CN114763355A - 七环吲哚二酮哌嗪化合物,其制备,抗血栓活性及应用 - Google Patents

七环吲哚二酮哌嗪化合物,其制备,抗血栓活性及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了下式的七环吲哚二酮哌嗪:(2’S,5’S)‑四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1‑二羟甲基‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶[3,4‑b]并吲哚}‑1’,4’‑二酮。公开了它的合成方法,公开了它在大鼠动静脉旁路插管血栓形成模型上的抗动脉血栓活性和在大鼠下腔静脉结扎模型上的抗静脉血栓活性,进一步公开了它降低血清P‑选择素含量的活性。因而本发明公开了它在制备抗动脉血栓药物中的应用,在制备抗静脉血栓药物中的应用以及在制备P‑选择素抑制剂中的应用。
Figure DDA0002894594100000011

Description

七环吲哚二酮哌嗪化合物,其制备,抗血栓活性及应用
技术领域
本发明涉及下式的七环吲哚二酮哌嗪化合物:(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮。涉及它的合成方法,涉及它在大鼠动静脉旁路插管血栓形成模型上的抗动脉血栓活性和在大鼠下腔静脉结扎模型上的抗静脉血栓活性,进一步涉及它降低血清P-选择素含量的活性。因而本发明涉及它在制备抗动脉血栓药物中的应用,在制备抗静脉血栓药物中的应用以及在制备P-选择素抑制剂中的应用。本发明属于生物医药领域。
Figure BDA0002894594080000011
背景技术
β-咔啉-3-羧酸在大鼠血清中实施分子间缩合可能获得七环吲哚二酮哌嗪抗血栓化合物,因而可能是发现新的抗血栓先导结构的有效途径。发明人曾经将1S,3S-1-二甲氧乙基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸和1R,3S-1-二甲氧乙基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在大鼠血清中实施分子间缩合获得新七环吲哚二酮哌嗪抗血栓化合物。由于用于缩合的β-咔啉-3-羧酸含两个手性碳,所以可生成不止一种含四个手性碳的非对映异构体。这种状况给确认产物的构型造成困扰。为了避免所述处境,发明人选择含一个手性碳的3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在大鼠血清中实施分子间缩合探索获得七环吲哚二酮哌嗪抗血栓化合物的可能性。结果表明,室温下3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在大鼠血清中孵育6小时确实只生成一种产品。FT-ICR-MS质谱,核磁共振氢谱及核磁共振碳谱证实,生成的产品就是预期的七环吲哚二酮哌嗪化合物:(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮。根据这个发现,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是,将3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在大鼠血清中孵育6小时生成下式的七环吲哚二酮哌嗪化合物:(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮。
Figure BDA0002894594080000021
本发明的第二个内容是,提供(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮的制备方法,该方法包括:
A.L-色氨酸苄酯在三氟乙酸的催化下与1,3-二羟基丙酮进行Pictet-Spengler缩合制备3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)；
B.3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)在甲醇中经钯碳催化氢解得到3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1a)；
C.3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)在N,N-二甲基甲酰胺中与叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑存在下反应,制备3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)；
D.3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)在甲醇中经钯碳催化氢解得到得到3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)；
E.在无水N,N-二甲基甲酰胺中以2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂两分子3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)缩合为(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(4)；
F.在无水四氢呋喃中在四丁基氟化铵的作用下由(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(4)制备权利要求1的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(4)。
本发明的第三个内容是,评价(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮的抗动脉血栓活性。
本发明的第四个内容是,评价(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮的抗静脉血栓活性。
本发明的第五个内容是,评价(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮降低血清P选择素浓度的活性。
附图说明
图1是(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮的合成路线，图中:i)1,3-二羟基丙酮,三氟乙酸；ii)N,N-二甲基甲酰胺,叔丁基二甲基氯硅烷,咪唑；iii)甲醇,钯碳,氢气；iv)N,N-二甲基甲酰胺,2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,N-甲基吗啉；v)四氢呋喃,四丁基氟化铵。
图2是3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在大鼠血清中孵育6小时生成的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮的HPLC色谱图。
图3是3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在大鼠血清中孵育6小时生成的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮的核磁共振H谱。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)
将6.4g(21.7mmol)L-Trp-OBzl用300ml二氯甲烷溶解,0℃下往得到的溶液加6ml三氟醋酸和2.35g(26.1mmol)1,3-二羟基丙酮,室温搅拌16h。TLC(CH2Cl2/MeOH＝10/1)显示L-Trp-OBzl消失,终止反应。0℃下向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液调节pH至中性,旋除二氯甲烷,水层用乙酸乙酯萃取(300mL×3)。合并的二氯甲烷层用饱和NaCl水溶液洗(100mL×3),二氯甲烷层用无水Na2SO4干燥12h。过滤,滤液减压浓缩得到7.9g(99.2％)标题化合物,为黄色泡状固体。ESI-MS(m/e):365[M-H]-。
实施例2制备3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1a)
将3.7g(10.1mmol)3S-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)用15ml甲醇溶解,加入370mg钯碳,通氢气,室温搅拌6h,TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)显示化合物1消失。滤除钯碳,滤液减压浓缩,得2.7g(96.4％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):277[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.662(s,1H),7.417(d,J＝7.59Hz,1H),7.327(d,J＝7.89Hz,1H),7.042(t,J1＝6.87Hz,J2＝7.32Hz,1H),6.955(t,J1＝7.26Hz,J2＝7.23Hz,1H),6.941(t,J1＝J2＝7.2Hz,1H),3.923(m,1H),3.730(m,4H),3.026(m,1H),2.646(m,1H),2.609(m,1H),0.79(d,J＝1.9Hz,18H),-0.03(m,12H)。
实施例3在大鼠血清中转化3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1a)
将20mg 3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1a)用10ml大鼠血清旋浮。得到的旋浮液于4℃震荡6h,之后加10ml甲醇充分沉淀旋浮液,离心。得到的沉淀加入5ml甲醇,旋浮液于4℃震荡6h,离心。分离上清液。残留物再加入5ml甲醇,旋浮液于4℃再震荡6h。分离上清液。合并两次分离的上清液,之后减压浓缩,得3mg产物,为无色固体。ESI-MS(m/e):515[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.930(s,2H),7.449(d,J＝7.7Hz,2H),7.373(d,J＝7.9Hz,2H),7.084(t,J1＝7.3Hz,J2＝7Hz,2H),6.996(t,J1＝7.3Hz,J2＝7.1Hz,2H),5.074(t,J1＝J2＝5.6Hz,2H),4.651(t,J1＝6.1,J2＝5.2,2H),4.467(m,6H),4.010(m,2H),3.864(dd,J1＝10.5Hz,J2＝4.7Hz,2H),3.403(m,2H),2.897(m,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝167.50,136.68,134.45,126.36,121.32,118.85,117.84,111.63,110.06,68.93,65.35,63.83,62.76,59.63,28.87,23.54,19.69,15.64,13.96。按照质谱与核磁共振数据,判定该产品为(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮。
实施例4制备3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)将3g(8.2mmol)3S-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)用20ml无水N,N-二甲基甲酰胺溶解,0℃下往得到的溶液中加3.7g(24.6mmol)叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)和2g(29.5mmol)咪唑,0℃搅拌10min,室温搅拌10h,TLC(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)显示化合物1消失,终止反应。反应液先加100mL冰水,再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。乙酸乙酯层先用饱和NaHCO3水溶液洗(50mL×3),再用饱和NaCl水溶液洗(50mL×3),用无水Na2SO4干燥12h。过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,用石油醚和乙酸乙酯的洗脱体系梯度洗脱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1-20/1),得4.5g(92％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):595[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.343(s,1H),7.956(s,1H),7.394(m,5H),7.283(d,J＝7.2Hz,1H),7.033(t,J1＝J2＝7.2Hz,1H),6.941(t,J1＝J2＝7.2Hz,1H),5.222(m,2H),4.058(m,1H),3.775(m,4H),3.002(dd,J1＝15Hz,J2＝3.6Hz,1H),2.609(m,1H),0.79(d,J＝1.9Hz,18H),-0.03(m,12H)。
实施例5制备3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)
将1g(1.68mol)3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)用8ml甲醇溶解,往溶液中加入100mg Pd/C,通氢气并室温搅拌6h,TLC(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)显示化合物2消失。滤除Pd/C,滤液减压浓缩,得821mg(97％)标题化合物,为无色泡状粉末。ESI-MS(m/e):505[M+H]+。
实施例6制备(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(4)
将800mg(1.59mmol)3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)用8ml无水N,N-二甲基甲酰胺溶解,0℃下往得到的溶液中加724mg(1.90mmol)2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐,0℃搅拌5min,用N-甲基吗啉调反应液的pH至9,室温搅拌6h。TLC(CH2Cl2/MeOH/CH3CO2H＝10/1/0.1)显示化合物3消失,终止反应。反应液先加60mL冰水,再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。乙酸乙酯层用饱和NaHCO3溶液洗(30mL×3),再用饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),用无水Na2SO4干燥12h。过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,用石油醚-乙酸乙酯洗脱体系梯度洗脱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-15/1),得650mg(84％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):973[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.958(s,2H),7.321(t,J1＝8Hz,J2＝10Hz,4H),7.056(td,J1＝7.5Hz,J2＝1.1Hz,2H),6.963(td,J1＝0.8Hz,J2＝7.5Hz,2H),4.993(d,J＝9.5Hz,2H),4.541(d,J＝10.2Hz,2H),4.448(dd,J1＝11.3Hz,J2＝2.5Hz,2H),4.117(d,J＝10.1Hz,2H),3.797(d,J＝9.5Hz,2H),3.206(m,2H),2.857(m,2H),0.709(s,18H),0.598(s,18H),-0.484(s,6H),-0.131(s,6H),-0.223(s,6H),-0.462(s,6H)。
实施例7制备(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(5)
将500mg(0.51mmol)(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(4)用1ml四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(4M)和5ml四氢呋喃溶解,室温搅拌4h,TLC(CH2Cl2/MeOH＝10/1)显示化合物4消失,终止反应。减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷-甲醇洗脱体系梯度洗脱(CH2Cl2/CH3OH＝100/1-10/1),得220mg(83％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):515[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.923(s,2H),7.449(d,J＝7.7Hz,2H),7.373(d,J＝7.9Hz,2H),7.085(t,J1＝7.3Hz,J2＝7Hz,2H),6.995(t,J1＝7.3Hz,J2＝7.1Hz,2H),5.075(t,J1＝J2＝5.6Hz,2H),4.650(t,J1＝6.1,J2＝5.2,2H),4.469(m,6H),4.013(m,2H),3.864(dd,J1＝10.5Hz,J2＝4.7Hz,2H),3.403(m,2H),2.897(m,2H)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝167.52,136.69,134.43,126.39,121.30,118.87,117.82,111.65,110.04,68.91,65.37,63.82,62.77,59.66,28.89,23.52,19.67,15.63,13.95.HPLC的保留时间为30.5分钟。
试验例1评价化合物5的口服抗动脉血栓活性
1)称取10mg化合物5用5‰CMC-Na溶液悬浮用于大鼠灌胃。
2)将雄性SD大鼠(200±20g)随机分组,每组12只,饲养1天,停止喂食过夜。灌胃给予化合物5的5‰CMC-Na溶液(剂量10nmol/kg),化合物1a的5‰CMC-Na溶液(剂量100nmol/kg),阿司匹林的5‰CMC-Na(剂量167μmol/kg)或5‰CMC-Na溶液(剂量0.3mL/100g)。30min之后大鼠用20％乌来糖的生理盐水(0.7mL/kg)溶液麻醉,之后手术。
分离大鼠的右颈动脉和左颈静脉,将准确称重的丝线置于旁路插管,管的一端插入左静脉,另一端管插入右侧动脉并注射0.2mL肝素钠抗凝。使得血流从右侧动脉流经旁路插管进入左侧静脉,15min之后取出附有血栓的丝线称量,计算血液循环前后丝线的重量,得到的血栓重以均值±SD mg表示并作t检验。取各组大鼠全血待测定P-选择素浓度。数据列入表1。在10nmol/kg口服剂量下化合物5不仅有效地抑制大鼠形成动脉血栓,而且活性与口服剂量为167μmol/kg的阿司匹林无显著性差异。可见,本发明有实质性技术特征和创造性。
表1化合物5的抗动脉血栓活性
Figure BDA0002894594080000061
a)与生理盐水比P<0.01,与阿司匹林比P>0.05；b)与生理盐水比P>0.05；n＝12.
试验例2评价化合物5的口服抗静脉血栓活性
1)称取10mg化合物5用5‰CMC-Na溶液悬浮用于大鼠灌胃。
2)将雄性SD大鼠(200±20g)随机分组,每组12只；阳性对照华法林的口服剂量为4.87μmol/kg,化合物1a的口服剂量为100nmol/kg，化合物5的口服剂量为10nmol/kg,空白对照5‰的CMC-Na的口服剂量为0.3mL/100g。按照剂量给药30分钟后,在大鼠腹腔注射20％乌拉坦进行麻醉。麻醉后的大鼠固定,腹部备皮,沿腹白线剪开,剪口上至可以看到肝脏的一角,下至凝固腺。把小肠等器官从腹腔内移出,用浸润过生理盐水的纱布包裹移出的器官,用弯镊钝性分离其余组织,暴露出下腔静脉。钝性分离出下腔静脉及其周围的分支,从肾静脉下方开始小心地将腹主动脉和下腔静脉剥离。在下腔静脉与左肾静脉的交汇处用浸润过生理盐水的缝合线结扎,按解剖位置将移出的器官放回原处。用缝合线逐层缝合腹腔。手术完成后将大鼠室温护理4h,之后再打开腹腔,重新找到下腔静脉及其分支,将各分支逐个用缝合线结扎,找到下腔静脉与左肾静脉的交汇处的结扎位置,用眼科剪剪开一个开口,血栓会随着血液从开口处涌出,用弯镊取出血栓,并检查下腔静脉中的血栓是否都已取出。血栓全部取出后用滤纸蘸掉浮血,用天平称重并记录血栓重。数据用t检验。结果见表2。在10nmol/kg口服剂量下化合物5不仅有效地抑制大鼠形成静脉血栓,而且活性与口服剂量为4.87μmol/kg的华法林无显著性差异。可见,本发明有实质性技术特征和创造性。
表2化合物5的口服抗静脉血栓活性
Figure BDA0002894594080000071
a)与CMC-Na比P<0.01,与华法林比P>0.05；b)与CMC-Na比P>0.05；n＝9。
试验例3评价化合物5对大鼠血清P-选择素含量的影响
1)血清制备
试验例1采集的各组大鼠的全血与3.8％柠檬酸钠混合。10分钟之后1000g离心20min收集上清备用。
2)采用大鼠P-选择素酶联免疫分析实验测定大鼠血清中的P-选择素含量。实验设置空白孔,标准品孔和待测样品孔。标准品孔各加50μL不同浓度的标准品和100μL酶标试剂。待测样品孔:在酶标包被板孔中先加40μL样品稀释液,然后加10μL待测样品(样品最终稀释度为5倍)。空白孔对照孔不加样品及酶标试剂。用封板膜封板后37℃孵育60min,将浓洗涤液用蒸馏水稀释20倍备用,小心揭掉封板膜,弃去液体,甩干,每孔加满洗涤液,静置30秒后弃去,重复5次,拍干；每孔先加50μL显色剂A,再加50μL显色剂B,轻轻震荡混匀,37℃避光显色15min；每孔加50μL终止液,终止反应(此时蓝色立转黄色)；以空白孔为标准调零,450nm波长依序测量各孔的吸光度值；以标准物的浓度为横坐标,吸光度值为纵坐标绘制标准曲线,得到直线回归方程式,将样品的吸光度值代入方程式计算样品浓度。数据结果以均值±SD,pg/mL表示,经t检验,p<0.05即表示具有统计学差异。实验结果列入表3。可以看出,化合物5有效地降低大鼠血清中P-选择素含量。可见,本发明的突出的技术效果和创造性。
表3化合物5对大鼠血清中P-选择素含量的影响
Figure BDA0002894594080000072
n＝6；a)与生理盐水比p<0.05。

Claims (5)

1.下式的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮,
Figure FDA0002894594070000011
2.制备权利要求1所述的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮的方法,该方法包括:
A.L-色氨酸苄酯在三氟乙酸的催化下与1,3-二羟基丙酮进行Pictet-Spengler缩合制备3S-1,1-二羟甲基四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)；
B.3S-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在甲醇中经钯碳催化氢解得到3S-1,1-二羟甲基四氢-β-咔啉-3-羧酸(1a)；
C.3S-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在N,N-二甲基甲酰胺中与叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑存在下反应,制备3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)；
D.3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在甲醇中经钯碳催化氢解得到得到3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)；
E.在无水N,N-二甲基甲酰胺中以2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂两分子3S-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基四氢-β-咔啉-3-羧酸缩合为(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(4)；
F.在无水四氢呋喃中在四丁基氟化铵的作用下由(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮制备权利要求1的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(5)。
3.权利要求1所述的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮在制备抗动脉血栓药物中的应用。
4.权利要求1所述的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮在制备抗静脉血栓药物中的应用。
5.权利要求1所述的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{1,1-二羟甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮在制备P-选择素抑制剂中的应用。
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