CN114736133A - 2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酸的制备方法。本发明的方法采用与现有技术完全不同的工艺路线，具有反应步骤少、周期短、可“一锅法”地进行等优点，产品收率和纯度较高，可避免使用毒性较大的硫酸二甲酯以及剧毒的三正丁胺，环保性和安全性较好，同时可工业化放大生产。因此，本发明的制备方法是一种经济可行并有良好前景的生产工艺，适合在工业中推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，具体地，本发明涉及一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备方法。
背景技术
2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(2,4,5-trifluoro-3-methoxy benzoic acid)，白色结晶体，熔点115-116℃，是合成加替沙星(gatifloxacin)、巴罗沙星(balofloxacin)、莫西沙星(moxifioxacin)等氟喹诺酮类抗菌药的重要原料之一，市场需求十分强劲。由于它的不可替代性，因此近十几年来对2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸合成工艺的改进研究一直十分活跃，目前可工业化生产的合成路线有：
路线一：US5233082A、US5380926A等报道的，以N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺为原料，经过水解、脱羧、甲氧基化、酸化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸
该方法存在以下缺点：1.采用毒性较大的硫酸二甲酯，有效利用率低且存在安全隐患；2.采用先碱性环境下水解，再酸性环境下脱羧，再弱碱性环境下甲氧基化，过程中生成大量固废氯化钠，且酸、碱存在浪费；3.采用水解、脱羧、甲氧基化再水解等反应过程，生产周期较长；4.产品收率普遍不高。
路线二：田治明等，2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备，中国医药工业杂志，2000，31(12)，557-558等报道的，以四氟邻苯二甲酸为原料，经过水解、脱羧、甲氧基化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸
该方法存在以下缺点：1.同样需要采用毒性较大的硫酸二甲酯；2.在酸性体系中脱羧时间长，反应不完全；3.同样需要采用水解、脱羧、甲氧基化等反应过程，步骤较多，总收率不高。
路线三：US5488152A报道的，以四氟邻苯二甲酸为原料，碱性条件下，先用甲醇做甲基化试剂进行甲基化反应，再用三正丁胺选择性脱羧得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸
该方法存在以下缺点：1.该路线虽然采用甲醇甲基化替代了硫酸二甲酯，但总收率只有66％，收率较低且处理较为繁琐；2.使用三正丁胺脱羧，其有剧毒且选择性差。
因此，亟待寻找能够廉价、高效、环保地制备2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸制备方法，以N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺为原料，经水解和甲氧基化、脱羧反应直接得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸，并且可以无需进行中间体的分离和纯化，具有“一锅法”的优点。
为此，本发明提供了一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
将N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺、含水甲醇加入反应釜中，惰性气体保护下，将碱金属氢氧化物、碳酸铯溶于水中的溶液加入到该反应釜中，升温至60℃以上保温反应；关闭各阀门，继续升温至85-95℃，压力大于0.2MPa，保温至反应结束，生成中间体2,3,5-三氟-4-甲氧基-6-(甲氨基甲酰基)苯甲酸，为盐形式；降温至40-50℃，泄压，将上述反应料趁热转入结晶釜中，升温回收甲醇至无甲醇蒸出；将水相料转至脱羧釜中，再慢慢加入酸，升温至90-100℃保温反应；将上述脱羧液转至析晶釜中，降温至20-30℃，加入酸，于此温度下搅拌，然后固液分离得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸产品。
在本发明的一个实施方案中，所述含水甲醇为含水5-10％的甲醇。含水甲醇既作为溶剂，也作为反应物。含水甲醇的用量没有特别限定，一般过量程度较多。例如，可以为N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺质量的5-12倍，优选为6-9倍。
本发明中，催化剂体系的选择具有重要影响，特别是碳酸铯的使用十分关键。本发明发现，在含水甲醇中，以碱金属氢氧化物和碳酸铯的组合作为催化剂，能够有效催化酰亚胺水解以及甲基化的发生。而在不使用碳酸铯的情况下，不仅原料N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺未能完全转化，转化产物也有较大比例未被甲氧基化，反应液成分复杂，即便是进行水解和脱羧，也难以得到高纯度的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸。
在本发明的一个实施方案中，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种。碱金属氢氧化物的用量为N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺摩尔量的1.5-4.0倍，优选为1.6-3.2倍，更优选2.4-3.2倍。碱金属氢氧化物的用量过低的话，会导致反应收率有所降低，但用量过多的话也没有更多帮助，并且需要额外的酸进行中和，导致经济性下降。
在本发明的一个实施方案中，所述碳酸铯的用量为N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺摩尔量的0.05-0.3倍，优选为0.1-0.25倍，更优选0.15-0.25倍，最优选0.2-0.25倍。碳酸铯用量不足将导致反应收率发生较大程度下降，但与碱金属氢氧化物类似，过量使用并不必要。
在本发明的一个实施方案中，将碱金属氢氧化物和碳酸铯溶于水中再加入到反应釜中。所述水的用量，优选不超过含水甲醇质量的10％，更优选不超过5％。必要的情况下，可以加热将碱金属氢氧化物和碳酸铯溶解。
在本发明的一个实施方案中，在所有物料加入后，升温至回流，保温反应2-8h。
在本发明的一个实施方案中，在前一步的反应之后，关闭各阀门，继续升温至90-95℃，压力0.2-0.3MPa，保温反应5-15h。这一步骤有助于提高原料的转化率以及甲基化产物的选择性。由于甲醇溶剂的沸点不高，需要加压才能提高反应温度，而只有在足够高的温度下，反应才具有高的转化率和选择性，产品收率和纯度才能得到保证。然而，过高的反应温度会导致产品被氧化、副产物变多。因此，反应温度不能超过100℃，较佳的应保持在95℃以下。同样的，在回收甲醇的过程中，也要保持温度不超过95℃。
在本发明的一个实施方案中，在将反应料转移至结晶釜时，可以用水洗涤反应釜内残留料并合并至结晶釜中，以避免物料转移时的损失。
在将水相料转至脱羧釜后，可补加部分水，以稀释水相料。随后加入的酸选自盐酸、硫酸中的至少一种。优选的，所述酸为浓度25％以上的盐酸，优选为30％以上的盐酸。酸的量没有特别限定，能够保证脱羧、水解反应即可。优选的，酸的摩尔量为N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺的2.5-5倍即可。
在本发明的一个实施方案中，在析晶釜中加入的酸选自盐酸、硫酸中的至少一种。优选的，所述酸为浓度30％以上的盐酸，优选为31％的盐酸。
在本发明的一个实施方案中，所述固液分离可以采用本领域任何常规的固液分离方法，包括离心、过滤、抽滤等。
本发明中，在没有其他说明的情况下，所述用量、比例、百分比等，均为质量份。
有益效果：
本发明提供了一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备方法。本发明的方法采用碱金属氢氧化物和碳酸铯的特定催化剂组合，使得能在含水甲醇溶液中发生N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺的水解以及甲氧基化反应，从而减少了反应步骤、缩短反应周期，更为重要的是，本发明的方法无需进行中间体分离，能够“一锅法”地进行，并具有高的收率和产品纯度，这极大简化了操作、提高了生产效率。同时，催化剂碱用量大大降低，因此酸的用量也随之减少，节约了原料成本；避免使用毒性较大的硫酸二甲酯以及剧毒的三正丁胺，环保性和安全性相对较高。本发明的方法能够在工业生产规模下也能顺利进行，对设备要求低。总之，本发明的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸制备方法是一种经济可行并有良好前景的生产工艺，适合在工业中推广应用。
具体实施方式
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行陈述，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
实施例1：
在5000L反应釜中，加入N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺360Kg(1.54Kmol)，含水5％甲醇3000Kg，氮气置换，将氢氧化钠148Kg(3.70Kmol)、碳酸铯100Kg(0.31Kmol)加热溶于150Kg的水后，搅拌下加入反应釜中，升温至回流，保温反应4小时，关闭各阀门，继续升温至95℃，压力0.3MPa，保温7小时至反应结束；经分析，N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺已完全转化，转化产物中包含97％的2,3,5-三氟-4-甲氧基-6-(甲氨基甲酰基)苯甲酸(按游离酸形式计算，下同)；降温至45-50℃，泄压，将上反应料趁热转入6300L结晶釜中，水1500Kg洗涤釜内残留料至结晶釜，升温回收甲醇，温度不超过95℃，至无甲醇蒸出；将水相料转至脱羧釜中，补加1000Kg水，慢慢滴加30％的盐酸600Kg，升温至95-100℃，保温反应10小时，反应结束；将上述脱羧液转至析晶釜中，降温至20-30℃，滴加31％的盐酸250Kg，于此温度下搅拌1小时，离心、水洗涤、干燥得到产品282Kg，收率89.0％，纯度98.4％，熔点：115-116℃。
实施例2：
在5000L反应釜中，加入N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺360Kg(1.54Kmol)，含水5％甲醇3000Kg，氮气置换，将氢氧化钾207Kg(3.69Kmol)、碳酸铯100Kg(0.31Kmol)加热溶于150Kg的水后，搅拌下加入反应釜中，升温至回流，保温反应4小时，关闭各阀门，继续升温至95℃，压力0.3MPa，保温6小时至反应结束；经分析，N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺已完全转化，转化产物中包含98％的2,3,5-三氟-4-甲氧基-6-(甲氨基甲酰基)苯甲酸；降温至45-50℃，泄压，将上反应料趁热转入6300L结晶釜中，水1500Kg洗涤釜内残留料至结晶釜，升温回收甲醇，温度不超过95℃，至无甲醇蒸出；将水相料转至脱羧釜中，补加1000Kg水，慢慢滴加30％的盐酸600Kg，升温至95-100℃，保温反应10小时，反应结束；将上述脱羧液转至析晶釜中，降温至20-30℃，滴加31％的盐酸250Kg，于此温度下搅拌1小时，离心、水洗涤、干燥得到产品286Kg，收率90.3％，纯度98.5％，熔点：115-116℃。
实施例3-7：
按照实施例1的方法进行实施例3-7，具体条件和结果如表1所示：
表1：
对比例1：
在5000L反应釜中，加入N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺360Kg(1.54Kmol)，含水5％甲醇3000Kg，氮气置换，将氢氧化钠148Kg(3.70Kmol)、碳酸铯100Kg(0.31Kmol)加热溶于150Kg的水后，搅拌下加入反应釜中，升温至回流，保温反应24小时。经分析，N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺转化率约84％，转化产物中包含57％的2,3,5-三氟-4-甲氧基-6-(甲氨基甲酰基)苯甲酸，38％的2,3,5-三氟-4-羟基-6-(甲氨基甲酰基)苯甲酸。可见，在缺少加压升温反应步骤的情况下，不仅N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺转化率低，并且转化产物中还有较大比例的未甲氧基化产物。
对比例2：
在5000L反应釜中，加入N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺360Kg(1.54Kmol)，含水5％甲醇3000Kg，氮气置换，将氢氧化钠197Kg(4.93Kmol)加热溶于150Kg的水后，搅拌下加入反应釜中，升温至回流，保温反应4小时，关闭各阀门，继续升温至95℃，压力0.3MPa，保温12小时至反应结束；经分析，N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺转化率约73％，转化产物中包含46％的2,3,5-三氟-4-甲氧基-6-(甲氨基甲酰基)苯甲酸，47％的2,3,5-三氟-4-羟基-6-(甲氨基甲酰基)苯甲酸。可见，如果未使用碳酸铯而只以氢氧化钠作为催化剂，由于催化性能不足导致N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺转化率低，并且转化产物未甲基化产物比例均明显上升。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
将N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺、含水甲醇加入反应釜中，惰性气体保护下，将碱金属氢氧化物、碳酸铯溶于水中的溶液加入到该反应釜中，升温至60℃以上保温反应，关闭各阀门，继续升温至85-95℃，压力大于0.2MPa，保温至反应结束，生成中间体2,3,5-三氟-4-甲氧基-6-(甲氨基甲酰基)苯甲酸，为盐形式；降温至40-50℃，泄压，将上述反应料趁热转入结晶釜中，升温回收甲醇至无甲醇蒸出；将水相料转至脱羧釜中，再慢慢加入酸，升温至90-100℃保温反应；将上述脱羧液转至析晶釜中，降温至20-30℃，加入酸，于此温度下搅拌，然后固液分离得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含水甲醇为含水5-10％的甲醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种；碱金属氢氧化物的用量为N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺摩尔量的1.5-4.0倍，优选为1.6-3.2倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸铯的用量为N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺摩尔量的0.05-0.3倍，优选为0.1-0.25倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在关闭各阀门后，继续升温至90-95℃，压力0.2-0.3MPa，保温反应5-15h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在将反应料转移至结晶釜时，用水洗涤反应釜内残留料并合并至结晶釜中。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，脱羧釜中加入的酸选自盐酸、硫酸中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，析晶釜中加入的酸选自盐酸、硫酸中的至少一种。
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