CN114736379A - 一种多响应嵌段共聚物及其制备方法 - Google Patents

一种多响应嵌段共聚物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多响应嵌段共聚物，其分子式为：
Figure DDA0003604648120000011
其中n为10‑50，m为20‑100。该聚合物可以在水溶液中自组装成球形纳米颗粒，以包裹农药。聚合物起到屏障作用，防止农药的光降解和过早泄漏。该聚合物可被谷胱甘肽、碱性和酯酶降解，实现药物靶向和控释。这种两亲嵌段共聚物在智能给药方面具有巨大的潜力。

Description

一种多响应嵌段共聚物及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子领域，更具体的说是涉及一种多响应嵌段共聚物。
背景技术
农药的缓释技术，已经是十分重要的技术，一般通过高分子聚合物，将农药进行包覆，从而在土壤中进行缓慢释放，这样对农药会有一个保护作用，防止农药过度流失。而农药的释放往往需要一个响应条件，可以是酸响应、碱响应、酶响应等，现有技术中，农药的缓释聚合物均只有一种响应方式。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种多响应嵌段共聚物。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种多响应嵌段共聚物，
其分子式为：
Figure BDA0003604648100000011
其中n为10-50，m为20-100。
作为本发明的另一发明目的，提供一种多响应嵌段共聚物的制备方法，由
分子式为
Figure BDA0003604648100000012
的聚合物P
以及
分子式为
Figure BDA0003604648100000013
的聚合物A
反应而成。
作为本发明的进一步改进，
具体步骤为：
步骤1：取聚合物P和聚合物A进行混合，加入第一催化剂，在45℃下搅拌该溶液6h；
步骤2：之后再水透析反应后的溶液72h，冷冻干燥得到共聚物。
作为本发明的进一步改进，
所述第一催化剂为1，1，3，3-四甲基胍。
作为本发明的进一步改进，
所述步骤1中聚合物P1的制备方法为：
将3，3′-二硫代二丙酸和1，6-二溴己烷溶解在二甲基亚砜中，然后将1，1，3，3-四甲基胍缓慢滴入溶液中，将混合物在45℃下搅拌12小时。
作为本发明的进一步改进，
所述第二催化剂为1，1，3，3-四甲基胍。
作为本发明的进一步改进，
所述3，3′-二硫代二丙酸和1，6-二溴己烷的摩尔比为4∶4～5。
作为本发明的进一步改进，
所述步骤1中聚合物A的制备方法为：
将甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐混合；将混合物在90℃下搅拌18小时；之后，在110℃下真空去除残余的丁二酸酐3小时，得到聚合物A。
作为本发明的进一步改进，
所述甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐的摩尔比为1∶1～1.5。
利用本发明制备的多响应嵌段共聚物制备纳米缓释颗粒的方法，取前端共聚物和农药，溶解至二甲基亚砜中，进行搅拌过程中缓慢加入去离子水，进行搅拌；将混合物进行水透析，获得负载农药的纳米颗粒。
本发明的有益效果，采用缩聚法合成了聚合物P。1，1，3，3-四甲基胍(TMG)被用作催化剂来触发二羧酸和二卤化物之间的酯键的形成。与常规聚合相比，1，1，3，3-四甲基胍(TMG)催化的聚酯化反应具有反应条件温和、易操作、效率高等优点；无需高温、真空、长反应时间和惰性气体保护。
聚合物A则是通过甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐进行反应，合成具有端羧基的甲氧基聚乙二醇。
多响应嵌段共聚物是聚合物A和聚合物P之间的缩合反应，通过1，1，3，3-四甲基胍(TMG)作为催化剂合成的。得到的产物具有广泛的优异溶解性、无毒性和良好的生物相容性的优点。
本发明开发了一种用于农药控制释放的多响应性两亲嵌段共聚物。该聚合物可以在水溶液中自组装成球形纳米颗粒，以包裹农药。聚合物起到屏障作用，防止农药的光降解和过早泄漏。该聚合物可被谷胱甘肽、碱性和酯酶降解，实现药物靶向和控释。这种两亲嵌段共聚物在智能给药方面具有巨大的潜力。
附图说明
图1为本发明的反应原理示意图；
图2为本发明实施例一、实施例二、实施例三的核磁图；
图3为本发明实施例一、实施例二、实施例三的凝胶渗透色谱(GPC)曲线；
图4为本发明实施例四的在不同pH下阿维菌素的释放曲线；
图5为本发明实施例四的在不同谷胱甘肽浓度下阿维菌素的释放曲线；
图6为本发明实施例四的在不同酯酶条件下阿维菌素的释放曲线。
具体实施方式
下面将结合附图所给出的实施例对本发明做进一步的详述。
实施例一：
聚合物A的制备：
将甲氧基聚乙二醇(mPEG-1k，5g，5mmol)与丁二酸酐(0.55g，5.5mmol)混合。将混合物在90℃下搅拌18小时。之后，在110℃下真空去除残余的丁二酸酐3小时，得到聚合物A。其中甲氧基聚乙二醇选用分子量为1000的mPEG-1k。
将实施例一得到的聚合物A进行1H NMR核磁分析，参照图2中a，的其结果为：
1H NMR(400mhz，CDCl3)：δ4.30-4.18(m，1H)，3.79-3.46(m，21H)，3.36(s，1H)，2.72-2.50(m，1H)。
通过核磁证实了聚合物A的成功合成(图2中的a所示)；4.30-4.18ppm和2.72-2.50ppm处的新峰分别对应于-CH2-COO-和-OOC-CH2-CH2-COOH的质子。
实施例二：聚合物P的制备：
将3，3’-二硫代二丙酸(1.84g，8.75mmol)和1，6-二溴己烷(2.46g，10mmol)溶解在二甲基亚砜(10g)中，然后将1，1，3，3-四甲基胍(2.02g，17.5mmol)缓慢滴入溶液中。将混合物在45℃下搅拌12小时。
然后提取2毫升将溶液并倒入10毫升去离子水中，通过过滤收集沉淀。沉淀物在丙酮中溶解，再在乙醚中沉淀，最后在45℃下真空干燥，得到聚合物P试样。将上述试样进行1HNMR核磁分析，参照图2中b，其结果为：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ4.22-4.02(m，1H)，3.40(t，J＝6.8Hz，1H)，3.05-2.85(m，1H)，2.72(t，J＝7.1Hz，1H)，1.96-1.78(m，1H)，1.74-1.56(m，1H)，1.53-1.29(m，1H)。
如图2中的b所示，4.22-4.02ppm处的特征峰表明1，5-二溴乙烷中的溴已转化为酯键。酯键的强吸电子能力有助于亚甲基(从Br-CH2-转移到-COO-CH2-)转移到低场。为了得到溴封端聚合物，我们使-Br/-COOH的初始进料比大于1。因此，Br-CH2-质子在3.40ppm处仍有峰值。根据4.22-4.02ppm(-COO-CH2-)的峰面积与3.40ppm(Br-CH2-)的峰面积之比，确定重复单元数为6，分子量约为2500g/mol。
实施例三：
共聚物的制备：
将实施例二得到的所有产物、2.75g聚合物A、0.32g 1，1，3，3-四甲基胍溶于10g二甲基亚砜中，并在45℃下搅拌该溶液6h。之后，用水透析该溶液72h并冷冻干燥以获得共聚物。
对实施例三得到的共聚物进行1H NMR核磁分析，参照图2中c，其结果为：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ4.26-4.19(m，1H)，4.17-4.05(m，2H)，3.74-3.48(m，8H)，3.36(s，1H)，2.97-2.86(m，2H)，2.72(dd，J＝13.6，6.5Hz，2H)，2.65-2.59(m，1H)，1.73-1.60(m，2H)，1.53-1.34(m，1H)。
与实施例二的核磁谱相比，实施例三得到的共聚物的核磁谱(图2中的c所示)在3.74-3.48ppm(-O-CH2-CH2-O-)、3.36ppm(CH3-O-)和2.65-2.59(-OOC-CH2-CH2-COO)ppm处显示出新的峰，归因于mPEG1k-COO-的质子。此外，P1的Br-CH2-在3.40ppm处的峰值消失，表明P1和mPEG1k-COOH之间发生了完全反应。
将实施例一至三得到的产物，通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定其分子量，实施例一至三的GPC轨迹如图3所示。与聚合物P和聚合物A相比，实施例三的产物在较低的保留时间下显示出明显的色谱图，表明形成了高分子量聚合物。GPC结果以及上面提到的1H NMR结果表明目标实施例三产物已成功合成。
实施例四：
载药聚合物纳米颗粒的制备：
将0.8克实施例三得到的共聚物和0.2克阿维菌素溶解在2毫升二甲基亚砜中。然后在强烈搅拌下，将溶液缓慢滴入40毫升去离子水中。搅拌12小时后，用分子量截止值(MWCO)为3000的去离子水透析溶液，以去除二甲基亚砜。随后，通过膜(0.45μm)过滤溶液以获得载阿维菌素的纳米颗粒。
所有试剂和溶剂均为市售，使用时无需进一步纯化。1，1，3，3-四甲基胍(TMG)、甲氧基聚乙二醇(mPEG)、谷胱甘肽(GSH)、3，3’-二硫代二丙酸、1，6-二溴己烷、丁二酸酐、四氢呋喃、阿维菌素购自上海阿拉丁有限公司。二甲基亚砜(DMSO)购自金山化学试剂(温州)有限公司。酯酶选用上海阿拉丁有限公司的脂肪酶，货号为L111236-10g。
对实施例四进行如下测试：
采用高效液相色谱法(HPLC Waters 2487)在210nm处测定了pH值、谷胱甘肽和酯酶对实施例四得到的纳米颗粒中阿维菌素释放性能的影响。所有实验均在25℃下进行。在实验中，实施例四得到的纳米颗粒转移到透析袋中。然后，在慢磁搅拌下，将透析袋浸入20mL不同pH值(5.0、7.0和9.0)的甲醇-水混合物(30∶70，v/v)中。每隔一定时间取出约1mL混合物，每次补充相同体积的甲醇-水混合物(30∶70，v/v)。
在谷胱甘肽GSH实验中，通过将谷胱甘肽GSH(0、2、6和10mM)添加到20mL甲醇-水混合物(30∶70，v/v)中来测试阿维菌素在不同条件下的释放。在选定的时间点，收集约1mL溶液，补充等体积的甲醇-水混合物(30∶70，v/v)。
在酯酶实验中，通过将酯酶(100U/L)添加到20mL甲醇-水混合物(30∶70，v/v)中来测试阿维菌素在不同条件下的释放。在选定的时间点，收集约1mL溶液，补充等体积的甲醇-水混合物(30∶70，v/v)。
收集三个独立样本的平均值，并计算阿维菌素累积释放量，如下所示：
阿维菌素累积释放量(％)＝(Mt/M)×100％
式中，Mt是从胶束中释放的阿维菌素的体积，M是载于P2纳米颗粒中的阿维菌素的体积。
pH值的影响：
图4中显示了阿维菌素负载的纳米颗粒在不同pH值(5.0、7.0和9.0)下的阿维菌素释放行为。在最初12小时内，阿维菌素在pH值为5.0、7.0和9.0时的累积释放量没有显著差异。随着时间的延长，可以明显观察到阿维菌素在pH 5.0和9.0溶液中的累积释放速率快于pH 7.0溶液中的累积释放速率，这是由于酸/碱中酯键的降解。培养120h后，阿维菌素在pH值为5.0、7.0和9.0时的累积释放量分别达到44.89％±3.11％、23.99％±3.66％、55.49％±3.52％。
谷胱甘肽的影响：
为了研究阿维菌素纳米粒的GSH促释行为，将纳米粒与不同浓度的GSH在甲醇-水混合物(30∶70，v/v)中。如图5所示，在缺乏GSH的情况下，阿维菌素通过纳米颗粒释放到环境中的速度相当慢。经过48小时后，阿维菌素的累积释放为17.96％±3.33％，表明阿维菌素负载的纳米颗粒具有化学稳定性。然而，如图5所示，阿维菌素在GSH加入后以加速速度释放。当浓度为2mM时，阿维菌素的累积释放量在12h后达到19.15％±2.11％，而未经GSH处理的阿维菌素的累积释放量为13.29％±2.79％。随着GSH浓度的增加，阿维菌素的累积释放速率加快。经过12小时后，6mM GSH下阿维菌素的累积释放为36.21％±3.12％，10mM GSH下阿维菌素的累积释放为63％。3％±3.67％.当GSH分解二硫键时，纳米颗粒的化学结构被破坏，纳米颗粒在水溶液中变得不稳定，导致阿维菌素的加速释放。培养48h后，阿维菌素在0、2、6和10mM GSH下的累积释放量分别为17.96％±3.33％、25.13％±3.52％、44.33％±2.46％、82.12％±3.68％。这些结果表明，纳米粒可以以可控和“智能”的方式释放阿维菌素，阿维菌素的释放率取决于培养时间和GSH浓度。
酯酶的作用
由于有害生物中普遍存在酯酶，酯酶可作为生物刺激物，通过杀虫剂靶向控释制剂实现对害虫的精确和智能控制。图6清楚地显示了酯酶对阿维菌素从阿维菌素负载的纳米粒中释放阿维菌素的影响。未经酯酶处理组的阿维菌素在经过30小时后，从纳米颗粒中释放的阿维菌素少于20％。然而，添加酯酶有助于增加阿维菌素的释放。经过30小时后，阿维菌素的累积释放量达到99.51％，表明阿维菌素负载的纳米粒具有显著的酯酶响应特性。
本发明的有益效果，采用缩聚法合成了聚合物P。1，1，3，3-四甲基胍(TMG)被用作催化剂来触发二羧酸和二卤化物之间的酯键的形成。与常规聚合相比，1，1，3，3-四甲基胍(TMG)催化的聚酯化反应具有反应条件温和、易操作、效率高等优点；无需高温、真空、长反应时间和惰性气体保护。
聚合物A则是通过甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐进行反应，合成具有端羧基的甲氧基聚乙二醇。
多响应嵌段共聚物是聚合物A和聚合物P之间的缩合反应，通过1，1，3，3-四甲基胍(TMG)作为催化剂合成的。得到的产物具有广泛的优异溶解性、无毒性和良好的生物相容性的优点。
本发明开发了一种用于农药控制释放的多响应性两亲嵌段共聚物。该聚合物可以在水溶液中自组装成球形纳米颗粒，以包裹农药。聚合物起到屏障作用，防止阿维菌素的光降解和过早泄漏。该聚合物可被谷胱甘肽、碱性和酯酶降解，实现药物靶向和控释。这种两亲嵌段共聚物在智能给药方面具有巨大的潜力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种多响应嵌段共聚物，其特征在于：
其分子式为：
Figure FDA0003604648090000011
其中n为10-50，m为20-100。
2.如权利要求1所述的一种多响应嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：
由
分子式为
Figure FDA0003604648090000012
的聚合物P
以及
分子式为
Figure FDA0003604648090000013
的聚合物A
反应而成。
3.根据权利要求2所述的一种多响应嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：
具体步骤为：
步骤1：取聚合物P和聚合物A进行混合，加入第一催化剂，在45℃下搅拌该溶液6h；
步骤2：之后再水透析反应后的溶液72h，冷冻干燥得到共聚物。
4.根据权利要求3所述的一种多响应嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：
所述第一催化剂为1，1，3，3-四甲基胍。
5.根据权利要求3所述的一种多响应嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：
所述步骤1中聚合物P1的制备方法为：
将3，3′-二硫代二丙酸和1，6-二溴己烷溶解在二甲基亚砜中，然后将1，1，3，3-四甲基胍缓慢滴入溶液中，将混合物在45℃下搅拌12小时。
6.根据权利要求5所述的一种多响应嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：所述第二催化剂为1，1，3，3-四甲基胍。
7.根据权利要求3所述的一种多响应嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：所述步骤1中聚合物A的制备方法为：
将甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐混合；将混合物在90℃下搅拌18小时；之后，在110℃下真空去除残余的丁二酸酐3小时，得到聚合物A。
8.根据权利要求7所述的一种多响应嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：所述甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐的摩尔比为1∶1～1.5。
9.一种通过如权利要求1所述的多响应嵌段共聚物制备纳米缓释颗粒的方法，其特征在于：
取前端共聚物和农药，溶解至二甲基亚砜中，进行搅拌过程中缓慢加入去离子水，进行搅拌；
将混合物进行水透析，获得负载农药的纳米颗粒。
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