CN114761572A - 大麻素浓缩物和分离物、获得该大麻素浓缩物和分离物的方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有高含量的大麻素的酸性形式的大麻素浓缩物和分离物，获得该大麻素浓缩物和分离物的方法及其用途，包括使用i.a.石蜡提供脂质提取物，并使该脂质提取物经历特定的真空蒸馏。
Description
发明领域
本发明涉及一种大麻素浓缩物和分离物，获得该大麻素浓缩物和分离物的方法及其用途。
背景技术
大麻(Cannabis sativa L.)是多产的但不是排他性的多种(a diverse groupof)异戊二烯化间苯二酚基聚酮类(isoprenylated resorcinyl polyketides)的生产者，其被统称为大麻素(
等人.2016)，来自印度大麻的大麻素也不是与内源性大麻素系统相互作用的唯一基于脂质的外源性化合物。大麻素是一类萜类，衍生自萜烯的一大类且多种的天然存在的有机化学品。在过去几年里，其他植物已经被发现产生大麻素样化合物(cannabinoid-like compound)，并且若干种非传统大麻素植物天然产物已经被报告充当大麻素受体配体。大麻素也可以由酵母或细菌产生。
内源性大麻素系统由内源性大麻素(endogenous cannabinoid)(内源性大麻素(endocannabinoid))、大麻素受体以及合成和降解内源性大麻素的酶组成。大麻素和内源性大麻素的许多效果由两种G蛋白偶联受体(GPCR)CB1和CB2介导，尽管可能涉及另外的受体。CB1受体以非常高的水平存在于若干脑部区域中，并且以更广泛的方式以较低的量存在。这些受体介导大麻素的许多精神活性效果。CB2受体具有更有限的分布，在许多免疫细胞和少数神经元中被发现。CB1和CB2两者均主要与抑制性G蛋白偶联，并且经历与其他GPCR相同的药理学影响。因此，部分激动、功能选择性和反向激动(inverse agonism)都在确定对特定大麻素受体配体的细胞应答中起重要作用。
通过与内源性大麻素系统相互作用，外源性大麻素或萜类，如来自印度大麻的外源性大麻素或萜类，被用于减少在化疗期间的恶心和呕吐，以改善患有HIV/AIDS的人群的食欲，并且以治疗慢性疼痛和肌肉痉挛。印度大麻，其成分大麻素和萜烯用于治疗疾病或改善症状。
为了有利于制造可以安全地施用至患者和/或消费者和被患者和/或消费者消费的多种产品，大麻素通常从生物质中提取、浓缩和纯化以获得多种浓缩物或分离物。
大麻素浓缩物可以通过若干种技术生产。通常，它们是从生物质中获得的，该生物质先前通过超临界流体提取(SFE)如用超临界CO2干燥，随后通过冬化步骤以去除叶绿素和蜡。冬化包括在低温使用乙醇或丁烷(US 9186386 B2、US 6403126 B1)。这样的工艺呈现几个缺点，诸如需要高投资、需要高技能的技术人员使用复杂的设备、使用易燃和有害的有机溶剂对粗提取物进行冬化、高能耗。在提取步骤期间完全去除与CO2结合使用的有机溶剂或在冬化步骤中去除叶绿素是非常具有挑战性的。待克服的技术挑战导致政策制定者对有机溶剂(其中一些是已知的致癌化合物)设定含量限制，高达5.000ppm(Health Canada来源)。此外，超临界CO2对杀虫剂中可能存在的有毒组分具有高选择性，因此可能存在与它们以浓缩形式存在于最终产品中相关的风险。此外，由于需要热量以干燥生物质和去除溶剂，以及它是通过CO2提取步骤产生的，因此很难很好地保存可以脱羧的热敏感的酸性形式。用这样的工艺获得的大麻素含量不足以高到直接进入结晶步骤。通常需要中间蒸馏步骤。最后，超临界CO2不能以相同的效率提取大麻素的酸性形式，因为与中性形式相比更高的分子量。所有这些方面使得整个工艺不是提取和浓缩大麻素的酸性形式的理想选项。例如，在蒸发区中，使用具有高含量的CBDA而不是CBD的浓缩物的可能性有助于避免在蒸发筒中形成晶体。
最近的可选择的技术由低温乙醇表示，这是一种在极低的温度(-40℃)提取先前已经干燥的生物质以避免将叶绿素和蜡提取到溶剂中的工艺。然后蒸发富含大麻素的乙醇溶液以回收溶剂。考虑到待蒸发的大量溶剂(高达20倍生物质重量)，这样的活动是能量密集型的并且可能非常耗时。此外，有机溶剂的使用必然导致安全性、健康和环境问题。
关于大麻素分离物，现在的CBD晶体是从用前面描述的技术之一通过纯化步骤诸如蒸馏随后色谱法，并且然后通过庚烷或己烷进行结晶步骤产生的浓缩物中获得的(GB2393182、WO2016153347A1)。在进入结晶步骤之前，需要色谱法以消除杂质，特别是如果起始生物质包含低水平的大麻素诸如汉麻。色谱法可能是一个非常耗时且昂贵的过程，并且在扩大规模方面存在一些限制。此外，色谱纯化方法诸如快速色谱法可能具有高的环境影响，因为它们通常涉及以高流量运行的大量的有害溶剂或有毒溶剂。
WO 2018/130682涉及一种用于获得包含植物大麻素和/或萜类和/或萜烯的脂溶性提取物的酶辅助的基于脂质的提取方法。
WO2015070167描述了通过以下纯化大麻素的方法：(i)使包含大麻素的植物物质与植物油接触，(ii)加热获得的脂质提取物以使大麻素完全脱羧，(iii)蒸馏脱羧的大麻素。
US9340475B2教导了一种将汉麻油中的CBDA脱羧的方法，然后从脱羧的汉麻油中蒸馏CBD，THC转化为CBN，用异丙醇冬化，并且最后用乙烷-乙酸乙酯洗脱二氧化硅塞以去除杂质。
大麻素THCA和CBDA，分别是四氢大麻酚酸和大麻二酚酸的缩写，是其更熟知和充分研究的代谢物THC(四氢大麻酚)和CBD(大麻二酚)的前体，THC(四氢大麻酚)是在印度大麻中发现的主要精神类大麻素，CBD(大麻二酚)是主要非精神性大麻素。
直到最近，THCA和CBDA被认为无法存活于新陈代谢(即通过肺的吸入或通过胃和肠的消化且通过肝脏的加工)；它们本身也不被认为具有任何药理活性(Jung等人2007；Takeda等人2008)。
然而，最近使用提取的THCA或CBDA的体外和动物研究揭示了对某些酶和受体位点的可测量作用，表明这些大麻素的一些潜在的治疗作用，并需要阐明和改进保留这些大麻素的这些特定酸性形式的特定提取技术，以便为进一步的实验和研究提供材料。
特别是，大麻素的酸性形式，诸如THCA或CBDA、CBGA或CBDVA，已经被示出提供可以用于治疗健康疾病的特定生物活性物质，在一些情况下甚至优于它们相应的中性形式(WO2017025712A1-大麻素在治疗癫痫中的用途；WO/2019/012267-大麻素在治疗神经退行性疾病或紊乱中的用途)。
THCA是由植物产生的THC的前体，并且在热、光和时间(例如通过加热、烟熏或烹饪)下被脱羧为THC。与THC不同，THCA与猴子、小鼠或狗的精神作用无关，并且由于我们知道这些作用是由于CB1受体激活，这表明THCA不是该受体的强活化剂。关于THCA的生物作用存在非常有限量的研究，并且我们所知道的都来自动物研究。在大鼠中，已经示出THCA减少恶心(正如THC所熟知的那样)。在本研究中，已经发现THCA的作用是由CB1受体引起的。
在另一项研究中，THCA显然经由5HT1a(又称5-羟色胺)受体而不是CB1(大麻素)受体介导这种应答，由此THC似乎发挥其自己的抗恶心作用，如在其他动物模型中示出的(Rock 2013)。
然而，与THC不同，THCA没有降低体温或运动，这两者均是典型的CB1介导的应答。因此，有趣的是，THCA可能引起一些CB1应答，而不是其他应答。一项对人类巨噬细胞(白细胞在吞噬和消化外来物质方面重要)的研究示出，THCA可以减轻炎症，但这不是通过CB1或CB2受体。另一项研究示出，THCA在小鼠脑细胞中发挥抗氧化剂作用，并且可以保护细胞免于化学诱导的细胞死亡。THCA还可以抑制环氧合酶(COX)活性(作用机制与阿司匹林或布洛芬相同)。总之，这些研究表明，虽然目前证据非常有限，但有理由认为THCA其本身具有有益的作用，应该进一步研究，尤其是如果它没有THC的患者并不总是希望的精神作用。
大麻二酚酸(CBDA)是由植物产生的CBD的前体，其在热、光和时间下被脱羧成CBD。关于CBDA存在有限量的研究，大部分是关于CBDA的抗恶心作用。与CBD一样，CBDA通过5-羟色胺受体(5HT1A)抑制大鼠和鼩的恶心和呕吐，并且可以降低肠动力，这表明CBDA在调节恶心方面的作用，例如在经历化疗的患者中的作用(Bolognini等人2013)。与CBD一样，也已经示出CBDA通过5-羟色胺受体减轻大鼠的应激。已经鉴定的CBDA的其他药理学靶点包括抑制内源性大麻素系统中的酶，TRPV1活化和环氧合酶(COX)抑制。CBDA在体内和体外似乎在药理学上与CBD更相似地作用(例如，两者均经由5-羟色胺受体活化)，尽管CBDA被示出在其5-羟色胺受体介导的作用方面比CBD更强。
此外，CBDA和THCA已经被示出在体外在不同程度上阻断环氧合酶(COX)酶1和2两者,这两种酶各自是炎症和炎症继发疼痛的独特介质。非甾体抗炎(NSAID)药物，诸如乙酰水杨酸(阿司匹林)、布洛芬、萘普生、吲哚美辛和双氯芬酸都经由COX 1和COX 2抑制起作用，并且，与CBDA和THCA一样，在它们的结构中包含羧酸基团，这表明这部分分子是它们工作方式的组成部分。
在一项测定中，CBDA而不是THCA显著抑制COX 1和COX 2介导的氧化活性，其中CBDA示出强烈的特异性抑制COX 2的偏好(Takeda等人.2008)。
第二项研究表明，THCA和CBDA两者均显著抑制COX 1，但只有THCA抑制COX 2，且仅略高于30％(Ruhaak,L等人2011)。
然而，两项研究均示出，羧酸形式CBDA和THCA比其脱羧酸形式CBD和THC具有更强的总COX抑制活性。
最后，CBDA和THCA两者均在疼痛和炎症信号转导中发挥重要作用的多种阳离子通道受体(被统称为瞬时受体电位)的一些处示出体外活性，诸如TRPV1和TRPV4(“香草素”型)；TRPA1(“锚蛋白”型)和TRPM8(“美伐他汀”型)。它们可以阻断、活化或解敏这些对另一种活化剂的活化(Cascio和Pertwee 2014)。这些可能是大麻素的羧酸形式独立于其脱羧酸形式而起作用以减轻中枢和外周两者的疼痛和炎症的另外的机制。
发明概述
申请人注意到，即使已知用于获得大麻素提取物浓缩物的方法，但是这些方法导致非常长和昂贵的操作，这些操作呈现若干限制并且仍然需要改善，特别是在效率、成本效益、环境影响、残留有机溶剂的存在以及基于起始生物质的灵活性方面。
例如，申请人注意到，即使WO 2018/130682提供了一种新颖和环境友好的酶辅助的基于脂质的提取方法，其示出了在提取和稳定甚至以其原始的酸性形式的大麻素方面的显著效率，但这样的方法特别是从低大麻素含量的材料诸如汉麻生物质开始时在获得浓缩物(>40％大麻素含量)方面存在一些局限性。此外，这样的方法不允许脂质提取物中的酸性形式与中性形式的选择性地分离。
申请人还注意到，通常用于纯化大麻素浓缩物的纯化技术通常适用于导致THCA和CBDA的脱羧的提取、浓缩和纯化技术。
因此，申请人认为，一种获得包含高水平的大麻素浓缩物的酸性形式的大麻素浓缩物的更简单的方式将因此是合意的，并且在不利用任何有机溶剂或诸如色谱法的昂贵的技术的情况下，可以有效地产生这样的大麻素浓缩物，特别是保存高水平的大麻素酸诸如THCA和CBDA的工艺，对于工作者和消费者来说将代表更健康和更安全的工艺，以及更环境友好和方便的解决方案。
因此，本发明的一个目的是提供用于制备大麻素浓缩物的方法，该方法能够获得高浓度的大麻素，同时保存大麻素酸诸如THCA和CBDA，该方法即使当从低大麻素含量的材料诸如汉麻生物质开始时也是有效的、成本有效的、环境友好的。
因此，在第一方面中，本发明涉及一种用于制备大麻素浓缩物的方法，包括以下步骤：
-提供包含基于总大麻素重量的按重量百分比计至少20％的大麻素酸的脂质提取物；
-使所述脂质提取物经历真空蒸馏，其中所述真空蒸馏在从120℃至260℃的范围内的温度和在低于0.04毫巴的压力进行；
-从所述真空蒸馏中分离包含大麻素浓缩物的蒸馏物。
令人惊讶地，申请人确实已经发现，在某些特定的压力和温度条件下蒸馏包含大麻素的脂质提取物，可以获得大麻素浓缩物，而不会导致起始脂质提取物中存在的大麻素酸诸如THCA和CBDA的显著脱羧。
申请人已经特别地发现，在从120℃至260℃的范围内的温度和在低于0.04毫巴的压力下真空蒸馏包含大麻素的脂质提取物，允许保存大麻素酸诸如THCA和CBDA，从而不会导致它们的显著脱羧，并且获得仍然包含大量这样的大麻素酸的大麻素浓缩物。
此外，申请人还已经意外地发现，通过采用上文的温度和压力条件，没有观察到在脂质提取物的蒸馏步骤期间明显的真空损失。这样的观察结果表示与没有明显的脱羧相关的进一步的证据，脱羧将由于二氧化碳的释放而导致真空损失。因此，本发明提供了一种用于获得大麻素浓缩物的改进的方法，也在此方面下。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，包含大麻素的脂质提取物从包含大麻素的生物材料中获得。
在甚至更优选的实施方案中，通过将包含大麻素的生物材料放置成与液体石蜡接触来获得包含大麻素的脂质提取物。令人惊讶地，申请人已经发现液体石蜡可以选择性地比中性形式更有效地提取大麻素的酸性形式。因此，如果使用液体石蜡来获得脂质提取物，即使起始生物材料中的大麻素已经经过部分脱羧，也可以获得根据本发明的方法获得的具有更高纯度的蒸馏物。
在根据本发明的方法的甚至更优选的实施方案中，通过以下步骤从包含大麻素的植物材料中获得包含大麻素的脂质提取物：
a.粉碎包含大麻素的生物材料；
b.将粉碎的植物材料与酶混合以形成混合物，向所述混合物中任选地添加水和脂质或溶剂；
c.在1℃至80℃的温度范围搅拌混合物；和
d.将混合物分离成脂质相、水相和固相；其中脂质相包含脂质提取物。
在甚至更优选的实施方案中，在步骤b中添加的溶剂是液体石蜡。由于根据本发明的方法的特定蒸馏条件，获得大麻素浓缩物，其示出意外的高水平的大麻素酸保存。
在另外的方面中，本发明涉及一种大麻素浓缩物，该大麻素浓缩物包含按重量计至少40％的大麻素，其中按重量计至少30％的所述大麻素是选自由以下组成的组的大麻素酸：四氢大麻酚酸(THCA)、四氢大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚酸(CBNA)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻环萜酚酸(CBCA)、大麻环醇酸(CBLA)和次大麻二酚酸(CBDVA)、CBGVA(次大麻萜酚酸)、THCVA(次四氢大麻酚酸)和CBCVA(次大麻环萜酚酸)。
申请人已经注意到，与现有技术的浓缩物相比，高大麻素含量的组合(其中显著的一部分，按重量计至少30％是大麻素酸)特别令人惊讶，在现有技术的浓缩物中，总大麻素含量的增加通常通过导致最终存在的大麻素酸的脱羧反应的浓缩或纯化处理来实现。因此，申请人发现相对高含量的大麻素酸当与高含量的大麻素相关联时是令人惊讶的。
根据本发明的大麻素浓缩物的其他优点已经结合根据本发明的第一方面的方法被公开，并且在此不再重复。
有利地，根据本发明的大麻素浓缩物可以容易地用于产生具有高回收率(与浓缩物中的大麻素含量相比，回收率甚至高达70％)和非常高纯度(高达99％)的结晶大麻素分离物。
因此，在另外的方面中，本发明涉及一种用于制备结晶大麻素分离物的方法，该方法包括以下步骤：
A)提供根据本发明或通过根据本发明的第一方面的方法的大麻素浓缩物；
B)将大麻素浓缩物与有机溶剂混合以形成混合物，所述有机溶剂与大麻素浓缩物的重量相比为20％至400％的溶剂重量，所述有机溶剂选自由烷烃，诸如戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷及其混合物组成的组；
C)在小于30℃的温度调节混合物的温度持续至少10分钟的时间，以促进晶体的形成；其中晶体包括结晶大麻素分离物；和
D)从步骤C)的混合物的其余部分(母液)中分离结晶大麻素分离物。
以这种方式，本发明提供了一种用于获得结晶大麻素分离物的改进的方法，该结晶大麻素分离物有利地具有高纯度。
在根据本发明的此另外的方面的方法的优选的实施方案中，步骤A)包括以下步骤：将大麻素浓缩物中的大麻素酸脱羧，其中结晶大麻素分离物包含CBD。
以这种方式，根据本发明的第二方面的方法允许制备包含CBD的具有高纯度的结晶大麻素分离物。
根据本发明，提供了大麻素浓缩物和结晶大麻素分离物。
由于其组成和纯度性质，所述大麻素浓缩物和结晶大麻素分离物可以有利地用于制备包含一种或更多种大麻素的药物产品。
因此，在另外的方面中，本发明涉及一种用于制备药物产品的方法，该方法包括以下步骤：
-提供根据本发明的大麻素浓缩物和/或制备根据本发明的大麻素浓缩物和/或结晶大麻素分离物；和
-获得包含一种或更多种大麻素的药物产品。
发明详述
在第一方面中，本发明涉及一种用于制备大麻素浓缩物的方法，该方法包括以下步骤：
-提供包含基于总大麻素重量的按重量百分比计至少20％的大麻素酸的脂质提取物；
-使所述脂质提取物经历真空蒸馏，其中所述真空蒸馏在从120℃至260℃的范围内的温度和在低于0.04毫巴的压力进行；
-从所述真空蒸馏中分离包含大麻素浓缩物的蒸馏物。
令人惊讶地，申请人确实已经发现，在某些特定的压力和温度条件下蒸馏包含大麻素的脂质提取物，可以获得大麻素浓缩物，而不会导致起始脂质提取物中存在的大麻素酸诸如THCA和CBDA的显著脱羧。
申请人已经特别地发现，在从120℃至260℃的范围内的温度和在低于0.04毫巴的压力下真空蒸馏包含大麻素的脂质提取物，允许保存大麻素酸诸如THCA和CBDA，从而不会导致它们的显著脱羧，并且获得仍然包含大量这样的大麻素酸的大麻素浓缩物。
此外，申请人还已经意外地发现，通过采用上文的温度和压力条件，没有观察到在脂质提取物的蒸馏步骤期间明显的真空损失。因此，本发明提供了一种用于获得大麻素浓缩物的改进的方法，也在此方面下。
在本描述的框架内和在随后的权利要求中，除非另外指示，否则所有表示量、参数、百分比等的数字实体应被理解为在所有情况下前面都有术语“约”。此外，数字实体的所有范围包括最大值和最小值的所有可能的组合并且包括所有可能的中间范围，除了本文下面特别指出的那些之外。
下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个本说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下单独地或作为更大组的一部分被另外限制。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。通常，本文使用的命名法和在细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域中熟知和经常使用的那些。
如本文使用的，冠词“一(a)”和“一(an)”是指一个或多于一个(即至少一个)该冠词的语法的对象。举例来说，“一个要素(an element)”意指一个要素或多于一个要素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。
如本文使用的，术语“大麻素”包括，但不限于，大麻酚(CBN)、大麻酚酸(CBNA)、Δ(9)-四氢大麻酚(Δ(9)-THC)、Δ(9)-四氢大麻酚酸(Δ(9)-THCA)、Δ(9)-大麻二酚(Δ(9)-CBD)、Δ(9)-四氢大麻二酚酸(Δ(9)-CBDA)、Δ(8)-四氢大麻酚(Δ(8)-THC)、Δ(8)-四氢大麻酚酸(Δ(8)-THCA)、Δ(8)-四氢大麻二酚(Δ(8)-CBD)、Δ(8)-四氢大麻二酚酸(Δ(8)-CBDA)、Δ(9)-次四氢大麻酚(Δ(9)-THV)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻环萜酚(CBC)、大麻环萜酚酸(CBCA)、大麻环醇(CBL)、大麻环醇酸(CBLA)、次大麻二酚(CBDV)和次四氢大麻酚(THCV)。
如本文使用的，表述“THC”意指四氢大麻酚，包括其异构形式Δ(9)-四氢大麻酚(Δ(9)-THC)和Δ(8)-四氢大麻酚(Δ(8)-THC)。
如本文使用的，表述“CBD”意指大麻二酚，包括其异构形式Δ(9)-大麻二酚(Δ(9)-CBD)和Δ(8)-四氢大麻二酚(Δ(8)-CBD)。
如本文使用的，表述“THCA”意指四氢大麻酚酸，包括其异构形式Δ(9)-四氢大麻酚酸(Δ(9)-THCA)和Δ(8)-四氢大麻酚酸(Δ(8)-THCA)。
如本文使用的，表述“CBDA”意指四氢大麻二酚酸，包括其异构形式Δ(9)-四氢大麻二酚酸(Δ(9)-CBDA)和Δ(8)-四氢大麻二酚(Δ(8)-CBD)。
如本文使用的，术语“大麻素酸”或“酸性形式的大麻素”包括但不限于大麻酚酸(CBNA)、Δ(9)-四氢大麻酚酸(Δ(9)-THCA)、Δ(9)-四氢大麻二酚酸(Δ(9)-CBDA)、Δ(8)-四氢大麻酚酸(Δ(8)-THCA)、Δ(8)-四氢大麻二酚酸(Δ(8)-CBDA)、大麻萜酚酸(CBGA)和大麻环醇酸(CBLA)。
N-烷基酰胺包括但不限于十二烷-2E,4E,8Z,10Z-四烯酸异丁酰胺和十二烷-2E,4E-二烯酸异丁酰胺。
如本文使用的，术语“植物大麻素”包括但不限于大麻素和N-烷基酰胺。
如本文使用的，术语“萜烯”包括但不限于蒎烯、柠檬烯、α-萜品烯、萜品烯-4-醇、香芹酚、香芹酮、1,8-桉树脑、对伞花烃、葑酮、β-月桂烯、大麻黄素A (cannaflavin A)、大麻黄素B(cannaflavin B)、橙花叔醇、植醇和角鲨烯。
如本文使用的，术语“萜类”包括但不限于大麻素、柠檬烯氧化物、胡薄荷酮-1,2环氧化物、salviorin A、贯叶金丝桃素以及除虫菊酯。
如本文使用的，术语“脂质”包括但不限于橄榄油、椰子油、植物油、乳、黄油、脂质体、甘油、聚乙二醇、乙酸乙酯、d-柠檬烯、液体石蜡、丁二醇、丙二醇、棕榈酸乙基己酯(ethylhexyl palmitate)。
如本文使用的，术语“约”将被本领域普通技术人员所理解并且根据其中使用其的上下文将在一定程度上变化。如本文使用的，当指代可测量的值诸如量、时间的持续时间及类似值时，术语“约”意指包括与指定的值的±20％或±10％，包括±5％、±1％和±0.1％的变化，因为这样的变化适于进行所公开的方法。
本发明可以在以上方面中的一个或更多个方面中存在下文公开的一个或更多个特性。
本发明的另外的特征和优点将从本发明的一些优选的实施方案的以下描述中更清楚地显现，这些描述在下文中参考以下示例性实施例通过非限制性实施例来进行。
根据本发明的方法包括提供包含大麻素的脂质提取物的步骤。
优选地，所述脂质提取物的脂质选自由以下组成的组：植物油、乳、黄油、脂质体、乙酸乙酯、甘油、d-柠檬烯、液体石蜡、丁二醇、丙二醇、聚乙二醇、脂质体、卵磷脂、棕榈酸乙基己酯或其混合物。
优选地，所述植物油选自由以下组成的组：橄榄油、椰子油、芝麻油、汉麻籽油。
甚至更优选地，所述脂质提取物的脂质是选自由以下组成的组的液体石蜡：矿物油、石蜡、微晶蜡、矿物蜡、地蜡、合成蜡，包括聚乙烯、聚氧乙烯和衍生自一氧化碳和氢气的烃蜡。代表性的蜡还包括：蔗蜡；十六烷基酯；作为饱和烃的混合物的氢化荷荷巴油。
在实施方案中，脂质是橄榄油。在另一种实施方案中，脂质是椰子油。在另一种实施方案中，脂质是植物油。在又一种实施例中，脂质是乳。在另外的实施方案中，脂质是黄油。在又一种实施方案中，脂质是液体石蜡。
优选地，所述脂质提取物具有按重量计至少2％、更优选地按重量计至少3％、甚至更优选地按重量计至少5％的总大麻素含量。
优选地，所述脂质提取物具有按重量计至少1％、更优选地按重量计至少2％、甚至更优选地按重量计至少3％的大麻素酸含量，其中所述大麻素酸更优选地选自由以下组成的组：四氢大麻酚酸(THCA)和四氢大麻二酚酸(CBDA)。
根据本发明的方法包括使所述脂质提取物经历真空蒸馏的步骤，其中所述真空蒸馏在至少200℃的温度和在低于0.04毫巴的压力进行。
优选地，所述真空蒸馏在从0.001毫巴至0.04毫巴、优选地从0.01毫巴至0.03毫巴、特别优选地从0.015毫巴至0.025毫巴的范围内的压力进行。
优选地，所述真空蒸馏在从180℃至230℃、甚至更优选地从190℃至220℃的范围内的温度进行。
优选地，所述真空蒸馏在至少一种设备中进行，所述设备选自由以下组成的组：短路径设备(short path equipment)、刮膜设备和薄膜设备，甚至更优选地刮膜设备。
短路径设备和薄膜设备是熟知的真空蒸馏设备。短路径设备是在所施加的高真空中的气相仅在接收器和冷凝器之间的非常短的路径上行进的真空蒸馏设备，而薄膜设备是通过滚漆筒将待蒸馏的材料铺展到或刮擦到接收筒表面的表面上的真空蒸馏设备。刮膜设备是一种特殊类型的薄膜设备，其中通过刀片将材料刮擦到接收筒表面上。这样的刮膜设备例如可从UIC GmbH获得。
在本发明的另外优选的实施方案中，真空蒸馏可以与柱蒸馏结合，以进一步分馏和纯化不同的大麻素。
根据本发明的方法包括从所述真空蒸馏中分离包含大麻素浓缩物的蒸馏物的步骤。
优选地，大麻素浓缩物具有按重量计至少40％重量百分比的总大麻素含量。
优选地，浓缩物的大麻素酸含量为按重量计至少20％重量百分比、更优选地按重量计至少40％重量百分比、甚至更优选地按重量计至少60％重量百分比。
优选地，在根据本发明的方法中，大麻素浓缩物中两种主要的大麻素之间的重量比率与包含大麻素的脂质提取物中两种主要的大麻素之间的重量比率相差小于10％、优选地小于5％。
优选地，在根据本发明的方法中，在所述真空蒸馏期间，按重量计小于10％、优选地按重量计小于5％、更优选地按重量计小于2％的大麻素被脱羧。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，包含大麻素的脂质提取物从生物材料中获得，所述生物材料优选地选自由以下组成的组：包含大麻素的植物、藻类、细菌、酵母、真菌、基因工程微生物或其混合物。即，根据本发明的方法优选地包括从包含大麻素的生物材料中获得包含大麻素的脂质提取物的步骤。
在根据本发明的方法的甚至更优选的实施方案中，从包含大麻素或萜烯的生物材料中获得包含大麻素的脂质提取物的所述步骤包括以下步骤：
a.粉碎包含大麻素的生物材料；
b.将粉碎的生物材料与酶混合以形成混合物，向所述混合物中任选地添加水和脂质或溶剂；
c.在1℃至80℃的温度范围搅拌混合物；和
d.将混合物分离成脂质相、水相和固相；其中脂质相包含脂质提取物。
在所述步骤a中，将生物材料粉碎以增加表面接触。然后将水、酶和油添加到植物材料中，以形成均质的混合物或浆料；温度和pH条件可以根据用于溶解植物材料的特定酶或酶促混合物而变化。该混合物可以通过搅拌或其他搅拌方法被搅拌，优选地持续至少30min，以使酶降解植物材料。在将酶添加到混合物中之前或之后，可以有利地使用超声/声处理或微波或蒸汽爆炸，以减少实现生物材料溶解和高大麻素脂质提取收率所需的时间。
获得的混合物然后例如经由密度分离(即离心)或压制(French压制)和/或过滤分离，以回收高度富含大麻素且无蜡的脂质级分。在从印度大麻获得的脂质提取物的情况下，提取物可以被加热以将酸形成的大麻素脱羧至期望的程度。
在所述优选的实施方案中，步骤a和步骤b也可以颠倒。
优选地，包含大麻素的所述生物材料选自植物大麻属，其中所述生物材料是纯生物材料、其杂交体或基因修饰变体。优选地，选自植物大麻属、包含大麻素的所述生物材料属于火麻(C.sativa)(汉麻)物种、印度大麻(C.indica)物种或莠草大麻(C.ruderalis)物种。
优选地，包含大麻素的所述生物材料是火麻物种的工业汉麻。在本发明的上下文中，优选的印度大麻植物材料是纤维汉麻或工业汉麻，特别是以下种类：Fedora 17、Felina34、Ferimon 12、Futura 75、Carmagnola、Santhica 70，尤其是具有按重量计相对高含量的CBDA％。
优选地，包含大麻素的生物材料具有生物材料的重量的至少20％的水分含量。
优选地，包含大麻素的所述生物材料是新收获的，并且具有至少30％、优选地至少40％的水分含量。
优选地，新鲜的或干燥的所述生物材料可以用于根据本发明的方法的所述步骤a中。在实施方案中，所述生物材料是新收获的并且包含高水平的水分；在这样的情况下，将额外的水添加到生物材料中是不必要的。
优选地，包含大麻素的生物材料具有按重量计至少0.1％、更优选地按重量计至少0.2％、甚至更优选地按重量计至少1％、甚至更优选地按重量计至少2％的总大麻素含量。
优选地，所述生物材料包含按重量计至少0.5％的萜类。
优选地，包含大麻素的生物材料是包含按重量计小于0.6％的总THC(THC加上THCA)、更优选地按重量计小于0.2％的总THC的工业汉麻，或者是包含按重量计大于0.2％的总THC、更优选地按重量计大于0.6％的总THC的印度大麻，或其杂交体及基因修饰变体。
在优选的方面中，所述生物材料选自由以下组成的组：芽、花、叶、秆、茎、根和种子或其混合物。在实施方案中，生物材料包括种子。在另一种实施方案中，当生物材料包括种子时，不添加脂质。在另外的实施方案中，当生物材料包括种子时，添加脂质。包括种子的生物材料可以富含脂质，并且因此可能不需要进一步添加脂质。
在实施方案中，生物材料是包括芽、花、叶、秆、茎、根和种子的混合物。在另一种实施方案中，当生物材料是包括芽、花、秆、茎、叶、根和种子的混合物时，添加脂质以实现有效大麻素提取的最佳脂质与植物材料比。在另外的实施方案中，当生物材料是包括种子、芽、花、秆、茎、根和叶的混合物时，不添加脂质。优选地，包含大麻素的生物材料具有小于生物材料的重量的98％的种子含量。
优选地，不同于种子的包含大麻素的生物材料大于生物材料的重量的2％。
优选地，包含大麻素的生物材料可以与其他生物材料诸如植物、藻类、细菌、酵母、真菌、基因工程微生物或其混合物混合；其中在这样的混合物中大麻素含量大于2％。
优选地，待与包含大麻素的生物材料混合的所述植物选自由以下组成的组：啤酒花生物质、紫锥菊生物质、鼠尾草生物质、菊花生物质、蜡菊生物质和金丝桃生物质，并且其中所述植物是纯植物、其杂交体或基因修饰变体或酵母。
优选地，来源于植物的紫锥菊属的所述植物属于紫锥菊(E.purpurea)物种、狭叶松果菊(E.angustifolia)物种、苍白松果菊(E.pallida)物种。
优选地，来源于植物的菊花属的所述植物属于除虫菊(Tanacetumcinerariifolium)物种和红花除虫菊(Chrysanthemum coccineum)物种。
有利地，所述植物包含不同的萜烯/萜类，从而提供对根据本发明的浓缩物的组成的贡献。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，包括从包含大麻素的生物材料中获得包含大麻素的脂质提取物的步骤，优选地存在将粉碎的生物材料与酶混合以形成混合物的步骤b，向该混合物任选地添加水和脂质或溶剂。
在所述步骤b中，所述酶是独立地选自由以下组成的组的一种或更多种酶：氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶和连接酶、纤维素酶、半纤维素酶、木聚糖酶、葡聚糖酶、β-葡聚糖酶、果胶酶、葡糖醛酸基转移酶、脂肪酶、淀粉酶、α-淀粉酶、β-淀粉酶、磷脂酶、阿拉伯糖酶、半乳糖酶、β-甘露聚糖酶、蛋白酶和植酸酶。
在实施方案中，所述酶是纤维素酶。在另一种实施方案中，所述酶是β-葡糖苷酶。在另一种实施方案中，所述酶是半纤维素酶。在另一种实施方案中，所述酶是木聚糖酶。在又一种实施方案中，所述酶是葡聚糖酶。在又一种实施方案中，所述酶是果胶酶。在仍另一种实施方案中，所述酶是淀粉酶。在又一种实施方案中，所述酶是脂肪酶或磷脂酶。在所述另一种实施方案中，所述酶是葡糖醛酸基转移酶或醇脱氢酶。在又一种实施方案中，所述酶是阿拉伯糖酶。在仍另一种实施方案中，所述酶是植酸酶。在另外的实施方案中，所述酶是蛋白酶。
优选地，所述酶是纤维素酶、β-葡聚糖酶、果胶酶、β-甘露聚糖酶、α-淀粉酶和蛋白酶的混合物(mix)或混合物(cocktail)；其中酶的量为植物材料的重量的3％；并且用柠檬酸一水合物将混合物的pH调节至pH 5.6。
优选地，所述酶的量在粉碎的植物材料的重量的从0.2％、0.5％至12％的范围内。优选地，所述混合物的pH为3-10。有利地，混合物的所述酶浓度和pH水平产生最佳的酶促活性。
在实施方案中，在所述步骤b中，脂质与粉碎的植物材料的重量比在0.01:1至4:1的范围内，并且水与粉碎的植物材料的重量比在0.01:1至10:1的范围内。在另一种实施方案中，在所述步骤b中，脂质与粉碎的植物材料的重量比在0.1:1至2:1的范围内，并且水与粉碎的植物材料的重量比在1:1至5:1的范围内。在特定实施方案中，在所述步骤b中，脂质与粉碎的植物材料的重量比在0.5:1至1.5:1的范围内，并且水与粉碎的植物材料的重量比在2:1至3:1的范围内。在所述步骤b中脂质与粉碎的植物材料的重量比优选地在2:3的范围内，并且水与在干物质中的粉碎的生物材料的重量比在0.01:1至10:1的范围内，优选地在2:1的范围内。
在步骤b中，水与粉碎的生物材料的比可以改变，以通过酶促活性实现期望的生物材料降解。可以使用新收获的植物材料或预干燥的植物材料。当直接使用新收获的植物材料时，可以有利地避免预干燥步骤，在预干燥步骤期间，植物大麻素和萜烯，特别是单萜烯可能发生降解和/或损失。在这样的情况下，考虑到新收获的植物材料的水分含量，可以使用很少的水或不使用水。在所述步骤b中，脂质也可以随时被添加到混合物中而不显著改变酶促活性；获得高植物大麻素含量和高提取收率(至少70％、优选地至少80％、更优选地至少90％)的合适的脂质与粉碎的生物材料的比在按重量50％至200％，优选地50％至150％的范围内。
在实施方案中，在添加酶之前，将步骤b中的混合物用超声处理。在实施方案中，在添加酶之前，将混合物用微波处理。
在实施方案中，在步骤b中，在添加酶之后，将混合物用超声处理。在实施方案中，在步骤b中，在添加酶之后，将混合物用微波处理。
在实施方案中，在步骤b中以任何不同的顺序组合添加脂质、水和酶。
在特定的实施方案中，添加到混合物的脂质是液体石蜡，以便选择性地提取酸性大麻素。
在特定的实施方案中，粉碎生物物质、添加脂质、添加水和添加酶以任何不同的顺序组合进行。
在实施方案中，在步骤c中，将混合物搅拌持续至少10分钟，优选地30分钟或60分钟。
在实施方案中，在步骤c中，在40℃至70℃的温度范围搅拌混合物。
在实施方案中，在步骤d中，混合物按密度分离。在另外的实施方案中，在步骤d中，通过压制和/或过滤来分离混合物。
在另外的实施方案中，在步骤d中，混合物被分离成脂质相和湿固相。
在实施方案中，将脂溶性提取物再循环任何次数以获得更高的大麻素或萜烯含量。
在实施方案中，将脂溶性提取物再循环任何次数以获得更高的大麻素或萜烯稳定性。
在另外的实施方案中，将植物材料中包含的至少50％、优选地70％的萜类、至少70％的二萜类和至少50％、优选地70％的单萜烯提取到脂溶性提取物中。
在仍另外的实施方案中，将植物材料中包含的至少70％的倍半萜烯和至少50％的单萜烯提取到脂溶性提取物中。
在实施方案中，脂溶性提取物具有按重量计至少2％的总大麻素含量。在另外的实施方案中，基于脂质的提取物具有按重量计至少3％的总大麻素含量。在又一种实施方案中，基于脂质的提取物具有按重量计至少5％的总大麻素含量。
在实施方案中，脂溶性提取物中的两种主要的大麻素优选地是THCA和CBDA或任何其他大麻素。
优选地，在从包含大麻素的生物材料中获得包含大麻素的脂质提取物的所述步骤a-步骤d期间，小于10％、优选地小于5％、更优选地小于2％的大麻素被脱羧。
优选地，在根据本发明的方法中，从将混合物分离成脂质相、水相和固相的所述步骤d产生的固相具有小于起始植物材料的大麻素含量的按重量计25％、优选地按重量计小于20％、甚至更优选地按重量计小于10％的大麻素含量，其中脂质相包含脂质提取物。
优选地，在根据本发明的方法中，从将混合物分离成脂质相、水相和固相的所述步骤d产生的固相具有与起始植物材料相比减少按重量计至少75％、更优选地按重量计至少80％、甚至更优选地按重量计至少90％的植物材料的大麻素含量，其中脂质相包含脂质提取物。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，水相从将混合物分离成脂质相、水相和固相的所述步骤产生，其中脂质相包含脂质提取物，也可以用于生产营养产品、抗微生物剂产品、抗细菌剂产品或生物杀虫剂。
由于根据本发明的方法的特定蒸馏条件，获得大麻素浓缩物，其示出酸性形式的大麻素的出乎意料的高含量。
在另外的方面中，本发明涉及一种大麻素浓缩物，该大麻素浓缩物包含按重量计至少40％的大麻素，其中按重量计至少30％的所述大麻素是选自由以下组成的组的大麻素酸：四氢大麻酚酸(THCA)、四氢大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚酸(CBNA)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻环萜酚酸(CBCA)、大麻环醇酸(CBLA)和次大麻二酚酸(CBDVA)、CBGVA(次大麻萜酚酸)、THCVA(次四氢大麻酚酸)和CBCVA(次大麻环萜酚酸)。
优选地，所述大麻素浓缩物包含按重量计至少50％的大麻素，其中按重量计至少80％的所述大麻素是选自由以下组成的组的大麻素酸：四氢大麻酚酸(THCA)和四氢大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚酸(CBNA)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻环萜酚酸(CBCA)、大麻环醇酸(CBLA)和次大麻二酚酸(CBDVA)、CBGVA(次大麻萜酚酸)、THCVA(次四氢大麻酚酸)和CBCVA(次大麻环萜酚酸)。
优选地，大麻素浓缩物包含小于1ppm的有机溶剂，所述有机溶剂选自由以下组成的组：丙酮、苯、丁烷、氯仿、环己烷、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、乙苯、庚烷、己烷、异丁烷、异丙醇、甲醇、戊烷、丙烷、甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯庚烷或其混合物。
申请人已经注意到，与现有技术的浓缩物相比，高大麻素含量的组合(其中显著的一部分，按重量计至少30％是大麻素酸)特别令人惊讶，在现有技术的浓缩物中，总大麻素含量的增加通常通过导致最终存在的大麻素酸的脱羧反应的浓缩处理或纯化处理来实现。因此，申请人发现相对高含量的大麻素酸当与高含量的大麻素相关联时是令人惊讶的。
根据本发明的大麻素浓缩物的其他优点已经结合根据本发明的第一方面的方法公开，并且在此不再重复。
优选地，在根据本发明的大麻素浓缩物中，按重量计至少40％、更优选地按重量计至少60％、仍更优选地按重量计至少80％的所述大麻素是选自由以下组成的组的大麻素酸：四氢大麻酚酸(THCA)和四氢大麻二酚酸(CBDA)。
优选地，所述大麻素浓缩物还包含至少一种选自由萜烯和萜类组成的组的植物化学化合物，其中所述至少一种萜类选自由以下组成的组：柠檬烯氧化物、胡薄荷酮-1,2环氧化物、salviorin A、贯叶金丝桃素以及除虫菊酯。
优选地，在所述萜烯中，单萜烯含量为总萜烯含量的至少30％。
有利地，根据本发明的大麻素浓缩物可以容易地用于产生具有高回收率(与浓缩物中的大麻素含量相比，回收率甚至高达70％)和非常高纯度(高达99％)的结晶大麻素分离物。
因此，在另外的方面中，本发明涉及一种用于制备结晶大麻素分离物的方法，该方法包括以下步骤：
A)提供根据本发明或通过根据本发明的第一方面的方法的大麻素浓缩物；
B)将大麻素浓缩物与有机溶剂混合以形成混合物，所述有机溶剂与大麻素浓缩物的重量相比为20％至400％的溶剂重量，所述有机溶剂选自由烷烃，诸如戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷及其混合物组成的组；
C)在小于30℃的温度调节所述混合物的温度持续至少10分钟的时间，以促进晶体的形成；其中所述晶体包括结晶大麻素分离物；和
D)从步骤C)的混合物的其余部分(母液)中分离结晶大麻素分离物。
以这种方式，本发明提供了一种用于获得结晶大麻素分离物的改进的方法，该结晶大麻素分离物有利地具有高纯度。
制备结晶大麻素分离物之前可以是纯化步骤，诸如快速色谱法，以去除THC。
根据本发明的大麻素浓缩物有利地示出显著的稳定性，使得本发明允许在大麻素浓缩物制备之后直接地或在一天或更多天之后，甚至在不同的实验室或设施中进行本发明的该进一步方面的步骤A)-步骤D)。
这有利地允许具有用于获得结晶大麻素分离物的甚至更灵活的、可定制的和更具成本效益的方法。
优选地，步骤A)包括以下步骤：将大麻素浓缩物中的大麻素酸脱羧，其中结晶大麻素分离物包括大麻二酚(CBD)。
优选地，有机溶剂选自由以下组成的组：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、甲基环己烷及其混合物。
优选地，结晶大麻素分离物具有大于95％重量百分比的大麻素含量。
根据本发明，提供了大麻素浓缩物和结晶大麻素分离物。
由于其组成性质和纯度性质，所述大麻素浓缩物和结晶大麻素分离物可以有利地用于制备包含一种或更多种大麻素的药物产品。
因此，在另外的方面中，本发明涉及一种用于制备药物产品的方法，该方法包括以下步骤：
-提供根据本发明的大麻素浓缩物和/或制备根据本发明的大麻素浓缩物和/或结晶大麻素分离物；和
-获得包含一种或更多种大麻素的药物产品。
本发明的另外的特征和优点将从本发明的一些优选的实施方案的以下描述中更清楚地显现，这些描述在下文中参考以下示例性实施例通过非限制性实施例来进行。
实验部分
实施例1
提供了根据WO 2018/130682的实施例1获得的并且具有表1中报告的组成的基于橄榄油的可溶性提取物。
表1
| 大麻素 | 按重量计的％ |
| 大麻二酚酸(CBDA) | 2.71 |
| 大麻二酚(CBD) | 2.87 |
| 四氢大麻酚酸(THCA) | 0.05 |
| 四氢大麻酚(THC) | 0.18 |
| 大麻酚(CBN) | 0.02 |
将3kg的所述提取物进料到由UIC Gmbh,Herisau,DE的KDL5型刮膜设备中，该刮膜设备具有4.8dm2的蒸发表面，收集大麻素浓缩物作为蒸馏物并且从设备的底部收集残余油。操作条件为：0.023毫巴的蒸发器中的压力，400g/h-420g/h的进料速率。
根据表2中报告的方案，在总共4次运行中，温度变化以评估它们对大麻素回收和脱羧的影响。
每次温度达到期望的设定时，蒸馏物和在前5分钟期间产生的残余油被排出，并且不被认为是代表性的。
随着温度的升高，增加量的蒸馏物被回收。
表2
分析大麻素浓缩物和残余油，用于确定收集的样品的大麻素含量，并且与起始提取物的组成进行比较(表3)。
用于大麻素分析的方法为UPLC-MS/MS，其中在油中CBD和CBDA的检测限值不低于1.0mg/Kg。用基于甲醇的混合物提取大麻素。色谱条件：A相：水+甲酸0.1％(v/v)，B相：乙腈+甲酸0.1％(V/V)。通量：0.5mL/min，柱：
Acquity UPLC BEH C18 2.1x100mm，1.7μm或等同尺寸。柱的温度：35℃。温度自动取样：8℃。光谱仪质量条件：温度源：130℃。温度脱溶剂：400℃。毛细管：1KV。通量：1000L/h。锥通量：50L/h。
表3
如可以注意到的，获得的所有四种浓缩物呈现出按重量计超过40％的大麻素含量以及占大麻素的超过30％的量的大麻素酸的含量。
此外，申请人特别地注意到，在所有四次运行中，浓缩物中总大麻素的回收率非常高，并且特别是在第三次运行中(温度为210℃，压力为0.023毫巴)，按质量计为约99％，在残余油中仅残留按质量计1％。
这证实了根据本发明的方法用于从起始脂质提取物中回收大麻素而不引起显著脱羧的有效性。
实施例2
用具有以下组成的高CBDA含量的脂质提取物重复实施例1的相同蒸馏实验：
表4
| 大麻素 | 按重量计的％ |
| 大麻二酚酸(CBDA) | 4.65 |
| 大麻二酚(CBD) | 0.27 |
| 四氢大麻酚酸(THCA) | 0.13 |
| 四氢大麻酚(THC) | 0.03 |
| 大麻酚(CBN) | 0.01 |
在210℃和0.023毫巴，保持410g/h的相同的进料速率，蒸馏1Kg的脂质提取物。
在这样的情况下，浓缩物呈现出以下组成：
表5
如可以注意到的，通过所提出的方法，可以获得具有显著高含量的酸性大麻素的蒸馏物。
实施例3
将100g的严格地去除种子的干燥商品汉麻花序在厨房辅助搅拌器MulinexCompanion中与200g的水混合，添加3％的商品食品级酶的混合物并且用6g的柠檬酸一水合物将pH调节至pH 5.6。酶促混合物包含Celluclast 1.5L(纤维素酶)、Ultraflow Max(β葡聚糖酶)、Peclyve(果胶酶、β-葡聚糖酶、纤维素酶和β-甘露聚糖酶)和Ceremix 2XL(α-淀粉酶、β-葡聚糖酶、蛋白酶)。在以100rpm持续搅拌持续3.5h的情况下，混合物的温度达到并保持在55℃。将购自Laboratorio Chimico Farmaceutico A.Sella,Vicenza的100g的液体石蜡添加到混合物中。将混合物保持在搅拌下持续约1h。在混合物离心(11.000rpm持续5min)之后，回收119g的脂溶性提取物、99g的中间水相和236g的湿固体级分。将固体级分在50℃在烘箱中干燥持续6h。将汉麻花序和脂质提取物样品送往认可的实验室用于大麻素分析。
用于大麻素分析的方法为UPLC-MS/MS，其中在油中THC和THC酸的检测限值不低于1.0mg/Kg，并且在汉麻粉和种子中THC和THC酸的检测限值不低于0.10mg/Kg。对于固体材料，将Δ-9-四氢大麻酚及其衍生酸用甲醇和二氯甲烷的混合物提取，得到固体材料，或用另一种基于甲醇的混合物提取，得到油。色谱条件：A相：水+甲酸0.1％(v/v)，B相：乙腈+甲酸0.1％(v/v)。通量：0.5mL/min，柱：
Acquity UPLC BEH C18 2.1x100mm，1.7μm或等同尺寸。柱的温度：35℃。温度自动取样：8℃。光谱仪质量条件：温度源：130℃。温度脱溶剂：400℃。毛细管：1KV。通量：1000L/h。锥通量：50L/h。
报告花序中的以下大麻素浓度(％w/w)：
表6
| 大麻素 | 按重量计的％ |
| 大麻二酚酸(CBDA) | 2.08 |
| 大麻二酚(CBD) | 1.80 |
| 四氢大麻酚酸(THCA) | 0.17 |
| 四氢大麻酚(THC) | 0.09 |
| 大麻酚(CBN) | N.D. |
报告脂质提取物中大麻素含量概况：
表7
| 大麻素 | 按重量计的％ |
| 大麻二酚酸(CBDA) | 1.63 |
| 大麻二酚(CBD) | 0.25 |
| 四氢大麻酚酸(THCA) | 0.06 |
| 四氢大麻酚(THC) | 0.03 |
| 大麻酚(CBN) | N.D. |
考虑到不同化学形式的大麻素提取效率，已经观察到令人惊讶的差异。酸性形式的大麻素如CBDA和THCA已经示出不低于91％的提取效率，而中性形式如CBD和THC示出不低于20％的提取效率。
此外，申请人特别注意到，考虑到酸性形式和中性形式之间的提取比，令人惊讶地，在基于液体石蜡的可溶性提取物中提高了它。
将基于液体石蜡的可溶性提取物与基于橄榄油的可溶性提取物(实施例2)进行比较，已经注意到酸性形式从45％增加到85％，而中性形式从55％减少到15％。
实施例4
用7克的戊烷稀释10克从实施例1的第三次运行中获得的具有28.7％的CBD含量的浓缩物，并在0℃保持持续24小时。
将悬浮液在Gouch(G3)上过滤并且用5ml的冷己烷洗涤晶体，收集具有96.2％的纯度的1.9克的湿晶体。
Claims (38)
1.一种用于制备大麻素浓缩物的方法，包括以下步骤：
提供包含基于总大麻素重量的按重量百分比计至少20％的大麻素酸的脂质提取物；
使所述脂质提取物经历真空蒸馏，其中所述真空蒸馏在从120℃至260℃的范围内的温度和在低于0.04毫巴的压力进行；和
从所述真空蒸馏中分离包含所述大麻素浓缩物的蒸馏物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂质提取物的脂质选自由以下组成的组：植物油、乳、黄油、脂质体、乙酸乙酯、甘油、d-柠檬烯、液体石蜡、矿物油、石蜡、微晶蜡、矿物蜡、地蜡、聚乙烯、聚氧乙烯和衍生自一氧化碳和氢气的烃蜡、蔗蜡；十六烷基酯；氢化荷荷巴油、丁二醇、丙二醇、聚乙二醇、脂质体、卵磷脂、棕榈酸乙基己酯、或其混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述植物油选自由以下组成的组：橄榄油、椰子油、芝麻油、汉麻籽油。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述脂质提取物具有按重量计至少2％的大麻素含量。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述真空蒸馏在至少一个设备中进行，所述设备选自由以下组成的组：短路径设备、刮膜设备和薄膜设备。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述大麻素浓缩物具有按重量计至少40％重量百分比的总大麻素含量。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述浓缩物的大麻素酸含量为基于总大麻素重量的至少20％重量百分比。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述浓缩物的大麻素酸含量为按重量计至少40％重量百分比。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述浓缩物的大麻素酸含量为按重量计至少60％重量百分比。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述大麻素浓缩物中两种主要的大麻素之间的重量比率与包含大麻素的所述脂质提取物中两种主要的大麻素之间的重量比率相差小于10％。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中按重量计小于10％的大麻素在所述真空蒸馏期间被脱羧。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中包含大麻素酸的所述脂质提取物从包含大麻素的生物材料获得。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中通过将包含大麻素的生物材料放置成与液体石蜡接触来获得主要包含大麻素酸的所述脂质提取物。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中包含大麻素酸的所述脂质提取物通过以下步骤从包含大麻素的生物材料获得：
a.粉碎包含大麻素的生物材料；
b.将粉碎的生物材料与酶混合以形成混合物，向所述混合物中任选地添加水和脂质或溶剂；
c.在1℃至80℃的温度范围搅拌所述混合物；和
d.将所述混合物分离成脂质相、水相和固相；其中所述脂质相包含所述脂质提取物。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中包含大麻素的所述生物材料选自植物、藻类、细菌、酵母、真菌、基因工程微生物或其混合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中包含大麻素的所述生物材料是植物大麻属，其中植物材料是纯植物材料、其杂交体或基因修饰变体。
17.根据权利要求16所述的方法，其中选自所述植物大麻属的、包含大麻素的所述生物材料属于火麻(C.sativa)(汉麻)物种、印度大麻(C.indica)物种或莠草大麻(C.ruderalis)物种。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的方法，其中包含大麻素的所述生物材料是火麻物种的工业汉麻。
19.根据权利要求12至18中任一项所述的方法，其中包含大麻素的所述生物材料具有所述生物材料的重量的至少20％的水分含量。
20.根据权利要求12至19中任一项所述的方法，其中包含大麻素的所述生物材料是新收获的，并且具有至少30％的水分含量。
21.根据权利要求12至20中任一项所述的方法，其中包含大麻素的所述生物材料具有大于所述生物材料的重量的0.5％的总大麻素含量。
22.根据权利要求12至21中任一项所述的方法，其中包含大麻素的所述生物材料是包含按重量计小于0.6％的THC的工业汉麻，或者是包含按重量计超过0.2％的THC的印度大麻，或其杂交体及基因修饰变体。
23.根据权利要求12至22中任一项所述的方法，其中包含大麻素的所述生物材料具有小于所述生物材料的重量的98％的种子含量。
24.根据权利要求12至23中任一项所述的方法，其中不同于种子的包含大麻素的所述生物材料大于所述生物材料的重量的2％。
25.根据权利要求12至24中任一项所述的方法，其中步骤b的所述酶是独立地选自由以下组成的组的一种或更多种酶：氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶和连接酶、纤维素酶、半纤维素酶、木聚糖酶、葡聚糖酶、β-葡聚糖酶、果胶酶、葡糖醛酸基转移酶、脂肪酶、淀粉酶、α-淀粉酶、β-淀粉酶、磷脂酶、阿拉伯糖酶、半乳糖酶、β-甘露聚糖酶、蛋白酶、脂肪酶、磷脂酶、酯酶和植酸酶。
26.根据权利要求12至25中任一项所述的方法，其中步骤a和步骤b是颠倒的。
27.根据权利要求12至26中任一项所述的方法，其中在步骤b中，液体石蜡被用作溶剂。
28.根据权利要求12至27中任一项所述的方法，其中小于10％的大麻素在所述步骤a-步骤d期间被脱羧。
29.根据权利要求12至28中任一项所述的方法，其中所述固相中的大麻素含量小于包含大麻素的植物材料的大麻素含量的25％。
30.一种大麻素浓缩物，包含按重量计至少40％的大麻素，其中按重量计至少30％的所述大麻素是选自由以下组成的组的大麻素酸：四氢大麻酚酸(THCA)和四氢大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚酸(CBNA)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻环萜酚酸(CBCA)、大麻环醇酸(CBLA)和次大麻二酚酸(CBDVA)、CBGVA(次大麻萜酚酸)、THCVA(次四氢大麻酚酸)和CBCVA(次大麻环萜酚酸)。
31.根据权利要求30所述的大麻素浓缩物，包含按重量计至少50％的大麻素，其中按重量计至少80％的所述大麻素是选自由以下组成的组的大麻素酸：四氢大麻酚酸(THCA)和四氢大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚酸(CBNA)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻环萜酚酸(CBCA)、大麻环醇酸(CBLA)和次大麻二酚酸(CBDVA)、CBGVA(次大麻萜酚酸)、THCVA(次四氢大麻酚酸)和CBCVA(次大麻环萜酚酸)。
32.根据权利要求30或31所述的大麻素浓缩物，包含小于1ppm的有机溶剂，所述有机溶剂选自由以下组成的组：丙酮、苯、丁烷、氯仿、环己烷、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、乙苯、庚烷、己烷、异丁烷、异丙醇、甲醇、戊烷、丙烷、甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯庚烷或其混合物。
33.一种用于制备结晶大麻素分离物的方法，包括以下步骤：
A)提供根据权利要求30、31、32或通过根据权利要求1-29中任一项所述的方法的大麻素浓缩物；
B)将所述大麻素浓缩物与有机溶剂混合以形成混合物，所述有机溶剂与所述大麻素浓缩物的重量相比为从20％至400％的溶剂重量，所述有机溶剂选自由烷烃组成的组；
C)在小于30℃的温度调节所述混合物的温度持续至少10分钟的时间，以促进晶体的形成；其中所述晶体包括结晶大麻素分离物；和
D)从步骤C)的所述混合物的其余部分(母液)中分离所述结晶大麻素分离物。
34.根据权利要求33所述的方法，其中步骤A)包括将所述大麻素浓缩物中包含的所述大麻素酸脱羧的步骤，并且其中所述结晶大麻素分离物包括大麻二酚(CBD)。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中步骤A)包括通过快速色谱法从所述蒸馏物中去除THC的步骤。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂选自由以下组成的组：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、甲基环己烷及其混合物。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述结晶大麻素分离物具有大于95％重量百分比的大麻素含量。
38.一种用于制备药物产品的方法，包括以下步骤：
提供根据权利要求30、31、32所述的大麻素浓缩物和/或制备根据权利要求1-29中任一项所述的大麻素浓缩物和/或根据权利要求33-37中任一项所述的结晶大麻素分离物；和
获得包含一种或更多种大麻素的药物产品。
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