CN114767644A - 稳定的40-o-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了稳定的40‑O‑(2‑羟乙基)‑雷帕霉素片剂及其制备方法，涉及医药技术领域，该40‑O‑(2‑羟乙基)‑雷帕霉素片剂的原料具体包括：40‑O‑(2‑羟乙基)‑雷帕霉素、抗氧剂、粘合剂、有机溶剂和辅料；所述抗氧剂为2,6‑二叔丁基‑4‑甲基苯酚；所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种；所述有机溶剂包括无水甲醇、无水乙醇、丙酮、二氯甲烷中一种或几种；所述辅料包括载体、填充剂和润滑剂中的一种或多种。制备出的片剂溶出度好且稳定性高。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种稳定的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂及其制备方法。
背景技术
40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发，商品名certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。
2010年，40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素被批准用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。此外，除了肾细胞癌和器官移植后的排异，40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或与现有的癌症治疗方法何用。
40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素是西罗莫司(又称雷帕霉素)的衍生物，其分子式：C53H83NO14，分子量：958.22，结构式如下：
40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素为白色至微黄色粉末，亲脂性，在25℃水中溶解度小于0.01％(g/ml)，遇水极不稳定，因此提高其溶出度和稳定性显得尤为重要。
中国专利CN102138903A公开了一种40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素固体口服药物组合物，包括40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素或其衍生物和赋形剂组成的组合物。所述组合物的水溶液的pH值为5-6。该组合物通过40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素或其衍生物和赋形剂的酸碱度调节以及合理的处方配比，运用流化床包裹技术对主药进行分散，获得一种克服了溶解性和稳定性缺陷的生物利用度高、非微粒化的制粒。然而改制备过程中用水制粒，不可避免的影响了药物的稳定性，从实施例来看，尽管片剂溶出较好，但产生了较多的杂质。
中国专利CN103610646A公开了一种含40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素的固体分散体的制备方法，该方法是将40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素与一种高聚物载体羟丙甲纤维素溶于有机溶剂后，经离心喷雾干燥制得。其缺点在于使用喷雾干燥工艺会不会对混合均一性及压片工序产生问题，且对设备要求、场地要求比较高，不仅增加了操作工艺的复杂性，也增大了成本。
中国专利104721158B公开了一种稳定的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，其含有40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、抗氧剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种，将40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素在压片前微粉化处理，微粉化后的中值粒径D50值不超过100um。其缺点在于40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素微粉化对设备性能要求提高，且造成了40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素损耗，增加了生产成本；40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素具有生殖毒性，在微粉化时对人员带来安全隐患，需要相应保护措施；崩解剂极具有引湿性，在稳定性储存过程中会使其稳定性变差，产生较多的杂质。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种稳定的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂及其制备方法，该片剂溶出度好且稳定性高。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，原料包括：40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、抗氧剂、粘合剂、有机溶剂和辅料；所述抗氧剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种；所述有机溶剂包括无水甲醇、无水乙醇、丙酮、二氯甲烷中一种或几种；所述辅料包括载体、填充剂和润滑剂中的一种或多种。
进一步地，所述40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂总重量的1-4％；所述抗氧剂的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂总重量的0.01-1％；所述粘合剂的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂总重量的0.5-20％，优选为2-10％；所述有机溶剂的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂总重量的50-250％，优选为80-200％，进一步优选为100-180％。
进一步地，所述40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素与粘合剂和载体重量之和的重量比为1:4-1:12，上述重量之和具体为粘合剂和载体重量之和；有机溶剂与粘合剂和载体重量之和的重量比为1:4-1:10，上述重量之和具体为粘合剂和载体重量之和。
进一步地，所述有机溶剂优选为两种，二者的重量比为1:5-5:1。
在一些具体的实施方式中，所述有机溶剂为丙酮和无水乙醇。
进一步地，所述载体包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素钛酸酯中一种或几种。
进一步地，所述载体的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂重量的5-50％；优选为10-30％。
进一步地，所述填充剂包括无水乳糖、一水乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、糊精、淀粉中的一种或几种。
进一步地，所述填充剂的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂重量的20-90％；优选为40-80％。
进一步地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
进一步地，所述润滑剂的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂重量的0-3％；优选为0.05-1％。
在一些具体的实施方式中，所述40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂的原料包括：40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、无水乳糖、硬脂酸镁、丙酮和无水乙醇。
进一步地，本发明还提供了上述40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)粘合液的配制：将40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、抗氧剂、粘合剂加入到有机溶剂中，充分搅拌溶解，得到物料A；
(2)将辅料在流化床内流化混合、预热，得到辅料；
(3)将步骤(1)中得到的物料A喷到步骤(2)得到的辅料上，造粒，得到固体分散体颗粒；
(4)将步骤(3)得到的固体分散体颗粒进行整粒；
(5)将步骤(4)整粒后的固体分散体颗粒与填充剂和/或润滑剂混合均匀，压片即得。
本发明所取得的技术效果是：
1、相对喷雾干燥技术、热熔挤出技术、共沉淀法来制备固体分散体来说，本发明利用了常见流化床制备固体分散体，简化了工艺步骤，降低了设备要求及生产线上的操作难度，更加具有实用性。
2、本发明采用有机溶剂配制粘合液，流化床制备固体分散体，去除了崩解剂的使用，极大的降低产品的引湿性，而且避免了与水的接触，在解决片剂溶出度的同时确保了产品的稳定性。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，因此对其来源不做具体限定。
实施例1
表1
| 组成 | 批量/g |
| 40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素 | 15 |
| 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 | 0.3 |
| 羟丙甲纤维素 | 60 |
| 羟丙甲纤维素 | 75 |
| 无水乳糖 | 595.95 |
| 硬脂酸镁 | 3.75 |
| 丙酮、无水乙醇混合液(1:1) | 750 |
制备工艺：
将40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、部分羟丙甲纤维素加入到无水乙醇和丙酮中溶解，喷入到剩余量羟丙甲纤维素和部分无水乳糖上中进行流化床制粒，得到干颗粒进行整粒，与剩余量的无水乳糖、硬脂酸镁混合均匀，压片可得。
实施例2
表2
| 组成 | 批量/g |
| 40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素 | 15 |
| 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 | 0.3 |
| 羟丙甲纤维素 | 30 |
| 羟丙甲纤维素 | 105 |
| 无水乳糖 | 595.95 |
| 硬脂酸镁 | 3.75 |
| 丙酮、无水乙醇混合液(1:1) | 1200 |
制备工艺：
将40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟丙甲纤维素加入到无水乙醇和丙酮中溶解，喷入到羟丙甲纤维素上进行流化床制粒，将得到的干颗粒整粒后，与无水乳糖和硬脂酸镁混合均匀，压片即成。
对比例1
一种依维莫司片，具体组成以及制备方法如下：
表3
| 组成 | 用量/g |
| 40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素 | 5 |
| 共聚维酮 | 25 |
| 甘露醇 | 96.4 |
| 喷雾干燥乳糖 | 90 |
| 交联聚维酮 | 30 |
| 硬脂酸镁 | 3.6 |
制备方式：
1)将依维莫司和共聚维酮在适量水中溶解，得到溶液a
2)将甘露醇倒入湿法制粒锅中，加入配制的溶液a进行制粒；
3)颗粒转移至流化床中干燥，将干燥后的颗粒整粒得到颗粒c
将颗粒c与喷雾干燥乳糖、交联聚维酮混合，在加入硬脂酸镁得到颗粒d，将d压片即得。
对比例2
表4
| 组成 | 用量/g |
| 40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素 | 5 |
| 二丁基羟基甲苯 | 0.1 |
| 丙酮 | 适量 |
| 无水乙醇 | 适量 |
| 羟丙甲纤维素 | 45 |
| 乳糖 | 4.9 |
| 交联聚维酮 | 20 |
| 无水乳糖 | 173.75 |
| 硬脂酸镁 | 1.25 |
制备方式：
1)称取无水乙醇、丙酮搅拌均匀后加入处方量的二丁基羟基甲苯，直至完全溶解，加入40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素溶解，得到溶液a
2)将羟丙甲纤维素和乳糖放入湿法混合制粒，开始制软材，将溶液a全部加入后继续搅拌2-3min。
3)所制备软材经摇摆颗粒机进行湿整粒
4)干燥，将颗粒放入烘箱中，铺平薄薄一层，干燥温度60℃，干燥4小时，待颗粒干燥失重≤2.0％结束干燥。
5)过筛、整粒，将颗粒经
的筛网整粒得固体分散体颗粒。
6)将固体分散体颗粒、无水乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁总混，混合均匀后，压片即得。
对比例3
与实施例1的区别仅在于，40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素与粘合剂和载体用量之和的比值超出范围。
表5
制备方式：
1)将40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、二丁基羟基甲苯、部分羟丙甲纤维素加入到丙酮和无水乙醇的混合液中搅拌，得溶液a
2)将溶液a喷到羟丙甲纤维素上，进行流化床制粒、干燥
3)将得到干颗粒整粒后与无水乳糖、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
对比例4
与实施例2的区别仅在于，使用单一溶剂。
表6
| 组成 | 批量/g |
| 40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素 | 15 |
| 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 | 0.3 |
| 羟丙甲纤维素 | 30 |
| 羟丙甲纤维素 | 105 |
| 无水乳糖 | 595.95 |
| 硬脂酸镁 | 3.75 |
| 无水乙醇 | 750 |
制备方式：
1)将40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟丙甲纤维素加入到无水乙醇中搅拌得到溶液a；
2)将溶液a喷到羟丙甲纤维素上进行流化床制粒、干燥。
将得到的干颗粒整粒后与无水乳糖、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
1、溶出实验方法：
避光操作。取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.4％十二烷基硫酸钠溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素对照品适量，加0.4％十二烷基硫酸钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素5μg(2.5mg规格)或10μg(5mg规格)或20μg(10mg规格)的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各100μl，照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的85％(Q)，应符合规定[美国药典38版附录<711>第一和第二阶段]。
实施例及原研在0.4％SDS的水溶液中的溶出情况如下：
表7
2、稳定性测试试验。在加速条件下(40℃/75％RH)，进行稳定性考察。与0/3/6月取样考察产品的有关物质，色谱分析条件：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Thermo BDS HYPERSIL C18色谱柱，3mm×250mm,5mm，或效能相当的色谱柱)。
加速试验期间有关物质测定结果：
①强制加速(高温60℃、高湿75％的条件)试验期间有关物质测定结果：
表8
②加速试验(温度40±2℃、湿度75±5％)期间有关物质检测结果：
表9
③长期试验(温度30±2℃、湿度60±5％)期间有关物质的测定结果：
表10
三、含量均匀度检测试验方法：分别取实施例1、实施例2、对比例1、对比例2在其压片过程中的样品，按照《中国药典》2015版通则0914含量均匀度检查法测定，其供试品10个，照各品下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值
和标准差
以及标示量与均值之差的绝对值
若A+2.2S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定；
若A+S＞L，则不符合规定；
若A+2.2S＞L，且A+S＜L，则应另取供试品20个复试。上述公式中L为规定值。除另有规定外，L＝15.0
计算结果如下表：
表11
| 样品 | 实施例1 | 实施例2 | 对比例1 | 对比例2 |
| A+2.2S | 1.79 | 2.28 | 10.73 | 11.35 |
四、流动性测定试验方法：分别取实施例1、实施例2、对比例1、对比例2适量总混粉颗粒，使用粉体特性测试仪(固定漏斗法)，将粉体从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平圆盘面上形成圆锥状的堆积体，根据粉体层的高度和圆盘半径计算而得，即tanθ＝高度/半径。计算结果的休止角如下表：
表12
| 样品 | 实施例1 | 实施例2 | 对比例1 | 对比例2 |
| 休止角 | 27° | 29° | 41° | 39° |
五、暴露在RH75％环境下，不同时间点片剂水分测定结果
试验方法：在密闭干燥器中，将素片平铺在培养皿中，敞口裸露在RH75％(饱和氯化钠溶液)环境下，分别于0h、3h、4.5h、6h检测水分。采用2015版通则0832水分测定法第一法(费休氏法)，测定水分结果如下：
表13
| 样片 | 0时 | 3时 | 4.5h | 6h |
| 实施例1 | 1.1％ | 1.4％ | 1.6％ | 1.7％ |
| 对比例2 | 2.0％ | 3.7％ | 4.1％ | 5.3％ |
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，其特征在于：原料包括：40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、抗氧剂、粘合剂、有机溶剂和辅料；所述抗氧剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种；所述有机溶剂包括无水甲醇、无水乙醇、丙酮、二氯甲烷中一种或几种；所述辅料包括载体、填充剂和润滑剂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，其特征在于：所述40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂总重量的1-4％；所述抗氧剂的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂总重量的0.01-1％；所述粘合剂的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂总重量的0.5-20％，优选为2-10％；所述有机溶剂的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂总重量的50-250％，优选为80-200％，进一步优选为100-180％。
3.根据权利要求1所述的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，其特征在于：所述40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素与粘合剂和载体重量之和的重量比为1:4-1:12；有机溶剂与粘合剂和载体重量之和的重量比为1:4-1:10。
4.根据权利要求1所述的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，其特征在于：所述载体包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素钛酸酯中一种或几种。
5.根据权利要求4所述的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，其特征在于：所述载体的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂重量的5-50％；优选为10-30％。
6.根据权利要求1所述的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，其特征在于：所述填充剂包括无水乳糖、一水乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、糊精、淀粉中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，其特征在于：所述填充剂的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂重量的20-90％；优选为40-80％。
8.根据权利要求1所述的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，其特征在于：所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，其特征在于：所述润滑剂的含量占40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂重量的0-3％；优选为0.05-1％。
10.如权利要求1-9任一项所述的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)粘合液的配制：将40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、抗氧剂、粘合剂加入到有机溶剂中，充分搅拌溶解，得到物料A；
(2)将辅料在流化床内流化混合、预热，得到辅料；
(3)将步骤(1)中得到的物料A喷到步骤(2)得到的辅料上，造粒，得到固体分散体颗粒；
(4)将步骤(3)得到的固体分散体颗粒进行整粒；
(5)将步骤(4)整粒后的固体分散体颗粒与填充剂和/或润滑剂混合均匀，压片即得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20221206 Address after: No. 24, Chengdong Road, Xiaofeng Town, Anji County, Huzhou City, Zhejiang Province Applicant after: Hangzhou Huadong Medicine Group Kangrun Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant after: HANGZHOU ZHUYANGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 310018 No.10, No.11 street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Hangzhou, Zhejiang Province Applicant before: HANGZHOU ZHUYANGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: No. 24, Chengdong Road, Xiaofeng Town, Anji County, Huzhou City, Zhejiang Province Applicant after: Zhejiang Kangrun Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant after: HANGZHOU ZHUYANGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: No. 24, Chengdong Road, Xiaofeng Town, Anji County, Huzhou City, Zhejiang Province Applicant before: Hangzhou Huadong Medicine Group Kangrun Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant before: HANGZHOU ZHUYANGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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