CN114790193A - 成纤维细胞活化蛋白抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本公开提供通式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中C为螯合剂单元；AB为白蛋白结合单元；FAPI为成纤维活化蛋白抑制剂单元。本公开还提供上述化合物与放射性核素的螯合物、药物组合物以及它们作为成纤维细胞活化蛋白抑制剂用于诊断和治疗疾病的用途。C‑AB‑FAPI (I)。
Description
技术领域
本公开涉及医疗和诊断领域，具体涉及抑制成纤维活化蛋白的化合物、螯合物、组合物及其用途。
背景技术
肿瘤是威胁人们健康的第二大杀手。肿瘤不仅可以被认为是恶性细胞的集合，也可以被认为是基质细胞的集合，其中包括血管细胞、炎症细胞和成纤维细胞。在有纤维增生反应的肿瘤如乳腺癌、结肠癌和胰腺癌中，肿瘤中的间质可能会达到90％或以上。肿瘤间质中的一种被称为癌症相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts,CAFs)的成纤维细胞亚群，会参与肿瘤的生长、迁移和进展甚至对化学疗法产生抵抗和免疫抑制。
肿瘤微环境(tumour mocroenvironment,TME)在肿瘤的发生发展过程中起到了重要作用，TME以活化的成纤维细胞(CAFs)为核心。成纤维活化蛋白(fibroblast activationprotein,FAP)是一种II型跨膜丝氨酸蛋白水解酶，属于二肽基肽酶(DPP)家族。FAP选择性地表达于90％以上的上皮恶性肿瘤的CAFs上，而在正常组织中几乎不表达，具有特殊的生物学特性和基因稳定性。FAP在多种肿瘤的微环境中广泛表达，因此可以通过靶向FAP来靶向不同的肿瘤实体，包括胰腺癌，乳腺癌和肺癌。因此FAP既可以作为肿瘤早期诊断的生物学标志物，又具有良好的靶向治疗生物学特性，有望在恶性肿瘤的临床诊断和治疗方面发挥重要作用。
目前，对FAP的抑制剂研究尚不深入，第一个进入临床试验的FAP活性抑制剂为Talabostat，但其在各种癌症中表现出不充分的临床活性，因此没有继续进一步的发展。后来有研究者利用131I标记抗FAP的抗体sibrotuzumab进行肿瘤治疗研究，但存在低清除率和缺乏临床活性等缺陷。
近两年来，德国海德堡大学Haberkorn,Uwe团队开发了一系列基于喹啉的小分子放射性药物靶向FAP进行诊断和治疗，参见WO2019154886A1。所生成的抑制剂能够快速且几乎完全的与人类和小鼠的FAP结合，重要的是，它与DPP家族成员DPP4没有交叉反应，因此为进一步的发展奠定了基础。通过将这种FAP抑制剂(fibroblast activation proteininhibitor,FAPI)与螯合剂DOTA连接便形成了具有良好药代动力学特性的放射性核素示踪剂。整个示踪剂中最受关注的为FAPI-04，它对FAP有较高亲和力，示踪剂迅速从血液中清除，并被肾脏清除。这些特性使68Ga-FAPI-04PET/CT的肿瘤显像具有高对比度和高灵敏度。但FAPI-04在体内的快速清除限制其在肿瘤核素治疗中的应用。因此在保留其优异靶向性并解决FAP抑制剂小分子的循环时间短的问题是尤为期望的。
发明内容
本公开的一个方面提供一种通式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或溶剂合物，
C-AB-FAPI (I)
其中C为螯合剂单元；AB为白蛋白结合单元；FAPI为成纤维活化蛋白抑制剂单元。
在一些实施方案中，通式(I)中的C单元选自：
在一些实施方案中，通式(I)中的FAPI单元选自：
在一些实施方案中，通式(I)中的AB单元包含
基团。
本公开的另一个方面提供一种螯合物，其包含上述式(I)化合物和放射性核素。
本公开的再一个方面提供一种药物组合物，其包含或组成为：至少一种上述式(I)化合物，任选地和药学上可接受的辅料。
本公开的又一个方面还提供上述螯合物或药物组合物的诊断或治疗用途以及试剂盒。
附图说明
为了更清楚地说明本公开实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本公开的一些实施例，而非对本发明的限制。
图1示出了利用68Ga-TEFAPI-07对健康鼠成像测定体内半衰期结果。
图2示出了利用86Y-TEFAPI-07在胰腺癌PDX小鼠模型的PET成像结果。
图3示出了TEFAPI-07在PDX胰腺癌小鼠中的竞争抑制实验结果。
具体实施方式
为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本公开实施例的附图，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明可在不偏离本发明基本属性的情况下以其它具体形式来实施。应该理解的是，在不冲突的前提下，本发明的任一和所有实施方案都可与任一其它实施方案或多个其它实施方案中的技术特征进行组合以得到另外的实施方案。本发明包括这样的组合得到另外的实施方案。
本公开中提及的所有出版物和专利在此通过引用以它们的全部内容纳入本公开。如果通过引用纳入的任何出版物和专利中使用的用途或术语与本公开中使用的用途或术语冲突，那么以本公开的用途和术语为准。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的通常含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
除非另有说明，当公开或要求保护任何类型的范围时，意图单独公开或要求保护该范围可有理由涵盖的各可能的数值，包括涵盖在其中的任何子范围。例如取代基个数为1至5表明该范围内的整数，其中1-5应理解包括1、2、3、4、5，也包括1-4和1-3的子范围。
本公开的说明书应该被解释为与化学键的法则和原理一致。在一些情况下，可能为了在给定的位置适应取代基而除去氢原子。
本公开中使用的“包括”、“含有”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的要素涵盖出现在该词后面列举的要素及其等同，而不排除未记载的要素。本文所用的术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…组成”、或“由…组成”。
术语“药学上可接受的”在本申请中是指：化合物或组合物在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其它成分和/或与用其预防或治疗疾病或病症的人类或哺乳动物相容。
术语“受试者”或“患者”在本申请中包括人类和哺乳动物。
在本申请的上下文中，除非作出相反的具体说明，术语“治疗”也可包括预防。
术语“溶剂合物”在本申请中指的是通过组合式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂而形成的复合物。应理解的是，在诊断或治疗本申请所述的疾病或病症中使用的式(I)化合物的任何溶剂合物尽管可能提供不同的性质(包括药代动力学性质)，但是一旦吸收至受试者中，会得到式(I)化合物，使得式(I)化合物的使用分别涵盖式(I)化合物的任何溶剂合物的使用。
术语“水合物”指的是上述术语“溶剂合物”中溶剂为水的情形。
应进一步理解，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以溶剂合物形式分离，并且因此任何所述溶剂合物皆包括于本发明的范围内。例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)形成的溶剂化形式存在。
术语“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的相对无毒的加成盐。例如，参见S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本公开化合物的适合的药学上可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本公开化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本公开的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使其与适当的碱反应来制备。
本发明包括本公开化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。
应理解，本申请所用的术语“本公开化合物”根据语境可包括：式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、以及它们的混合物。
本公开的化合物可包含一个或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。
优选的化合物是那些能产生更期望的生物活性的化合物。本公开化合物的分离的、纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括在本发明的范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
本公开针对通式(I)的化合物提及的“螯合剂单元”是指衍生自螯合剂的分子片段。例如螯合剂单元是衍生自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA)的分子片段，其可以是通过DOTA的一个羧基形成酰胺
而引入到通式(I)的化合物中。
本公开针对通式(I)的化合物提及的“成纤维活化蛋白抑制剂单元”是指衍生自成纤维活化蛋白抑制剂的分子片段。例如，当抑制剂是WO2019154886A1的表1和表3中公开的FAPI系列化合物，“成纤维活化蛋白抑制剂单元”是该FAPI系列化合物中去除R8得到的分子片段。
本公开针对通式(I)的化合物提及的“白蛋白结合单元”是指具有与白蛋白高亲合力的分子片段，并且该分子片段具有与螯合剂单元和成纤维活化蛋白抑制剂单元相连的基团。
本公开针对通式(I)的化合物提及的“FAPI单元和C单元一起构成”并不是指在通式(I)的化合物中FAPI单元和C单元直接连接，而是指一种假象情形，即将通式(I)的化合物中的FAPI单元和C单元抽出来连接(去掉中间的白蛋白结合单元)。
应该理解，在本公开中使用的单数形式(如“一种”)可包括复数指代，除非另有规定。
除非另有指明，本公开采用分析化学、有机合成化学和配位化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。除非另有说明，本公开采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
本公开所用试剂和原料是市售可得的或者可通过常规化学合成方法制得的。
本文使用术语“任选”来描述某一情形是指该情形可发生也可不发生。例如，术语“任选取代的”是指为未取代的或者具有至少一个不破坏由未取代的类似物所拥有的目的性能的非氢取代基。例如，针对药物组合物，本文使用的表述“任选地，和药学上可接受的辅料”表示药学上可接受的辅料可存在于药物组合物中，也可以不存在于药物组合物中。
本公开中，如无特殊说明，所述的“取代”的个数可为一个或多个；当为多个时，可为2个、3个或4个。并且，当所述的“取代”的个数为多个时，所述的“取代”可相同或不同。
本公开中，“取代”的位置，如未做特别说明，位置可为任意。
本文使用的术语“C1-C10烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链烷烃链。例如，C1-C6烷基的代表性实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3–戊烷基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)等。术语“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。“经取代的烷基”指在任何可用连接点处经一个或多个取代基优选1至4个取代基取代的烷基。术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基，其包括但不限于如-CH2Br、-CH2I、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2及-CF3那样的基团。
本文使用的术语“亚烷基”是指如以上就“烷基”所述但具有两个连接点的二价烃基。例如，亚甲基为-CH2-基团，亚乙基为-CH2-CH2-基团。
本文使用的术语“烷氧基”及“烷基硫基”指分别经由氧键(-O-)或硫键(-S-)连接的如上所述的烷基。术语“经取代的烷氧基”及“经取代的烷基硫基”指分别经由氧键或硫键连接的经取代的烷基。“低级烷氧基”为基团OR，其中R为低级烷基(含有1至4个碳原子的烷基)。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、碘或溴。
白蛋白作为药物载体的应用已越来越广泛，常被用来改善药物的血流动力学特性，从而提高血流半衰期。白蛋白是人体血浆中含量最丰富的蛋白质，承担着体内各种贮存和运输工作。与正常组织相比，肿瘤组织的血管丰富、血管内皮间隙较大，白蛋白作为大分子物质，能够渗入肿瘤组织而不能进入正常组织，另外，分子量较小的物质从肿瘤间质中清除较快，而大分子被截留，这种效应又被称为大分子物质在肿瘤组织的透过性增强及滞留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR)。此外，肿瘤微环境有结合白蛋白的受体高表达，例如gp60受体和SPARC134，它们进一步使白蛋白保留在肿瘤附近。因此，使用白蛋白作为抗癌药物的载体不仅改善了这些药物的半衰期，而且还改善了向肿瘤的递送和在肿瘤中的保留。白蛋白载药体系主要包括化学偶联和物理结合的白蛋白载药。
本公开将白蛋白结合剂与螯合剂单元和FAP抑制剂单元进行连接，从而形成能与FAP和白蛋白进行双靶向的小分子化合物(TEFAPI)，目的在于延长FAPI分子的血液循环半衰期，增加肿瘤摄取。
本公开提供了一种通式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或溶剂合物，
C-AB-FAPI(I)
其中C为螯合剂单元；AB为白蛋白结合单元；FAPI为成纤维活化蛋白抑制剂单元。
在一种实施方式中，C单元衍生自选自以下的螯合剂：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺-N,N,N',N',N”-五乙酸(DTPA)、双-(羧甲基咪唑)甘氨酸或6-肼基吡啶-3-羧酸(HYNIC)。
例如，C单元为
其衍生自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA)，其可以通过DOTA的一个羧基形成酰胺
而引入到通式(I)的化合物中。
例如，C单元为
其衍生自11,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)，其可以通过NOTA的一个羧基形成酰胺
而引入到通式(I)的化合物中。
在一种实施方式中，通式(I)的化合物中的C单元选自：
请注意，
通过其末端羰基与AB单元相连，即也可以表示为
类似地，
通过其末端羰基与AB单元相连，即也可以表示为
类似地，
通过其末端羰基与AB单元相连，即也可以表示为
在一种实施方式中，通式(I)的化合物中的FAPI单元选自
在一种实施方式中，通式(I)的化合物中的FAPI单元和C单元满足以下条件：
如果将FAPI单元和C单元进行连接(去掉中间的白蛋白结合单元)，则连接得到的新的化合物选自：
在一种优选的实施方式中，通式(I)的化合物中的FAPI单元和C单元满足以下条件：如果将FAPI单元和C单元进行连接(去掉中间的白蛋白结合单元)，则连接得到的新的化合物选自：FAPI-04、FAPI-21或FAPI-46。在一种实施方式中，通式(I)的化合物中的FAPI单元和C单元满足以下条件：如果将FAPI单元和C单元进行连接(去掉中间的白蛋白结合单元)，则连接得到的新的化合物为FAPI-04。
在一种实施方式中，AB单元包含
基团。
在一种实施方式中，AB单元通过与FAPI单元中的末端
形成酰胺键将其与FAPI单元相连，AB单元通过与C单元中的末端羰基形成酰胺键将其与C单元相连。
在一种实施方式中，通式(I)的化合物为
或者其药学可接受的盐、异构体或溶剂合物。
基于Jansen等人设计的具有高亲和力的小分子FAP抑制剂(FAPI)，Loktev等人首先开发了放射性示踪剂FAPI-01和FAPI-02，可以迅速与人和鼠细胞中的FAP结合内化。在正常组织中的积聚非常少，且清除速度很快，因此可以为PET成像获得高对比度。此外，FAPI-02可通过肾脏清除而迅速从生物体中清除，而不会保留在肾实质中，这有利于治疗应用。为了优化肿瘤中的摄取和示踪剂保留，开发了一系列基于FAPI-02的化合物，其中FAPI-04的PET成像显示出较高的肿瘤摄取，更长的滞留时间，并且在正常器官中的活性没有明显增加。FAPI-04在临床实验中对28种不同癌症的病人进行PET成像，发现只有癌症部位有摄取而正常组织几乎没有摄取，显示出了非常优异的癌症靶向性质，该诊断试剂现在已经在临床中得到了应用。由于FAP靶点还是一个优异的治疗性靶点，对于转移性晚期病人，手术、放化疗等常规方法无法抑制肿瘤发展，延长病人生命，使用FAP抑制剂携带放射性治疗核素将是有希望的治疗方法。因此期望在保留其优异靶向性的前提下解决FAP抑制剂小分子的循环时间短的问题。
TEFAPI-07是在FAPI-04结构中引入
基团。在FAPI-04结构中引入这种与白蛋白有高亲和力的伊文氏蓝结构在保留药物分子成纤维活化蛋白靶向性的同时，延长血液循环半衰期，增强药物在肿瘤部位的富集及滞留，改善治疗效果。TEFAPI-07有望应用于多种癌症的显像和放射性核素携带剂。
本公开还提供了一种螯合物，其包含：
上述通式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或溶剂合物，和
放射性核素。
在所述螯合物中，螯合剂单元与放射性核素直接螯合(例如，68Ga与衍生自DOTA的螯合剂单元螯合)，或者通过与其它金属螯合间接地引入放射性核素(例如，Al3+与衍生自DOTA的螯合剂单元螯合，放射性核素18F以反离子形式引入螯合物中)。
在一种实施方式中，放射性核素选自：18F、51Cr、67Ga、68Ga、111In、99mTc、186Re、188Re、139La、140La、175Yb、153Sm、166Ho、86Y、88Y、90Y、149Pm、165Dy、169Er、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、213Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、105Rh、101mRh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、151Eu、153Eu、169Eu、201Tl、203Pb、212Pb、64Cu、67Cu、188Re、186Re、198Au、225Ac、227Th和199Ag。例如，所述放射性核素为68Ga或86Y。
本公开还提供了一种药物组合物，其包含或组成为：
至少一种上述螯合物，
任选地，和药学上可接受的辅料。
在一种实施方式中，药物组合物包含或组成为至少一种上述螯合物。在另一种实施方式中，药物组合物包含或组成为至少一种上述螯合物和药学上可接受的辅料。
本公开的组合物必须或视需要还可包含将螯合物配制成用于预期的给药途径的药学上可接受的辅料。辅料包括但不限于稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、包衣材料等。辅料在E.W.Martin的“Remington'sPharmaceuticalSciences”中被一般性描述。辅料的实例包括但不限于单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟基乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基硬脂酸羟基二十八酯、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素等。
适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的试剂包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；等等。
WO2019154886A1披露了包含FAPI系列化合物和放射性核素的螯合物或组合物可用于诊断或治疗在哺乳动物或人类中以成纤维细胞激活蛋白过度表达为特征的疾病。本公开通过在WO2019154886A1公开的FAPI化合物的结构中引入白蛋白结合单元，保留了其优异的FAP靶向性，同时延长了FAP抑制剂的循环时间。
本公开的另一方面涉及上述的螯合物或组合物用于诊断或治疗在哺乳动物或人类中以成纤维细胞激活蛋白过度表达为特征的疾病。例如以成纤维细胞激活蛋白(FAP)过度表达为特征的疾病选自癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和瘢痕病，优选地，其中癌症选自乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞肾癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、CUP(原发性未知癌)、胸腺癌、胶质瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、子宫颈癌和前列腺癌。
本公开的又一方面涉及一种试剂盒，其包含或组成为上述螯合物或上述药物组合物，以及用于诊断或治疗疾病的说明书。在一种优选的实施方式中，所述疾病为成纤维细胞激活蛋白过度表达为特征的上述疾病。
实施例
实施例的起始材料是市售可得的和/或可以以有机合成领域技术人员熟知的多种方法进行制备。有机合成领域的技术人员会在下述合成方法的中适当地选择反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理)。有机合成领域的技术人员会理解，存在于分子各部分上的官能团应当与所提出的试剂和反应相容。
合成的所有试剂、化合物均可在中国(不含港澳台)通过一般商业渠道购得，供应商包括国药集团化学试剂有限公司、萨恩化学技术(上海)有限公司、九鼎化学(上海)科技有限公司、北京百灵威科技有限公司、北京市通广精细化工公司、上海毕得医药科技有限公司、北京伊诺凯科技有限公司、上海麦克林生化科技有限公司、西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司。
一、TEFAPI-07化学合成
具体制备方法如下：
1)TEFAPI-07-F2的制备
将TEFAPI-07_F1(40g,188.42mmol,39.60mL,1eq)溶于二氯甲烷(400mL)中，将该溶液逐滴加入Boc2O(41.12g,188.42mmol,43.29mL,1eq)的二氯甲烷溶液(200mL)中，于25℃搅拌反应12h。反应结束后使用旋转蒸发仪除去反应溶剂，通过硅胶柱层析进行纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:1，得产物TEFAPI-07_F2(17g,产率23.39％)，淡黄色固体。所得产物通过质谱进行鉴定：m/z(ESI+):313.2(M+H)+。
2)TEFAPI-07-F3的制备
将TEFAPI-07_F2(3.12g,9.99mmol,1eq)溶解于乙腈(40mL)中，于0℃条件下加入HCl(2M,14.98mL,3eq)。之后将提前置于冰水浴中的NaNO2溶液(2.07g,29.96mmol,3eq,溶解于20mL水中)逐滴加入到上述混合液中，搅拌反应30min。之后将该混合溶液逐滴加入至EB_M(3.19g,9.35mmol,0.9eq)及NaHCO3(3.36g,39.95mmol,1.55mL,4eq)的20mL水溶液中，整个过程在冰水浴中进行。滴加结束后，于0℃条件搅拌反应2h。使用液相色谱-质谱联用仪监测反应进行。反应结束后将反应液冻干，使用制备高效液相色谱仪进行纯化，得产物TEFAPI-07_F3(6g,产率93.48％)，紫色固体。产物通过质谱进行鉴定：m/z(ESI-):m/z641.1(M-H)-。
3)TEFAPI-07-F4的制备
向TEFAPI-07_F3(2.2g,3.42mmol,1eq)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入TFA(6.78g,59.43mmol,4.40mL,17.36eq)，于25℃搅拌反应5h。反应结束后除去溶剂并冻干，得粗产物TEFAPI-07_F 4(2.2g,产率97.88％)，直接用于进行下一步反应。产物通过质谱进行鉴定：m/z(ESI-):m/z 541.0(M-H)-。
4)TEFAPI-07-F5的制备
向TEFAPI-07_F4(2.3g,4.24mmol,990.10uL,1eq)的四氢呋喃溶液(30mL)中加入四氢吡喃-2,6-二酮(532.03mg,4.66mmol,1.1eq)及TEA(1.29g,12.72mmol,1.77mL,3eq)，于25℃搅拌反应12h。反应结束后使用旋转蒸发仪除去溶剂，使用制备高效液相色谱仪进行纯化，得产物TEFAPI-07_F5(500mg,产率17.96％)，紫色固体。产物通过质谱进行鉴定：m/z(ESI-):m/z 655.1(M-H)-。
5)TEFAPI-07-F6的制备
向TEFAPI-07_F5(500mg,761.40umol,1eq)的DMSO溶液(5mL)中加入HOSu(96.39mg,837.54umol,1.1eq)及EDCI(145.96mg,761.40umol,1eq)，于25℃搅拌反应12h。液相色谱-质谱联用仪监测有目标产物生成，反应液直接用于进行下一步反应。m/z(ESI-):m/z752.0(M-H)-。
6)TEFAPI-07-F7的制备
向F6_A(163.38mg,663.35umol,1eq)的DMSO溶液(0.5mL)中加入TEFAPI-07_F6(500mg,663.35umol,1eq)及DIEA(171.47mg,1.33mmol,231.09uL,2eq)，于25℃搅拌反应12h。反应结束后使用旋转蒸发仪除去溶剂，之后使用制备高效液相色谱进行纯化，得产物TEFAPI-07_F7(200mg,产率34.07％)，深紫色固体。产物通过质谱进行鉴定：m/z(ESI-):m/z883.3(M-H)-。
7)TEFAPI-07_8的制备
向TEFAPI_C8(100mg,113.00umol,1eq)的DMF溶液(1mL)中加入TEFAPI-007_F7(67.86mg,113.00umol,1eq,TFA),HBTU(53.57mg,141.25umol,1.25eq),HOBt(19.85mg,146.90umol,1.3eq)及DIEA(73.02mg,564.99umol,98.41uL,5eq)，于25℃搅拌反应12h。反应结束后使用旋转蒸发仪除去溶剂，并使用制备液相色谱仪进行纯化，制备柱为Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um，流动相条件为[water(0.1％TFA)-ACN]；B％:15％-45％,10min，得产物TEFAPI-07_8(30mg,产率19.62％)，紫色固体。产物通过质谱进行鉴定：m/z(ESI+):m/z 1354.3(M+H)+。
8)TEFAPI-007_9的制备
向TEFAPI-07_8(30mg,22.17umol,1eq)的乙腈溶液(1mL)中加入TFA(308.00mg,2.70mmol,0.2mL,121.87eq)，于25℃搅拌反应2h。反应结束后使用旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物TEFAPI-07_9(30mg,产率98.98％)，直接用于进行下一步反应。
9)TEFAPI-007_10的制备
向TEFAPI-07_9(15mg,10.97umol,1eq,TFA)的DMSO溶液(1mL)中加入FAPI_D2(8.82mg,13.16umol,1.2eq)及DIEA(7.09mg,54.85umol,9.55uL,5eq)，于25℃搅拌反应12h。反应结束后使用旋转蒸发仪除去溶剂。上述操作重复三次，将所得样品合并，使用制备高效液相色谱仪进行纯化，制备柱为Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um，流动相条件为[0.1M TEAB-ACN]；B％:10％-75％,10min，得产物TEFAPI-07_10(20mg,产率75.82％)，紫色固体。产物通过质谱进行鉴定：m/z(ESI+):m/z 1847.0(M+MeCN)+。
10)TEFAPI-07的制备
向TEFAPI-07_10(20mg,11.06umol,1eq)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入TFA(18.48g,162.07mmol,12.00mL,14651.92eq)，于25℃搅拌反应8h。反应结束后使用旋转蒸发仪除去溶剂，使用制备高效液相色谱仪进行纯化，制备柱为Phenomenex Gemini-NX150*30mm*5um，流动相条件为[0.1M TEAB-ACN]；B％:10％-35％,20min)，得终产物TEFAPI-07(7.62mg,产率41.38％)，紫色固体。产物通过核磁共振波谱进行鉴定。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.18-1.30(m,3H),1.33-1.42(m,2H),1.44-1.58(m,2H),1.74-2.13(m,11H),2.17-2.25(m,3H),2.28(s,3H),2.31-2.40(m,5H),2.57-2.72(m,6H),2.89(br s,22H),4.05-4.40(m,7H),4.60-4.76(m,1H),5.11-5.22(m,1H),6.99(br d,J＝9.63Hz,1H),7.42-7.60(m,5H),7.64(br s,2H),7.88(br d,J＝8.38Hz,2H),7.93-8.07(m,2H),8.28-8.41(m,1H),8.57-8.71(m,1H),8.80(br d,J＝4.13Hz,1H),9.15-9.31(m,1H),9.31-9.47(m,1H),15.84-16.05(m,1H)。
二、68Ga-TEFAPI-07血液循环半衰期的测定
1)68Ga-TEFAPI-07的制备
取前体82ug(50nmol,冻干于1.5mL离心管中)，将淋洗得到的68GaCl3溶液(1mL，0.6M HCl溶液)加入至前体中，使用NaOH溶液(100uL,3M)及醋酸钠溶液(130uL,3M)将pH调节至4.5，于90℃反应10min。反应结束后将反应液稀释至3mL生理盐水中，使用活化后的C18小柱进行纯化，之后使用5mL生理盐水继续淋洗除去游离的68Ga3+离子。使用80％乙醇溶液淋洗得到标记产物68Ga-TEFAPI-07。将标记产物稀释至生理盐水中后过0.22um无菌滤膜备用。
2)68Ga-TEFAPI-07血液循环半衰期测定
使用留滞针尾静脉注射68Ga-TEFAPI-07于正常NOD/SCID小鼠中并立即进行动态PET数据采集，连续监测1h，之后于注射后的2h、3h、4h、5h、6h进行静态数据采集(15min)。将采集数据进行重建后，对心脏部位摄取探针信号进行定量分析，可得68Ga-TEFAPI-07的血液循环半衰期，结果如图1所示。
如图1所示，对该探针进68Ga标记后，使用正常小鼠进行PET成像，对成像结果进行定量分析，可得该药物的血液循环半衰期t1/2(Max)为1029min，t1/2(Mean)为512.4min。
三、86Y-TEFAPI-07PET成像
1)86Y-TEFAPI-07的制备
取前体82ug(50nmol,冻干于1.5mL离心管中)，将制备得到的86YCl3溶液(0.5mL，0.1M HCl溶液)加入至前体中，使用NaOAc溶液(50uL,3M)将pH调节至4.5，于90℃反应10min。反应结束后将反应液稀释至3mL生理盐水中，使用活化后的C18小柱进行纯化，之后使用5mL生理盐水继续淋洗除去游离的86Y3+离子。使用80％乙醇溶液淋洗得到标记产物86Y-TEFAPI-07。将标记产物稀释至生理盐水中后过0.22um无菌滤膜备用。
2)86Y-TEFAPI-07PET成像
尾静脉注射86Y-TEFAPI-07于胰腺癌PDX模型小鼠(NOD/SCID)中，于注射后的1h、2h、4h、8h、12h、18h、24h、36h、48h、60h、72h进行静态数据采集(15min)并重建。显像结果如图2所示。
如图2所示，对该药物进行放射性核素86Y标记后，使用胰腺癌PDX模型进行PET显像。显像结果表明该药物在体内的血液循环半衰期得到有效延长，24小时后，依然可明显观察到血池中的信号。且药物在肿瘤部位具有较高富集及较长时间滞留，同时正常器官的摄取较低。
四、抑制实验
1)68Ga-FAPI-04的制备
取前体50ug(冻干于1.5mL离心管中)，将淋洗得到的68GaCl3溶液(1mL，0.6MHCl溶液)加入至前体中，使用NaOH溶液(100uL,3M)及NaOAc溶液(130uL,3M)将pH调节至4.5，于90℃反应10min。反应结束后将反应液稀释至3mL生理盐水中，使用活化后的C18小柱进行纯化，之后使用5mL生理盐水继续淋洗除去游离的68Ga3+离子。使用80％乙醇溶液淋洗得到标记产物68Ga-FAPI-04。将标记产物稀释至生理盐水中后过0.22um无菌滤膜。
2)68Ga-FAPI-04PET成像
尾静脉注射68Ga-FAPI-04于胰腺癌PDX模型小鼠(NOD/SCID)中，于注射后15min进行静态数据采集(15min)并重建。通过68Ga-FAPI-04成像筛选并确定该模型小鼠的肿瘤为FAP阳性。
3)TEFAPI-07的抑制实验
使用上述通过68Ga-FAPI-04成像筛选出的胰腺癌PDX模型小鼠，每只通过尾静脉注射溶解于生理盐水中的TEFAPI-07(400ug)，分别于注射TEFAPI-07后的12h及24h后再次进行68Ga-FAPI-04成像，并与未注射TEFAPI-07时的68Ga-FAPI-04成像结果进行对比。对采集数据进行重建，并对肿瘤部位摄取探针信号定量分析，结果如图3所示。
如图3所示，显像结果表明，对该小鼠注射TEFAPI-07后能够成功占据FAP靶点，再次进行68Ga-FAPI-04PET显像时，肿瘤部位对68Ga-FAPI-04的摄取显著降低。以上实验验证了TEFAPI-07具有优异的FAP靶向性。
以上所述仅是本发明的示范性实施方式，而非用于限制本发明的保护范围，本发明的保护范围由所附的权利要求确定。
Claims (14)
1.一种通式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，
C-AB-FAPI (I)
其中C为螯合剂单元；
AB为白蛋白结合单元；
FAPI为成纤维活化蛋白抑制剂单元。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中C单元选自：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中FAPI单元选自：
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
C单元为
FAPI单元为
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中AB单元包含
基团。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中AB单元通过与FAPI单元中的末端
形成酰胺键将其与FAPI单元相连，AB单元通过与C单元中的末端羰基形成酰胺键将其与C单元相连。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为
8.一种螯合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物和放射性核素。
9.权利要求8的螯合物，其中所述放射性核素选自：18F、51Cr、67Ga、68Ga、111In、99mTc、186Re、188Re、139La、140La、175Yb、153Sm、166Ho、86Y、88Y、90Y、149Pm、165Dy、169Er、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、213Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、105Rh、101mRh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、151Eu、153Eu、169Eu、201Tl、203Pb、212Pb、64Cu、67Cu、188Re、186Re、198Au、225Ac、227Th和199Ag。
10.权利要求9的螯合物，其中所述放射性核素为68Ga或86Y。
11.一种药物组合物，其包含或组成为：
至少一种根据权利要求8-10中任一项所述的螯合物，
任选地，和药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求8-10中任一项所述的螯合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于诊断或治疗在受试者中以成纤维细胞激活蛋白(FAP)过度表达为特征的疾病的试剂中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中以成纤维细胞激活蛋白(FAP)过度表达为特征的疾病选自癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和瘢痕病，优选地，其中癌症选自乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞肾癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、CUP(原发性未知癌)、胸腺癌、胶质瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、子宫颈癌和前列腺癌。
14.一种试剂盒，其包含或组成为根据权利要求8-10中任一项所述的螯合物或根据权利要求11所述的药物组合物，以及用于诊断或治疗疾病的说明书。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115260160A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-11-01 | 烟台蓝纳成生物技术有限公司 | 一种靶向成纤维细胞活化蛋白fap的化合物及其制备方法和应用 |
| WO2024078592A1 (zh) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | 无锡诺宇医药科技有限公司 | 靶向成纤维细胞活化蛋白的药物及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109153641A (zh) * | 2016-05-09 | 2019-01-04 | 美国政府健康及人类服务部 | 伊文思蓝衍生物的化学偶联物及其作为放射治疗和成像剂的用途 |
| CN111699181A (zh) * | 2018-02-06 | 2020-09-22 | 海德堡大学 | Fap抑制剂 |
| WO2020205948A1 (en) * | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Tarveda Therapeutics, Inc. | Hsp90-binding conjugates and formulations thereof |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109153641A (zh) * | 2016-05-09 | 2019-01-04 | 美国政府健康及人类服务部 | 伊文思蓝衍生物的化学偶联物及其作为放射治疗和成像剂的用途 |
| CN111699181A (zh) * | 2018-02-06 | 2020-09-22 | 海德堡大学 | Fap抑制剂 |
| WO2020205948A1 (en) * | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Tarveda Therapeutics, Inc. | Hsp90-binding conjugates and formulations thereof |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115260160A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-11-01 | 烟台蓝纳成生物技术有限公司 | 一种靶向成纤维细胞活化蛋白fap的化合物及其制备方法和应用 |
| WO2024078592A1 (zh) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | 无锡诺宇医药科技有限公司 | 靶向成纤维细胞活化蛋白的药物及其应用 |
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