3-二甲基苯胺，制备得到式Ⅴ(24)化合物，收率62.5％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为以上合成的式Ⅴ(24)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，制备得到化合物55，收率为92.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(dd,J＝11.6,9.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(s,1H),2.91(s,6H),2.82(s,3H),2.50(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.14,153.96,151.60,151.42,147.19,137.47,135.08,128.13,120.81,119.14,117.52,115.05,113.94,109.08,41.09,20.77,13.69.HR-MS(ESI):Calcd.C23H21F2N3,[M+H]+m/z:378.1782,found:378.1779.
实施例50
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物56，其中，R1＝6-OCH3,7-OCH3，R2＝3-CH3,4-CH3，
吖啶类化合物56的制备方法，与实施例1的区别在于：将步骤1)中的式Ⅱ化合物替换为2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酸，式Ⅲ化合物替换为2,3-二甲基苯胺，制备得到式Ⅴ(25)化合物，收率49.6％。将步骤2)中的式Ⅴ(1)化合物替换为以上合成的式Ⅴ(25)化合物，将4-甲磺酰胺基苯胺替换为N,N-二甲基对苯二胺，其它条件相同，制备得到吖啶类化合物56，收率为66.4％。结构表征为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.14–6.97(m,4H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),4.06(s,3H),3.65(s,3H),2.90(s,6H),2.77(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.31,147.56,147.28,126.47,122.02,113.64,102.37,56.36,55.59,41.06,20.90,13.91.HR-MS(ESI):Calcd.C25H27N3O2,[M+H]+m/z:402.2181,found:402.2178.
实施例51
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物3，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物3的制备方法，采用实施例1的步骤1)和2)，得到式Ⅴ化合物，还包含以下步骤：3)将式Ⅴ化合物(107mg，0.5mmol)溶于苯酚(5mL)，加入碳酸铵(192.18mg，1mmol)，加热至120℃反应，TLC监测反应进度。反应完成后，向反应体系中加入乙酸乙酯和水，萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂后，经柱层析分离得到中间体式Ⅵ化合物，收率为83.2％。4)将中间体式Ⅵ化合物(214mg，1.1mmol)、6-溴-1,4-苯并恶烷(215mg，1mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(35mg，0.06mmol)、四氟硼酸三叔丁基膦(17mg，0.06mmol)和叔丁醇钠(111mg，1.15mmol)溶于干燥的1，4-二氧六环(10mL)，氮气保护的条件下回流反应10小时，冷却至室温，向反应体系中依次加入去离子水(50mL)、饱和亚硫酸钠(15mL)、二氯甲烷(50mL)，搅拌约30分钟，有机相依次用适量水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂后，经柱层析分离得到吖啶类化合物3，收率为63.2％。结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.93–7.42(m,1H),7.00(s,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(dd,J＝14.9,6.4Hz,2H),4.23(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ144.04,138.12,131.02,117.73,110.99,106.53,64.20,63.87.HR-MS(ESI):Calcd.C21H16N2O2,[M+H]+m/z:329.1290,found:329.1289.
实施例52
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物4，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物4的制备方法，与实施例51的区别在于：将实施例51中的6-溴-1,4-苯并恶烷替换为6-溴-2-甲基喹啉，制备得到吖啶类化合物4，收率为46.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.03(d,J＝7.1Hz,2H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.52–6.96(m,9H),2.62(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.72,143.73,134.82,131.33,129.53,127.58,123.57,122.14,24.55.HR-MS(ESI):Calcd.C23H17N3,[M+H]+m/z:336.1500,found:336.1507.
实施例53
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物5，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物5的制备方法，与实施例51的区别在于：将实施例51中的6-溴-1,4-苯并恶烷替换为2-溴-9-乙基-9H-咔唑，制备得到吖啶类化合物5，收率为57.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J＝16.8,8.7Hz,4H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.49–7.36(m,4H),7.22(s,2H),7.08(dt,J＝32.0,7.6Hz,3H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ153.24,140.79,140.10,137.27,133.28,126.16,123.01,122.12,122.00,120.79,120.65,118.90,118.76,115.29,113.75,110.18,109.32,37.14,13.74.HR-MS(ESI):Calcd.C27H21N3,[M+H]+m/z:388.1813,found:388.1715.
实施例54
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物30，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物30的制备方法，与实施例51的区别在于：将实施例51中的6-溴-1,4-苯并恶烷替换为2-溴-5-二甲基氨基吡啶，制备得到吖啶类化合物30，收率为44.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),7.96(s,2H),7.78(s,1H),7.58–7.50(m,4H),7.14(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.05(s,2H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),3.02(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.55,138.22,131.56,129.61,126.42,120.75,118.34,106.19,37.96.HR-MS(ESI):Calcd.C20H18N4,[M+H]+m/z:315.1609,found:315.1605.
实施例55
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物31，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物31的制备方法，与实施例51的区别在于：将实施例51中的6-溴-1,4-苯并恶烷替换为4-溴-4',4”-二甲基三苯胺，制备得到吖啶类化合物31，收率为68.4％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.92(s,2H),7.52–7.40(m,4H),7.08(d,J＝8.3Hz,4H),7.02(s,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,4H),6.73(d,J＝8.5Hz,2H),2.25(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ145.27,141.30,131.09,130.81,129.73,125.93,122.63,119.24,20.20.HR-MS(ESI):Calcd.C33H27N3,[M+H]+m/z:466.2283,found:466.2282.
实施例56
本实施例的吖啶类化合物的结构以及制备方法如下：
吖啶类化合物32，符合通式式Ⅰ，其中，R1＝H，R2＝H，
吖啶类化合物32的制备方法，与实施例51的区别在于：将实施例51中的6-溴-1,4-苯并恶烷替换为9-(4-溴苯基)-咔唑，制备得到吖啶类化合物32，收率为46.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.36–7.93(m,4H),7.72–7.39(m,10H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ140.60,131.39,128.23,126.14,122.45,120.45,119.69,109.55.HR-MS(ESI):Calcd.C31H21N3,[M+H]+m/z:436.1813,found:436.1812.
实验例1
LSD1抑制活性测定：样品为实施例1～56所制备得到的吖啶类化合物经纯化得到，阳性化合物ORY-1001购买自MedChemExpress公司。样品储备液的配制过程为：分别称取1～2mg样品，用DMSO配制成浓度为20mM的溶液，于4℃环境下保存备用，实验时用DMSO稀释至所需浓度。将待测样品与LSD1蛋白在室温孵育后，加入LSD1底物H3K4me2并孵育，最后加入荧光染料Amplex和辣根过氧化物酶HRP室温孵育，在酶标仪上激发光530nm、发射光590nm检测荧光数值，抑制率计算公式如下所示。实验结果采用SPSS软件计算IC50值，结果如表1所示。
表1本发明吖啶类化合物的LSD1抑制活性和IC50
由表1可知，本发明提供的吖啶类化合物对LSD1有不同程度的抑制活性。其中，当化合物浓度为10μM时，吖啶类化合物5-6、11-14、16-20、25-31、33-42、44-56对LSD1的抑制活性较高，抑制率均达80％以上，吖啶类化合物1-3、5-6、11-14、16-17、19-20、25-30、33-42、44-56抑制活性更高，对LSD1的抑制率可达90％以上。此外，吖啶类化合物16、19、20、27、36、38、39、41、42、48、50、51、53、54、56发挥作用时，IC50值较低，均低于0.1μM，说明上述吖啶类化合物发挥有效抑制活性的浓度较低，具有较小的生物毒性。
综上，本发明提供的吖啶类化合物对LSD1具有良好的抑制活性，显示出良好的开发潜力，为开发新型抗肿瘤药物、药物的联合用药以及新型LSD1抑制剂药物的开发开辟了一条有效途径，具有良好的市场应用前景。
Claims (9)
1.一种吖啶类化合物，其特征在于，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H、F、CH3、OCH3或CF3；
R2选自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、(CH3)2CH、SCH3、CN、N(CH3)2、OCH3或C6H5；
R3选自
中的一种。
2.如权利要求1所述的吖啶类化合物，其特征在于，所述R3选自
中的一种。
3.如权利要求1所述的吖啶类化合物，其特征在于，R1、R2、R3选自如下基团组：
R1、R2、R3选自基团组后，分别形成吖啶类化合物1～56。
4.一种权利要求1所述的吖啶类化合物的制备方法，其特征在于，选自合成路线①或合成路线②；
所述合成路线①，包括以下步骤：
1)将式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、碱性物质A、催化剂A于有机溶剂A中反应，制得式Ⅳ化合物；
2)将式Ⅳ化合物在三氯氧磷或氯化亚砜的作用下于有机溶剂B中反应，制得式Ⅴ化合物；
3)将式Ⅴ化合物、R3H、催化剂B在有机溶剂C中反应，得到式Ⅰ所示的吖啶类化合物；
所述合成路线②，包括以下步骤：
a)将式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、碱性物质A、催化剂A于有机溶剂A中反应，制得式Ⅳ化合物；
b)将式Ⅳ化合物在三氯氧磷或氯化亚砜的作用下于有机溶剂B中反应，制得式Ⅴ化合物；
c)将式Ⅴ化合物、胺类物质在有机溶剂D中反应，制得式Ⅵ化合物；所述胺类物质为碳酸胺、硫酸铵、氨水中的一种；
d)将式Ⅵ化合物、R3X、碱性物质B、催化剂C于有机溶剂E中反应，得到式Ⅰ所示的吖啶类化合物；其中X为Br、Cl中的一种。
5.如权利要求4所述的吖啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A、B、C、E各自独立的选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇、甲苯中的一种；所述有机溶剂D为苯酚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇中的一种。
6.如权利要求4所述的吖啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂A为铜粉；所述催化剂B为冰醋酸、盐酸、硫酸中的一种；所述催化剂C为四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯中的一种。
7.如权利要求4所述的吖啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱性物质A为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述碱性物质B为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种。
8.如权利要求4所述的吖啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤a)的反应温度为80～160℃；步骤2)和步骤b)的反应温度为60～150℃；步骤3)的反应温度为20～80℃；步骤c)的反应温度为90～180℃；步骤d)的反应温度为60～150℃。
9.如权利要求1～3任一项所述的吖啶类化合物的应用，其特征在于，所述吖啶类化合物在制备基于LSD1靶点的抗肿瘤药物中的应用。
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