CN114761551A - 木聚糖酶变体和编码其的多核苷酸 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及亲本木聚糖酶的木聚糖酶变体，与该亲本木聚糖酶相比，这些木聚糖酶变体具有增加的热稳定性。本发明还涉及编码这些变体的多核苷酸，包含这些多核苷酸的核酸构建体、载体和宿主细胞，以及产生本发明的变体的方法。
Description
序列表的引用
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技术领域
本发明涉及具有木聚糖酶活性的多肽和编码这些多肽的多核苷酸。本发明还涉及包含这些多核苷酸的核酸构建体、载体、和宿主细胞，以及产生和使用这些多肽的方法。本发明还涉及包含本发明的多肽的组合物，以及本发明的多肽在湿磨工艺中提高玉米籽粒的淀粉和/或谷蛋白产率的用途。
背景技术
常规的玉米湿磨是一种设计用于淀粉和几种副产物(包括胚芽、谷蛋白(蛋白质)和纤维)的回收和纯化的工艺。纤维是价值最低的副产物，因此工业已经投入大量精力来增加更有价值的产物(如淀粉和谷蛋白)的产率，同时减少纤维级分。高品质淀粉是有价值的，因为它可以在进一步加工成如干燥的淀粉、改性淀粉、糊精、甜味剂和醇等产物后用于各种商业目的。谷蛋白通常用于动物饲料，如玉米谷蛋白粉(约60％蛋白质)或玉米谷蛋白饲料(约20％蛋白质)。
湿磨工艺可取决于使用的特定研磨设备而显著变化，但是通常该工艺包括谷物清洁、浸渍、碾磨、胚芽分离、第二碾磨、纤维分离、谷蛋白分离和淀粉分离。在清洁玉米籽粒后，典型地通过在受控制的时间和温度条件下浸泡在水中或在稀释的SO2溶液中使它们软化。然后，碾磨籽粒以分解果皮，并将胚芽与籽粒的其余部分分离。剩余的浆液，主要由纤维、淀粉和谷蛋白组成，在纤维洗涤过程中进行精细碾磨和筛选，以将纤维从淀粉和谷蛋白分离，然后分离谷蛋白和淀粉，并且可以在洗涤/过滤过程中纯化淀粉。
已经建议在湿磨工艺的几个步骤中使用酶，例如使用酶用于湿磨工艺的浸渍步骤。已经示出，商业酶产品
(可获得自诺维信公司(Novozymes A/S))适于湿磨工艺的第一步骤，即将玉米籽粒浸泡在水中的浸渍步骤。
最近，已经研发了“酶研磨(enzymatic milling)”，这是一种经修饰的湿磨工艺，其使用蛋白酶以在玉米湿磨期间显著减少总的加工时间并消除对作为加工剂的二氧化硫的需求。Johnston等人,Cereal Chem[谷物化学],81,第626-632页(2004)。
US 6,566,125披露了用于从玉蜀黍获得淀粉的方法，该方法涉及将玉蜀黍籽粒浸泡在水中以产生浸泡的玉蜀黍籽粒，碾磨浸泡的玉蜀黍籽粒以产生碾磨的玉蜀黍浆液，以及将碾磨的玉蜀黍浆液与酶(例如，蛋白酶)一起孵育。
US 5,066,218披露了研磨谷物(尤其是玉米)的方法，该方法包括清洁谷物，将谷物浸渍在水中以将其软化，然后用纤维素酶研磨谷物。
WO 2002/000731披露了处理作物籽粒的工艺，该工艺包括将籽粒在水中浸泡1-12小时，湿磨浸泡的籽粒，以及用一种或多种酶(包括酸性蛋白酶)处理籽粒。
WO 2002/000911披露了淀粉谷蛋白分离的工艺，该工艺包括使研磨淀粉经受酸性蛋白酶。
WO 2002/002644披露了洗涤获得自研磨工艺的淀粉谷蛋白分离步骤的淀粉浆液的工艺，该工艺包括用包含有效量的酸性蛋白酶的水溶液洗涤淀粉浆液。
WO 2014/082566和WO 2014/082564披露了用于在湿磨中使用的纤维素分解组合物。
尽管本领域已经研究了在玉米湿磨中使用酶的效果，但是在玉米籽粒的浸渍/浸泡期间，在玉米籽粒的碾磨期间和在淀粉谷蛋白分离期间，仍然需要改善的酶技术，其可以降低与玉米湿磨相关的能量支出和成本，并提供增加的淀粉和谷蛋白的产率。
WO 2016/005522披露了从金黄杆菌属物种(Chryseobacterium sp)-10696分离的作为SEQ ID NO:25的GH5木聚糖酶基因和作为SEQ ID NO:26的编码的多肽。
WO 2019/023222披露了在湿磨工艺中用来提高可以从玉米籽粒获得的总淀粉产率和/或谷蛋白产率的方法，该方法包括：将玉米籽粒或玉米籽粒的级分与包含有效量的一种或多种水解酶的酶组合物混合，其中至少一种所述水解酶选自由以下组成的组：GH30多肽、GH5多肽及其组合。
本发明提供了与其亲本相比具有改善的特性的木聚糖酶变体。
发明内容
本发明提供了与亲本木聚糖酶相比具有改善的特性的木聚糖酶变体。
本发明涉及亲本木聚糖酶的木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，该木聚糖酶变体具有增加的热稳定性。
本发明还涉及亲本木聚糖酶的木聚糖酶变体，其中该变体在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，该木聚糖酶变体具有增加的热稳定性。
本发明还涉及包含本发明的木聚糖酶变体的组合物。
本发明还涉及编码根据本发明的变体的多核苷酸、包含编码根据本发明的变体的多核苷酸的核酸构建体、包含编码根据本发明的变体的多核苷酸的表达载体、和包含编码根据本发明的变体的多核苷酸的宿主细胞。
本发明还涉及产生木聚糖酶变体的方法，该方法包括(a)在适于表达该变体的条件下培养本发明的宿主细胞；以及(b)回收该变体。
本发明进一步涉及获得亲本木聚糖酶的木聚糖酶变体的方法，该方法包括以下步骤：在对应于以下位置的一个或多个位置处引入取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，所述方法由此提供所述亲本木聚糖酶的木聚糖酶变体，其中所述变体与SEQ ID No:1的多肽的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中所述变体具有木聚糖酶，并且其中与SEQID NO:1的木聚糖酶相比，该木聚糖酶变体具有增加的热稳定性。
本发明还涉及用于在湿磨工艺中增加玉米籽粒的淀粉产率和/或谷蛋白产率的方法，该方法包括使玉米籽粒或玉米籽粒的级分、特别是富含纤维级分，与有效量的本发明的木聚糖酶变体以及任选地一种或多种水解酶接触。
本发明还涉及使用发酵生物，从含淀粉材料或含纤维素材料生产发酵产物(如乙醇)的工艺。
本发明还涉及包含本发明的至少一种或多种木聚糖酶变体的酶共混物或组合物。
本发明还涉及重组宿主细胞，该重组宿主细胞包含编码本发明的至少一种或多种木聚糖酶变体的异源多核苷酸。
本发明还涉及组合物(例如，发酵中的或经发酵的醪组合物)，该组合物包含：(i)重组宿主细胞或发酵生物，该重组宿主细胞或发酵生物包含编码α-淀粉酶和/或蛋白酶、以及本发明的至少一种或多种木聚糖酶变体的异源多核苷酸。
定义
根据此详细描述，以下定义适用。注意，单数形式“一种/个(a/an)”以及“该(the)”包括复数个指示物，除非上下文中另外明确指明。
本文提及“约”值或参数包括针对该值或参数本身的方面。例如，提及“约X”的描述包括方面“X”。
除非另外定义或由上下文明确指示，否则本文所用的全部技术与科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
等位基因变体：术语“等位基因变体”意指占据同一染色体基因座的基因的两种或更多种替代形式中的任一种。等位基因变异通过突变而自然产生，并且可以导致群体内部的多态性。基因突变可以是沉默的(所编码的多肽无变化)或可以编码具有改变的氨基酸序列的多肽。多肽的等位基因变体是由基因的等位基因变体编码的多肽。
氨基酸：如本文使用的术语“氨基酸”是指标准二十种遗传编码的氨基酸及其对应的处于“d”型(与天然“l”型进行对比)的立体异构体、ω-氨基酸、其他天然存在的氨基酸、非常规氨基酸(例如α,α-双取代的氨基酸、N-烷基氨基酸等)以及化学衍生化的氨基酸。可以通过与功能性侧基团反应来实现一个或多个氨基酸的化学衍生物。此类衍生的分子包括例如，其中游离氨基基团已被衍生化以形成胺盐酸盐、对甲苯磺酰基基团、羧基苯氧基基团、叔丁氧基羰基基团、氯乙酰基基团或甲酰基基团的那些分子。游离羧基基团可被衍生化以形成盐、甲酯和乙酯或其他类型的酯和酰肼。游离羟基基团可被衍生化以形成O-酰基或O-烷基衍生物。作为化学衍生物还包括那些含有二十种标准氨基酸的天然存在的氨基酸衍生物的肽。例如：4-羟脯氨酸可以取代脯氨酸；5-羟赖氨酸可以取代赖氨酸；3-甲基组氨酸可以取代组氨酸；高丝氨酸可以取代丝氨酸并且鸟氨酸取代赖氨酸。只要维持必要的活性，衍生物也包括含有一个或多个添加或缺失的肽。其他包括的修饰是酰胺化、氨基末端酰化(例如乙酰化或巯基乙酸酰胺化)、末端羧基酰胺化(例如用氨或甲胺)、和类似的末端修饰。
当明确列举氨基酸，如“丙氨酸”或“Ala”或“A”时，除非另有明确说明，否则该术语是指l-丙氨酸和d-丙氨酸两者。其他非常规氨基酸也可以是本发明多肽的适合组分，只要所需功能特性由多肽保留即可。对于所示的肽，适当时，每个编码的氨基酸残基由单字母代号表示，对应于常规氨基酸的普通名称。在一个实施例中，本发明的多肽包含l-氨基酸或由其组成。
具有阿拉伯呋喃糖苷酶活性的阿拉伯呋喃糖苷酶/多肽：术语“阿拉伯呋喃糖苷酶”意指α-L-阿拉伯呋喃糖苷阿拉伯呋喃水解酶(EC3.2.1.55)，其催化α-L-阿拉伯糖苷中的末端非还原性α-L-阿拉伯呋喃糖苷残基的水解。该酶对α-L-阿拉伯呋喃糖苷、含有(1,3)-和/或(1,2)-和/或(1,5)-键的α-L-阿拉伯聚糖、阿拉伯糖基木聚糖以及阿拉伯半乳聚糖起作用。α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶也称为阿拉伯糖苷酶、α-阿拉伯糖苷酶、α-L-阿拉伯糖苷酶、α-阿拉伯呋喃糖苷酶、多糖α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶、α-L-阿拉伯呋喃糖苷水解酶、L-阿拉伯糖苷酶或α-L-阿拉伯聚糖酶。可以使用每ml的100mM乙酸钠(pH 5)中5mg的中等粘度小麦阿拉伯糖基木聚糖(麦格酶国际爱尔兰股份有限公司(Megazyme InternationalIreland,Ltd.)，布瑞公司(Bray,Co.)，爱尔兰威克洛郡(Wicklow,Ireland))以总体积200μl在40℃持续30分钟，接着通过
HPX-87H柱色谱法(美国加利福尼亚州赫拉克勒斯(Hercules,CA,USA)的伯乐实验室有限公司(Bio-Rad Laboratories,Inc.))进行阿拉伯糖分析来确定阿拉伯呋喃糖苷酶活性。阿拉伯呋喃糖苷酶可以在例如根据Henrissat,1991,A classification of glycosyl hydrolases based on amino-acid sequencesimilarities[基于氨基酸序列相似性的糖基水解酶的分类],Biochem.J.[生物化学杂志]280:309-316，以及Henrissat和Bairoch,1996,Updating the sequence-basedclassification of glycosyl hydrolases[更新糖基水解酶的基于序列的分类],Biochem.J.[生物化学杂志]316:695-696的GH43、GH62、GH51家族中找到。
具有β-葡糖苷酶活性的β-葡糖苷酶/多肽：术语“β-葡糖苷酶”意指β-D-葡糖苷葡糖水解酶(beta-D-glucoside glucohydrolase)(E.C.3.2.1.21)，其催化末端非还原性β-D-葡萄糖残基的水解，并释放β-D-葡萄糖。可以根据Venturi等人,2002,J.BasicMicrobiol.[基础微生物学杂志]42:55-66的程序使用对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷作为底物来确定β-葡糖苷酶活性。一个单位的β-葡糖苷酶定义为在25℃，pH 4.8下，在含有0.01％
20的50mM柠檬酸钠中从作为底物的1mM对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷每分钟产生1.0微摩尔的对硝基酚根阴离子。
具有β-木糖苷酶活性的β-木糖苷酶/多肽：术语“β-木糖苷酶”意指β-D-木糖苷木糖水解酶(β-D-xyloside xylohydrolase)(E.C.3.2.1.37)，其催化短β(1→4)-低聚木糖的外切水解，以将连续的D-木糖残基从非还原性末端移除。可以在含有0.01％
20的100mM柠檬酸钠中，在pH 5，40℃下，使用1mM对硝基苯基-β-D-木糖苷作为底物来确定β-木糖苷酶活性。一个单位的β-木糖苷酶定义为在40℃，pH 5下，在含有0.01％
20的100mM柠檬酸钠中从1mM对硝基苯基-β-D-木糖苷每分钟产生1.0微摩尔的对硝基酚根阴离子。
具有纤维二糖水解酶活性的纤维二糖水解酶/多肽：术语“纤维二糖水解酶”意指1,4-β-D-葡聚糖纤维二糖水解酶(E.C.3.2.1.91和E.C.3.2.1.176)，其催化纤维素、纤维低聚糖、或任何含β-1,4-连接的葡萄糖的聚合物中的1,4-β-D-糖苷键的水解，从该链的还原性末端(纤维二糖水解酶I)或非还原性末端(纤维二糖水解酶II)释放纤维二糖(Teeri,1997,Trends in Biotechnology[生物技术趋势]15:160-167；Teeri等人,1998,Biochem.Soc.Trans.[生物化学学会学报]26:173-178)。可以根据由以下所述的程序来确定纤维二糖水解酶活性：Lever等人,1972,Anal.Biochem.[分析生物化学]47:273-279；vanTilbeurgh等人,1982,FEBS Letters[欧洲生化学会联合会快报]149:152-156；vanTilbeurgh和Claeyssens,1985,FEBS Letters[欧洲生化学会联合会快报]187:283-288；以及Tomme等人,1988,Eur.J.Biochem.[欧洲生物化学杂志]170:575-581。
接触时间：对于一种或多种酶与底物反应，该一种或多种酶必须与该底物接触。“接触时间”是指有效量的一种或多种酶与至少一部分底物物质接触的时间段。在接触时间期间，酶可以不与所有底物物质接触，然而将一种或多种酶与底物物质混合允许在接触时间期间酶催化水解一部分底物物质的潜力。
具有纤维素酶活性或纤维素分解活性的纤维素分解酶或纤维素酶/多肽：术语“纤维素分解酶”、“纤维素酶”和具有纤维素酶活性或纤维素分解活性的多肽在本文中可互换地使用，并且是指一种或多种(例如，几种)水解纤维素材料的酶，该材料包含任何含有纤维素(如纤维)的材料。纤维素分解酶包括一种或多种内切葡聚糖酶(E.C3.2.1.4)、一种或多种纤维二糖水解酶(E.C 3.2.1.91和E.C 3.2.1.150)、一种或多种β-葡糖苷酶(E.C.3.2.1.21)、或其组合。用于测量纤维素分解酶活性的两种基本方法包括：(1)测量总纤维素分解酶活性，以及(2)测量个体纤维素分解酶活性(内切葡聚糖酶、纤维二糖水解酶和β-葡糖苷酶)，如在Zhang等人,2006,Biotechnology Advances[生物技术进展]24:452-481中所述的。可使用不溶性底物，包括沃特曼1号(Whatman№1)滤纸、微晶纤维素、细菌纤维素、藻类纤维素、棉花、预处理的木质纤维素等，测量总纤维素分解酶活性。最常见的总纤维素分解活性测定是将沃特曼1号滤纸用作底物的滤纸测定。该测定是由国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)建立的(Ghose,1987,Pure Appl.Chem.[纯粹与应用化学]59:257-68)。
也可以通过测量在以下条件下，由一种或多种纤维素分解酶进行的纤维素材料水解期间，糖的产生/释放的增加来确定纤维素分解酶活性：1-50mg纤维素分解酶蛋白/g预处理的玉米秸秆(PCS)(或其他预处理的纤维素材料)中的纤维素，在适合的温度(例如40℃-80℃，例如，40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、或80℃)，以及在适合的pH(例如4-9，例如，4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、或9.0)下持续3-7天，与未添加纤维素分解酶蛋白的对照水解进行比较。典型的条件为：1ml反应，洗涤或未洗涤的PCS，5％不溶性固体(干重)，50mM乙酸钠5(pH 5)，1mM MnSO4，50℃、55℃、或60℃，72小时，通过
HPX-87H柱色谱法(美国加利福尼亚州赫拉克勒斯的伯乐实验室有限公司)进行糖分析。
玉米籽粒：已知多种玉米籽粒，包括例如马齿型玉米、硬粒玉米、有稃种玉米、具条纹玉蜀黍、甜玉米、糯玉米等。一些玉米籽粒具有称为“果皮(Pericarp)”的外部覆盖物，保护籽粒中的胚芽。它防水和水蒸气并且是昆虫和微生物所不希望的。未被“果皮”覆盖的籽粒的唯一区域是“顶帽(Tip Cap)”，它是籽粒至穗轴的附着点。
玉米籽粒或玉米籽粒的级分：此术语用于描述湿磨工艺中的玉米籽粒。当玉米籽粒被分解和加工时，使用该术语时，玉米籽粒的所有分级部分应视为包括在内。该术语包括例如：浸泡的籽粒、碾磨的籽粒、玉米籽粒物质、第一级分、第二级分、玉米籽粒物质的一个或多个级分等。
玉米籽粒物质：优选地用于引用包含纤维、谷蛋白和淀粉的物质，优选地通过汽蒸和碾磨作物籽粒并从胚芽中分离包含纤维、谷蛋白和淀粉的物质来实现。当玉米籽粒物质移动通过纤维洗涤时，它被分离成几个级分，包括第一级分(s)和第二级分(f)。因此，“玉米籽粒物质的级分”和“玉米籽粒物质的一个或多个级分”尤其是指这些第一级分(s)和第二级分(f)。
cDNA：术语“cDNA”意指可以通过从获得自真核或原核细胞的成熟的、剪接的mRNA分子进行反转录而制备的DNA分子。cDNA缺乏可以存在于对应基因组DNA中的内含子序列。初始的初级RNA转录物是mRNA的前体，其要通过一系列的步骤(包括剪接)进行加工，然后呈现为成熟的剪接的mRNA。
编码序列：术语“编码序列”意指直接指定多肽的氨基酸序列的多核苷酸。编码序列的边界通常由开放阅读框确定，该开放阅读框以起始密码子(如ATG、GTG或TTG)开始并且以终止密码子(如TAA、TAG或TGA)结束。编码序列可为基因组DNA、cDNA、合成DNA或其组合。
控制序列：术语“控制序列”意指表达编码本发明的成熟多肽的多核苷酸所必需的核酸序列。每个控制序列对于编码该多肽的多核苷酸来说可以是天然的(即，来自相同基因)或外源的(即，来自不同基因)，或相对于彼此是天然的或外源的。此类控制序列包括但不限于前导序列、多腺苷酸化序列、前肽序列、启动子、信号肽序列、以及转录终止子。最少，控制序列包括启动子、以及转录和翻译终止信号。出于引入有利于将控制序列与编码多肽的多核苷酸的编码区连接的特异性限制位点的目的，这些控制序列可以提供有多个接头。
对应于：如本文所使用的，术语“对应于”是指确定序列中的特定氨基酸(其中参考了具体氨基酸序列)的方式。例如出于本发明的目的，当参考具体氨基酸位置时，技术人员能够将另一氨基酸序列与所述已经被参考的氨基酸序列进行比对，从而确定哪一个特定氨基酸可能在所述另一氨基酸序列中是感兴趣的。已经在本文其他地方描述了另一氨基酸序列与例如如SEQ ID NO:1所示的序列或本文列出的任何其他序列的比对。可使用可替代的比对方法，并且这些方法为本领域技术人员所熟知。
表达：术语“表达”包括涉及多肽产生的任何步骤，包括但不限于转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰、以及分泌。
表达载体：术语“表达载体”意指直链或环状DNA分子，其包含编码多肽的多核苷酸并且可操作地连接至提供用于其表达的控制序列。
内切葡聚糖酶：术语“内切葡聚糖酶”意指内切-1,4-(1,3；1,4)-β-D-葡聚糖4-葡聚糖水解酶(E.C.3.2.1.4)，其催化纤维素、纤维素衍生物(如羧甲基纤维素和羟乙基纤维素)、地衣多糖中的1,4-β-D-糖苷键，混合β-1,3葡聚糖如谷类β-D-葡聚糖或木葡聚糖以及含有纤维素组分的其他植物材料中的β-1,4键的内切水解。可以通过测量底物粘度的降低或通过还原性糖测定所确定的还原性末端的增加来确定内切葡聚糖酶活性(Zhang等人,2006,Biotechnology Advances[生物技术进展]24:452-481)。出于本发明的目的，根据Ghose,1987,Pure and Appl.Chem[纯粹与应用化学]59:257-268的程序，在pH 5、40℃下，使用羧甲基纤维素(CMC)作为底物，确定内切葡聚糖酶活性。
家族61糖苷水解酶：术语“家族61糖苷水解酶”或“家族GH61”或“GH61”意指根据Henrissat,1991,A classification of glycosyl hydrolases based on amino-acidsequence similarities[基于氨基酸序列相似性的糖基水解酶的分类],Biochem.J.[生物化学杂志]280:309-316，以及Henrissat和Bairoch,1996,Updating the sequence-basedclassification of glycosyl hydrolases[更新糖基水解酶的基于序列的分类],Biochem.J.[生物化学杂志]316:695-696的属于糖苷水解酶家族61的多肽。这个家族中的酶最初基于在一个家族成员中的非常弱的内切-1,4-β-D-葡聚糖酶活性的测量值而被分类为糖苷水解酶家族。这些酶的结构和作用模式是不规范的，并且它们不能被视为真正的糖苷酶。然而，基于它们在与纤维素酶或纤维素酶的混合物结合使用时增强木质纤维素分解的能力，它们被保留在CAZy分类中。最近已经将GH61多肽分类为溶解性多糖单加氧酶(Quinlan等人,2011,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]208:15079-15084；Phillips等人,2011,ACS Chem.Biol.[ACS化学生物学]6:1399-1406；Lin等人,2012,Structure[结构]20:1051-1061)，并且将其命名为“辅助活性9”或“AA9”多肽。
片段：术语“片段”意指在成熟多肽的氨基和/或羧基末端缺失一个或多个(例如，几个)氨基酸的多肽，其中该片段具有木聚糖酶活性。
胚芽：“胚芽”是玉米籽粒的唯一存活部分。它包含籽粒生长为玉米植株所必需的遗传信息、酶、维生素以及矿物质。在黄色马齿型玉米中，约25％的胚芽是玉米油。被胚芽覆盖或包围的胚乳包含约82％的籽粒干重并且是种子萌发的能量(淀粉)和蛋白质来源。存在两种类型的胚乳，软胚乳和硬胚乳。在硬胚乳中，淀粉被紧紧地堆积在一起。在软胚乳中，淀粉是松散的。
GH5多肽：是指具有酶活性的多肽，该多肽在碳水化合物活性酶(CAZyme)的数据库中被分类为糖苷水解酶家族5的成员(http://www.cazy.org/)。
GH8多肽：是指具有酶活性的多肽，该多肽在碳水化合物活性酶(CAZyme)的数据库中被分类为糖苷水解酶家族8的成员(http://www.cazy.org/)。
GH10多肽：是指具有酶活性的多肽，该多肽在http://www.cazy.org/上可获得的碳水化合物活性酶(CAZyme)的数据库中被分类为糖苷水解酶家族10的成员。(Lombard,V.；Golaconda Ramulu,H.；Drula,E.；Coutinho,P.M.；Henrissat,B.(2013年11月21日).“Thecarbohydrate-active enzymes database(CAZy)in 2013[2013年的碳水化合物活性酶数据库(CAZy)]”.Nucleic Acids Research[核酸研究].42(D1):D490-D495；Cantarel BL,Coutinho PM,Rancurel C,Bernard T,Lombard V,Henrissat B(2009年1月).“TheCarbohydrate-Active EnZymes database(CAZy):an expert resource forGlycogenomics[碳水化物活性酶数据库(CAZy)：葡萄糖基因组的专业资源]”.NucleicAcids Res.[核酸研究]37(Database issue[数据库卷]):D233-8)。
GH11多肽是指具有酶活性的多肽，该多肽在碳水化合物活性酶(CAZyme)的数据库中被分类为糖苷水解酶家族11的成员。
GH30多肽：是指具有酶活性的多肽，该多肽在碳水化合物活性酶(CAZyme)的数据库中被分类为糖苷水解酶家族30的成员(http://www.cazy.org/)。
GH62多肽：是指具有酶活性的多肽，该多肽在碳水化合物活性酶(CAZyme)的数据库中被分类为糖苷水解酶家族62的成员。
GH43多肽：是指具有酶活性的多肽，该多肽在碳水化合物活性酶(CAZyme)的数据库中被分类为糖苷水解酶家族43的成员。
GH51多肽：是指具有酶活性的多肽，该多肽在碳水化合物活性酶(CAZyme)的数据库中被分类为糖苷水解酶家族51的成员。
谷蛋白：谷蛋白是由两种更小的蛋白质—麦谷蛋白和麦醇溶蛋白组成的蛋白质。本文“谷蛋白”是指在玉米籽粒中发现的大多数蛋白质。来自玉米湿磨的谷蛋白的主要产物是玉米谷蛋白粉(大约60％蛋白质)和玉米谷蛋白饲料(大约20％蛋白质)。
碾磨(grind或grinding)：术语“碾磨”是指将玉米籽粒分解成更小的组分。
宿主细胞：术语“宿主细胞”意指易于用包含本发明的多核苷酸的核酸构建体或表达载体进行转化、转染、转导等的任何细胞类型。术语“宿主细胞”涵盖由于复制期间出现的突变而与亲本细胞不相同的任何亲本细胞子代。
高度支链化的木聚糖：术语“高度支链化的木聚糖”意指在阿拉伯木聚糖主链中的超过50％的木糖基单元是被取代的。这优选从如在Huismann等人.Carbohydrate Polymers[碳水化合物聚合物],2000,42:269-279中进行的连锁分析来计算。
具有水解酶活性的水解酶(hydrolytic enzyme)或水解酶(hydrolase)/多肽：“水解酶”和具有水解酶活性的多肽在本文中可互换地使用，并且是指使用水分解底物的任何催化蛋白。水解酶包含纤维素酶(EC 3.2.1.4)、木聚糖酶(EC 3.2.1.8)、阿拉伯呋喃糖苷酶(EC 3.2.1.55(非还原性末端α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶)；EC3.2.1.185(非还原性末端β-L-阿拉伯呋喃糖苷酶)、纤维二糖水解酶I(EC 3.2.1.150)、纤维二糖水解酶II(E.C.3.2.1.91)、纤维二糖苷酶(E.C.3.2.1.176)、β-葡糖苷酶(E.C.3.2.1.21)、β-木糖苷酶(EC3.2.1.37)。
分离的：术语“分离的”意指处于自然界中不存在的形式或环境中的物质。分离的物质的非限制性实例包括(1)任何非天然存在的物质，(2)包括但不限于任何酶、变体、核酸、蛋白质、肽或辅因子的任何物质，该物质至少部分地从与其性质相关的一种或多种或所有天然存在的成分中去除；(3)相对于自然界中发现的物质通过人工修饰的任何物质；或(4)通过相对于与其天然相关的其他组分，增加物质的量而修饰的任何物质(例如，宿主细胞中的重组产生；编码该物质的基因的多个拷贝；以及使用比与编码该物质的基因天然相关的启动子更强的启动子)。
孵育时间：玉米籽粒物质的一个或多个级分在纤维洗涤期间与水解酶接触而未经过筛选的时间。
在许多优选的实施例中，根据本发明的方法利用包含空间(V)或“培养箱”的系统，在该系统内材料通过酶而“留下被影响”，并且在这种情况下，孵育时间可以通过以下确定：
可替代地，如果流入至培养箱以每时间单位的体积表示：
研磨设备：“研磨设备”是指粉碎机上使用的所有设备。湿磨工艺将取决于可用的研磨设备而变化。研磨设备的实例可以是浸渍罐、蒸发器、螺旋压榨机、旋转干燥机、脱水筛网、离心机、水力旋流器等。每个研磨设备/研磨线的尺寸和数量可以在不同的粉碎机上变化，这将影响研磨工艺。例如，纤维洗涤筛网单元的数量可以变化，离心机的尺寸也可以变化。
核酸构建体：术语“核酸构建体”意指单链或双链的核酸分子，该核酸分子是从天然存在的基因中分离的，或以原本不存在于自然界中的方式被修饰成含有核酸的区段，或者是合成的，该核酸分子包含一个或多个控制序列。
可操作地连接：术语“可操作地连接”意指如下构型，在该构型中，控制序列被放置在相对于多核苷酸的编码序列适当的位置处，使得该控制序列指导该编码序列的表达。
亲本或亲本木聚糖酶：如本文使用的术语“亲本”木聚糖酶意指进行修饰以产生本发明的变体木聚糖酶的木聚糖酶。该术语还指本发明的变体与之进行比较的多肽。亲本可以是天然存在的(野生型)多肽，或者它可以甚至是通过任何合适的手段制备的其变体。例如，亲本蛋白可以是在氨基酸序列方面已经进行过修饰或改变的天然存在的多肽的变体。因此，亲本木聚糖酶可具有一个或多个(或一个或几个)氨基酸取代、缺失和/或插入。因此，亲本木聚糖酶可以是亲本木聚糖酶的变体。亲本也可以是等位基因变体，其是由占据同一染色体基因应的基因的两种或更多种替代形式中的任一种所编码的多肽。如本文使用的术语“亲本”或“亲本木聚糖酶”是指SEQ ID NO1的木聚糖酶或任何与SEQ ID NO:1具有至少60％的序列同一性的木聚糖酶。亲本木聚糖酶还可以是包含SEQ ID NO:1的片段的多肽。
保留时间：在纤维洗涤程序期间允许一种或多种水解酶和玉米籽粒或玉米籽粒的级分反应的时间。
在一些实施例中，保留时间是在再次离开纤维洗涤系统之前，在第一筛网单元(S1)中接收的玉米籽粒物质及其一个或多个级分与有效量的一种或多种水解酶接触的时间段。在保留时间期间，玉米籽粒物质的一个或多个级分在空间(V)中与一种或多种水解酶孵育，然后离开纤维洗涤系统，作为来自最上游筛网单元(S1)的第一级分(s1)的一部分或作为来自最下游筛网单元(S4)的第二级分(f4)的一部分。
保留时间可以优选地估计为固形物在如本发明所定义的纤维洗涤系统中花费的平均持续时间。这可以通过以下关系估计：
可替代地，如果流入至系统以每时间单位的体积表示：
系统的体积典型地设定为等于系统中所有空隙的体积之和；然而，由于系统中的管道典型地做得很小，其可能优选地忽略管道的体积。
筛选的：术语“筛选的”(“screened”或“screening”)是指将玉米籽粒物质分离成第一级分s和第二级分f以及将这些级分从一个筛网单元移动到另一个筛网单元的过程。非筛选期是提供用于将玉米籽粒物质或其级分与酶一起孵育的非分离期。
序列同一性：两个氨基酸序列之间或两个核苷酸序列之间的关联度通过参数“序列同一性”来描述。
出于本发明的目的，使用如在EMBOSS包(EMBOSS:The European MolecularBiology Open Software Suite[欧洲分子生物学开放软件套件],Rice等人,2000,TrendsGenet.[遗传学趋势]16:276-277)(优选地3.0.0版本或更新版本)的Needle程序中所实施的Needleman-Wunsch算法(Needleman和Wunsch,1970,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]48:443-453)来确定两个氨基酸序列之间的序列同一性程度。使用6.1.0版本。
所使用的任选参数是空位开放罚分10、空位延伸罚分0.5、以及EBLOSUM62(BLOSUM62的EMBOSS版本)取代矩阵。将标记为“最长同一性”的尼德尔的输出(使用非简化选项获得)用作同一性百分比并且计算如下：(相同的残基x 100)/(比对长度-比对中的空位总数)。
淀粉：术语“淀粉”意指由植物的复杂多糖构成、由广泛出现在植物组织中的呈贮藏粒形式的葡萄糖单元构成、由直链淀粉和支链淀粉组成且表示为(C6H10O5)n(其中n是任何数字)的任何材料。
浸渍或浸泡：术语“浸渍”意指用水以及任选地SO2浸泡作物籽粒。
野生型酶：术语“野生型”木聚糖酶表示由见于自然界中的天然存在的微生物(如细菌、酵母、或丝状真菌)表达的木聚糖酶。当亲本酶不是变体酶时，术语“野生型酶”和“亲本酶”可互换地使用。
变体：术语“变体”意指在一个或多个(几个)位置处包含改变(即，一个或多个(几个)氨基酸残基的取代、插入和/或缺失)的具有木聚糖酶活性的多肽。取代意指将占据某一位置的氨基酸用不同的氨基酸替代；缺失意指去除占据某一位置的氨基酸；而插入意指在邻接并且紧随占据某一位置的氨基酸之后添加氨基酸。本发明的变体与SEQ ID NO:1的多肽的木聚糖酶具有至少20％、例如至少40％、至少50％、具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
具有木聚糖酶活性的木聚糖酶/多肽：术语“木聚糖酶”和具有木聚糖酶活性的多肽在本文中可互换地使用，并且是指1,4-β-D-木聚糖-木糖水解酶(E.C.3.2.1.8)，其催化木聚糖中的1,4-β-D-木糖苷键的内切水解。木聚糖酶活性可以在37℃在0.01％
X-100和200mM磷酸钠(pH 6)中用0.2％AZCL-阿拉伯糖基木聚糖作为底物来确定。一个单位的木聚糖酶活性定义为在37℃、pH 6下，在200mM磷酸钠(pH 6)中从作为底物的0.2％AZCL-阿拉伯糖基木聚糖每分钟产生1.0微摩尔的天青蛋白的木聚糖酶活性的量。
命名法
出于本发明的目的，命名[Y/F]意指在此位置的氨基酸可以是酪氨酸(Try，Y)或苯丙氨酸(Phe，F)。同样，命名法[V/G/A/I]意指在此位置的氨基酸可以是缬氨酸(Val，V)、甘氨酸(Gly，G)、丙氨酸(Ala，A)或异亮氨酸(Ile，I)，对于如本文所述的其他组合，依次类推。除非另有说明，否则氨基酸X被这样定义，使得它可以是20种天然氨基酸中的任一种。
变体命名惯例
出于本发明的目的，使用SEQ ID NO:1来确定另一种木聚糖酶中对应的氨基酸残基。将另一种木聚糖酶的氨基酸序列与SEQ ID NO:1进行比对，并基于该比对，使用如在EMBOSS包(EMBOSS：欧洲分子生物学开放软件套件,Rice等人,2000,Trends Genet.[遗传学趋势]16:276-277)(例如，5.0.0版本或更新版本)的Needle程序中所实施的Needleman-Wunsch算法(Needleman和Wunsch,1970,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]48:443-453)来确定对应于SEQ ID NO:1中的任何氨基酸残基的氨基酸位置编号。所使用的参数是空位开放罚分10、空位延伸罚分0.5、以及EBLOSUM62(BLOSUM62的EMBOSS版本)取代矩阵。
可以通过使用几种计算机程序，使用其相应的默认参数比对多个多肽序列来确定在另一种木聚糖酶中对应的氨基酸残基的鉴定，这些计算机程序包括但不限于MUSCLE(通过对数期望值的多种序列比较；3.5版本或更新版本；Edgar,2004,Nucleic AcidsResearch[核酸研究]32:1792-1794)、MAFFT(6.857版本或更新版本；Katoh和Kuma,2002,Nucleic Acids Research[核酸研究]30:3059-3066；Katoh等人,2005,Nucleic AcidsResearch[核酸研究]33:511-518；Katoh和Toh,2007,Bioinformatics[生物信息学]23:372-374；Katoh等人,2009,Methods in Molecular Biology[分子生物学方法]537:39-64；Katoh和Toh,2010，Bioinformatics[生物信息学]26:1899-1900)以及采用ClustalW的EMBOSS EMMA(1.83或更新版本；Thompson等人,1994,Nucleic Acids Research[核酸研究]22:4673-4680)。
当其他酶与SEQ ID NO:1的多肽相背离这样使得传统的基于序列的比较方法不能检测其关系时(Lindahl和Elofsson,2000,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]295:613-615)，可使用其他成对序列比较算法。在基于序列的搜索中较高的敏感度可使用搜索程序来获得，这些搜索程序利用多肽家族的概率表现(谱)来搜索数据库。例如，PSI-BLAST程序通过迭代数据库搜索过程来产生多个谱，并且能够检测远距离同源物(Atschul等人,1997,Nucleic Acids Res.[核酸研究]25:3389-3402)。如果多肽的家族或超家族具有在蛋白结构数据库中的一个或多个代表，可以实现甚至更高的敏感度。程序例如GenTHREADER(Jones,1999,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]287:797-815；McGuffin和Jones,2003,Bioinformatics[生物信息学]19:874-881)利用来自多种来源(PSI-BLAST、二级结构预测、结构比对谱、以及溶剂化势)的信息作为预测查询序列的结构折叠的神经网络的输入。类似地，Gough等人,2000,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]313:903-919的方法可用于将未知结构的序列与存在于SCOP数据库中的超家族模型进行比对。这些比对进而可以用于产生多肽的同源性模型，并且使用出于该目的而开发的多种工具可以评估此类模型的准确度。
对于已知结构的蛋白质，几种工具和资源可用于检索并产生结构比对。例如，蛋白质的SCOP超家族已经在结构上进行比对，并且那些比对是可访问且可下载的。可以使用多种算法如距离比对矩阵(Holm和Sander,1998,Proteins[蛋白质]33:88-96)或组合延伸(Shindyalov和Bourne,1998,Protein Engineering[蛋白质工程]11:739-747)比对两种或更多种蛋白质结构，并且这些算法的实施可以另外用于查询具有目的结构的结构数据库，以便发现可能的结构同源物(例如，Holm和Park,2000,Bioinformatics[生物信息学]16:566-567)。
在描述本发明的变体时，为了便于参考，以下描述的命名法经过了调整。采用了已接受的IUPAC单字母或三字母的氨基酸缩写。
取代.对于氨基酸取代，使用以下命名法：原始氨基酸、位置、取代的氨基酸。相应地，将在位置226处的苏氨酸被丙氨酸取代表示为“Thr226Ala”或“T226A”。多个突变通过加号(“+”)分开，例如“Gly205Arg+Ser411Phe”或“G205R+S411F”代表在位置205和位置411处的甘氨酸(G)和丝氨酸(S)分别被精氨酸(R)和苯丙氨酸(F)取代。
缺失.对于氨基酸缺失，使用以下命名法：原始氨基酸、位置、*。相应地，将在位置195处的甘氨酸的缺失表示为“Gly195*”或“G195*”。多个缺失通过加号(“+”)分开，例如“Gly195*+Ser411*”或“G195*+S411*”。
插入.对于氨基酸插入，使用以下命名法：原始氨基酸、位置、原始氨基酸、插入的氨基酸。相应地，将在位置195处的甘氨酸之后插入赖氨酸表示为“Gly195GlyLys”或“G195GK”。多个氨基酸的插入被表示为[原始氨基酸、位置、原始氨基酸、插入的氨基酸#1、插入的氨基酸#2；等]。例如，将在位置195处的甘氨酸之后插入赖氨酸和丙氨酸表示为“Gly195GlyLysAla”或“G195GKA”。
在此类情况下，通过将小写字母添加至在所插入的一个或多个氨基酸残基之前的氨基酸残基的位置编号而对所插入的一个或多个氨基酸残基进行编号。在以上实例中，该序列因此会是：
| 亲本： | 变体： |
| 195 | 195 195a 195b |
| G | G-K-A |
多个改变.包含多个改变的变体由加号(“+”)分开，例如“Arg170Tyr+Gly195Glu”或者“R170Y+G195E”代表在位置170和位置195处的精氨酸和甘氨酸分别被酪氨酸和谷氨酸取代。
不同改变.在可于一个位置处引入不同改变的情况下，不同的改变由逗号分开，例如，“Arg170Tyr,Glu”代表用酪氨酸或谷氨酸取代在位置170处的精氨酸。因此，“Tyr167Gly,Ala+Arg170Gly,Ala”表示以下变体：
“Tyr167Gly+Arg170Gly”、“Tyr167Gly+Arg170Ala”、“Tyr167Ala+Arg170Gly”、和“Tyr167Ala+Arg170Ala”。
具体实施方式
本发明涉及亲本木聚糖酶的木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性。
本发明涉及亲本木聚糖酶的木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388；并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，该木聚糖酶变体具有改善的特性。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540；并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且其中相对于所述亲本，该木聚糖酶变体具有改善的特性。
本发明涉及具有一个或多个取代的木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体具有改善的特性，如改善的(增加的)热稳定性。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388；并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，该木聚糖酶变体具有增加的热稳定性。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540；并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，该木聚糖酶变体具有具有增加的热稳定性。
木聚糖酶变体
本发明提供了亲本木聚糖酶的木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，所述变体具有增加的热稳定性。
本发明还提供了亲本木聚糖酶的木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，所述变体具有增加的热稳定性。
在一方面，变体与亲本α-淀粉酶的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，取代的氨基酸残基与该位置处天然存在的氨基酸残基不同。在一个实施例中，取代选自由以下组成的组：A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y，条件是该取代的氨基酸残基与该位置处天然存在的氨基酸残基不同。
在一方面，取代的数目是1-50个，例如1-45、1-40、1-35、1-30、1-25、1-20、1-15、1-10或1-5个，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个取代。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的两个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的三个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的四个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的五个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的六个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的每个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的两个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276、388、9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的三个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276、388、9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的四个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276、388、9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的五个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276、388、9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的六个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276、388、9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的七个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276、388、9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的八个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276、388、9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的九个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276、388、9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下任一位置的十个或更多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276、388、9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在另一方面，变体在对应于以下位置的每个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276、388、9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且进一步其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
在一方面，变体在对应于以下位置的位置处包含以下取代中的一个或多个：SEQID NO:1的D9、D11、A18、S19、A20、A24、A25、M28、C40、V45、C60、Q61、C69、T70、Q77、A79、S92、A93、D95、D113、A117、N127、L149、C161、N163、N168、A170、S173、T180、G187、S190、D192、T211、S214、T215、H219、V234、W250、A252、V258、N260、A276、L281、S282、A286、Q314、H334、A340、V350、N355、L356、H358、A364、T366、C375、Q384、Q385、Y386、S388、S389、Y391、V393、G394、N395、C396、D446、R459、C468、I469、D470、L471、A472、A472、S473、S473、N474、N476、T477、L478、T480、S481、R483、L484、W495、Q496、V497、V498、A499、V500、S501、G503、C522、D525、G526、N527、S528、N529、L530和C540，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于以下位置的位置处包含以下取代中的一个或多个：SEQID NO:1的D9E、D11E、A18V、S19T、A20H、A20P、A24H、A24K、A25W、M28P、C40A、C40L、C40S、C40V、V45C、V45I、V45L、V45N、V45T、C60A、C60L、C60S、C60V、Q61K、Q61R、C69A、C69L、C69S、C69V、T70R、Q77E、A79C、S92D、S92N、A93S、A93T、D95N、D113T、A117C、A117S、N127D、L149R、C161L、C161S、C161V、N163H、N168G、A170S、S173Y、T180Q、G187K、G187L、G187S、S190E、D192E、T211H、S214E、S214Q、S214Y、T215I、T215K、T215V、H219I、H219V、V234P、C243L、C243S、C243V、W250Y、A252S、V258P、V258R、N260H、A276C、A276D、A276F、A276N、A276Q、A276S、A276T、L281V、S282N、A286E、A286S、Q314A、H334D、A340G、V350L、N355G、L356M、H358D、H358T、A364G、T366I、T366V、C375A、C375L、C375S、C375V、Q384A、Q385C、Y386G、S388A、S388H、S388K、S388L、S388R、、S389H、S389V、Y391V、V393H、V393R、G394A、G394D、G394Q、N395D、C396A、C396L、C396A、C396S、C396V、D446T、R459V、C468A、C468L、C468S、C468V、I469T、D470A、D470K、D470T、D470V、L471R、A472I、A472L、S473G、S473K、N474G、N476D、T477K、T477V、L478N、L478P、T480L、T480N、S481A、R483V、L484D、L484K、L484S、W495E、W495I、W495S、Q496E、Q496W、Q496R、V497D、V497E、V497P、V497W、V498I、A499L、A499Y、V500T、S501E、S501N、G503L、C522A、C522S、C522V、D525L、G526T、N527H、S528H、N529T、L530R、C540A、C540L、C540S和C540V，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置9的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置9的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代D9E，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置11的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置3的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代D11E，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置18的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置18的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代A18V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置19的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置19的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代S19T，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置20的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置20的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代A20H或A20P，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置24的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置24的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代A24H或A24K，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置25的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置25的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代A25W，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置28的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置28的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代M28P，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置40的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置40的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代C40A或C40L或C40S或C40V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置45的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置45的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp或Tyr取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代V45C或V45I或V45L，V45N或V45T，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置60的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置60的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代C60A或C60L或C60S或C60V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置61的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置61的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代Q61K或Q61R，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置69的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置69的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代C69A或C69L或C69S或C69V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置70的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置70的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代T70R，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置77的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置77的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代Q77E，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置79的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置79的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代A79C，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置92的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置92的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代S92D或S92N，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置93的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置93的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代A93S或A93T，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置95的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置95的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代D95N，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置113的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置113的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代D113T，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置117的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置117的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代A117C或A117S，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置127的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置127的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代N127D，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置149的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置149的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代L149R，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置161的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置161的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代C161L或C161S或C161V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置163的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置163的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代N163H，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置168的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置168的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代N168G，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置170的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置170的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代A170S，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置173的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置173的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代S173Y，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置180的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置180的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代T180Q，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置187的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置187的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代G187K或G187L或G187S，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置190的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置190的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代S190E，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置192的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置192的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代D192E，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置211的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置211的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代T211H，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置214的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置214的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代S214E或S214Q或S214Y，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置215的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置215的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代T215I或T215K或T215V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置219的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置219的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代H219I或H219V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置234的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置234的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp或Tyr取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代V234P，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置243的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置243的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代C243L或C243S或C243V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置250的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置250的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代W250Y，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置252的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置252的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代A252S，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置258的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置258的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp或Tyr取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代V258P或V258R，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置260的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置260的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代N260H，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置276的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置276的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代A276C或A276D或A276F或A276N或A276Q或A276S或A276T，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置281的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置281的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代L281V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置282的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置282的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代S282N，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置286的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置286的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代A286E或A286S，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置314的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置314的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代Q314A，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置334的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置334的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代H334D，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置340的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置340的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、His、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代A340G，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置350的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置3的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp或Tyr取代。在另一方面，变体包含SEQ IDNO:1的多肽的取代V350L，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置355的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置355的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代N355G，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置356的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置356的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代L256M，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置358的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置358的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代H358D或H358T，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置364的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置364的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代A364G，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置366的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置366的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代T366I或T366V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置375的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置375的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代C375A或C375L或C375S或C375V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置384的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置384的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代Q384A，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置385的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置385的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代Q385C，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置386的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置386的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代Y386G，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置388的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置388的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代S388A或S388H或S388K或S388L或S388R，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置389的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置389的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代S389H或S389V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置391的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置391的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代Y391V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置393的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置393的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp或Tyr取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代V393H或V393R，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置394的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置394的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代G394A或G394D或G394Q，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置395的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置395的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代N395D，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置396的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置396的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代C396A或C396L或C396S或C396V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置446的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置446的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代D446T，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置459的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置459的位置处的氨基酸被Ala、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代R459V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置468的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置468的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代C468A或C468L或C468S或C468V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置469的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置469的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代I469T，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置470的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置470的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代D470A或D470K或D470T或D470V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置471的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置471的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代L471R，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置472的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置472的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代A472I或A472L，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置473的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置473的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代S473G或S473K，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置474的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置474的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代N474G，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置476的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置476的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代N476D，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置477的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置477的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代T477K或T477V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置478的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置478的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代L478N或L478P，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置480的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置480的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代T480L或T480N，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置481的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置481的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代S481A，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置483的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置483的位置处的氨基酸被Ala、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代R483V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置484的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置484的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代L484D或L484K或L484S，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置495的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置495的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代W495E或W495I或W495S，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置496的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置496的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代Q496E或Q496W或Q496R，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置497的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置497的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp或Tyr取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代V497D或V497E或V497P或V497W，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置498的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置498的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp或Tyr取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代V498I，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置499的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置499的位置处的氨基酸被Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代A499L或A499Y，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置500的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置500的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp或Tyr取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代V500T，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置501的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置501的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代S501E或S501N，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置503的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置503的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代G503L，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置522的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置522的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代C522A或C522S或C522V，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置525的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置525的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代D525L，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置526的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置526的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代G526T，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置527的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置527的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代N527H，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置528的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置528的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代S528H，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置529的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置529的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代N529T，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置530的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置530的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代L530R，或由其组成。
在另一方面，变体在对应于SEQ ID NO:1的位置540的位置处包含取代或由其组成。在另一方面，在对应于位置540的位置处的氨基酸被Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val取代。在另一方面，变体包含SEQID NO:1的多肽的取代C540A或C540L或C540S或C540V，或由其组成。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含至少一个取代：SEQ ID NO:1的Y386G、Q385C、A276S、A276C、A276Q、A276F、A79C、A276N、V45L、S19T、H358D、L149R、A25W、V45N、I469T、S388A、A276T、S388H、S92D、D525L、S214Q、A364G、S388L、S388R、S473G、S389V、A20H、W495E、Y386Y、V393H、G187L、Q61K、G187S、A286E、A276Y、V258P、Q496E、G394A、V393R、T366V、S389S、S92N、N527H、Q384A、V497D、D470T、A18V、Q496Q、Q496R、S214E、P362P、S389H、V258R、A276D、L281V、V45I和A117C，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+L149R、V45N+L149R、L149R+A364G、V258P+A276Q、V258P+A276S、A25W L+149R、V45L+A276S、A25W+A276S、V45L+A276Q、V45L+V258P、A25W+V258P、A25W+A276Q、L149R+W250Y、V45L+S388K、V45L+A364G、V45N+V258P、V258P+S388K、A25W+V45L、A276Q+S388K、W250Y+A276Q、A276S+S388K、A276Q+L281V、W250Y+A276S、A25W+S388K、A276S+L281V、G187S+A276Q、S92D+A276S、L149R+V258R、V45N+S388K、A25W+A364G、V258P+L281V、V258R+A276S、G187S+A276S、G187K+A276S、V45L+S92D、V45L+L281V、V45N+W250Y、V258R+A276Q、V45L+V258R、W250Y+S388K、V45N+G187K、A25W+V258R、G187K+S388K、A25W+S92D、L281V+S388K、V45N+V258R、L281V+A364G、S92D+A364G、A25W+G187S、A25W+G187K、W250Y+V258P、S92D+V258P、G187K+W250Y、V45N+S92D、G187S+A364G、G187S+L281V、G187S+S388K、G187S+V258R、S92D+G187S、V45L+D11E、L149R+S388K、L149R+D11E、A364G+D11E和S388K+D11E，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+L149R+V258P、V45L+L149R+A364G、V45L+L149R+W250Y、V45L+L149R+G187S、V45L+L149R+S282N和V45L+S92D+L149R，并且其中变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+L149R+A252S+H334D、V45L+L149R+S190E+D446T、V45L+L149R+V258P+A364G、V45L+L149R+A276Q+A364G、V45L+L149R+A276S+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S、V45L+L149R L281V+A364G、L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+A364G、V45L+L149R+V258R+A364G、V45L+L149R+G187K+A364G、V45L+L149R+G187S+A364G和V45L+L149R+W250Y+A364G，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+A93S+L149R+A252S+H334D、V45L+A93S+L149R+A252S+H334D、V45L+A93S+L149R+V234P+A252S、V45L+A93S+L149R+A252S+H334D、V45L+A93S L149R+A252S+H334D、V45L+A93S+L149R+A252S+H334D、V45L+L149R S190E+D446T+R459V、V45L+L149R+V258P+A276SA364G、V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S、V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G、V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q、V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G、V45L+L149R+V258P+L281V+A364G、A25W+V45L+L149RA276Q+A364G、V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G、V45L+L149R+G187K+V258P+A364G、V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G、V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G、A25W+V45N+L149R+V258P+A276S、V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G、V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G、V45L+L149R+W250Y+V258P+A364G、V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+V258P+A364G、V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G、V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G、A24K+V45L+L149R+A276Q+A364G、V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G、V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G、V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G、V45L+L149R+A276Q V350L+A364G、V45L+L149R+V258P+S282N+A364G、A25W+V45L+L149R+A276S+A364G、V45L+L149R+G187S+V258P+A364G、A25W+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+G187L+A276Q A364G、A25W+V45L+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G、V45L+L149R+W250Y+V258R+A364G、V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G、V45L+S92D+L149R+A276Q+A364G、V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G、V45L+S92D+L149R+V258P+A364G、V45L+D113T+L149R+A276Q+A364G、V45L+L149R+G187S+V258R+A364G、V45L+L149R+V258R+A364G+S388K、V45L+L149R+G187K V258R+A364G、V45L+L149R+V258R+S282N+A364G、V45L+L149R+V258R+L281V+A364G、V45L+S92N+L149R+V258P+A364G、V45L+L149R+V258P+A364G+S388K和V45L+S92N+L149R+V258R+A364G，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的A25W+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S、V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+A93S+L149R+A252S+H334D+A340G、V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G、V45L+A93S+L149R+A252S+H334D+A340G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T、A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G、A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S、V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S388K、V45L+A93S+L149R+V234P+A252S+H334D、V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G、V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G、V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G、V45N+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276Q+L281V+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A、V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G、A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286E、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V、A25W+V45L+D113T+L149R+V258P+A276S、A25W+V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286S、V45L+L149R+G187L+A276Q+L281V+A364G、V45L+L149R+A276Q+L281V+V350L+A364G、V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G+S388K、A25W+V45L+S92D+L149R+V258P+A276S、A25W+V45L+L149R+G187L+V258P+A276S、A25W+V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S、V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+T70R+L149R+A276Q+L281V+A364G、V45L+S92D+L149R+A276Q+L281V+A364G、V45L+D113T+L149R+A276Q+L281V+A364G、V45L+L149R+A276Q+L281V+Q314A+A364G、A25W+V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S、D9E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S、V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+T180Q+A276Q+L281V+A364G、V45L+L149R+A276Q+L281V+A286S+A364G、A25W+V45L+L149R+A170S+V258P+A276S、A25W+V45L+T70R+L149R+V258P+A276S、V45L+L149R+N168G+A276Q+L281V+A364G、V45L+L149R+S173Y+A276Q+L281V+A364G、V45L+L149R+W250Y+A276Q+L281V+A364G、A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G、A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K、V45L+N127D+L149R+A276Q+L281V+A364G、V45L+L149R+A276Q+L281V+A286E+A364G、A25W+V45L+A117S+L149R+V258P+A276S、A24K+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G、V45L+A117S+L149R+A276Q+L281V+A364G、V45L+L149R+N260H+A276Q+L281V+A364G、A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S、A25W+V45L+L149R+G187S+V258P+A276S、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+V350L、A25W+V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S、V45N+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S282N、A25W+V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S、A25W+V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G、A25W+V45L+L149R+T215V+V258P+A276S、A25W+V45L+L149R+T215I+V258P+A276S、A25W+V45L+L149R+T211H+V258P+A276S、V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G、A25W+V45L+D113T+L149R+A276Q+A364G、A25W+V45N+L149R+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+H219I+V258P+A276S、M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G、A25W+V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G、A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S、V45L+L149R+A276Q+L281V+H358T+A364G、A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S、D11E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S、A25W+V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G、A25W+V45L+L149R+G187L+A276Q+A364G、V45N+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、A25W+V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G、A25W+V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G、A25W+V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G、A25W+V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G、A25W+V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G、A25W+V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G、A25W+V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G、A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S、A25W+V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G、A25W+V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G、A25W+V45L+L149R+G187K+V258P+A276S、A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S、V45L+L149R+N163H+A276Q+L281V+A364G、V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+A276Q+V350L+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+N355G、A25W+V45L+S92D+L149R+A276Q+A364G和A25W+V45L+L149R+A276Q+N355G+A364G，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45N+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G、A25W+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K、V45N+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358T+A364G、A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276Q+A364G、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G、A25W+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+H358T+A364G、V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G、V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K、D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G+S388K、M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G、V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+H358T+A364G、D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+H358T+A364G、V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+H358T+A364G、A25W+V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G、V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+H358T+A364G、D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G、V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+Q314A+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+H358T+A364G、V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276Q+H358T+A364G+S388K、A25W+V45N+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+H358T+A364G、A25W+V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+L281V+A364G、D11E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G、D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G、V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+L281V+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G、A25W+V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G、V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、D9E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A286E+A364G、A25W+V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+V350L+A364G、A25W+V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A286S+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+S282N+A364G、D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+L281V+A364G、A25W+V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+L281V+A364G、A25W+V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+A364G、V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+L281V+A364G、A25W+V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G、V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+L281V+A364G、A25W+V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G、V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G、D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+L281V+A364G、A25W+V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+H358T+A364G、V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G、M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G、M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+T215K+V258P+A276S+H358T+A364G、V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+L281V+A364G、V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+N355G+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+H358T+A364G和V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+H358T+A364G，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+A79C+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+Q61R+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G+S388K、D11E+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T、V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K、V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T、V45L+A79C+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、D9E+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T、V45L+A79C+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T、V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T、V45L+A79C+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G、A25W+V45L+A79C+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+D470T、V45L+A79C+S92D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K、V45L+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+Q61K+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+D95D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+Q77E+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K、V45L+T70R+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+H358T+A364G+S388K、M28P+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K、D9E+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358T+A364G、A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A286E+A364G、A25W+V45L+Q61K+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K、D11E+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+S92D+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+T211H+S214E+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+S214E+H219V+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K、D11E+A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+H358T+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L、V45L+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+D113T+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+Q61R+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+L281V+A364G、D9E+A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G、V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388R、V45L+Q61R+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、A25W+V45L+S92D+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+V350L+A364G、V45L+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+S214E+H219I+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、A25W+V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G、A25W+V45L+L149R+S214E+T215V+V258P+A276S+A364G、V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H、A25W+V45L+L149R+S214E+T215I+V258P+A276S+A364G、V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A、V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+G187S+S214E+V258P+A276S+A364G、V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A286S+A364G、V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+H358T+A364G+S388K、V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+G187L+S214E+V258P+A276S+A364G、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K、V45L+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+A79C+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+S214E+T215K+V258P+A276S+A364G、V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K、A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+N355G+A364G和A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+Q314A+A364G，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388R+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+D192E+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H+D470T、V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+D192E+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+R483V、V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394D、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S473G、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A、V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+L478P、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S481A、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+L478N、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366V+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K、D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394Q、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N395D、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393H、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S501E、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S528H、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366I+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N474G、V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+A499Y、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V500V、V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+T480N、V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N476N、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N476D、D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S481S、V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Q496R、V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V497P、V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Y391V、V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+T477K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389V、V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V500T、V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+A472L、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S473K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+A499L、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V498I、V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N527H,V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+T477V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G503L、V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q385C+S388K和V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T、V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L+D470T、V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388R+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470A+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H+D470T+R483V、V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477K、V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476D、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393H+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N395D+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478N、V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K+D470T、D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476N、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394D+D470T、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394Q+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478P、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K+D470T、V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496R、V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+A499Y、V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N529T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K、V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496E、V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+W495I、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V498I、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V500V、D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K、V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Y391V+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q、V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496Q、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+A499Y、V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q385C+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T480N、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V497P、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+A499L、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S501N、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V498I、V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+A364G+S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ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A+R483V、V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T+L530R、V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L+D470T+R483V、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366I+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473G、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N529T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T、V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S528H、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496R、V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T、D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+N260H+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N474G、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501N、V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R+D470T、V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480N、V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366V+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496Q、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394Q+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366I+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L484S、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499L、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V498I、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476D+R483V、D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501E、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A、V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S、V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N395D+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V49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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T+R483V、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366I+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T+L530R、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393H+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393H+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+W495E、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Y391V+D470T+R483V、D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477V+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480L+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S+R483V、V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496Q、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496E、V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P+R483V、A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484K、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N474G+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484S、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484D、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S528H、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S501N、V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+A499L、V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496E+L530R、V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+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A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E、V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R、V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Y386G+S388K+D470T+R483V和V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D+D470T+R483V，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+L530R、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R和V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R、V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R、V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+N395D+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+G187K+S214E+T215I+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+V393H+D470T+R483V、V45L+A117S+L149R+G187K+S214E+T215I+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468V+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243V+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468L+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375V+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468S+D470T+R483V、V45L+C60L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+C69L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+C60A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243L+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+C60S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+C69A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+C161S+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+C69V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+C60V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375A+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375S+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540A、V45L+C69S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375L+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540L、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C522S、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540S、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396S+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396A+D470T+R483V、C40L、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、C40A、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C40S、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、C40V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396V+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+C161V+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396L+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+C161L+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C522A、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243S+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C522V和V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540V，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394Q+D470T+R483V、V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V、V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V、V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V、V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V、V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V和V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，变体在对应于选自由以下组成的组的位置的位置处包含取代：SEQ IDNO:1的V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V以及V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V，并且其中所述变体与SEQID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一方面，本发明的木聚糖酶变体相对于亲本多肽具有改善的特性，其中该改善的特性选自由以下组成的组：增加的催化效率、增加的催化速率、增加的化学稳定性、增加的氧化稳定性、增加的pH活性、增加的pH稳定性、增加的比活性、储存条件下增加的稳定性、增加的底物结合、增加的底物切割、增加的底物特异性、增加的底物稳定性、增加的表面特性、增加的热活性和增加的热稳定性。
在一方面，本发明的木聚糖酶变体相对于所述亲本多肽具有改善的特性。
在一方面，本发明的木聚糖酶变体相对于所述亲本多肽具有改善的特性，并且其中所述的改善的特性是增加的热稳定性。
在一方面，木聚糖酶变体相对于亲本木聚糖酶具有改善的(增加的)热稳定性。
在一方面，木聚糖酶变体相对于SEQ ID NO:1具有改善的(增加的)热稳定性。
在一方面，木聚糖酶变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性使用TSA测量为增加的解链温度。
在一方面，木聚糖酶变体相对于SEQ ID NO:1具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性使用TSA测量为至少1℃、至少1.5℃、至少2℃、至少2.5℃、至少3℃、至少3.5℃、至少4.0℃、至少4.5℃或至少5℃的增加的解链温度。
在一方面，木聚糖酶变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性使用n-DSF测量为增加的解链温度。
在一方面，木聚糖酶变体相对于SEQ ID NO:1具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性使用n-DSF测量为至少1℃、至少1.5℃、至少2℃、至少2.5℃、至少3℃、至少3.5℃、至少4.0℃、至少4.5℃或至少5℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
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D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496R；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+W495E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Y391V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480L+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S+R483V；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243V+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496E；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P+R483V；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484K
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N474G+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S528H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S501N；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+A499L；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496E+L530R；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K+L530R；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T+L530R；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389H+D470T+L530R；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L+D470T+R483V；
V45L+Q61R+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A79C+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
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V45L+A79C+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468L+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366I+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
D11E+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N529T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+G503L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S528H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496R；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473K；
V45L+A79C+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+N260H+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N474G；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501N；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480N；
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V45L+A79C+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45N+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
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M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+S501E；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+S501N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S481S+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478P+R483V；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V497P+L530R；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+N527H；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496E；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V500T；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G526T；
V45L+C60L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+C69L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N+R483V；
V45L+C60A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N395D+D470T；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243L+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478N；
V45L+C60S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+C69A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+C161S+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394D+D470T；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G503L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394Q+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K+D470T；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+C69V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496R；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N529T；
V45L+C60V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496E；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+W495I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V500V；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Y391V+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477V；
A25W+V45L+A79C+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496Q；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+D192E+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A472L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q385C+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T480N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V497P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+A499L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S501N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375S+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L+D470T+R483V；
V45L+A79C+S92D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540A；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A；
V45L+C69S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D；
A25W+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G；
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V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N476D；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477V；
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A25W+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
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C40V+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A286E+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+A499L；
A25W+V45L+Q61K+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+W495E；
A25W+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S；
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D11E+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396V+D470T+R483V；
V45N+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+S92D+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S481A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+T211H+S214E+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214E+H219V+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366V+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
D11E+A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+H358T+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394Q；
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V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+A93S+L149R+V234P+A252S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H；
A25W+V45L+Q61R+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366I+S388K；
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A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+L281V+A364G；
D9E+A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+L149R+A252S+H334D；
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V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
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D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+H358T+A364G；
V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G；
V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+T215V+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V497P；
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V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
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V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G+S388K；
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A25W+V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+L281V+A364G；
D11E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Y391V；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286E；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V；
A25W+V45L+D113T+L149R+V258P+A276S；
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V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
D9E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+T477K；
A25W+V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286S；
A25W+V45L+L149R+G187S+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+V350L+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+S282N+A364G；
D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
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V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+A364G；
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V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+G187L+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+V350L+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+S92D+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187L+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+T70R+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+S92D+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+D113T+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+Q314A+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389V；
A25W+V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S；
D9E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+T180Q+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A286S+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+V258P+A276S；
A25W+V45L+T70R+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+N168G+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+S173Y+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+W250Y+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+N127D+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A286E+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V500T；
A25W+V45L+A117S+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
A24K+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G；
V45L+A117S+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+N260H+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187S+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+V350L；
A25W+V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187L+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G；
V45N+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S282N；
A25W+V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+T215V+V258P+A276S；
V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+A472L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S473K；
A25W+V45L+L149R+T215I+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+T211H+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q；
V45L+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+A499L；
V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G；
V45L+A79C+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+D113T+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45N+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219I+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V498I；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S；
V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
D11E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N527H；
A25W+V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187L+A276Q+A364G；
V45N+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T+R483V；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E；
A25W+V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+T477V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G503L；
A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+G187K+V258P+A276S；
A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45N+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A364G；
V45L+L149R+N163H+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q385C+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+T215K+V258P+A276S+A364G；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A364G；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540V；
V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T215K+V258P+A276S+H358T+A364G；
A24K+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G；
V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276Q+V350L+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K+D470T；
V45L+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187L+A276Q+A364G；
A25W+V45L+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258R+A364G；
V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G；
V45L+S92D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+L281V+A364G；
V45L+D113T+L149R+A276Q+A364G；
L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258R+A364G；
V45L+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258R+A364G；
V45L+L149R+V258P；
V45L+L149R+V258R+S282N+A364G；
V45L+L149R；
V45L+L149R+V258R+L281V+A364G；
V45L+L149R+A364G；
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V45L+L149R+W250Y；
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V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187S；
V45N+L149R；
V45L+L149R+S282N；
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A25W+L149R；
V45L+A276S；
V45L+S92D+L149R；
A25W+A276S；
Q385C；
V45L+L149R+W250Y+A364G；
V45L+A276Q；
V45L+V258P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Y386G+S388K；
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V45L+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+H358T+A364G；
V45L+A364G；
V45N+V258P；
A276S；
V258P+S388K；
A25W+V45L；
A276Q+S388K；
A276C；
A276Q；
A276F；
W250Y+A276Q；
A79C；
A276S+S388K；
A276Q+L281V；
V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G；
A276N；
W250Y+A276S；
A25W+S388K；
A276S+L281V；
G187S+A276Q；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+N355G；
V45L；
S92D+A276S；
S19T；
L149R+V258R；
V45N+S388K；
A25W+V45L+S92D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S501E
H358D；
A25W+A364G；
V258P+L281V；
L149R；
V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W；
V258R+A276S；
V45N；
G187S+A276S；
G187K+A276S；
I469T；
V45L+S92D；
V45L+L281V；
V45N+W250Y；
V258R+A276Q；
V45L+V258R；
W250Y+S388K；
A25W+V45L+L149R+A276Q+N355G+A364G；
V45N+G187K；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+Q314A+A364G；
S388A；
A276T；
A25W+V258R；
G187K+S388K；
A25W+S92D；
L281V+S388K；
V45N+V258R；
S388H；
S92D；
D525L；
S214Q；
L281V+A364G；
A364G；
S388L；
S388R；
S473G；
S92D+A364G；
A25W+G187S；
A25W+G187K；
W250Y+V258P；
S92D+V258P；
S389V；
A20H；
W495E；
G187K+W250Y；
Y386Y；
V393H；
G187L；
Q61K；
V45N+S92D；
G187S+A364G；
G187S+L281V；
G187S；
A286E；
A276Y；
V258P；
Q496E；
G394A；
V393R；
G187S+S388K；
T366V；
S389S；
S92N；
N527H；
Q384A；
V497D；
D470T；
A18V；
Q496Q；
Q496R；
S214E；
P362P；
S389H；
V258R；
A276D；
L281V；
V45I；
A117C；
N395N；
Y391Y；
A24H；
A472I；
D470K；
S473K；
S473S；
W495I；
V497E；
A24K；
V45T；
L471R；
A472L；
A20P；
N395D；
G394D；
G394Q；
G187S+V258R；
S92D+G187S；
V45C；
N476N；
G207G；
A364A；
D470A；
N474G；
D470V；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过TSA测量而测量为至少0.5℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
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V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
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V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+N395D+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214E+T215I+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214E+T215I+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Y391V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S528H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S501N；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+A499L；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+A499Y；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N+L530R；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V500V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S501E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+D525L+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G526T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N527H+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K+L530R；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501E+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499L+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A472I+L530R；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+N527H；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480N+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V498I；
V45L+A79C+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T+L530R；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389H+D470T+L530R；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L+D470T+R483V；
V45L+Q61R+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A79C+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A79C+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V500T；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
V45L+A79C+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A79C+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
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D11E+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
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D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+N260H+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N474G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501N；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A79C+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R+D470T+R483V；
V45N+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366I+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+G526T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L484S；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A79C+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S528H+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476D+R483V；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N395D+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+I469T+D470T+R483V；
V45L+A79C+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
D9E+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N529T+L530R；
V45L+A79C+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V497P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N527H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496Q；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V497P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375V+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470A+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+A499L；
V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T；
V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468S+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Y391V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+N529T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S481S+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478P+R483V；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V497P+L530R；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+N527H；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G526T；
V45L+C60L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+C69L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N+R483V；
V45L+C60A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N395D+D470T；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243L+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478N；
V45L+C60S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+C69A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+C161S+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394D+D470T；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G503L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394Q+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K+D470T；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+C69V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496R；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N529T；
V45L+C60V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+W495I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V500V；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Y391V+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T；
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A25W+V45L+A79C+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496Q；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+D192E+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+A499L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S501N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L+D470T+R483V；
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V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540A；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A；
V45L+C69S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
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V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D；
A25W+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K；
V45L+A117S+L149R+D192E+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N476D；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S481A；
A25W+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V500T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375L+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V500V；
V45L+Q61K+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A79C+D95D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+Q77E+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V497W；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S481S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V500T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540L；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C522S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+W495S；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497W；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540S；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396S+D470T+R483V；
V45L+T70R+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N474G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Q496Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389V+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S501E；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N476N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473K；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
C40L+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Q496E；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
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M28P+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T480L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
C40A+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
D9E+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Y391V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S473G；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T480N；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
C40S+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
C40V+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A286E+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A；
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A25W+V45L+Q61K+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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D11E+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45N+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
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A25W+V45L+L149R+T211H+S214E+V258P+A276S+A364G；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393H；
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V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+A472L；
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D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396L+D470T+R483V；
V45L+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+A93S+L149R+V234P+A252S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H；
A25W+V45L+Q61R+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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D9E+A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276Q+A364G；
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V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D+A340G；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+L149R+A252S+H334D；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S481S；
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A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
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A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+T70R+A117S+L149R+C161L+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+H358T+A364G；
V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G；
V45L+L149R+S190E+D446T；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C522A；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K；
D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G+S388K；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
A25W+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+H219I+V258P+A276S+A364G；
V45L+A93S+L149R+V234P+A252S+H334D；
V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G；
V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Q496R；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+H358T+A364G；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+H358T+A364G；
V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G；
V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+T215V+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V497P；
V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G；
V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45N+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+H358T+A364G；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+T215I+V258P+A276S+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G；
V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+Q314A+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+H358T+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276Q+L281V+A364G；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243S+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C522V；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A；
V45L+L149R+V258P+A276Q+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45N+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+L281V+A364G；
D11E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Y391V；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286E；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V；
A25W+V45L+D113T+L149R+V258P+A276S；
V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G；
A25W+V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
D9E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+T477K；
A25W+V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286S；
A25W+V45L+L149R+G187S+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+V350L+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+S282N+A364G；
D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+G187L+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+V350L+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+S92D+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187L+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+T70R+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+S92D+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+D113T+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+Q314A+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389V；
A25W+V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S；
D9E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+T180Q+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A286S+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+V258P+A276S；
A25W+V45L+T70R+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+N168G+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+S173Y+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+W250Y+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+N127D+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A286E+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V500T；
A25W+V45L+A117S+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
A24K+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G；
V45L+A117S+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+N260H+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187S+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+V350L；
A25W+V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187L+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G；
V45N+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S282N；
A25W+V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+T215V+V258P+A276S；
V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+A472L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S473K；
A25W+V45L+L149R+T215I+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+T211H+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q；
V45L+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+A499L；
V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G；
V45L+A79C+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+D113T+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45N+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219I+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V498I；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S；
V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
D11E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N527H；
A25W+V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187L+A276Q+A364G；
V45N+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T+R483V
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E；
A25W+V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+T477V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G503L；
A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+G187K+V258P+A276S；
A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45N+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A364G；
V45L+L149R+N163H+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q385C+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+T215K+V258P+A276S+A364G；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A364G；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540V；
V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T215K+V258P+A276S+H358T+A364G；
A24K+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G；
V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276Q+V350L+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K+D470T
V45L+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187L+A276Q+A364G；
A25W+V45L+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258R+A364G；
V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G；
V45L+S92D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+L281V+A364G；
V45L+D113T+L149R+A276Q+A364G；
L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258R+A364G；
V45L+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258R+A364G；
V45L+L149R+V258P；
V45L+L149R+V258R+S282N+A364G；
V45L+L149R；
V45L+L149R+V258R+L281V+A364G；
V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
V45L+S92N+L149R+V258P+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+N355G+A364G；
V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+A276Q+V350L+A364G；
V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187K+A364G；
V45L+L149R+G187S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Y386G+S388K+D470T+R483V；
V45L+L149R+W250Y；
V45L+S92N+L149R+V258R+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187S；
V45N+L149R；
V45L+L149R+S282N；
L149R+A364G；
Y386G；
V258P+A276Q；
V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D+D470T+R483V；
A25W+L149R；
V45L+A276S；
V45L+S92D+L149R；
A25W+A276S；
Q385C；
V45L+L149R+W250Y+A364G；
V45L+A276Q；
V45L+V258P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Y386G+S388K；
A25W+V258P；
A25W+A276Q；
L149R+W250Y；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+N355G+A364G；
V45L+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+H358T+A364G；
V45L+A364G；
V45N+V258P；
A276S；
V258P+S388K；
A25W+V45L；
A276Q+S388K；
A276C；
A276Q；
A276F；
W250Y+A276Q；
A79C；
A276S+S388K；
A276Q+L281V；
V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G；
A276N；
W250Y+A276S；
A25W+S388K；
A276S+L281V；
G187S+A276Q；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+N355G；
V45L；
S92D+A276S；
S19T；
L149R+V258R；
V45N+S388K；
A25W+V45L+S92D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S501E
H358D；
A25W+A364G；
V258P+L281V；
L149R；
V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W；
V258R+A276S；
V45N；
G187S+A276S；
G187K+A276S；
I469T；
V45L+S92D；
V45L+L281V；
V45N+W250Y；
V258R+A276Q；
V45L+V258R；
W250Y+S388K；
A25W+V45L+L149R+A276Q+N355G+A364G；
V45N+G187K；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+Q314A+A364G；
S388A；
A276T；
A25W+V258R；
G187K+S388K；
A25W+S92D；
L281V+S388K；
V45N+V258R；
S388H；
S92D；
D525L；
S214Q；
L281V+A364G；
A364G；
S388L；
S388R；
S473G；
S92D+A364G；
A25W+G187S；
A25W+G187K；
W250Y+V258P；
S92D+V258P
S389V；
A20H；
W495E；
G187K+W250Y；
Y386Y；
V393H；
G187L；
Q61K；
V45N+S92D；
G187S+A364G；
G187S+L281V；
G187S；
A286E；
A276Y；
V258P；
Q496E；
G394A；
V393R；
G187S+S388K；
T366V；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过TSA测量而测量为至少1℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+W495E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Y391V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480L+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S+R483V；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243V+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496E；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P+R483V；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N474G+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S528H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S501N；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+A499L；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496E+L530R；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V498I+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A+R483V；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+A499Y；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477V+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T+L530R；
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V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500V+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V500V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S501E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+D525L+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K+L530R；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501E+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A79C+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T+L530R；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L+D470T+R483V；
V45L+Q61R+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A79C+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A79C+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
V45L+A79C+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A79C+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468L+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366I+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
D11E+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N529T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+G503L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S528H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496R；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473K；
V45L+A79C+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+N260H+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N474G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501N；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480N；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R+D470T+R483V；
V45N+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366I+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
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D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
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D9E+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375V+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496E；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+A499L；
V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T；
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V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468S+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+S501E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+N529T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+S501N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S481S+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478P+R483V；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V497P+L530R；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+N527H；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496E；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V500T；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G526T；
V45L+C60L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+C69L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N+R483V；
V45L+C60A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N395D+D470T；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243L+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478N；
V45L+C60S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+C69A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+C161S+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394D+D470T；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G503L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394Q+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K+D470T；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+C69V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496R；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N529T；
V45L+C60V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496E；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+W495I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V500V；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Y391V+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477V；
A25W+V45L+A79C+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496Q；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+D192E+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A472L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q385C+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T480N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V497P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+A499L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S501N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375S+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L+D470T+R483V；
V45L+A79C+S92D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540A；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A；
V45L+C69S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D；
A25W+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K；
V45L+A117S+L149R+D192E+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S481A；
A25W+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V500T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375L+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V500V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V500T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540L；
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V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540S；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Q496Q；
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C40L+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Q496E；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389H；
M28P+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T480L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
C40A+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
D9E+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Y391V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S473G；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T480N；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
C40S+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
C40V+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A286E+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+A499L；
A25W+V45L+Q61K+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+W495E
A25W+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K；
D11E+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396V+D470T+R483V；
V45N+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+S92D+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S481A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+T211H+S214E+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214E+H219V+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+A472L；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366V+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
D11E+A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+A117S+L149R+C161V+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+H358T+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S501E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S528H；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396L+D470T+R483V；
V45L+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+D113T+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T480L；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+A93S+L149R+V234P+A252S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H；
A25W+V45L+Q61R+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N474G；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+L281V+A364G；
D9E+A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R；
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A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286S；
A25W+V45L+L149R+G187S+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+V350L+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+S282N+A364G；
D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+G187L+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+V350L+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+S92D+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187L+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+T70R+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+S92D+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+D113T+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+Q314A+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389V；
A25W+V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S；
D9E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+T180Q+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A286S+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+V258P+A276S；
A25W+V45L+T70R+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+N168G+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+S173Y+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+W250Y+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+N127D+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A286E+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V500T；
A25W+V45L+A117S+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
A24K+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G；
V45L+A117S+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+N260H+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187S+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+V350L；
A25W+V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187L+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G；
V45N+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S282N；
A25W+V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+T215V+V258P+A276S；
V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+A472L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S473K；
A25W+V45L+L149R+T215I+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+T211H+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q；
V45L+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+A499L；
V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G；
V45L+A79C+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+D113T+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45N+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219I+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V498I；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S；
V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
D11E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N527H；
A25W+V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187L+A276Q+A364G；
V45N+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T+R483V；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E；
A25W+V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+T477V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G503L；
A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+G187K+V258P+A276S；
A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45N+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A364G；
V45L+L149R+N163H+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q385C+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+T215K+V258P+A276S+A364G；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A364G；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540V；
V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T215K+V258P+A276S+H358T+A364G；
A24K+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G；
V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276Q+V350L+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K+D470T；
V45L+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187L+A276Q+A364G；
A25W+V45L+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258R+A364G；
V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G；
V45L+S92D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+L281V+A364G
V45L+L149R+L281V+A364G；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过TSA测量而测量为至少5℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+N395D+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214E+T215I+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214E+T215I+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366I+S388K+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393H+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468V+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T
V45L+A79C+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K；；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496R；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+W495E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Y391V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480L+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S+R483V；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243V+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496E；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P+R483V；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N474G+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T+R483V；
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M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A472I+L530R；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480N+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V498I；
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M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A79C+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
V45L+A79C+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A79C+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468L+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366I+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
D11E+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N529T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+G503L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S528H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496R；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473K；
V45L+A79C+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+N260H+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K；
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D9E+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496Q；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477V+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+S501E；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478P+R483V；
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V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496E；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V500T；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G526T；
V45L+C60L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+C69L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N+R483V；
V45L+C60A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N395D+D470T；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243L+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478N；
V45L+C60S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+C69A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+C161S+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394D+D470T；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G503L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394Q+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K+D470T；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+C69V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496R；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N529T；
V45L+C60V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过TSA测量而测量为至少10℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+N395D+D470T+R483V；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ IDNO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过TSA测量而测量为至少15℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过TSA测量而测量为至少16℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过TSA测量而测量为至少17℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R；
V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；
V258P+A276Q；
V258P+A276S；
V45L+A276S；
V45L+A276Q；
L149R+W250Y；
V258P+S388K；
A276Q+S388K；
W250Y+A276Q；
A276S+S388K；
A276Q+L281V；
W250Y+A276S；
A276S+L281V；
G187S+A276Q；
V45L+L281V；
V45L；
L149R；
A79C；
V45N；
V45L+D11E；
L149R+S388K；
L149R+D11E；
A364G+D11E；
S388K+D11E；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过n-DSF测量而测量为至少0.5℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R；
V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；
V258P+A276Q；
V258P+A276S；
V45L+A276S；
V45L+A276Q；
L149R+W250Y；
V258P+S388K；
A276Q+S388K；
W250Y+A276Q；
A276S+S388K；
A276Q+L281V；
W250Y+A276S；
A276S+L281V；
G187S+A276Q；
V45L+L281V；
L149R；
A79C；
V45N；
V45L+D11E；
L149R+S388K；
L149R+D11E；
S388K+D11E；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过n-DSF测量而测量为至少2.0℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R；
V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；
V258P+A276Q；
V258P+A276S；
V45L+A276S；
V45L+A276Q；
L149R+W250Y；
V258P+S388K；
A276Q+S388K；
W250Y+A276Q；
A276S+S388K；
A276Q+L281V；
W250Y+A276S；
A276S+L281V；
G187S+A276Q；
A79C；
V45L+D11E；
L149R+S388K；
L149R+D11E；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过n-DSF测量而测量为至少2.5℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R；
V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；
V258P+A276Q；
V258P+A276S；
V45L+A276S；
V45L+A276Q；
L149R+W250Y；
V258P+S388K；
A276Q+S388K；
W250Y+A276Q；
A276S+S388K；
A276Q+L281V；
W250Y+A276S；
A276S+L281V；
L149R+S388K；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过n-DSF测量而测量为至少3.0℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R；
V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；
V258P+A276Q；
V258P+A276S；
V45L+A276S；
V45L+A276Q；
V258P+S388K；
A276Q+S388K；
W250Y+A276Q；
A276S+S388K；
A276Q+L281V；
L149R+S388K；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过n-DSF测量而测量为至少3.5℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R；
V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；
V45L+A276Q；
V258P+A276Q；
V258P+A276S；
V45L+A276S；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过n-DSF测量而测量为至少4.0℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R；
V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；
V45L+A276Q；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过n-DSF测量而测量为至少4.5℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过n-DSF测量而测量为至少5.0℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过n-DSF测量而测量为至少10.0℃的增加的解链温度。
在一方面，本发明涉及木聚糖酶变体，这些木聚糖酶变体包含以下取代的组合：V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T，并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过n-DSF测量而测量为至少15.0℃的增加的解链温度。
亲本木聚糖酶
亲本木聚糖酶可以是多肽，其中所述变体与SEQ ID No:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
在一个实施例中，亲本与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、例如至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、或100％的序列同一性，该多肽具有木聚糖酶活性。在一个实施例中，亲本的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的多肽相差不超过十个氨基酸，例如相差五个氨基酸、相差四个氨基酸、相差三个氨基酸、相差两个氨基酸以及相差一个氨基酸。
亲本优选地包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，或由其组成。在一个实施例中，亲本包含SEQ ID NO:1的多肽，或由其组成。在另一个实施例中，亲本是SEQ ID NO:1的多肽的等位基因变体。
在另一方面，亲本由如下多核苷酸编码，该多核苷酸在非常低严格条件、低严格条件、中严格条件、中-高严格条件、高严格条件或非常高严格条件下与(i)成熟多肽编码序列、或(ii)(i)或(ii)的全长互补序列杂交(Sambrook等人,1989,Molecular Cloning,ALaboratory Manual[分子克隆：实验室手册],第2版,冷泉港(Cold Spring Harbor),纽约)。
可以使用多核苷酸或其子序列、以及SEQ ID NO:1的多肽或其片段来设计核酸探针以根据本领域熟知的方法来鉴定并克隆编码来自不同属或物种的菌株的亲本的DNA。特别地，可以遵循标准DNA印迹程序，使用此类探针来与目的细胞的基因组DNA或cDNA杂交，以便鉴定和分离其中的对应基因。此类探针可明显短于完整序列，但是长度应为至少15个，例如至少25个、至少35个、或至少70个核苷酸。优选地，核酸探针长度为至少100个核苷酸，例如，长度为至少200个核苷酸、至少300个核苷酸、至少400个核苷酸、至少500个核苷酸、至少600个核苷酸、至少700个核苷酸、至少800个核苷酸、或至少900个核苷酸。DNA和RNA探针两者都可使用。典型地将探针进行标记(例如，用32P、3H、35S、生物素、或抗生物素蛋白)，用于检测对应基因。此类探针涵盖于本发明中。
可以针对与上文所述的探针杂交并编码亲本的DNA来筛选由此类其他菌株制备的基因组DNA或cDNA文库。来自此类其他菌株的基因组DNA或其他DNA可通过琼脂糖或聚丙烯酰胺凝胶电泳或其他分离技术来分离。可将来自文库的DNA或分离的DNA转移到并固定在硝化纤维素或其他适合的运载体材料上。为了鉴定与亲本或其子序列杂交的克隆或DNA，在DNA印迹中使用运载体材料。
多肽可以是杂合多肽，其中一种多肽的区域在另一种多肽的区域的N-末端或C-末端处融合。
亲本可以是融合多肽或可切割的融合多肽，其中另一种多肽在本发明的多肽的N-末端或C-末端处融合。通过将编码另一种多肽的多核苷酸融合于本发明的多核苷酸来产生融合多肽。用于产生融合多肽的技术是本领域已知的，并且包括连接编码多肽的编码序列使得它们符合读框，而且融合多肽的表达处于一个或多个相同的启动子和终止子的控制之下。还可以使用内含肽技术构建融合多肽，其中在翻译后产生融合多肽(Cooper等人,1993,EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]12:2575-2583；Dawson等人,1994,Science[科学]266:776-779)。
融合多肽可进一步包含两个多肽之间的切割位点。在融合蛋白分泌之时，位点被切割，从而释放出这两种多肽。切割位点的实例包括但不限于在以下文献中披露的位点：Martin等人,2003,J.Ind.Microbiol.Biotechnol.[工业微生物生物技术杂志]3:568-576；Svetina等人,2000,J.Biotechnol.[生物技术杂志]76:245-251；Rasmussen-Wilson等人,1997,Appl.Environ.Microbiol.[应用与环境微生物学]63:3488-3493；Ward等人,1995,Biotechnology[生物技术]13:498-503；和Contreras等人,1991,Biotechnology[生物技术]9:378-381；Eaton等人,1986,Biochemistry[生物化学]25:505-512；Collins-Racie等人,1995,Biotechnology[生物技术]13:982-987；Carter等人,1989,Proteins:Structure,Function,and Genetics[蛋白质：结构、功能以及遗传学]6:240-248；以及Stevens,2003,Drug Discovery World[药物发现世界]4:35-48。
亲本可以从任何属的微生物中获得。出于本发明的目的，如本文中与给出的来源结合使用，术语“从……获得”应当意指由多核苷酸编码的亲本是由该来源或由其中已经插入来自该来源的多核苷酸的菌株产生的。在一方面，亲本是胞外分泌的。
应理解的是，对于前述物种，本发明涵盖完全和不完全阶段(perfect andimperfect states)，和其他分类学等同物，例如无性型，而与它们已知的物种名无关。本领域的技术人员会容易地识别适当等同物的身份。
这些物种的菌株可容易地在许多培养物保藏中心为公众所获得，例如美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)、德国微生物菌种保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH，DSMZ)、荷兰菌种保藏中心(Centraalbureau Voor Schimmelcultures，CBS)、和美国农业研究服务专利培养物保藏中心北方地区研究中心(Agricultural Research Service Patent CultureCollection,Northern Regional Research Center，NRRL)。
可以使用以上探针，从其他来源(包括从自然界(例如，土壤、堆肥、水等)分离的微生物或从天然材料(例如，土壤、堆肥、水等)直接获得的DNA样品)中鉴定亲本并获得亲本。用于从天然生境中直接分离微生物和DNA的技术是本领域熟知的。然后可以通过类似地筛选另一种微生物或混合DNA样品的基因组DNA或cDNA文库来获得编码亲本的多核苷酸。一旦已经用一种或多种探针检测到编码亲本的多核苷酸，则可以通过利用对本领域的普通技术人员来说已知的技术来分离或克隆该多核苷酸(参见例如，Sambrook等人,1989,同上)。
变体的制备
可以使用本领域已知的任何诱变程序，如定点诱变、合成基因构建、半合成基因构建、随机诱变、改组等制备木聚糖酶变体。
定点诱变是在编码亲本的多核苷酸中的一个或多个限定位点处引入一个或多个(例如，几个)突变的技术。
通过涉及使用含有所希望的突变的寡核苷酸引物的PCR可以体外实现定点诱变。也可以通过盒式诱变进行体外定点诱变，该盒式诱变涉及由限制酶在包含编码亲本的多核苷酸的质粒中的位点处切割并且随后将含有突变的寡核苷酸连接在多核苷酸中。通常，消化质粒和寡核苷酸的限制酶是相同的，从而允许质粒和插入物的粘性末端彼此连接。参见例如，Scherer和Davis,1979,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]76:4949-4955；和Barton等人,1990,Nucleic Acids Res.[核酸研究]18:7349-4966。
还可以通过本领域中已知的方法在体内实现定点诱变。参见例如，美国专利申请公布号2004/0171154；Storici等人,2001,Nature Biotechnol.[自然生物技术]19:773-776；Kren等人,1998,Nat.Med.[自然医学]4:285-290；以及Calissano和Macino,1996,Fungal Genet.Newslett.[真菌遗传学时事通讯]43:15-16。
可以在本发明中使用任何定点诱变程序。存在可用于制备变体的许多可商购的试剂盒。
合成基因构建需要设计的多核苷酸分子的体外合成以编码目的多肽。基因合成可以利用多种技术来进行，例如由Tian等人(2004,Nature[自然]432:1050-1054)所述的基于多路微芯片的技术、以及其中在光可编程的微流芯片上合成并组装寡核苷酸的类似技术。
使用已知的诱变、重组和/或改组方法，随后进行相关的筛选程序可以做出单或多氨基酸取代、缺失和/或插入并对其进行测试，该相关的筛选程序例如由Reidhaar-Olson和Sauer,1988,Science[科学]241:53-57；Bowie和Sauer,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]86:2152-2156；WO 95/17413；或WO 95/22625披露的那些。其他可以使用的方法包括易错PCR、噬菌体展示(例如Lowman等人,1991,Biochemistry[生物化学]30:10832-10837；美国专利号5,223,409；WO 92/06204)以及区域定向诱变(Derbyshire等人,1986,Gene[基因]46:145；Ner等人,1988,DNA 7:127)。
诱变/改组方法可以与高通量、自动化的筛选方法组合以检测由宿主细胞表达的克隆的、诱变的多肽的活性(Ness等人,1999,Nature Biotechnology[自然生物技术]17:893-896)。可从宿主细胞回收编码活性多肽的诱变的DNA分子，并使用本领域的标准方法快速测序。这些方法允许快速确定多肽中各个氨基酸残基的重要性。
通过组合合成基因构建、和/或定点诱变、和/或随机诱变、和/或改组的多方面来实现半合成基因构建。半合成构建典型地是利用合成的多核苷酸片段的过程结合PCR技术。因此，基因的限定区域可以从头合成，而其他区域可以使用位点特异性诱变引物来扩增，而还有其他区域可以进行易错PCR或非易错PCR扩增。然后可以对多核苷酸子序列进行改组。
多核苷酸
本发明还涉及编码本发明的变体中的任一种的分离的多核苷酸。相应地，本发明涉及编码如下变体的分离的多核苷酸，该变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中该变体与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性。
用于分离或克隆多核苷酸的技术是本领域已知的，并且包括从基因组DNA或cDNA或其组合进行分离。来自基因组DNA的多核苷酸的克隆可以例如通过使用聚合酶链式反应(PCR)或用以对具有共有的结构特征的克隆的DNA片段进行检测的表达库抗体筛选来实现。参见例如，Innis等人,1990,PCR:A Guide to Methods and Application[PCR：方法和应用指南],Academic Press[学术出版社],纽约。可以使用其他核酸扩增程序如连接酶链式反应(LCR)、连接激活的转录(LAT)和基于多核苷酸的扩增(NASBA)。多核苷酸可以克隆自木霉属(Trichoderma)、蜡蚧菌属(Lecanicillium)、简枝霉属(Simplicillium)、曲霉属(Aspergillus)、棒囊菌属(Cornyascus)、端梗孢属(Acrophialophora)、枝霉属(Rhinocladiella)、炭垫菌属(Nemania)、篮状菌属(Talaromyces)、克拉瑞拉属(Collariella)、硬孔菌属(Rigidoporous)、和/或劳拉菌属(Loramyces)的菌株或相关生物，并且因此，例如可以是多核苷酸的多肽编码区的物种变体。
编码本发明的一种或多种木聚糖酶变体的多核苷酸的修饰对于合成基本上类似于该多肽的多肽可能是必需的。术语“基本上类似”于该多肽是指多肽的非天然存在的形式。这些多肽可以因某种工程化方式而与从其天然来源分离的多肽不同，例如在比活性、热稳定性、最适pH等方面不同的变体。可以如下构建变体：基于以成熟多肽编码序列(例如，其子序列)呈现的多核苷酸，和/或通过引入不会改变多肽的氨基酸序列，但对应于预期用于产生酶的宿主生物的密码子用法的核苷酸取代，或通过引入可能产生不同氨基酸序列的核苷酸取代。对于核苷酸取代的一般描述，参见例如Ford等人,1991,Protein Expressionand Purification[蛋白质表达与纯化]2:95-107。
核酸构建体
本发明还涉及包含编码本发明的变体的、可操作地连接至一个或多个(几个)控制序列上的多核苷酸的核酸构建体，该一个或多个控制序列在与控制序列相容的条件下指导编码序列在适合的宿主细胞中表达。相应地，本发明涉及核酸构建体，这些核酸构建体包含编码如下变体的多核苷酸，该变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且其中该多核苷酸可操作地连接至一个或多个控制序列，该一个或多个控制序列在与控制序列相容的条件下指导编码序列在适合的宿主细胞中表达。可用多种方式操纵多核苷酸以提供多肽的表达。取决于表达载体，在多核苷酸插入载体之前对其进行操作可以是理想的或必需的。用于利用重组DNA方法修饰多核苷酸的技术是本领域熟知的。
控制序列可为启动子，即，被宿主细胞识别用于表达编码本发明的多肽的多核苷酸的多核苷酸。启动子包含介导多肽的表达的转录控制序列。启动子可以是在宿主细胞中显示转录活性的任何多核苷酸，包括突变启动子、截短启动子和杂合启动子，并且可以获得自编码与宿主细胞同源或异源的胞外或胞内多肽的基因。
用于在细菌宿主细胞中指导本发明多核苷酸的转录的合适启动子的实例是从以下基因中获得的启动子：解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)α-淀粉酶基因(amyQ)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)α-淀粉酶基因(amyL)、地衣芽孢杆菌青霉素酶基因(penP)、嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillus stearothermophilus)产麦芽糖淀粉酶基因(amyM)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)果聚糖蔗糖酶基因(sacB)、枯草芽孢杆菌xylA和xylB基因、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)cryIIIA基因(Agaisse和Lereclus,1994,Molecular Microbiology[分子微生物学]13:97-107)、大肠杆菌lac操纵子、大肠杆菌trc启动子(Egon等人,1988,Gene[基因]69:301-315)、天蓝链霉菌(Streptomyces coelicolor)琼脂水解酶基因(dagA)和原核β-内酰胺酶基因(Villa-Kamaroff等人,1978,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]75:3727-3731)以及tac启动子(DeBoer等人,1983,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]80:21-25)。另外的启动子描述于Gilbert等人,1980,Scientific American[科学美国人]242:74-94的“Useful proteins from recombinant bacteria[来自重组细菌的有用蛋白质]”；和Sambrook等人,1989,同上。串联启动子的实例披露于WO 99/43835中。
用于在丝状真菌宿主细胞中指导本发明多核苷酸的转录的合适启动子的实例是从以下基因中获得的启动子：构巢曲霉(Aspergillus nidulans)乙酰胺酶、黑曲霉(Aspergillus niger)中性α-淀粉酶、黑曲霉酸稳定性α-淀粉酶、黑曲霉或泡盛曲霉(Aspergillus awamori)葡糖淀粉酶(glaA)、米曲霉(Aspergillus oryzae)TAKA淀粉酶、米曲霉碱性蛋白酶、米曲霉丙糖磷酸异构酶、尖孢镰孢(Fusarium oxysporum)胰蛋白酶样蛋白酶(WO 96/00787)、镶片镰孢(Fusarium venenatum)淀粉葡糖苷酶(WO 00/56900)、镶片镰孢Daria(WO00/56900)、镶片镰孢Quinn(WO 00/56900)、米黑根毛霉(Rhizomucormiehei)脂肪酶、米黑根毛霉天冬氨酸蛋白酶、里氏木霉(Trichoderma reesei)β-葡糖苷酶、里氏木霉纤维二糖水解酶I、里氏木霉纤维二糖水解酶II、里氏木霉内切葡聚糖酶I、里氏木霉内切葡聚糖酶II、里氏木霉内切葡聚糖酶III、里氏木霉内切葡聚糖酶V、里氏木霉木聚糖酶I、里氏木霉木聚糖酶II、里氏木霉木聚糖酶III、里氏木霉β-木糖苷酶和里氏木霉翻译延伸因子，以及NA2-tpi启动子(来自曲霉属中性α-淀粉酶基因的经修饰的启动子，其中已经用来自曲霉属丙糖磷酸异构酶基因的未翻译的前导序列替代未翻译的前导序列；非限制性实例包括来自黑曲霉中性α-淀粉酶基因的经修饰的启动子，其中已经用来自构巢曲霉或米曲霉丙糖磷酸异构酶基因的未翻译的前导序列替代未翻译的前导序列)；及其突变启动子、截短启动子及杂合启动子。其他启动子在美国专利号6,011,147中描述。
在酵母宿主中，有用的启动子从以下的基因中获得：酿酒酵母烯醇酶(ENO-1)、酿酒酵母半乳糖激酶(GAL1)、酿酒酵母醇脱氢酶/甘油醛-3-磷酸脱氢酶(ADH1、ADH2/GAP)、酿酒酵母磷酸丙糖异构酶(TPI)、酿酒酵母金属硫蛋白(CUP1)、以及酿酒酵母3-磷酸甘油酸激酶。酵母宿主细胞的其他有用的启动子由Romanos等人,1992,Yeast[酵母]8:423-488描述。
控制序列也可为由宿主细胞识别以终止转录的转录终止子。终止子可操作地连接至编码多肽的多核苷酸的3'末端。在宿主细胞中有功能的任何终止子可用于本发明中。
细菌宿主细胞的优选终止子从以下的基因中获得：克劳氏芽孢杆菌碱性蛋白酶(aprH)、地衣芽孢杆菌α-淀粉酶(amyL)、和大肠杆菌核糖体RNA(rrnB)。
丝状真菌宿主细胞的优选终止子从以下的基因中获得：构巢曲霉乙酰胺酶、构巢曲霉邻氨基苯甲酸合酶、黑曲霉葡糖淀粉酶、黑曲霉α-葡糖苷酶、米曲霉TAKA淀粉酶、尖孢镰孢胰蛋白酶样蛋白酶、里氏木霉β-葡糖苷酶、里氏木霉纤维二糖水解酶I、里氏木霉纤维二糖水解酶II、里氏木霉内切葡聚糖酶I、里氏木霉内切葡聚糖酶II、里氏木霉内切葡聚糖酶III、里氏木霉内切葡聚糖酶V、里氏木霉木聚糖酶I、里氏木霉木聚糖酶II、里氏木霉木聚糖酶III、里氏木霉β-木糖苷酶和里氏木霉翻译延伸因子。
酵母宿主细胞的优选终止子从以下的基因中获得：酿酒酵母烯醇酶、酿酒酵母细胞色素C(CYC1)以及酿酒酵母甘油醛-3-磷酸脱氢酶。酵母宿主细胞的其他有用的终止子由Romanos等人(1992,同上)描述。
控制序列还可以是启动子下游和基因的编码序列上游的mRNA稳定子区域，其增加该基因的表达。
合适的mRNA稳定子区域的实例是从以下获得的：苏云金芽孢杆菌cryIIIA基因(WO94/25612)和枯草芽孢杆菌SP82基因(Hue等人,1995,J.Bacteriol.[细菌学杂志]177:3465-3471)。
控制序列也可以是前导序列，即对宿主细胞翻译很重要的mRNA的非翻译区域。前导序列可操作地连接至编码多肽的多核苷酸的5'末端。可以使用在宿主细胞中有功能的任何前导序列。
丝状真菌宿主细胞的优选前导序列从以下的基因中获得：米曲霉TAKA淀粉酶和构巢曲霉丙糖磷酸异构酶。
酵母宿主细胞的合适的前导序列从以下的基因中获得：酿酒酵母烯醇酶(ENO-1)、酿酒酵母3-磷酸甘油酸激酶、酿酒酵母α-因子和酿酒酵母醇脱氢酶/甘油醛-3-磷酸脱氢酶(ADH2/GAP)。
控制序列还可以是多腺苷酸化序列，一种可操作地连接至该多核苷酸的3’末端并且当转录时由宿主细胞识别为将多腺苷酸残基添加至所转录的mRNA的信号的序列。可以使用在宿主细胞中有功能的任何多腺苷酸化序列。
丝状真菌宿主细胞的优选多腺苷酸化序列从以下的基因中获得：构巢曲霉邻氨基苯甲酸合酶、黑曲霉葡糖淀粉酶、黑曲霉α-葡糖苷酶、米曲霉TAKA淀粉酶和尖孢镰孢胰蛋白酶样蛋白酶。
酵母宿主细胞的有用的多腺苷酸化序列由Guo和Sherman,1995,Mol.CellularBiol.[分子细胞生物学]15:5983-5990描述。
控制序列还可以是编码与多肽的N-末端连接的信号肽并指导多肽进入细胞的分泌途径的信号肽编码区。多核苷酸的编码序列的5’端本身可以含有在翻译阅读框中天然与编码多肽的编码序列区段相连接的信号肽编码序列。可替代地，编码序列的5’端可以含有对于该编码序列是异源的信号肽编码序列。在编码序列天然地不含有信号肽编码序列的情况下，可能需要异源信号肽编码序列。可替代地，异源信号肽编码序列可以单纯地替代天然信号肽编码序列以便增强多肽的分泌。然而，可以使用指导已表达多肽进入宿主细胞的分泌途径的任何信号肽编码序列。
细菌宿主细胞的有效信号肽编码序列是从以下的基因中获得的信号肽编码序列：芽孢杆菌NCIB 11837产麦芽糖淀粉酶、地衣芽孢杆菌枯草杆菌蛋白酶、地衣芽孢杆菌β-内酰胺酶、嗜热脂肪芽孢杆菌α-淀粉酶、嗜热脂肪芽孢杆菌中性蛋白酶(nprT、nprS、nprM)和枯草芽孢杆菌prsA。另外的信号肽由Simonen和Palva,1993,Microbiol.Rev.[微生物评论]57:109-137描述。
丝状真菌宿主细胞的有效信号肽编码序列是从以下酶的基因中获得的信号肽编码序列：黑曲霉中性淀粉酶、黑曲霉葡糖淀粉酶、米曲霉TAKA淀粉酶、特异腐质霉纤维素酶、特异腐质霉内切葡聚糖酶V、柔毛腐质霉脂肪酶和米黑根毛霉天冬氨酸蛋白酶。
对于酵母宿主细胞而言可用的信号肽从酿酒酵母α-因子和酿酒酵母转化酶的基因中获得。其他的有用的信号肽编码序列由Romanos等人(1992,同上)描述。
控制序列还可以是编码位于多肽的N-末端的前肽的前肽编码序列。所得的多肽被称为前体酶(proenzyme)或多肽原(或在一些情况下被称为酶原(zymogen))。多肽原通常是无活性的并且可通过催化切割或自身催化切割来自多肽原的前肽而转化为活性多肽。前肽编码序列可以从以下的基因中获得：枯草芽孢杆菌碱性蛋白酶(aprE)、枯草芽孢杆菌中性蛋白酶(nprT)、嗜热毁丝霉漆酶(WO95/33836)、米黑根毛霉天冬氨酸蛋白酶和酿酒酵母α-因子。
在信号肽序列和前肽序列二者都存在的情况下，该前肽序列位于紧邻多肽的N-末端且该信号肽序列位于紧邻前肽序列的N-末端。
还可希望的是添加调节序列，这些调节序列调节宿主细胞生长相关的多肽的表达。调节序列的实例是引起基因表达以响应于化学或物理刺激(包括调节化合物的存在)而开启或关闭的那些。原核系统中的调节序列包括lac、tac、和trp操纵子系统。在酵母中，可以使用ADH2系统或GAL1系统。在丝状真菌中，可以使用黑曲霉葡糖淀粉酶启动子、米曲霉TAKAα-淀粉酶启动子和米曲霉葡糖淀粉酶启动子、里氏木霉纤维二糖水解酶I启动子以及里氏木霉纤维二糖水解酶II启动子。调节序列的其他实例是允许基因扩增的那些序列。在真核系统中，这些调节序列包括在甲氨蝶呤存在下扩增的二氢叶酸还原酶基因以及用重金属扩增的金属硫蛋白基因。在这些情况中，编码多肽的多核苷酸可操作地连接至调节序列。
表达载体
本发明还涉及包含本发明的多核苷酸、启动子、以及转录和翻译终止信号的重组表达载体。相应地，本发明涉及重组载体，这些重组载体包含编码如下变体的多核苷酸，该变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，启动子、以及转录和翻译终止信号。各种核苷酸和控制序列可以连接在一起以产生重组表达载体，该重组表达载体可以包含一个或多个(几个)合宜的限制位点以允许在这样的位点插入或取代编码变体的多核苷酸。可替代地，可以通过将多核苷酸或包含该多核苷酸的核酸构建体插入用于表达的适当载体中而表达该多核苷酸。在产生表达载体时，编码序列位于载体中，使得编码序列与用于表达的适当控制序列可操作地连接。
重组表达载体可以是可以方便地经受重组DNA程序并且可以引起多核苷酸表达的任何载体(例如，质粒或病毒)。载体的选择将典型地取决于载体与待引入载体的宿主细胞的相容性。载体可以是直链或闭合环状质粒。
载体可以是自主复制载体，即作为染色体外实体存在的载体，其复制独立于染色体复制，例如质粒、染色体外元件、微染色体或人工染色体。载体可以含有用于确保自我复制的任何手段。可替代地，载体可以是这样的载体，当它引入宿主细胞中时整合入基因组中并与其中已整合了它的一个或多个染色体一起复制。此外，可以使用单独的载体或质粒或两个或更多个载体或质粒，其共同含有待引入宿主细胞基因组的总DNA，或可以使用转座子。
载体优选地含有允许方便地选择转化细胞、转染细胞、转导细胞等细胞的一个或多个选择性标记。选择性标记是一种基因，其产物提供了杀生物剂抗性或病毒抗性、对重金属抗性、对营养缺陷型的原养型等。
细菌选择性标记的实例是地衣芽孢杆菌或枯草芽孢杆菌dal基因、或赋予抗生素抗性(如氨苄青霉素、氯霉素、卡那霉素、新霉素、大观霉素、或四环素抗性)的标记。酵母宿主细胞的合适的标记包括但不限于：ADE2、HIS3、LEU2、LYS2、MET3、TRP1和URA3。用于在丝状真菌宿主细胞中使用的选择性标记包括但不限于adeA(磷酸核糖酰氨基咪唑-琥珀羧胺合酶)、adeB(磷酸核糖酰-氨基咪唑合酶)、amdS(乙酰胺酶)、argB(鸟氨酸氨甲酰基转移酶)、bar(草丁膦乙酰转移酶)、hph(潮霉素磷酸转移酶)、niaD(硝酸还原酶)、pyrG(乳清酸核苷-5'-磷酸脱羧酶)、sC(硫酸腺苷基转移酶)和trpC(邻氨基苯甲酸合酶)以及其等同物。优选的用于在曲霉属细胞中使用的是构巢曲霉或米曲霉amdS和pyrG基因以及吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)bar基因。优选的用于在木霉属细胞中使用的是adeA、adeB、amdS、hph和pyrG基因。
选择性标记可以是如WO 2010/039889中所述的双选择性标记系统。在一方面，双选择性标记是hph-tk双选择性标记系统。
载体优选含有允许载体整合到宿主细胞的基因组中或载体在细胞中独立于基因组自主复制的一个或多个元件。
对于整合到宿主细胞基因组中，载体可以依靠编码该多肽的多核苷酸序列或用于通过同源或非同源重组整合到该基因组中的载体的任何其他元件。可替代地，载体可以含有用于指导通过同源重组而整合入宿主细胞基因组中的一个或多个染色体中的一个或多个精确位置处的另外的多核苷酸。为了增加在精确位置处整合的可能性，整合元件应当含有足够数目的核酸，例如100至10,000个碱基对、400至10,000个碱基对和800至10,000个碱基对，这些核酸与对应的靶序列具有高度序列同一性以增强同源重组的概率。整合元件可以是与宿主细胞基因组内的靶序列同源的任何序列。此外，整合元件可以是非编码或编码的多核苷酸。另一方面，载体可以通过非同源重组整合入宿主细胞的基因组中。
为了自主复制，载体可以进一步包含复制起点，该复制起点使得载体在讨论中的宿主细胞中自主复制成为可能。复制起点可以是在细胞中发挥作用的介导自主复制的任何质粒复制子。术语“复制起点”或“质粒复制子”意指使质粒或载体能够在体内复制的多核苷酸。
细菌复制起点的实例是允许在大肠杆菌中复制的质粒pBR322、pUC19、pACYC177、和pACYC184的复制起点，以及允许在芽孢杆菌属中复制的质粒pUB110、pE194、pTA1060、和pAMβ1的复制起点。
用于酵母宿主细胞中的复制起点的实例是2微米复制起点、ARS1、ARS4、ARS1与CEN3的组合、及ARS4与CEN6的组合。
在丝状真菌细胞中有用的复制起点的实例是AMA1和ANS1(Gems等人,1991,Gene[基因]98:61-67；Cullen等人,1987,Nucleic Acids Res.[核酸研究]15:9163-9175；WO00/24883)。可根据WO00/24883中披露的方法完成AMA1基因的分离和包含该基因的质粒或载体的构建。
可将本发明多核苷酸的多于一个拷贝插入宿主细胞以提高多肽的产生。通过将序列的至少一个另外的拷贝整合到宿主细胞基因组中或者通过包括与该多核苷酸一起的可扩增的选择性标记基因可以获得多核苷酸的提高的拷贝数目，其中通过在适当的选择性试剂的存在下培养细胞可以选择包含选择性标记基因的经扩增的拷贝以及由此该多核苷酸的另外的拷贝的细胞。
用于连接上文所述的元件以构建本发明的重组表达载体的程序是本领域的普通技术人员熟知的(参见例如，Sambrook等人,1989,同上)。
宿主细胞
本发明还涉及重组宿主细胞，这些重组宿主细胞包含可操作地连接至一个或多个(几个)控制序列的本发明的多核苷酸，该一个或多个控制序列指导本发明的变体的产生。相应地，本发明涉及重组宿主细胞，这些重组宿主细胞包含编码如下变体的多核苷酸，该变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540。将包含多核苷酸的构建体或载体引入宿主细胞中，这样使得该构建体或载体作为染色体整合体或作为自主复制的染色体外载体维持，如较早前所述。术语“宿主细胞”涵盖由于复制期间出现的突变而与亲本细胞不相同的任何亲本细胞子代。宿主细胞的选择在很大程度上将取决于编码变体的基因及其来源。
宿主细胞可以是在变体的重组产生中有用的任何细胞，例如原核细胞或真核细胞。
在一些实施例中，一个或多个控制序列中的至少一个与编码一种或多种木聚糖酶变体的多核苷酸是异源的。
在一些实施例中，重组宿主细胞包含本发明的多核苷酸的至少两个拷贝，例如三个、四个或五个。
宿主细胞可以是可用于重组产生本发明的多肽的任何微生物或植物细胞，例如原核细胞或真菌细胞。
宿主细胞可以是可用于重组产生本发明的多肽的任何微生物或植物细胞，例如原核细胞或真菌细胞。
原核宿主细胞可以是任何革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌。革兰氏阳性细菌包括但不限于：芽孢杆菌属、梭菌属、肠球菌属、土芽孢杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属、大洋芽孢杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属以及链霉菌属。革兰氏阴性细菌包括但不限于：弯曲杆菌属(Campylobacter)、大肠杆菌、黄杆菌属(Flavobacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、螺杆菌属(Helicobacter)、泥杆菌属(Ilyobacter)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、假单胞菌属(Pseudomonas)、沙门氏菌属(Salmonella)、以及脲原体属(Ureaplasma)。
细菌宿主细胞可以是任何芽孢杆菌属细胞，包括但不限于嗜碱芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、短芽孢杆菌、环状芽孢杆菌、克劳氏芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌、坚硬芽孢杆菌、灿烂芽孢杆菌、迟缓芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌以及苏云金芽孢杆菌细胞。
细菌宿主细胞还可以是任何链球菌属细胞，包括但不限于似马链球菌(Streptococcus equisimilis)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、乳房链球菌(Streptococcus uberis)和马链球菌兽疫亚种(Streptococcus equisubsp.Zooepidemicus)细胞。
细菌宿主细胞还可以是任何链霉菌属细胞，包括但不限于：不产色链霉菌(Streptomyces achromogenes)、除虫链霉菌(Streptomyces avermitilis)、天蓝链霉菌、灰色链霉菌(Streptomyces griseus)、以及浅青紫链霉菌(Streptomyces lividans)细胞。
将DNA引入芽孢杆菌属细胞中可以通过以下方式来实现：原生质体转化(参见例如，Chang和Cohen,1979,Mol.Gen.Genet.[分子与普通遗传学]168:111-115)、感受态细胞转化(参见例如，Young和Spizizen,1961,J.Bacteriol.[细菌学杂志]81:823-829；或Dubnau和Davidoff-Abelson,1971,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]56:209-221)、电穿孔(参见例如，Shigekawa和Dower,1988,Biotechniques[生物技术]6:742-751)、或接合(参见例如，Koehler和Thorne,1987,J.Bacteriol.[细菌学杂志]169:5271-5278)。将DNA引入大肠杆菌细胞中可以通过以下方式来实现：原生质体转化(参见例如，Hanahan,1983,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]166:557-580)或电穿孔(参见例如，Dower等人,1988,Nucleic Acids Res.[核酸研究]16:6127-6145)。将DNA引入链霉菌属细胞中可以通过以下方式来实现：原生质体转化、电穿孔(参见例如，Gong等人,2004,Folia Microbiol.(Praha)[叶线形微生物学(布拉格)]49:399-405)、接合(参见例如，Mazodier等人,1989,J.Bacteriol.[细菌学杂志]171:3583-3585)、或转导(参见例如，Burke等人,2001,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]98:6289-6294)。将DNA引入假单胞菌属细胞中可以通过以下方式来实现：电穿孔(参见例如，Choi等人,2006,J.Microbiol.Methods[微生物学方法杂志]64:391-397)或接合(参见例如，Pinedo和Smets,2005,Appl.Environ.Microbiol.[应用与环境微生物学]71:51-57)。将DNA引入链球菌属细胞中可以通过以下方式来实现：天然感受态(natural competence)(参见例如，Perry和Kuramitsu,1981,Infect.Immun.[感染与免疫]32:1295-1297)、原生质体转化(参见例如，Catt和Jollick,1991,Microbios[微生物学]68:189-207)、电穿孔(参见例如，Buckley等人,1999,Appl.Environ.Microbiol.[应用与环境微生物学]65:3800-3804)、或接合(参见例如，Clewell,1981,Microbiol.Rev.[微生物学评论]45:409-436)。然而，可以使用本领域已知的将DNA引入宿主细胞中的任何方法。
宿主细胞可以是真菌细胞。如本文所用的“真菌”包括子囊菌门(Ascomycota)、担子菌门(Basidiomycota)、壶菌门(Chytridiomycota)和接合菌门(Zygomycota)以及卵菌门(Oomycota)和所有有丝分裂孢子真菌(如由Hawksworth等人在以下文献中所定义：Ainsworth and Bisby’s Dictionary of The Fungi[安斯沃思和拜斯比真菌字典],第8版,1995,CAB International[国际应用生物科学中心],University Press[大学出版社],Cambridge，UK[英国剑桥])。
真菌宿主细胞可以为酵母细胞。如本文使用的“酵母”包括产子囊酵母(ascosporogenous yeast)(内孢霉目(Endomycetales))、产担子酵母(basidiosporogenous yeast)和属于半知菌类(Fungi Imperfecti)(芽孢纲(Blastomycetes))的酵母。由于酵母的分类可在将来变化，出于本发明的目的，酵母应当如Biology and Activities of Yeast[酵母的生物学与活性](Skinner,Passmore和Davenport编辑，Soc.App.Bacteriol.Symposium Series No.9[应用细菌学学会专题论文集系列9],1980)中所描述的那样定义。
酵母宿主细胞可以是假丝酵母属(Candida)、汉逊酵母属(Hansenula)、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)、毕赤酵母属(Pichia)、酵母属(Saccharomyces)、裂殖酵母属(Schizosaccharomyces)或耶氏酵母属(Yarrowia)细胞，如乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、卡尔酵母(Saccharomyces carlsbergensis)、酿酒酵母、糖化酵母(Saccharomyces diastaticus)、道格拉氏酵母(Saccharomyces douglasii)、克鲁弗酵母(Saccharomyces kluyveri)、诺地酵母(Saccharomyces norbensis)、卵形酵母(Saccharomyces oviformis)或解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)细胞。
真菌宿主细胞可为丝状真菌细胞。“丝状真菌”包括真菌门(Eumycota)和卵菌门(Oomycota)的亚门的所有丝状形式(如由Hawksworth等人,1995(同上)所定义的)。丝状真菌通常的特征在于由甲壳素、纤维素、葡聚糖、壳聚糖、甘露聚糖和其他复杂多糖构成的菌丝体壁。营养生长是通过菌丝延伸来进行的，而碳分解代谢是专性需氧的。相反，酵母(如酿酒酵母)的营养生长是通过单细胞菌体的出芽(budding)来进行的，而碳分解代谢可以是发酵性的。
丝状真菌宿主细胞可以是枝顶孢属(Acremonium)、曲霉属(Aspergillus)、短梗霉属(Aureobasidium)、烟管霉属(Bjerkandera)、拟腊菌属(Ceriporiopsis)、金孢子菌属(Chrysosporium)、鬼伞属(Coprinus)、革盖菌属(Coriolus)、隐球菌属(Cryptococcus)、线黑粉菌科(Filibasidium)、镰孢属(Fusarium)、腐质霉属(Humicola)、梨孢菌属(Magnaporthe)、毛霉属(Mucor)、毁丝霉属(Myceliophthora)、新美鞭菌属(Neocallimastix)、脉胞菌属(Neurospora)、拟青霉属(Paecilomyces)、青霉属(Penicillium)、平革菌属(Phanerochaete)、射脉菌属(Phlebia)、瘤胃壶菌属(Piromyces)、侧耳属(Pleurotus)、裂褶菌属(Schizophyllum)、篮状菌属(Talaromyces)、嗜热子囊菌属(Thermoascus)、梭孢壳属(Thielavia)、弯颈霉属(Tolypocladium)、栓菌属(Trametes)、或木霉属(Trichoderma)细胞。
例如，丝状真菌宿主细胞可以是泡盛曲霉、臭曲霉、烟曲霉、日本曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、米曲霉、黑刺烟管霉(Bjerkandera adusta)、干拟蜡菌(Ceriporiopsisaneirina)、卡内基拟蜡菌(Ceriporiopsis caregiea)、浅黄拟蜡菌(Ceriporiopsisgilvescens)、潘诺希塔拟蜡菌(Ceriporiopsis pannocinta)、环带拟蜡菌(Ceriporiopsisrivulosa)、微红拟蜡菌(Ceriporiopsis subrufa)、虫拟蜡菌(Ceriporiopsissubvermispora)、狭边金孢子菌(Chrysosporium inops)、嗜角质金孢子菌(Chrysosporiumkeratinophilum)、卢克诺文思金孢子菌(Chrysosporium lucknowense)、粪状金孢子菌(Chrysosporium merdarium)、租金孢子菌(Chrysosporium pannicola)、女王杜香金孢子菌(Chrysosporium queenslandicum)、热带金孢子菌(Chrysosporium tropicum)、褐薄金孢子菌(Chrysosporium zonatum)、灰盖鬼伞(Coprinus cinereus)、毛革盖菌(Coriolushirsutus)、杆孢状镰孢、谷类镰孢、库威镰孢、大刀镰孢、禾谷镰孢、禾赤镰孢、异孢镰孢、合欢木镰孢、尖孢镰孢、多枝镰孢、粉红镰孢、接骨木镰孢、肤色镰孢、拟分枝孢镰孢、硫色镰孢、圆镰孢、拟丝孢镰孢、镶片镰孢、特异腐质霉、疏棉状腐质霉、米黑根毛霉、嗜热毁丝霉、粗糙脉胞菌、产紫青霉、黄孢平革菌(Phanerochaete chrysosporium)、射脉菌(Phlebiaradiata)、刺芹侧耳(Pleurotus eryngii)、埃默森篮状菌、土生梭孢霉、长域毛栓菌(Trametes villosa)、变色栓菌(Trametes versicolor)、哈茨木霉、康宁木霉、长枝木霉、里氏木霉或绿色木霉细胞。
可以将真菌细胞通过涉及原生质体形成、原生质体转化、以及细胞壁再生的方法以本身已知的方式转化。用于转化曲霉属和木霉属宿主细胞的适合程序描述于以下文献中：EP 238023,Yelton等人,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]81:1470-1474以及Christensen等人,1988,Bio/Technology[生物/技术]6:1419-1422。用于转化镰孢属物种的适合方法由Malardier等人,1989,Gene[基因]78:147-156和WO 96/00787描述。可以使用由以下文献描述的程序转化酵母：Becker和Guarente,在Abelson,J.N.和Simon,M.I.编辑,Guide to Yeast Genetics and Molecular Biology[酵母遗传学与分子生物学指南],Methods in Enzymology[酶学方法],第194卷,第182-187页,AcademicPress,Inc.[学术出版社有限公司],纽约)；Ito等人,1983,J.Bacteriol.[细菌学杂志]153:163；以及Hinnen等人,1978,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]75:1920。
产生方法
本发明还涉及产生变体的方法，这些方法包括：(a)在适于表达该变体的条件下培养本发明的宿主细胞；以及(b)回收该变体。相应地，本发明涉及产生变体的方法，这些方法包括(a)在适于表达该变体的条件下培养包含表达载体或编码变体的多核苷酸的宿主细胞，该变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540；以及(b)回收该变体。
在一方面，本发明涉及获得木聚糖酶变体的方法，该方法包括在对应于以下位置的一个或多个位置处向亲本木聚糖酶引入取代，这些位置选自由以下组成的组：SEQ IDNO:1的45、149、364、258、276和388，并且在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，并且该变体具有木聚糖酶活性；以及回收该变体。
本发明还涉及产生本发明的变体的方法，这些方法包括(a)在有益于产生该变体的条件下培养本发明的重组宿主细胞；以及任选地(b)回收该多肽。
宿主细胞是在适合使用本领域已知的方法产生多肽的营养培养基中培养的。例如，可以通过摇瓶培养、或在实验室或工业发酵罐中小规模或大规模发酵(包括连续、分批、补料分批、或固态发酵)培养细胞，该培养在合适的培养基中并且在允许表达和/或分离多肽的条件下进行。使用本领域中已知的程序，培养发生在包含碳和氮来源及无机盐的适合的营养培养基中。适合的培养基可从商业供应商获得或可以根据公开的组成(例如，在美国典型培养物保藏中心的目录中)制备。如果多肽被分泌到该营养培养基中，那么可以直接从该培养基中回收该多肽。如果多肽不进行分泌，那么其可以从细胞裂解液中进行回收。
可以使用本领域已知的对变体特异的方法检测该变体。这些检测方法可包括特异性抗体的使用、酶产物的形成或酶底物的消失。例如，可以使用酶测定来确定变体的活性。
可以通过本领域已知的方法回收变体。例如，可以通过多种常规程序从营养培养基中回收变体，这些常规程序包括但不限于收集、离心、过滤、提取、喷雾干燥、蒸发或沉淀。
可以通过本领域中已知的多种程序来纯化变体以获得基本上纯的变体，这些程序包括但不限于色谱法(例如，离子交换色谱法、亲和色谱法、疏水作用色谱法、色谱聚焦、以及尺寸排阻色谱法)、电泳程序(例如，制备型等电点聚焦)、差别溶解度(例如，硫酸铵沉淀)、SDS-PAGE或提取(参见例如，Protein Purification[蛋白质纯化],J.-C.Janson和Lars Ryden编辑,VCH Publishers[VCH出版社],纽约,1989)。
在可替代的方面，没有回收变体，而是将表达变体的本发明的宿主细胞用作变体的来源。
发酵液配制品或细胞组合物
本发明还涉及包含本发明的木聚糖酶变体的发酵液配制品或细胞组合物。发酵液产物进一步包含在发酵过程中使用的另外的成分，例如像细胞(包括含有编码本发明的多肽的基因的宿主细胞，这些宿主细胞用于产生目的多肽)、细胞碎片、生物质、发酵培养基、和/或发酵产物。在一些实施例中，组合物是含有一种或多种有机酸、杀灭的细胞和/或细胞碎片以及培养基的细胞杀灭的全培养液。
如本文使用的术语“发酵液”意指由细胞发酵产生的、不经历或经历最少的回收和/或纯化的制剂。例如，当微生物培养物在允许蛋白质合成(例如，由宿主细胞表达酶)并且将蛋白质分泌到细胞培养基中的碳限制条件下孵育生长到饱和时，产生发酵液。发酵液可以含有在发酵结束时得到的发酵材料的未分级的或分级的内容物。典型地，发酵液是未分级的并且包含用过的培养基以及例如通过离心去除微生物细胞(例如，丝状真菌细胞)之后存在的细胞碎片。在一些实施例中，发酵液含有用过的细胞培养基、胞外酶以及有活力的和/或无活力的微生物细胞。
在实施例中，发酵液配制品和细胞组合物包含第一有机酸组分(包含至少一种1-5个碳的有机酸和/或其盐)和第二有机酸组分(包含至少一种6个或更多个碳的有机酸和/或其盐)。在特定实施例中，第一有机酸组分是乙酸、甲酸、丙酸、其盐、或前述两种或更多种的混合物；并且第二有机酸组分是苯甲酸、环己烷羧酸、4-甲基戊酸、苯乙酸、其盐、或前述两种或更多种的混合物。
在一方面，组合物含有一种或多种有机酸，并且任选地进一步含有杀灭的细胞和/或细胞碎片。在一个实施例中，从细胞杀灭的全培养液中去除这些杀灭的细胞和/或细胞碎片，以提供不含这些组分的组合物。
这些发酵液配制品或细胞组合物可以进一步包含防腐剂和/或抗微生物(例如，抑菌)剂，包括但不限于山梨醇、氯化钠、山梨酸钾、以及本领域已知的其他试剂。
该细胞杀灭的全培养液或组合物可以含有在发酵结束时得到的发酵材料的未分级的内容物。典型地，该细胞杀灭的全培养液或组合物包含用过的培养基以及在微生物细胞(例如，丝状真菌细胞)生长至饱和、在碳限制条件下孵育以允许蛋白质合成之后存在的细胞碎片。在一些实施例中，细胞杀灭的全培养液或组合物含有用过的细胞培养基、胞外酶和杀灭的丝状真菌细胞。在一些实施例中，可以使用本领域已知的方法来使细胞杀灭的全培养液或组合物中存在的微生物细胞透性化和/或裂解。
如本文所述的全培养液或细胞组合物典型地是液体，但是可以含有不溶性组分，例如杀灭的细胞、细胞碎片、培养基组分和/或一种或多种不溶性酶。在一些实施例中，可以去除不溶性组分以提供澄清的液体组合物。
本发明的全培养液配制品和细胞组合物可以通过WO 90/15861或WO 2010/096673中所述的方法来产生。
酶组合物
本发明还涉及包含本发明的木聚糖酶变体的组合物。优选地，这些组合物富含本发明的木聚糖酶变体。术语“富集”表示组合物的木聚糖酶活性已增加，例如富集因子为至少1.1，如至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少2.0、至少3.0、至少4.0、至少5.0、至少10。
可替代地，这些组合物可以包含多种酶活性，如一种或多种(例如，几种)选自由以下组成的组的酶：木聚糖酶、纤维二糖水解酶、纤维素酶、内切葡聚糖酶、和/或阿拉伯呋喃糖苷酶。
可以根据本领域中已知的方法来制备组合物，并且组合物可以处于液体或干组合物的形式。可以根据本领域中已知的方法将组合物稳定化。
用途
本发明的一方面涉及一种或多种木聚糖酶变体在湿磨工艺中用来增加玉米籽粒的淀粉产率和/或谷蛋白产率的方法中的用途。
本发明的一方面涉及本发明的木聚糖酶变体用于使用发酵生物如酵母(例如，酵母属的菌株，如酿酒酵母)从糊化的含淀粉材料生产发酵产物如乙醇的用途。
本发明的一方面涉及本发明的木聚糖酶变体用于使用发酵生物如酵母(例如，酵母属的菌株，如酿酒酵母)从未糊化的含淀粉材料生产发酵产物如乙醇的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的木聚糖酶变体用于使用发酵生物如酵母(例如，酵母属的菌株，如酿酒酵母)从含纤维素材料生产发酵产物如乙醇的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的木聚糖酶变体用于液化含淀粉材料的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的木聚糖酶变体用于糖化含淀粉材料的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的木聚糖酶变体用于糖化含纤维素材料的用途。
本发明的工艺
用于从未糊化的含淀粉材料生产发酵产物的工艺
本发明涉及用于在含淀粉材料没有糊化(即，没有蒸煮)的情况下从含淀粉材料生产发酵产物的工艺(通常被称为“生淀粉水解”工艺)。可在不使包括含淀粉材料和水的水性浆液液化的情况下生产发酵产物如乙醇。在一个实施例中，本发明的工艺包括在低于初始糊化温度下、优选地在α-淀粉酶和一种或多种产碳水化合物源的酶的存在下将(例如，研磨的)含淀粉材料(例如，颗粒状淀粉)糖化，以产生可以通过适合的发酵生物发酵成发酵产物的糖。在此实施例中，所希望的发酵产物例如乙醇是从未糊化的(即，未蒸煮的)、优选研磨的谷粒如玉米中产生的。
用于从含淀粉材料生产发酵产物的工艺可包括使用产碳水化合物源的酶和发酵生物，在低于含淀粉材料的初始糊化温度的温度下，在本发明的α-淀粉酶的存在下将所述含淀粉材料同时糖化和发酵。糖化和发酵还可以是分开的。
在一方面，本发明涉及用于从含淀粉材料生产发酵产物(优选乙醇)的工艺，这些工艺包括以下步骤：
i)使用产碳水化合物源的酶，在低于初始糊化温度的温度下，将含淀粉材料糖化；以及
ii)使用发酵生物进行发酵；
其中本发明的至少一种或多种木聚糖酶变体在糖化、发酵或同时糖化和发酵期间存在或添加。
在一些实施例中，本发明的至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种木聚糖酶变体在糖化、发酵或同时糖化和发酵期间存在和/或添加。
在用于从含淀粉材料生产发酵产物的上述工艺中存在或添加的本发明的一种或多种木聚糖酶变体可以在糖化、发酵或同时糖化和发酵期间作为单组分、作为包含本发明的一种或多种木聚糖酶变体的酶共混物或组合物外源地添加，和/或通过发酵生物、例如本文所述的重组宿主细胞或发酵生物(例如酵母，如来自酵母属，优选酿酒酵母)原位表达和分泌本发明的一种或多种木聚糖酶变体。
用于从糊化的含淀粉材料生产发酵产物的工艺
在这一方面，本发明涉及用于从含淀粉材料生产发酵产物、尤其是乙醇的工艺，这些工艺包括液化步骤，以及依次或同时进行的糖化和发酵步骤。
因此，本发明涉及用于从含淀粉材料生产发酵产物的工艺，这些工艺包括以下步骤：
i)在高于初始糊化温度的温度下，使用α-淀粉酶液化该含淀粉材料；
ii)使用葡糖淀粉酶进行糖化；以及
iii)使用发酵生物进行发酵；
其中本发明的至少一种或多种木聚糖酶变体在糖化、发酵或同时糖化和发酵期间存在或添加。
在一些实施例中，本发明的至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种木聚糖酶变体在糖化、发酵或同时糖化和发酵期间存在和/或添加。
在用于从含淀粉材料生产发酵产物的上述工艺中存在或添加的本发明的一种或多种木聚糖酶变体可以在糖化、发酵或同时糖化和发酵期间作为单组分、作为包含本发明的一种或多种木聚糖酶变体的酶共混物或组合物外源地添加，和/或通过发酵生物、例如本文所述的重组宿主细胞或发酵生物(例如酵母，如来自酵母属，优选酿酒酵母)原位表达和分泌本发明的一种或多种木聚糖酶变体。
用于从含纤维素材料生产发酵产物的工艺
在这一方面，本发明涉及用于从含纤维素材料生产发酵产物、尤其是乙醇的工艺，这些工艺可包括预处理步骤，以及依次或同时进行的糖化和发酵步骤。
因此，本发明涉及用于从含纤维素材料生产发酵产物的工艺，这些工艺包括以下步骤：
i)任选地预处理含纤维素材料；
ii)使用产碳水化合物源的酶将含纤维素材料和/或预处理的含纤维素材料糖化；以及
iii)使用发酵生物进行发酵；
其中本发明的至少一种或多种木聚糖酶变体在糖化步骤ii)或发酵步骤iii)期间存在或添加。
在一些实施例中，本发明的至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种木聚糖酶变体在糖化步骤ii)或发酵步骤iii)期间存在和/或添加。
在用于从含纤维素材料生产发酵产物的上述工艺中存在或添加的本发明的一种或多种木聚糖酶变体可以在糖化、发酵或同时糖化和发酵期间作为单组分、作为包含一种或多种木聚糖酶变体的酶共混物或组合物外源地添加，和/或通过发酵生物、例如本文所述的重组宿主细胞或发酵生物(例如酵母，如来自酵母属，优选酿酒酵母)原位表达和分泌一种或多种木聚糖酶变体。
步骤ii)和iii)可依次或同时进行。在优选的实施例中，步骤ii)和iii)同时进行。可以在液化步骤i)之前和/或期间添加α-淀粉酶、任选地热稳定蛋白酶。
本发明的组合物可以适当地用于本发明的工艺中。本发明的重组宿主细胞或发酵生物可以适当地用于本发明的工艺中。然而，也可以分开添加这些酶。
无论本发明的工艺包括或不包括液化步骤或预处理步骤，本发明的基本特征是在液化、糖化、发酵或同时糖化和发酵期间存在或添加本发明的一种或多种木聚糖酶变体。在一个实施例中，本发明的至少一种木聚糖酶变体在液化期间存在或添加。在一个实施例中，本发明的至少一种木聚糖酶变体在发酵或同时糖化和发酵期间存在或添加。如上所述，一种或多种木聚糖酶变体可以作为独立式(standalone)酶或包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种木聚糖酶变体的酶共混物或组合物外源地添加，或通过包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种木聚糖酶变体的本发明的重组宿主细胞或发酵生物原位表达和分泌。
除了本发明的一种或多种木聚糖酶变体之外，在糖化/发酵/SSF期间可以添加或用作本发明的酶共混物或组合物的组分的其他酶的实例包括但不限于α-淀粉酶、内切葡聚糖酶、纤维二糖水解酶、β-葡糖苷酶、葡糖淀粉酶、半纤维素酶、纤维素酶。特别地，在至少一种纤维素酶/纤维素分解组合物的存在下进行糖化和/或发酵或同时糖化和发酵。更特别地，纤维素酶/纤维素分解组合物源自木霉属的菌株、特别是里氏木霉，或源自腐质霉属的菌株、特别是特异腐质霉，或源自金孢子菌属的菌株、特别是卢克诺文思金孢子菌。纤维素酶/纤维素分解组合物应至少包含β-葡糖苷酶、纤维二糖水解酶和内切葡聚糖酶。
液化期间的pH可以在4-7之间。在实施例中，液化期间的pH为4.5-5.0，如在4.5-4.8之间。在另一个实施例中，液化在pH高于5.0-6.5、如高于5.0-6.0、如高于5.0-5.5、如在5.2-6.2之间、如约5.2、如约5.4、如约5.6、如约5.8下进行。
根据本发明，温度高于初始糊化温度。术语“初始糊化温度”指典型地通过加热，淀粉开始溶解的最低温度。针对不同淀粉，温度可以变化。
在实施例中，在液化步骤i)期间的温度的范围是70℃-100℃，如在75℃-100℃之间、优选在80℃-100℃之间、如在85℃-95℃之间、如在约88℃和92℃之间。
水性浆液可以含有含淀粉材料的10-55w/w-％干固体(DS)、优选25-45w/w-％干固体(DS)、更优选30-40w/w-％干固体(DS)。
根据本发明，液化步骤i)进行0.5-5小时，如1-3小时，如典型地约2小时。
在实施例中，水性浆液在经受步骤i)中的液化之前可以喷射蒸煮以进一步使该浆液糊化。喷射蒸煮可在110℃-145℃、优选120℃-140℃、如125℃-135℃、优选约130℃的温度进行约1-15分钟、优选进行约3-10分钟、尤其是约5分钟。
糖化与发酵
一种或多种产碳水化合物源的酶、特别是葡糖淀粉酶，可以在糖化步骤ii)和/或发酵步骤iii)期间存在和/或添加。产碳水化合物源的酶优选地可以是葡糖淀粉酶，但还可以是选自由以下组成的组的酶：β-淀粉酶、麦芽糖淀粉酶和α-葡糖苷酶。在糖化步骤ii)和/或发酵步骤iii)期间添加的产碳水化合物源的酶典型地与任选地在液化步骤i)期间添加的任选的产碳水化合物源的酶、特别是热稳定葡糖淀粉酶不同。在优选的实施例中，产碳水化合物源的酶、特别是葡糖淀粉酶与真菌α-淀粉酶一起添加。
当依次进行糖化和发酵时，糖化步骤ii)可以在本领域中熟知的条件下进行。例如，糖化步骤ii)可以持续长达从约24至约72小时。在实施例中，进行预糖化。预糖化在30℃-65℃，典型地约60℃的温度典型地进行40-90分钟。在实施例中，在同时糖化和发酵(SSF)中，预糖化之后是发酵期间的糖化。糖化典型地在20℃-75℃、优选40℃-70℃、典型地约60℃的温度，以及在4和5之间的pH、一般在约pH 4.5进行。
同时糖化和发酵(“SSF”)广泛地用于工业规模的发酵产物生产工艺中，尤其是乙醇生产工艺中。当进行SSF时，同时进行糖化步骤ii)和发酵步骤iii)。不存在针对糖化的保持阶段，意指可以将发酵生物(如酵母)以及一种或多种酶一同添加。然而，还涵盖了分开添加发酵生物以及一种或多种酶。根据本发明，SSF可典型地在25℃至40℃、如28℃至35℃、如30℃至34℃、优选约32℃的温度进行。在实施例中，发酵进行6至120小时、特别是24至96小时。在实施例中，pH是在3.5-5之间、特别是在3.8和4.3之间。
发酵生物
术语“发酵生物”是指适用于发酵过程中并且能够生产所希望的发酵产物的任何生物，包括细菌和真菌生物，尤其是酵母。尤其适合的发酵生物能够使糖(例如葡萄糖或麦芽糖)直接或间接发酵成(即，转化成)所希望的发酵产物(例如乙醇)。发酵生物的实例包括真菌生物，如酵母。优选的酵母包括酵母属物种的菌株，特别是酿酒酵母。
在发酵(如SSF)期间，有活力的发酵生物的合适的浓度在本领域是熟知的，或可以由本领域的技术人员容易地确定。在一个实施例中，将发酵生物(如乙醇发酵酵母(例如，酿酒酵母))添加至发酵培养基中，使得每mL的发酵培养基的有活力的发酵生物(如酵母)计数在从105至1012，优选从107至1010的范围内，尤其是约5x 107个。
可商购的酵母的实例包括例如RED STARTM和ETHANOL REDTM酵母(可获得自富酶泰斯公司/乐斯福公司(Fermentisis/Lesaffre)，美国)、FALI(可获得自弗莱希曼酵母公司(Fleischmann’s Yeast)，美国)、SUPERSTART和THERMOSACCTM新鲜酵母(可获得自乙醇技术公司(Ethanol Technology)，威斯康星州，美国)、BIOFERM AFT和XR(可获得自NABC-北美生物制品公司(North American Bioproducts Corporation)，佐治亚州，美国)、GERT STRAND(可获得自格特·斯特兰德公司(Gert Strand AB)，瑞典)以及FERMIOL(可获得自帝斯曼特殊产品公司(DSM Specialties))。其他可用的酵母菌株可获得自生物保藏机构，如美国典型培养物保藏中心(ATCC)或德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)，例如像BY4741(例如ATCC201388)；Y108-1(ATCC PTA.10567)和NRRL YB-1952(美国农业研究菌种保藏中心(ARSCulture Collection))。还有其他适合作为宿主细胞的酿酒酵母菌株DBY746、[Alpha][Eta]22、S150-2B、GPY55-15Ba、CEN.PK、USM21、TMB3500、TMB3400、VTT-A-63015、VTT-A-85068、VTT-c-79093及其衍生物以及酵母属菌种1400、424A(LNH-ST)、259A(LNH-ST)及其衍生物。
发酵生物可以是表达本发明的一种或多种异源木聚糖酶变体(例如，本文所述的任何一种或多种木聚糖酶变体)的宿主细胞。还涵盖了将考虑用于本文所述的工艺、方法、酶共混物、或组合物的任何一种或多种木聚糖酶变体用于通过发酵生物或宿主细胞表达。
在一个实施例中是包含编码一种或多种木聚糖酶变体(例如，木聚糖酶)(例如，本文所述的任何木聚糖酶)的异源多核苷酸的重组宿主细胞(例如，酵母宿主细胞，如酵母属的菌株，例如酿酒酵母)。
在一个实施例中，重组酵母宿主细胞包含编码一种或多种木聚糖酶变体的异源多核苷酸，其中该多核苷酸包含核苷酸序列，由其组成或基本上由其组成，或为包含如下核苷酸序列，由其组成或基本上由其组成的多核苷酸，该核苷酸序列与SEQ ID NO:1的多肽具有至少70％同一性、至少71％同一性、至少72％同一性、至少73％同一性、至少74％同一性、至少75％同一性、至少76％同一性、至少77％同一性、至少78％同一性、至少79％同一性、至少80％同一性、至少81％同一性、至少82％同一性、至少83％同一性、至少84％同一性、至少85％同一性、至少86％同一性、至少87％同一性、至少88％同一性、至少89％同一性、至少90％同一性、至少91％同一性、至少92％同一性、至少93％同一性、至少94％同一性、至少95％同一性、至少96％同一性、至少97％同一性、至少98％同一性、或至少99％同一性，该多肽具有木聚糖酶活性。
发酵生物可以是表达编码除了本发明的木聚糖酶之外的酶的异源多核苷酸的宿主细胞，或者是表达除了本发明的木聚糖酶之外的此类酶的宿主细胞。
含淀粉材料
根据本发明可以使用任何适合的含淀粉材料。通常基于所希望的发酵产物来选择起始材料。适合在本发明的工艺中使用的含淀粉材料的实例包括全谷物、玉米、小麦、大麦、黑麦、蜀黍、西米、木薯、木薯粉、高粱、稻、豌豆、豆类、或甘薯、或其混合物、或者由其衍生的淀粉、或谷类。还考虑了糯型(waxy type)与非糯型(non-waxy type)的玉米与大麦。在优选的实施例中，用于生产发酵产物的方法中的含淀粉材料，其中该发酵产物是乙醇，是玉米或小麦。
发酵产物
术语“发酵产物”意指通过包括使用发酵生物进行的发酵步骤在内的工艺生产的产物。发酵产物可以是由发酵得到的任何物质。发酵产物可以是但不限于：醇(例如，阿拉伯糖醇、正丁醇、异丁醇、乙醇、甘油、甲醇、乙二醇、1,3-丙二醇[丙二醇]、丁二醇、丙三醇、山梨醇和木糖醇)；(例如，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、以及十二烷)、环烷烃(例如，环戊烷、环己烷、环庚烷、以及环辛烷)、烯烃(例如，戊烯、己烯、庚烯、以及辛烯)；氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸、丝氨酸、以及苏氨酸)；气体(例如，甲烷、氢气(H2)、二氧化碳(CO2)、以及一氧化碳(CO))；异戊二烯；酮(例如，丙酮)；有机酸(例如，乙酸、醋酮酸、己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、2,5-二酮-D-葡糖酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、戊二酸、3-羟基丙酸、衣康酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、草酸、草酰乙酸、丙酸、琥珀酸和木糖酸)；和聚酮化合物。
在一个实施例中，发酵产物是一种醇。术语“醇”涵盖含有一个或多个羟基部分的物质。醇可以是但不限于：正丁醇、异丁醇、乙醇、甲醇、阿拉伯糖醇、丁二醇、乙二醇、甘油、丙三醇、1,3-丙二醇、山梨醇、木糖醇。参见例如，Gong等人,1999,Ethanol productionfrom renewable resources[由可再生资源生产乙醇]，在Biochemical Engineering/Biotechnology[生化工程/生物技术进展]中，Scheper,T.,编辑，Springer-Verlag BerlinHeidelberg,Germany[施普林格出版社柏林海德堡，德国]，65:207-241；Silveira和Jonas,2002,Appl.Microbiol.Biotechnol.[应用微生物学与生物技术]59:400-408；Nigam和Singh,1995,Process Biochemistry[生物化学工艺]30(2):117-124；Ezeji等人,2003,World Journal of Microbiology and Biotechnology[世界微生物学和生物技术杂志]19(6):595-603。在一个实施例中，发酵产物是乙醇。
优选地，本发明的工艺用于生产醇，如乙醇。根据本发明获得的发酵产物(如乙醇)可以用作典型地与汽油共混的燃料。然而，在乙醇的情况下，它还可以用作饮用乙醇。
回收
可以使用本领域已知的任何方法，任选地从发酵培养基中回收发酵产物(例如，乙醇)，该方法包括但不限于色谱法、电泳程序、差别溶解度、蒸馏或提取。例如，通过常规蒸馏方法从经发酵的纤维素材料或经发酵的含淀粉材料分离并纯化醇。作为另一个实例，可以通过微滤或膜过滤技术从发酵培养基中提取所希望的发酵产物。可以获得纯度高达约96vol.％的乙醇，其能用作，例如，燃料乙醇、饮用乙醇(即，可饮用的中性含酒精饮料)，或工业乙醇。
湿磨工艺
将玉米籽粒湿磨以打开籽粒并将籽粒分离成其四种主要成分：淀粉、胚芽、纤维和谷蛋白。
湿磨工艺可以在研磨间显著变化，然而常规的湿磨通常包括以下步骤：
1.浸渍
2.碾磨
3.分离成包含以下的流：
i)胚芽；以及ii)纤维、淀粉和谷蛋白
4.精细碾磨
5.洗涤纤维、加压并干燥
6.淀粉/谷蛋白分离，以及
7.洗涤淀粉。
浸渍、碾磨并分离胚芽
通过在约50℃(如约45℃至60℃之间)的温度，在水中浸泡约30分钟至约48小时(优选地30分钟至约15小时，如约1小时至约6小时)之间而软化玉米籽粒。在浸渍期间，籽粒吸水，从而将其水分含量从15％增加至45％并使尺寸增加超过一倍。任选地向水中添加例如0.1％二氧化硫(SO2)和/或NaHSO3以防止细菌在温暖环境中过度生长。随着玉米膨胀并软化，浸渍水的温和酸度开始使玉米内的谷蛋白键松散并释放淀粉。玉米籽粒浸渍后，通常通过粗碾磨步骤将这些玉米籽粒裂开以释放胚芽。胚芽含有玉米油。基本上通过使不含其他物质的胚芽段在密切受控的条件下“漂浮(floating)”而将胚芽与淀粉、谷蛋白和纤维的较重密度的混合物分离。这一方法用于消除痕量的玉米油在后面的加工步骤中的任何不利影响。随后，可对胚芽进行干燥并且提取油。在分离胚芽后，通常对包含纤维、淀粉和谷蛋白(蛋白质)的碾磨的籽粒物质进行精细碾磨步骤。
洗涤纤维、加压并干燥
为了得到最大的淀粉和谷蛋白回收同时将终产物中的任何纤维保持为绝对最小值，在加工期间必须从纤维中洗涤出游离淀粉和谷蛋白。因此，对精细碾磨的籽粒物质进行纤维洗涤程序。由此在筛选(洗涤)期间将游离淀粉和谷蛋白与纤维分离，并作为研磨淀粉收集。然后加压剩余的纤维以降低水含量。
为了得到最大的淀粉和谷蛋白回收同时将终产物中的任何纤维保持为绝对最小值，在加工期间必须从纤维级分中洗涤出游离淀粉和谷蛋白。收集纤维，并使其成浆液并过筛，通常在浸泡、碾磨和从玉米籽粒中分离出胚芽之后，以回收玉米籽粒物质中任何残留的淀粉或谷蛋白。该加工在本文中称为纤维洗涤程序/步骤。
分离淀粉谷蛋白
将来自纤维洗涤步骤的淀粉-谷蛋白悬浮液(称作研磨淀粉)分离成淀粉和谷蛋白。与淀粉相比，谷蛋白具有较低的密度。通过使研磨淀粉穿过离心机而容易地旋出谷蛋白。
洗涤淀粉
来自淀粉分离步骤的淀粉浆液含有一些不溶性蛋白和许多的可溶物。在可以生产顶级品质的淀粉(高纯度淀粉)之前，必须将其去除。在水力旋流器中，将仅剩余1％或2％蛋白质的淀粉稀释，洗涤8至14次，重新稀释并再次洗涤，以去除最后痕量的蛋白质并产生高品质淀粉，典型地纯度大于99.5％。
湿磨的产物：可以使用湿磨生产(但不限于)玉米浸出液、玉米谷蛋白饲料、胚芽、玉米油、玉米谷蛋白粉、玉米淀粉、改性玉米淀粉、糖浆(例如玉米糖浆)、以及玉米乙醇。
本发明的一个方面提供了在湿磨工艺中用来增加可以从玉米籽粒获得的总淀粉产率和/或谷蛋白产率的方法，该方法包括：使玉米籽粒或玉米籽粒的级分、特别是富含纤维级分，与有效量的本发明的木聚糖酶变体以及任选地一种或多种水解酶接触。
在另一个特定实施例中，本发明提供了在湿磨工艺中用来增加可以从玉米籽粒获得的总淀粉产率和/或谷蛋白产率的方法，该方法包括以下步骤：
a)将这些玉米籽粒浸泡在水中，以产生浸泡的籽粒；
b)将这些浸泡的籽粒碾磨，以产生碾磨的籽粒；
c)从这些碾磨的籽粒中分离胚芽，以产生包含纤维、淀粉和谷蛋白的玉米籽粒物质；以及
d)对该玉米籽粒物质进行纤维洗涤程序，从而将淀粉和谷蛋白从该纤维中分离出来；
其中在步骤d)之前或期间存在/添加本发明的至少一种木聚糖酶变体。
该方法可以进一步包括以下步骤：
e)将该淀粉从该谷蛋白中分离出来；以及任选地
f)洗涤该淀粉。
任选地，对来自步骤c)的包含纤维、淀粉和谷蛋白的玉米籽粒物质进行进一步的碾磨步骤，优选在步骤d)中的纤维洗涤程序之前进行精细碾磨步骤。
在一个实施例中，在对玉米籽粒物质进行纤维洗涤程序的步骤之前或优选期间，将所述玉米籽粒或所述玉米籽粒的富含纤维级分任选地与所述一种或多种水解酶混合。
在一个实施例中，适合用于在本发明的方法中使用的水解酶包含一种或多种选自由以下组成的组的酶：纤维素酶(EC 3.2.1.4)、木聚糖酶(EC 3.2.1.8)、阿拉伯呋喃糖苷酶(EC 3.2.1.55(非还原性末端α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶)；EC 3.2.1.185(非还原性末端β-L-阿拉伯呋喃糖苷酶)、纤维二糖水解酶I(EC 3.2.1.150)、纤维二糖水解酶II(E.C.3.2.1.91)、纤维二糖苷酶(E.C.3.2.1.176)、β-葡糖苷酶(E.C.3.2.1.21)、β-木糖苷酶(EC 3.2.1.37)以及蛋白酶(E.C 3.4)。
优选地，这些酶选自纤维素酶。
在一个实施例中，这些水解酶包含一种或多种纤维素酶。这些纤维素酶可以至少选自由以下组成的组：内切葡聚糖酶(EG)和纤维二糖水解酶(CBH)。更特别地，一种或多种纤维素酶包含一种或多种选自由以下组成的组的酶：内切葡聚糖酶、纤维二糖水解酶I、纤维二糖水解酶II、或其组合。
在一个实施例中，这些水解酶进一步包含阿拉伯呋喃糖苷酶。阿拉伯呋喃糖苷酶可以选自由以下组成的组：GH43多肽、GH62多肽、GH51多肽、特别是GH62多肽。
在一个实施例中，一种或多种水解酶在具有纤维素酶背景的生物中表达，如里氏木霉。根据这些实施例，根据本发明定义的木聚糖酶和或阿拉伯呋喃糖苷酶多肽与来自木霉属的内源纤维素酶一起表达。
在一个实施例中，包含一种或多种水解酶的酶组合物可包含源自里氏木霉或特异腐质霉的纤维素酶。
在一个特别的实施例中，这些纤维素酶源自里氏木霉背景纤维素酶，并且具有源自烟曲霉的CBH I和CBH II。
在一个实施例中，一种或多种水解酶是纯化的。这些纯化的酶可用于本发明其他实施例中所述的酶组合物中。
在一个实施例中，一种或多种水解酶在液体组合物中。组合物可为均匀的或不均匀的。
在一个实施例中，一种或多种水解酶在固体组合物中。
在一个实施例中，与所述玉米籽粒物质的一个或多个级分混合的一种或多种水解酶的有效量在0.005-0.5kg酶蛋白(EP)/公吨(MT)进入该湿磨工艺的玉米籽粒之间，如0.010-0.5kg EP/MT玉米籽粒之间，如0.05-0.5kg/MT玉米籽粒、或0.075-0.5kg/MT、或0.1-0.5kg/MT玉米籽粒、或0.005-0.4kg/MT玉米籽粒、或0.01-0.4kg/MT玉米籽粒、或0.05-0.4kg/MT玉米籽粒、或0.075-0.4kg/MT玉米籽粒、或0.1-0.4kg/MT玉米籽粒、或0.005-0.3kg/MT玉米籽粒、或0.01-0.3kg/MT玉米籽粒、或0.05-0.3kg/MT玉米籽粒、或0.075-0.3kg/MT或0.1-0.3kg/MT玉米籽粒、或0.005-0.2kg/MT玉米籽粒、或0.010-0.2kg/MT玉米籽粒、或0.05-0.2kg/MT玉米籽粒、或0.075-0.2kg/MT、或0.1-0.2kg/MT玉米籽粒、或如0.075-0.10kg/MT玉米籽粒、或0.075-0.11kg/MT玉米籽粒之间。
在优选的实施例中，酶组合物包含获得自里氏木霉培养物的纤维素酶，如里氏木霉ATCC 26921的培养物。适合的纤维素酶是可获得的；例如来自诺维信公司，商品名为
在优选的实施例中，在对玉米籽粒物质进行纤维洗涤程序的步骤期间，将所述玉米籽粒或所述玉米籽粒的级分与包含包含本发明的木聚糖酶变体以及一种或多种水解酶的酶组合物混合。
在一个实施例中，允许所述玉米籽粒或所述玉米籽粒的级分与包含木聚糖酶变体以及一种或多种水解酶的所述酶组合物反应持续至少15分钟，如至少20分钟、至少25分钟、至少30分钟、至少35分钟、至少40分钟、至少45分钟、至少50分钟、至少55分钟、至少60分钟、至少70分钟、至少80分钟、至少90分钟、至少100分钟、至少110分钟或至少120分钟。
纤维洗涤程序中使用的特定设备可以变化，但是工艺的主要原理保持不变。
在一个实施例中，在所述纤维洗涤系统中的孵育温度在25℃和95℃之间，如在25℃和90℃、25℃和85℃、25℃和80℃、25℃和75℃、25℃和70℃、25℃和65℃、25℃和60℃、25℃和55℃、25℃和53℃、25℃和52℃、30℃和90℃、30℃和85℃、30℃和80℃、30℃和75℃、30℃和70℃、30℃和65℃、30℃和60℃、30℃和55℃、30℃和53℃、30℃和52℃、35℃和90℃、35℃和85℃、35℃和80℃、35℃和75℃、35℃和70℃、35℃和65℃、35℃和60℃、35℃和55℃、35℃和53℃、35℃和52℃、39℃和90℃、39℃和85℃、39℃和80℃、39℃和75℃、39℃和70℃、39℃和65℃、39℃和60℃、39℃和55℃、39℃和53℃、39℃和52℃之间。
在一个实施例中，包含一种或多种水解酶的酶组合物可以包含在里氏木霉中表达的纤维素酶和其他以纯化或半纯化形式添加到酶组合物中的水解酶。
在一个实施例中，一种或多种水解酶是纯化的。这些纯化的酶可用于本发明其他实施例中所述的酶组合物中。
在一个实施例中，一种或多种水解酶在液体组合物中。组合物可为均匀的或不均匀的。
在一个实施例中，一种或多种水解酶在固体组合物中。
在以下段落中进一步定义本发明：
段落1.一种亲本木聚糖酶的木聚糖酶变体，该木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
段落2.如段落1所述的木聚糖酶变体，该木聚糖酶变体与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比具有增加的热稳定性。
段落3.如段落1-2所述的木聚糖酶变体，其中所述增加的热稳定性使用TSA测量为至少0.5℃、至少1℃、至少1.5℃、至少2℃、至少2.5℃、至少3℃、至少3.5℃、至少4.0℃、至少4.5℃或至少5℃的增加的解链温度。
段落4.如段落1-2所述的木聚糖酶变体，其中所述增加的热稳定性使用n-DSF测量为至少0.5℃、至少1℃、至少1.5℃、至少2℃、至少2.5℃、至少3℃、至少3.5℃、至少4.0℃、至少4.5℃或至少5℃的增加的解链温度。
段落5.如前述段落中任一项所述的木聚糖酶变体，该木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540。
段落6.如段落5所述的木聚糖酶变体，其中所述变体在对应于以下位置的位置处包含以下取代中的一个或多个：SEQ ID NO:1的D9E、D11E、A18V、S19T、A20H、A20P、A24H、A24K、A25W、M28P、C40A、C40L、C40S、C40V、C60A、C60L、C60S、C60V、Q61K、Q61R、C69A、C69L、C69S、C69V、T70R、Q77E、A79C、S92D、S92N、A93S、A93T、D95N、D113T、A117C、A117S、N127D、C161L、C161S、C161V、N163H、N168G、A170S、S173Y、T180Q、G187K、G187L、G187S、S190E、D192E、T211H、S214E、S214Q、S214Y、T215I、T215K、T215V、H219I、H219V、V234P、C243L、C243S、C243V、W250Y、A252S、N260H、L281V、S282N、A286E、A286S、Q314A、H334D、A340G、V350L、N355G、L356M、H358D、H358T、T366I、T366V、C375A、C375L、C375S、C375V、Q384A、Q385C、Y386G、S389H、S389V、Y391V、V393H、V393R、G394A、G394D、G394Q、N395D、C396A、C396L、C396A、C396S、C396V、D446T、R459V、C468A、C468L、C468S、C468V、I469T、D470A、D470K、D470T、D470V、L471R、A472I、A472L、S473G、S473K、N474G、N476D、N476N、T477K、T477V、L478N、L478P、T480L、T480N、S481A、R483V、L484D、L484K、L484S、W495E、W495I、W495S、Q496E、Q496W、Q496R、V497D、V497E、V497P、V497W、V498I、A499L、A499Y、V500T、S501E、S501N、G503L、C522A、C522S、C522V、D525L、G526T、N527H、S528H、N529T、L530R、C540A、C540L、C540S以及C540V。
段落7.如前述段落中任一段所述的变体，其中该变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L；
V45N；
V45I；
V45T；
V45C；
L149R；
V258P；
V258R；
A276S；
A276C；
A276Q；
A276F；
A276N；
A276T；
A276Y；
A364G；
A364A；
S388A；
S388H；
S388L；
S388R；
V45L+L149R；
V45N+L149R；
L149R+A364G；
V258P+A276Q；
V258P+A276S；
A25W+L149R；
V45L+A276S；
A25W+A276S；
V45L+A276Q；
V45L+V258P；
A25W+V258P；
A25W+A276Q；
L149R+W250Y；
V45L+S388K；
V45L+A364G；
V45N+V258P；
V258P+S388K；
A25W+V45L；
A276Q+S388K；
W250Y+A276Q；
A276S+S388K；
A276Q+L281V；
W250Y+A276S；
A25W+S388K；
A276S+L281V；
G187S+A276Q；
S92D+A276S；
L149R+V258R；
V45N+S388K；
A25W+A364G；
V258P+L281V；
V258R+A276S；
G187S+A276S；
G187K+A276S；
V45L+S92D；
V45L+L281V；
V45N+W250Y；
V258R+A276Q；
V45L+V258R；
W250Y+S388K；
V45N+G187K；
A25W+V258R；
G187K+S388K；
A25W+S92D；
L281V+S388K；
V45N+V258R；
L281V+A364G；
S92D+A364G；
A25W+G187S；
A25W+G187K；
W250Y+V258P；
S92D+V258P；
G187K+W250Y；
V45N+S92D；
G187S+A364G；
G187S+L281V；
G187S+S388K；
G187S+V258R；
S92D+G187S；
V45L+D11E；
L149R+S388K；
L149R+D11E；
A364G+D11E；
S388K+D11E；
V45L+L149R+V258P；
V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+W250Y；
V45L+L149R+G187S；
V45L+L149R+S282N；
V45L+S92D+L149R；
V45L+L149R+A252S+H334D；
V45L+L149R+S190E+D446T；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+L149R+L281V+A364G；
L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；
V45L+L149R+G187K+A364G；
V45L+L149R+G187S+A364G；
V45L+L149R+W250Y+A364G；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+A93S+L149R+V234P+A252S；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+L149R+S190E+D446T+R459V；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q；
V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G；
A25W+V45N+L149R+V258P+A276S；
V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G；
A24K+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G；
V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G；
V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276Q+V350L+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A364G；
A25W+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187L+A276Q+A364G；
A25W+V45L+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258R+A364G；
V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G；
V45L+S92D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A364G；
V45L+D113T+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258R+A364G
V45L+L149R+V258R+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187K+V258R+A364G；
V45L+L149R+V258R+S282N+A364G；
V45L+L149R+V258R+L281V+A364G；
V45L+S92N+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G+S388K；
V45L+S92N+L149R+V258R+A364G；
A25W+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D+A340G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D+A340G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S388K；
V45L+A93S+L149R+V234P+A252S+H334D；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G；
V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45N+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286E；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V；
A25W+V45L+D113T+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286S；
V45L+L149R+G187L+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+V350L+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G+S388K；
A25W+V45L+S92D+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187L+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+S92D+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+D113T+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+Q314A+A364G；
A25W+V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S；
D9E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+T180Q+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A286S+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+V258P+A276S；
A25W+V45L+T70R+L149R+V258P+A276S；
V45L+L149R+N168G+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+S173Y+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+W250Y+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+N127D+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A286E+A364G；
A25W+V45L+A117S+L149R+V258P+A276S；
A24K+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G；
V45L+A117S+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+N260H+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187S+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+V350L；
A25W+V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S；
V45N+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S282N；
A25W+V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G；
A25W+V45L+L149R+T215V+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+T215I+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+T211H+V258P+A276S；
V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G；
A25W+V45L+D113T+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45N+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219I+V258P+A276S；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S；
V45L+L149R+A276Q+L281V+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S；
D11E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187L+A276Q+A364G；
V45N+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187K+V258P+A276S；
A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+L149R+N163H+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+V350L+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+N355G；
A25W+V45L+S92D+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+N355G+A364G；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45N+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
A25W+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K；
V45N+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276Q+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+H358T+A364G；
V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K；
D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G+S388K；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G；
V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+H358T+A364G；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+H358T+A364G；
V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G；
V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+H358T+A364G；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G；
V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+Q314A+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+H358T+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276Q+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45N+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+L281V+A364G；
D11E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
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A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G；
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V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+L281V+A364G；
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A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G；
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A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G；
D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+L281V+A364G；
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A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
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M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
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V45L+L149R+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K；
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A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G；
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V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+H358T+A364G；
V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+H358T+A364G；
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V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
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V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+D470T；
V45L+A79C+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
A25W+V45L+A79C+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+Q61K+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A79C+D95D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+Q77E+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K；
V45L+T70R+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+H358T+A364G+S388K；
M28P+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
D9E+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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D11E+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K；
D11E+A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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A25W+V45L+Q61R+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+L281V+A364G；
D9E+A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388R；
V45L+Q61R+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45L+S92D+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+V350L+A364G；
V45L+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+H219I+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214E+T215V+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H；
A25W+V45L+L149R+S214E+T215I+V258P+A276S+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+G187S+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+G187L+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A79C+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+T215K+V258P+A276S+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+N355G+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+Q314A+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+D192E+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H+D470T；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+D192E+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S473G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q385C+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470A+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
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D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
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A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
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V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Y391V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T480N；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+A499L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V；
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V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Y386G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S501E；
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V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A+R483V；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T+L530R；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366I+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D+D470T；
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V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S528H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496R；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366V+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366I+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L484S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V498I；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476D+R483V；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N395D+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V497P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N527H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496Q；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+N476N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478N+R483V；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V497P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+A499L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Y391V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+S501E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+N529T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+S501N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S481S+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478P+R483V；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477V；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+N527H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496E；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V500T；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G526T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G503L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A472L；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V497W；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+W495E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366I+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393H+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S+R483V；
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V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496E；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S528H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S501N；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+A499L；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496E+L530R；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V498I+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501N+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477V+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N+L530R；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500V+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V500V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S501E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+D525L+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G526T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N527H+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K+L530R；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501E+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499L+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A472I+L530R；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+N527H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480N+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389H+D470T+L530R；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V500T；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+G503L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+G526T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S528H+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+I469T+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N529T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+G503L+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V497P+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N+R483V；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497W；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Y386G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+N395D+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214E+T215I+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214E+T215I+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468V+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243V+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468L+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375V+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468S+D470T+R483V；
V45L+C60L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+C69L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+C60A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243L+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+C60S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+C69A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+C161S+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+C69V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+C60V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375S+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540A；
V45L+C69S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375L+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540L；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C522S；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540S；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396S+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396A+D470T+R483V；
C40L+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
C40A+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
C40S+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
C40V+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396V+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+C161V+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396L+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+C161L+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C522A；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243S+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C522V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；或
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V。
段落8.如前述段落中任一段所述的木聚糖酶变体，其中该变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A286E+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394Q+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+V393H+D470T+R483V；
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V45L+Q61K+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+Q384A+S388K+G394A+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496R；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+W495E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Y391V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480L+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481S+R483V；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+C243V+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476D+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+Q496E；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P+R483V；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484K
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N474G+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L484D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S528H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+S501N；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+A499L；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K+L530R；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V498I；
V45L+A79C+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480N+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T+L530R；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389H+D470T+L530R；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388L+D470T+R483V；
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V45L+A79C+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C468L+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366I+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
D11E+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N529T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+G503L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S528H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+Q496R；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K+D470T；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+T366V+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S473K；
V45L+A79C+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S481A+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388R+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+N260H+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N474G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+S501N；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+G187S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
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D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q385C+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V+D470T；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
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V45L+C60L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+C69L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+N476N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N395D+D470T；
A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+L478N；
V45L+C60S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+C69A+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+T70R+A117S+L149R+C161S+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
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V45L+C69V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+D525L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+V500T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496R；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+A499Y；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+T480L；
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V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
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V45L+C60V+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
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M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470V+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496E；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+W495I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470K+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V500V；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Y391V+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T477V；
A25W+V45L+A79C+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394Q；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+Q496Q；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375A+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+D192E+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A472L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q385C+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388H+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+T480N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+V497P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+A499L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S501N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Q384A+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+C375S+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388L+D470T+R483V；
V45L+A79C+S92D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540A；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A；
V45L+C69S+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V498I；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
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V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
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A25W+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+A364G；
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V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+D192E+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G；
V45L+A117S+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+W250Y+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+T215I+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N476D；
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A25W+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388A；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389H；
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D9E+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+Y391V；
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V45L+L149R+S214Q+V258P+A276Q+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T480N；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219I+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
C40S+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
C40V+V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A286E+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+A499L；
A25W+V45L+Q61K+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V+W495E；
A25W+V45L+A79C+L149R+V258P+A276S；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+V350L+A364G+S388K；
D11E+V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396V+D470T+R483V；
V45N+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+H219V+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+S92D+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+L478P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S481A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+T211H+S214E+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+S214E+H219V+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S389V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+V393H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276Q+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+N127D+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+A472L；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+G187K+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V393R；
V45L+A117S+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366V+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
D11E+A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+H358T+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S501E；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S528H；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
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V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+C396L+D470T+R483V；
V45L+L149R+T180Q+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+D113T+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+A93S+L149R+V234P+A252S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H；
A25W+V45L+Q61R+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389H；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+T366I+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N474G；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+L281V+A364G；
D9E+A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A364G；
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V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+T480N；
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A25W+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+A93S+L149R+A252S+H334D；
V45L+L149R+A252S+H334D；
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V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
D9E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S481S；
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A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
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A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S；
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V45L+L149R+V258P+A276S+Q314A+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G；
V45L+L149R+S190E+D446T；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C522A；
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D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
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V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G；
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D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
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A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
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A25W+V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+A364G；
V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+A170S+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+Q61R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+T215V+V258P+A276S+A364G；
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A25W+V45L+L149R+S214E+T215I+V258P+A276S+A364G；
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V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+L281V+A364G；
D11E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+T215V+V258P+A276S+A364G；
D9E+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+Y391V；
V45L+A117S+L149R+N168G+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+D113T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286E；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V；
A25W+V45L+D113T+L149R+V258P+A276S；
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A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G；
A25W+V45L+L149R+T215I+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G；
V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
D9E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
M28P+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388A；
V45N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+T477K；
A25W+V45L+L149R+T180Q+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A286S；
A25W+V45L+L149R+G187S+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+V350L+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+A364G；
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D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
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A25W+V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+A364G；
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V45L+L149R+G187L+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+V350L+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+S92D+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187L+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S；
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V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T211H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+T70R+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+S92D+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+D113T+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+Q314A+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S389V；
A25W+V45L+Q61K+L149R+V258P+A276S；
D9E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+T180Q+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A286S+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+V258P+A276S；
A25W+V45L+T70R+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+N168G+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+S173Y+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+W250Y+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+S173Y+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+N127D+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A286E+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V500T；
A25W+V45L+A117S+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
D11E+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A79C+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
A24K+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G；
V45L+A117S+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+N260H+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+T211H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+N168G+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187S+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+V350L；
A25W+V45L+Q61R+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+G187L+S214E+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A276S+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187K+V258P+A276S+A364G；
V45N+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
V45L+L149R+V258P+N260H+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G；
V45L+S92D+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+S282N；
A25W+V45L+L149R+S173Y+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+A364G+S388K；
V45L+D113T+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+T215V+V258P+A276S；
V45L+L149R+N168G+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+A472L；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+S473K；
A25W+V45L+L149R+T215I+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+T211H+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q；
V45L+L149R+S214Q+T215V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+A499L；
V45L+L149R+V258P+A276S+V350L+A364G；
V45L+A79C+A117S+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+D113T+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45N+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219I+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+V498I；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+T70R+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G；
V45L+L149R+A170S+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S；
V45L+L149R+S214Y+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+L281V+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+H219V+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
D11E+A25W+V45L+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+N527H；
A25W+V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+G187L+A276Q+A364G；
V45N+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388H+D470T+R483V；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V+V497E；
A25W+V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+S282N+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+A276Q+Q314A+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258P+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G；
A25W+V45L+N127D+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+T477V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G503L；
A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+A276Q+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+G187L+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+N163H+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+L530R；
V45L+A117S+L149R+S214Q+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+G187K+V258P+A276S；
A25W+M28P+V45L+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45N+L149R+V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+N127D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A364G；
V45L+L149R+N163H+A276Q+L281V+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q385C+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+T215K+V258P+A276S+A364G；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+V258P+A364G；
M28P+V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+H358D+A364G+S388K；
V45L+T70R+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V+C540V；
V45L+L149R+N168G+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+N163H+V258P+A276S+H358T+A364G；
V45L+L149R+T215K+V258P+A276S+H358T+A364G；
A24K+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A286S+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+H219I+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+A170S+A276Q+A364G；
V45L+L149R+T180Q+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276Q+V350L+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R+T215K+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K+D470T；
V45L+L149R+V258P+A276S；
A25W+V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258P+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
A25W+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187L+A276Q+A364G；
A25W+V45L+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+N260H+A276Q+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258R+A364G；
V45L+L149R+N163H+A276Q+A364G；
V45L+S92D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+S173Y+A276Q+A364G；
V45L+S92D+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+L149R+L281V+A364G；
V45L+D113T+L149R+A276Q+A364G；
L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+G187S+V258R+A364G；
V45L+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+G187K+V258R+A364G；
V45L+L149R+V258P；
V45L+L149R+V258R+S282N+A364G；
V45L+L149R；
V45L+L149R+V258R+L281V+A364G；
V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
V45L+S92N+L149R+V258P+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A286E+H358D+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+N355G+A364G；
V45L+L149R+G187L+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G+S388K；
A25W+V45L+L149R+A276Q+V350L+A364G；
V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187K+A364G；
V45L+L149R+G187S+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Y386G+S388K+D470T+R483V；
V45L+L149R+W250Y；
V45L+S92N+L149R+V258R+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G+S388K；
V45L+L149R+G187S；
V45N+L149R；
V45L+L149R+S282N；
L149R+A364G；
Y386G；
V258P+A276Q；
V258P+A276S；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394D+D470T+R483V；
A25W+L149R；
V45L+A276S；
V45L+S92D+L149R；
A25W+A276S；
Q385C；
V45L+L149R+W250Y+A364G；
V45L+A276Q；
V45L+V258P；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+Y386G+S388K；
A25W+V258P；
A25W+A276Q；
L149R+W250Y；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+N355G+A364G；
V45L+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+H358T+A364G；
V45L+A364G；
V45N+V258P；
A276S；
V258P+S388K；
A25W+V45L；
A276Q+S388K；
A276C；
A276Q；
A276F；
W250Y+A276Q；
A79C；
A276S+S388K；
A276Q+L281V；
V45L+L149R+V258P+A276S+N355G+A364G；
A276N；
W250Y+A276S；
A25W+S388K；
A276S+L281V；
G187S+A276Q；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+N355G；
V45L；
S92D+A276S；
S19T；
L149R+V258R；
V45N+S388K；
A25W+V45L+S92D+L149R+A276Q+A364G；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+S501E
H358D；
A25W+A364G；
V258P+L281V；
L149R；
V45L+L149R+H219V+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W；
V258R+A276S；
V45N；
G187S+A276S；
G187K+A276S；
I469T；
V45L+S92D；
V45L+L281V；
V45N+W250Y；
V258R+A276Q；
V45L+V258R；
W250Y+S388K；
A25W+V45L+L149R+A276Q+N355G+A364G；
V45N+G187K；
A25W+V45L+L149R+S214E+V258P+A276S+Q314A+A364G；
S388A；
A276T；
A25W+V258R；
G187K+S388K；
A25W+S92D；
L281V+S388K；
V45N+V258R；
S388H；
S92D；
D525L；
S214Q；
L281V+A364G；
A364G；
S388L；
S388R；
S473G；
S92D+A364G；
A25W+G187S；
A25W+G187K；
W250Y+V258P；
S92D+V258P；
S389V；
A20H；
W495E；
G187K+W250Y；
Y386Y；
V393H；
G187L；
Q61K；
V45N+S92D；
G187S+A364G；
G187S+L281V；
G187S；
A286E；
A276Y；
V258P；
Q496E；
G394A；
V393R；
G187S+S388K；
T366V；
S389S；
S92N；
N527H；
Q384A；
V497D；
D470T；
A18V；
Q496Q；
Q496R；
S214E；
P362P；
S389H；
V258R；
A276D；
L281V；
V45I；
A117C；
N395N；
Y391Y；
A24H；
A472I；
D470K；
S473K；
S473S；
W495I；
V497E；
A24K；
V45T；
L471R；
A472L；
A20P；
N395D；
G394D；
G394Q；
G187S+V258R；
S92D+G187S；
V45C；
N476N；
G207G；
A364A；
D470A；
N474G；
D470V；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQ IDNO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过TSA测量而测量为至少0.5℃的增加的解链温度。
段落9.如前述段落中任一段所述的木聚糖酶变体，其中该变体包含以下取代或取代的组合中的至少一个：
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+Q61K+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+G394A+D470T；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+G394A+D470T+R483V；
V45L+A93T+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T+A499Y；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+Q384A+S388K+D470T+R483V；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T+R483V；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470T；
V45L+A79C+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K+D470T；
V45L+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+S473G；
V45L+T70R+D95N+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L356M+H358D+A364G+S388K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+D470A；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+L478N；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+N395D；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K+T477K；
V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+L281V+H358D+A364G+S388K；
D11E+V45L+A117S+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358D+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+L281V+A364G；
V45L+N127D+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+H358T+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+W250Y+V258P+A276S+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+A286E+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+A276S+S282N+A364G+S388K；
V45L+L149R+S214Q+V258P+A276S+H358T+A364G；
A25W+V45L+L149R+V258P+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A276S+A364G；
A25W+V45L+L149R+W250Y+A276Q+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A286E+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G+S388K；
V45L+L149R+V258P+L281V+A364G；
A25W+V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+V258P+A364G；
V45L+L149R+V258P+S282N+A364G；
V45L+L149R+A276Q+A364G；
V45L+L149R+A276S+A364G；
V45L+L149R；
V45L+L149R+A364G；
V45L+L149R+V258R+A364G；
V258P+A276Q；
V258P+A276S；
V45L+A276S；
V45L+A276Q；
L149R+W250Y；
V258P+S388K；
A276Q+S388K；
W250Y+A276Q；
A276S+S388K；
A276Q+L281V；
W250Y+A276S；
A276S+L281V；
G187S+A276Q；
V45L+L281V；
V45L；
L149R；
A79C；
V45N；
V45L+D11E；
L149R+S388K；
L149R+D11E；
A364G+D11E；
S388K+D11E；并且其中该变体具有木聚糖酶活性，并且其中该变体与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性，并且其中与SEQID NO:1的木聚糖酶相比，这些变体具有增加的热稳定性，该增加的热稳定性通过n-DSF测量而测量为至少0.5℃的增加的解链温度。
段落10.如前述段落中任一项所述的木聚糖酶变体，其中该亲本多肽与SEQ IDNO:1的多肽具有至少60％、例如至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、但小于100％的序列同一性。
段落11.如前述段落中任一项所述的木聚糖酶变体，其中所述亲本多肽包含SEQID NO:1的多肽或由其组成。
段落12.如前述段落中任一项所述的木聚糖酶变体，其中该取代选自由以下组成的组：A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y，条件是该取代的氨基酸残基与该位置处天然存在的氨基酸残基不同。
段落13.如前述段落中任一项所述的木聚糖酶变体，其中取代的数目为1-20个，例如1-10和1-5个，如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代。
段落14.一种多核苷酸，其编码如段落1-13中任一项所述的木聚糖酶变体。
段落15.一种核酸构建体，其包含如段落14所述的多核苷酸。
段落16.一种表达载体，其包含如段落14所述的多核苷酸。
段落17.一种宿主细胞，其包含如段落14所述的多核苷酸。
段落18.如段落17所述的宿主细胞，其中该宿主细胞是酵母细胞，特别是酵母属、如酿酒酵母。
段落19.一种产生如前述段落中任一项所述的木聚糖酶变体的方法，该方法包括在有益于产生该多肽的条件下培养如段落17或18所述的宿主细胞。
段落20.如段落19所述的方法，该方法进一步包括回收该多肽。
段落21.一种获得木聚糖酶变体的方法，该方法包括(a)在对应于以下位置的一个或多个位置处向亲本木聚糖酶引入取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，其中该木聚糖酶变体具有木聚糖酶活性，并且与SEQ ID NO:1具有至少60、例如至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％的序列同一性；以及(b)任选地回收该木聚糖酶变体。
段落22.如段落21所述的方法，该方法进一步包括(a)在对应于以下位置的一个或多个位置处的取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540，其中该木聚糖酶变体具有木聚糖酶活性，并且与SEQ ID NO:1具有至少60、例如至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％的序列同一性；以及(b)任选地回收该木聚糖酶变体。
段落23.一种全培养液配制品或细胞培养组合物，该全培养液配制品或细胞培养组合物包含如段落1-13中任一项所述的木聚糖酶变体。
段落24.一种组合物，其包含如段落1-13所述的木聚糖酶变体。
段落25.如段落24所述的组合物，其进一步包含选自由以下组成的组的一种或多种酶：纤维素酶、半纤维素酶、纤维素酶(EC 3.2.1.4)、木聚糖酶(EC 3.2.1.8)、阿拉伯呋喃糖苷酶(EC 3.2.1.55(非还原性末端α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶)；EC 3.2.1.185(非还原性末端β-L-阿拉伯呋喃糖苷酶)、纤维二糖水解酶I(EC 3.2.1.150)、纤维二糖水解酶II(E.C.3.2.1.91)、纤维二糖苷酶(E.C.3.2.1.176)、β-葡糖苷酶(E.C.3.2.1.21)、β-木糖苷酶(EC 3.2.1.37)及其组合。
段落26.一种用于在湿磨工艺中增加玉米籽粒的淀粉产率和/或谷蛋白产率的方法，该方法包括使玉米籽粒或这些玉米籽粒的级分、特别是富含纤维级分，与有效量的如段落1-13所述的木聚糖酶变体以及任选地一种或多种水解酶接触。
段落27.如段落26所述的方法，该方法包括以下步骤：
a)将这些玉米籽粒浸泡在水中，以产生浸泡的籽粒；
b)将这些浸泡的籽粒碾磨，以产生碾磨的籽粒；
c)从这些碾磨的籽粒中分离胚芽，以产生包含纤维、淀粉和谷蛋白的玉米籽粒物质；以及
d)对该玉米籽粒物质进行纤维洗涤程序，从而将淀粉和谷蛋白从该纤维中分离出来；
其中在步骤d)之前或期间存在/添加至少一种如段落1-13所述的木聚糖酶变体。
段落28.如段落27所述的方法，该方法进一步包括以下步骤：
e)将该淀粉从该谷蛋白中分离出来；以及任选地
f)洗涤该淀粉。
段落29.如段落26-28中任一项所述的方法，其中该一种或多种水解酶包含一种或多种纤维素酶。
段落30.如段落29所述的方法，其中该一种或多种纤维素酶包含一种或多种选自由以下组成的组的酶：内切葡聚糖酶(EG)和纤维二糖水解酶(CBH)。
段落31.如段落30所述的方法，其中该一种或多种纤维素酶包含一种或多种选自由以下组成的组的酶：内切葡聚糖酶、纤维二糖水解酶I、纤维二糖水解酶II、或其组合。
段落32.如段落27-31中任一项所述的方法，其中对来自步骤c)的包含纤维、淀粉和谷蛋白的玉米籽粒物质进行进一步的碾磨步骤，优选在步骤d)中的纤维洗涤程序之前进行精细碾磨步骤。
段落33.如前述段落26-32中任一项所述的方法，其中与所述玉米籽粒物质的一个或多个级分混合的一种或多种水解酶的有效量在0.005-0.5kg酶蛋白/公吨进入该湿磨工艺的玉米籽粒之间。
段落34.如段落1-13所述的木聚糖酶变体在湿磨工艺中用来增加玉米籽粒的淀粉产率和/或谷蛋白产率的方法中的用途。
段落35.一种用于从含淀粉材料生产发酵产物的工艺，该工艺包括以下步骤：
i)使用产碳水化合物源的酶，在低于初始糊化温度的温度下，将含淀粉材料糖化；
ii)使用发酵生物进行发酵；
其中至少一种或多种如段落1-13所述的木聚糖酶变体在发酵或同时糖化和发酵期间存在或添加。
段落36.一种用于从含淀粉材料生产发酵产物的工艺，该工艺包括以下步骤：(a)在高于含淀粉材料的初始糊化温度下，在α-淀粉酶的存在下，液化所述含淀粉材料；(b)使该液化的材料糖化；以及(c)用发酵生物进行发酵；其中步骤(b)在至少一种葡糖淀粉酶和如段落1-13中任一项所述的变体α-淀粉酶的存在下进行。
段落37.如段落35-36中任一项所述的工艺，其中同时进行糖化和发酵。
段落38.如段落35-37中任一项所述的工艺，其中如段落18所述的宿主细胞作为发酵生物应用。
段落39.如段落38所述的工艺，其中该宿主细胞进一步表达葡糖淀粉酶。
段落40.如段落35-39中任一项所述的工艺，其中该含淀粉材料是玉米，并且该发酵产物是乙醇。
实例
实例1：通过定点诱变构建变体
定点变体是构建自包含根据本发明的特定取代的金黄杆菌属物种10696木聚糖酶(SEQ ID NO:1)。SEQ ID NO:2编码SEQ ID NO:1的金黄杆菌属物种10696木聚糖酶。使用PCR以及正确地设计的诱变寡核苷酸(其在所得序列中引入所希望的突变)，通过传统的DNA片段克隆制得这些变体(Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual[分子克隆：实验室手册],第2版,冷泉港(Cold Spring Harbor),1989)。对应于所需的一个或多个突变位点侧翼的DNA序列设计诱变的寡核苷酸，其由限定插入/缺失/取代的DNA碱基对分离，并且购自寡核苷酸的供应商，如千年基因公司(Macrogen,Inc.)。
实例2：培养物上清液样品中的蛋白质热解折叠分析(TSA，热转变测定)
通过在4℃下以3000Xg离心30min来澄清在96孔板(MicroAmpR快速96孔板，应用生物系统公司(Applied Biosystems))中生长的培养物上清液。在96孔PCR板中，将预澄清的上清液(5μl)与报告染料溶液(2.5μl)[125μl MilliQ水中的1μl宝石橙(Sypro orange)(S5692，西格玛公司(Sigma))]混合。通过添加22.5μl的稀释缓冲液[通过在1L的Milli-Q水中添加4.1g的乙酸钠(西格玛公司，S2889)，并且使用乙酸将pH调节至4.0制成乙酸钠缓冲液(50mM)]，将最终反应体积补至30μl。使用板式密封机(MicroAmpR光学粘膜，应用生物系统公司)将板密封，并且保存在TSA仪器中。在每次运行中，将纯化的木聚糖酶-WT和培养物上清液-WT用作对照。表1中的结果显示出相对于野生型木聚糖酶(SEQ ID NO:1)，这些木聚糖酶变体具有改善的热稳定性。
表1：SEQ ID NO:1的木聚糖酶变体的TSA数据
实例3：使用纳米-差示扫描荧光测定(DSF)的木聚糖酶变体的热稳定性
通过在4℃下以3000Xg离心(5424R，艾本德公司(Eppendorf))30min来澄清在96孔板中生长的培养物上清液。用在1.5ml艾本德管(MCT-15-A，AxygenR)中的稀释缓冲液将由此获得的澄清的上清液稀释5倍。稀释缓冲液：通过在1L的Milli-Q水中添加4.1g的乙酸钠(西格玛公司，S2889)，并且使用乙酸将pH调节至4.0制成乙酸钠缓冲液(50mM)。将稀释的样品以12,000Xg进行离心持续2min以去除形成的任何沉淀物。通过将毛细管浸入样品中，将澄清的上清液填充到纳米-DSF玻璃毛细管(PR-C002，纳米温度技术公司(NanotemperTechnologies))中，并放置在纳米-DSF仪器(Prometheus NT.48，纳米温度技术公司)的槽中。一式三份地分析每个样品。因此，在单次运行中，在48个毛细管中分析了总共16个样品。在每次运行中，将纯化的木聚糖酶-WT和培养物上清液-WT用作对照。以1.5℃/min的升温速度从25℃-65℃扫描样品。使用由纳米温度技术公司提供的内置软件从由原始数据绘制的一阶导数曲线中获得解链温度(Tm)。
木聚糖酶变体的Tm和野生型木聚糖酶(SEQ ID NO:1)的Tm在下表2中呈现。表2中的结果显示出相对于野生型木聚糖酶(SEQ ID NO:1)，这些木聚糖酶变体具有改善的热稳定性。
表2：使用纳米-DSF的SEQ ID NO:1的木聚糖酶变体的热稳定性
实例4：通过纳米-差示扫描荧光测定(DSF)的纯化的木聚糖酶变体的热稳定性
使用纳米-DSF测量纯化的木聚糖酶变体的解链温度(Tm)。使用50mM乙酸钠在pH4.0下将纯化的蛋白质稀释至100ppm。通过在1L的Milli-Q水中添加4.1g的乙酸钠(西格玛公司，S2889)，并且使用乙酸将pH调节至4.0制备乙酸钠缓冲液(50mM)。通过将毛细管浸入样品中，将稀释的样品填充到n-DSF玻璃毛细管(PR-C002，纳米温度技术公司)中，并放置在n-DSF仪器(Prometheus NT.48，纳米温度技术公司)的槽中。一式三份地分析每个样品。因此，在单次运行中，在48个毛细管中分析了总共16个样品。在每次运行时，将纯化的木聚糖酶-WT用作对照。以1.5℃/min的升温速度从25℃-65℃扫描样品。使用由纳米温度技术公司提供的内置软件从由原始数据绘制的一阶导数曲线中获得Tm。
木聚糖酶变体的Tm和野生型木聚糖酶的Tm在下表3中呈现。表3中的结果显示出相对于野生型木聚糖酶(SEQ ID NO:1)，这些木聚糖酶变体具有改善的热稳定性。
表3：使用纳米-DSF的SEQ ID NO:1的纯化的木聚糖酶变体的热稳定性
实例5：在高二氧化硫下的纯化的木聚糖酶变体的热稳定性
在该实验中，对木聚糖酶变体和野生型木聚糖酶在高二氧化硫存在下的热稳定性进行测试。
热稳定性筛选测定通常包括在玉米纤维提取物中孵育酶(木聚糖酶变体)的酶应激测试，随后是在细纤维中孵育应激酶的活性测试。在第一阶段，在Infors Multitron Pro中，在应用相关条件(pH 4.0，温度48℃-52℃)下，在纤维提取物中孵育酶。将板以600rpm混合，并且将0.5mL的等分试样移液至96飞世尔公司(Fisherbrand)深孔板中，并在4℃下储存直到进一步使用。将这些样品转移至含有2.5mL的3％干固体玉米细纤维的飞世尔科技公司(Fisher Scientific)24孔板中。将样品充分涡旋，并且放置在Infors Multitron Pro中，并以600rpm，在48℃下孵育2小时。
第二次孵育完成后，将样品在Avanti J-E离心机中在10℃下以3,500rpm离心10分钟。轻轻移去上清液，以免干扰沉淀的材料。通过向75uL的样品中添加125uL的二硝基水杨酸试剂(DNS)，确定上清液中还原糖的量。如果必要的话，在DNS反应前使用蒸馏水稀释样品。在伯乐公司(BioRad)的C1000 Touch PCR热循环仪中，将样品在95℃下孵育10分钟。可用的还原糖与DNS定量地反应，导致橙红色光谱增加(Miller,Analytical Chemistry[分析化学]1959)。将样品以3,500rpm离心30秒以收集冷凝液并且冷却至环境温度。然后使用多通道移液器将150uL的离心的样品转移至Nunc F 96孔板中。使用Tecan Infinite M1000读取560纳米(nm)处的吸光度。
通过添加1000ppm的二氧化硫，在52℃、pH 4.0下运行热稳定性测定持续两个小时。将500ppm/mL的木聚糖酶变体和野生型木聚糖酶添加至纤维提取物中。在完成向纤维提取物中添加酶后立即抽取样品，视为100％活性基线。孵育两个小时后，将所有样品添加至终浓度为100ppm/mL的玉米细纤维中。将细纤维在48℃、600rpm下孵育两个小时。孵育后，通过560nm处的吸光度确定这些还原性末端。一式三份地运行所有处理。纤维的吸光度值和保留活性在表4中报告，±标准偏差，n＝3。与野生型木聚糖酶(SEQ ID NO:1)相比，这些木聚糖酶变体显示出更高的热稳定性(增加的保留活性)。
表4：残余活性的结果
实例6：
纤维洗涤测定的方法描述
该测定包括在酶的存在下，在与该工艺相关的条件(pH 4，温度约50℃)下，并且经1至4hr之间的时间段，孵育从湿磨设备获得的湿纤维样品。孵育后，将纤维转移并且按压在筛(典型地为100微米或更小)上，然后通过该筛收集主要由分离的淀粉和谷蛋白组成的滤液。在筛上进行多次洗涤，并将洗涤液与初始滤液一起收集。然后将收集的滤液通过漏斗过滤器(具有0.45微米开口的玻璃过滤器)，以进一步将不溶性固体(淀粉和谷蛋白)与剩余滤液(主要为溶解的固体)分离。将这些保留的不溶性固体洗涤，然后烘干至干燥。称取不溶性干物质，然后分析淀粉含量。
在该实验中，根据总不溶性固体产率和淀粉产率，对木聚糖酶变体和野生型木聚糖酶的产物和性能进行测试。将具有8％干固体含量的湿磨纤维用总计300μg酶蛋白/克干固体底物处理，其中10％(30μg/g ds)为木聚糖酶，并且剩余的90％由背景纤维素酶组成。纤维素酶是通过里氏木霉的发酵产生的所有纤维素酶。在pH 4.0和50℃下孵育2hr，进行克规模纤维洗涤测定。这些结果在下表5中报告。与野生型木聚糖酶(SEQ ID NO:1)相比，这些木聚糖酶变体显示出优越的性能。
表5：残余活性的结果
实例7：
10-g纤维测定使用从湿磨中的玉米纤维样品获得的底物，在酶的存在下，在与该工艺相关的条件(pH 4，温度约50℃)下，并且经1至4hr之间的时间段，孵育该底物。孵育后，将纤维转移并且按压在超过75微米的筛上，然后收集主要由分离的淀粉和谷蛋白组成的滤液。在筛上进行多次洗涤，并将通过该筛的洗涤的材料与初始滤液一起收集。允许收集的滤液静置过夜，从而使不溶物沉降在烧瓶底部。通过真空吸出大部分上清液，然后将剩余的不溶物在50ml锥形管(3000rpm，持续10min)中离心，之后倾析上清液，留下湿的不溶性沉淀物。将湿的不溶性沉淀物冻干过夜至完全干燥。称取这一不溶性干物质以确定不溶物产率％(基于起始纤维底物重量计算)，并且在某些情况下分析淀粉含量以确定淀粉产率％。
在该实验中，称取含有11.6％水分的纤维至烧瓶中至重量为5克干固体，然后添加pH 4的乙酸钠缓冲液(约40mM)至含有8％干固体的最终浆液。将具有8％干固体含量的湿磨纤维用总计剂量为300微克的蛋白质/克纤维干固体的酶处理。一组(一式三份)未接受任何酶处理，并且仅在缓冲液(对照)中孵育。所有其他组均接受了含有270微克由里氏木霉发酵产生的总蛋白质(该蛋白质共混物包含由里氏木霉发酵产生的所有天然产生的纤维素酶)(纤维素酶共混组合物将包含在里氏木霉中表达的所有纤维素酶活性；例如，内切葡聚糖酶和纤维二糖水解酶。可替代地，商业共混物可获得自西格玛奥德里奇公司(SigmaAldrich)，Celluclast 1.5)加30微克的GH5_21木聚糖酶(野生型或变体)的实验共混物。表6显示出来自用不同变体和对照进行处理的不溶性固体产率的量(表示为起始纤维重量的百分比)。这些结果在下表6中报告。与野生型木聚糖酶(SEQ ID NO:1)相比，这些木聚糖酶变体显示出优越的性能。
表6：不溶性固体产率的结果
平均标准误差＝1.3％(ANOVA，n＝3)
*使用Dunnett方法，p值<0.05
实例8：
在该实验中，称取含有37.6％水分的纤维至烧瓶中至重量为5克干固体，然后添加pH 4的乙酸钠缓冲液(约40mM)至含有8％干固体的最终浆液。对于每克干固体重量纤维，向纤维浆液中均加入450微克由里氏木霉发酵产生的总蛋白质(该蛋白质共混物包含由里氏木霉发酵产生的所有天然产生的纤维素酶)(纤维素酶共混组合物将包含在里氏木霉中表达的所有纤维素酶活性；例如，内切葡聚糖酶和纤维二糖水解酶。可替代地，商业共混物可获得自西格玛奥德里奇公司，Celluclast 1.5)。然后向每个实验组(一式三份)添加50微克(每克干固体重量纤维)的GH5_21木聚糖酶(野生型或变体)。一组接受更高剂量的300微克的GH5_21变体之一，以确认剂量响应。表7显示出来自用不同变体和对照进行处理的淀粉产率的量(表示为起始纤维重量的百分比)。这些结果在下表7中报告。
表7：淀粉产率的结果
平均标准误差＝1.3％(ANOVA，n＝3)
*使用Dunnett方法，p值<0.05
实例9：
在该实验中，称取含有38.4％水分的纤维至烧瓶中至重量为10克干固体，然后添加pH 4的乙酸钠缓冲液(约40mM)至含有8％干固体的最终浆液。对于每克干固体重量纤维，向纤维浆液中均加入400微克由里氏木霉发酵产生的总蛋白质(该蛋白质共混物包含由里氏木霉发酵产生的所有天然产生的纤维素酶)(纤维素酶共混组合物将包含在里氏木霉中表达的所有纤维素酶活性；例如，内切葡聚糖酶和纤维二糖水解酶。可替代地，商业共混物可获得自西格玛奥德里奇公司，Celluclast 1.5)。然后向每个实验组(一式三份)添加25微克(每克干固体重量纤维)的GH5_21木聚糖酶(野生型或变体)。表8显示出来自用不同变体和对照进行处理的不溶性固体产率的量(表示为起始纤维重量的百分比)。这些结果在下表8中报告。
表8：不溶性固体产率的结果
本文描述和要求保护的本发明不限于本文披露的特定方面的范围，因为这些方面旨在作为本发明几个方面的说明。任何等同方面旨在处于本发明的范围之内。实际上，除了本文所示和描述的那些之外，本发明的各种修改因前述说明而对本领域的技术人员变得清楚。此类修改也旨在落入所附权利要求的范围内。在冲突的情况下，以包括定义的本披露为准。
Claims (15)
1.一种亲本木聚糖酶的木聚糖酶变体，该木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处包含取代：SEQ ID NO:1的45、149、364、258、276和388，并且其中所述变体具有木聚糖酶活性，并且其中所述变体与SEQ ID NO:1的多肽具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性序列同一性。
2.如权利要求1所述的木聚糖酶变体，该木聚糖酶变体与SEQ ID NO:1的木聚糖酶相比具有增加的热稳定性。
3.如权利要求1-2所述的木聚糖酶变体，其中所述增加的热稳定性使用TSA测量为至少0.5℃、至少1℃、至少1.5℃、至少2℃、至少2.5℃、至少3℃、至少3.5℃、至少4.0℃、至少4.5℃或至少5℃的增加的解链温度。
4.如前述权利要求中任一项所述的木聚糖酶变体，该木聚糖酶变体在对应于以下位置的一个或多个位置处进一步包含取代：SEQ ID NO:1的9、11、18、19、20、24、25、28、40、60、61、69、70、77、79、92、93、95、113、117、127、161、163、168、170、173、180、187、190、192、211、214、215、219、234、243、250、252、260、281、282、286、314、334、340、350、355、356、358、366、375、384、385、386、389、391、393、394、395、396、446、459、468、469、470、471、472、473、474、476、477、478、480、481、483、484、495、496、497、498、499、500、501、503、522、525、526、527、528、529、530和540。
5.如权利要求4所述的木聚糖酶变体，其中所述变体在对应于以下位置的位置处包含以下取代中的一个或多个：SEQ ID NO:1的D9、D11、A18、S19、A20、A24、A25、M28、C40、V45、C60、Q61、C69、T70、Q77、A79、S92、A93、D95、D113、A117、N127、L149、C161、N163、N168、A170、S173、T180、G187、S190、D192、T211、S214、T215、H219、V234、W250、A252、V258、N260、A276、L281、S282、A286、Q314、H334、A340、V350、N355、L356、H358、A364、T366、C375、Q384、Q385、Y386、S388、S389、Y391、V393、G394、N395、C396、D446、R459、C468、I469、D470、L471、A472、A472、S473、S473、N474、N476、T477、L478、T480、S481、R483、L484、W495、Q496、V497、V498、A499、V500、S501、G503、C522、D525、G526、N527、S528、N529、L530以及C540。
6.如权利要求5所述的木聚糖酶变体，其中所述变体在对应于以下位置的位置处包含以下取代中的一个或多个：SEQ ID NO:1的D9E、D11E、A18V、S19T、A20H、A20P、A24H、A24K、A25W、M28P、C40A、C40L、C40S、C40V、C60A、C60L、C60S、C60V、Q61K、Q61R、C69A、C69L、C69S、C69V、T70R、Q77E、A79C、S92D、S92N、A93S、A93T、D95N、D113T、A117C、A117S、N127D、C161L、C161S、C161V、N163H、N168G、A170S、S173Y、T180Q、G187K、G187L、G187S、S190E、D192E、T211H、S214E、S214Q、S214Y、T215I、T215K、T215V、H219I、H219V、V234P、C243L、C243S、C243V、W250Y、A252S、N260H、L281V、S282N、A286E、A286S、Q314A、H334D、A340G、V350L、N355G、L356M、H358D、H358T、T366I、T366V、C375A、C375L、C375S、C375V、Q384A、Q385C、Y386G、S389H、S389V、Y391V、V393H、V393R、G394A、G394D、G394Q、N395D、C396A、C396L、C396A、C396S、C396V、D446T、R459V、C468A、C468L、C468S、C468V、I469T、D470A、D470K、D470T、D470V、L471R、A472I、A472L、S473G、S473K、N474G、N476D、N476N、T477K、T477V、L478N、L478P、T480L、T480N、S481A、R483V、L484D、L484K、L484S、W495E、W495I、W495S、Q496E、Q496W、Q496R、V497D、V497E、V497P、V497W、V498I、A499L、A499Y、V500T、S501E、S501N、G503L、C522A、C522S、C522V、D525L、G526T、N527H、S528H、N529T、L530R、C540A、C540L、C540S以及C540V。
7.一种生产如权利要求1-6所述的木聚糖酶变体的方法，该方法包括在有益于产生该多肽的条件下培养宿主细胞，并且进一步包括回收该多肽。
8.一种获得木聚糖酶变体的方法，该方法包括(a)在对应于SEQ ID NO:1的位置45、149、364、258、276和388的一个或多个位置处向亲本木聚糖酶引入取代，其中该木聚糖酶变体具有木聚糖酶活性，并且与SEQ ID NO:1具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、但小于100％的序列同一性；以及(b)任选地回收该木聚糖酶变体。
9.一种组合物，该组合物包含如权利要求1-6所述的木聚糖酶变体。
10.一种用于在湿磨工艺中增加玉米籽粒的淀粉产率和/或谷蛋白产率的方法，该方法包括使玉米籽粒或这些玉米籽粒的级分、特别是富含纤维级分，与有效量的如权利要求1-6所述的木聚糖酶变体以及任选地一种或多种水解酶接触。
11.如权利要求10所述的方法，该方法包括以下步骤：
a)将这些玉米籽粒浸泡在水中，以产生浸泡的籽粒；
b)将这些浸泡的籽粒碾磨，以产生碾磨的籽粒；
c)从这些碾磨的籽粒中分离胚芽，以产生包含纤维、淀粉和谷蛋白的玉米籽粒物质；以及
d)对该玉米籽粒物质进行纤维洗涤程序，从而将淀粉和谷蛋白从该纤维中分离出来；
其中在步骤d)之前或期间存在/添加至少一种如权利要求1-6所述的木聚糖酶变体。
12.如权利要求11所述的方法，该方法进一步包括以下步骤：
e)将该淀粉从该谷蛋白中分离出来；以及任选地
f)洗涤该淀粉。
13.如权利要求10-12中任一项所述的方法，其中该一种或多种水解酶包含一种或多种纤维素酶。
14.如权利要求13所述的方法，其中该一种或多种纤维素酶包含一种或多种选自由以下组成的组的酶：内切葡聚糖酶(EG)和纤维二糖水解酶(CBH)。
15.如权利要求1-6所述的木聚糖酶变体在湿磨工艺中用来增加玉米籽粒的淀粉产率和/或谷蛋白产率的方法中的用途。
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