CN114728137B - 具有依从性监视器的干粉吸入器 - Google Patents

Abstract

提供了一种干粉吸入器，其包含泡罩包装，例如泡罩带。泡罩包装具有多个泡罩，一个泡罩或一组泡罩提供用于吸入的一剂粉末药物。泡罩包装具有非数字标记，该标记编码了与每个剂量相关的单独唯一数字。吸入器适于安装监视器。监视器包括一个或多个传感器，例如光学传感器，用于读取泡罩包装上的非数字标记。

Description

具有依从性监视器的干粉吸入器

技术领域

本发明涉及用于包含用于吸入的活性物质的干粉的吸入器。具体而言，本发明涉及一种与用于监视患者使用吸入器的模块一起使用的吸入器。

背景技术

干粉吸入器(DPI)提供了具有吸引力的给药方法，例如用于治疗气道的局部疾病或通过肺部将药物输送到血流中。药物通常以单个剂量提供，比如具有多个泡罩的带，例如WO13/175177中公开的。

治疗效果取决于患者是否按照处方正确使用吸入器。因此，对监视患者依从性的兴趣越来越大，即患者是否每天服用规定数量的剂量，例如每天一次或两次。

DPI通常具有剂量计数器，或者是印在泡罩带上的数字形式，或者是在吸入器每次致动时向上或向下计数的独立机构。然而，尽管这告诉了患者剩余剂量的数量，使得他们知道何时需要新的吸入器，但这并不能帮助护理人员监视依从性，因为剂量数量仅被患者看到。

因此，已经开发了提供依从性信息的设备。监视器通常确定吸入器何时被致动(例如光学或电接触)，并因此计算已经服用的剂量数。然而，如果致动计数不正确(例如计数了中止的致动，或由于传感器错误而没有计数致动)，则监视器可能会显示不正确的剂量数。

因为依从性监视器通常包含昂贵的传感器、电子设备等。它们通常作为联接到吸入器的独立附加模块提供。DPI通常包含一个月药物供应量。因此，当吸入器中的药物用完时，可以拆下监视器，然后重新附接到新的吸入器上。例如，US2010/0192948公开了一种用于DPI的可拆卸依从性监视器，其通过光学检测其机械部件的运动来记录吸入器何时被使用。然而，监视器是可拆卸的事实具有的缺点在于，在吸入器中的所有剂量用完之前，患者可能会将其移除。因此，如果监视器后来被重新附接到同一吸入器上，它就不能告诉在它被拆下期间已经分配了多少剂量。

发明内容

本发明寻求克服这些缺点。

在第一方面，本发明提供了一种干粉吸入器，该吸入器具有吸嘴和容纳泡罩包装的外壳，该泡罩包装包括多个泡罩，其中一个泡罩或一组泡罩提供用于吸入的一剂粉末药物，其中泡罩包装具有非数字标记，该标记编码与每个剂量相关的单独唯一数字。吸入器可以适于安装监视器，优选地用于可拆卸地安装监视器。吸入器可以具有吸嘴盖。泡罩包装可以是泡罩带。

在第二方面，本发明提供了一种监视器，该监视器可附接到、优选可拆卸地附接到本发明第一方面的吸入器，其中该监视器包括一个或多个传感器，优选光学传感器，其配置为读取非数字标记

在第三方面，本发明提供了一种套件或组合，其包括第一方面的干粉吸入器和第二方面的监视器。监视器可以可拆卸地附接到吸入器上，或者可以固定地附接到吸入器上，例如通过超声波焊接或胶粘。

监视器读取泡罩包装上与当前剂量相关的标记。由此，它确定该剂量的唯一数量，并因此确定已经分配或仍待分配的剂量的数量。剂量数在泡罩包装中是唯一的(例如1至30中的一个数字)。由于监视器通过从泡罩包装中读取剂量的唯一标记来确定剂量数，而不是通过计数吸入器的致动来确定剂量数，因此剂量数不可能不正确。换句话说，监视器通过从泡罩包装读取剂量数来以绝对方式确定剂量数，而不是以相对方式，例如通过如US2010/0192948中那样计数吸入器的使用。

监视器可以夹在吸入器的外壳上。监视器可以与吸入器分开提供，从而单个监视器可以与许多不同的吸入器一起使用。患者可以取下监视器，然后再重新附接其；或者监视器中的电池可能耗尽，需要充电。因为监视器读取唯一的剂量数，所以它仍将记录正确的剂量数，而不管吸入器是在监视器被拆下时使用还是在电池没电时使用。可替代地，监视器可以仅用于单个吸入器，在这种情况下，它可以永久地附接到吸入器上，例如通过超声波焊接或胶粘。同样，如果电池耗尽，一旦重新充电，剂量计数器仍将记录正确的剂量数，即使吸入器是在电池耗尽时使用的。

吸入器可以具有用于推进泡罩包装和用于打开泡罩的机构，该机构由致动器操作。打开机构合适地是安装在吸嘴下侧的穿刺器。致动器驱动分度机构以将一个或多个泡罩移动到与穿刺器对准，然后相对于壳体移动吸嘴，使得穿刺器刺穿对准的泡罩。致动器可以是导致泡罩包装分度和泡罩刺穿的杠杆。可替代地，致动器可以形成为吸嘴盖的一部分或者连接到吸嘴盖，使得盖的旋转导致泡罩包装分度和泡罩刺穿。

例如，吸入器可以是WO13/175177中描述的类型，其具有通过枢转吸嘴盖前进的泡罩带。在第一阶段，将盖从关闭位置移动到中间位置导致泡罩带前进；并且在第二阶段，将盖从中间位置移动到打开位置操作穿刺器。

吸入器可以配置成在每次致动时分度和刺穿一个泡罩。可替代地，它可以在每次致动时分度和刺穿两个(或更多个)泡罩，从而同时输送两种(或更多种)不同的制剂，或者双倍(或更多倍)量的单一制剂。因此，一剂药物可以由单个泡罩提供，在这种情况下，单独的非数字标记与每个泡罩相关。可替代地，剂量可以由两个(或更多个)泡罩提供，在这种情况下，单独的非数字标记与每对(或每组)泡罩相关。

标记可通过吸入器外壳中的孔和/或透明部分读取。用于读取标记的传感器可以包括一个或多个光学传感器。监视器解释来自传感器的输出。

标记可以是印刷在泡罩带上的墨块和墨块之间的间隙的形式，例如条形码或2D矩阵码。监视器可以通过简单地捕捉标记的图像来读取标记。可替代地，监视器可配置成在泡罩包装分度时扫描标记。传感器可以是光学传感器，当泡罩带被分度经过它时，光学传感器扫描标记。当泡罩带移动经过传感器时，传感器可以检测从亮到暗和/或从暗到亮的转换。

标记可额外提供允许运动方向(即向前或向后)和/或泡罩包装位置(例如在分度步骤内)由监视器确定的信息。

在一实施例中，标记由印刷在泡罩带上的三行块构成，并且监视器具有三个相应的光学传感器，用于读取三行印刷块。两行提供允许确定运动方向(即向前或向后)和泡罩带位置(例如在分度步骤内)的信息，第三行提供与每个剂量相关的唯一数字。传感器可以是显微光学传感器，每个传感器发射光并检测从泡罩带上的标记反射的光。可替代地，监视器可以具有单个光源，例如LED，以及三个光电探测器；单个LED具有较低的功耗。

吸嘴盖的内部可以具有用于指示其位置和/或运动方向的标记，例如通过模制形成的凹陷或腔。监视器可以在其外侧具有一个或多个另外的传感器，例如光学传感器，其配置成读取盖内侧上的标记。因此，监视器可以确定盖是否已经完全打开，因此，例如，泡罩是否被刺穿，或者操作是否在刺穿之前中止。

在另一实施例中，标记是由印刷在泡罩带上的两行块构成的矩阵码，并且监视器具有两个相应的光学传感器，用于读取两行印刷块。可替代地，标记是由印刷在泡罩带上的三行块构成的矩阵码，并且监视器具有三个相应的光学传感器，用于读取三行印刷块。矩阵代码提供了与每个剂量相关的唯一数字。监视器在其外侧具有一个或多个开关，并且吸嘴盖的内侧具有一个或多个凸轮，当盖移动时，凸轮致动监视器上的开关。这些开关允许监视器确定盖的位置和/或运动方向。

监视器可以具有传感器，例如压力传感器，该传感器通过吸入器中的通道或者通过单独的外管连接到吸嘴，从而监视器可以另外检测使用者是否已经在吸嘴上吸入。

附图说明

现在将参考附图进一步描述本发明，其中：

图1A示出了根据本发明的吸入器和监视器，其中盖处于关闭位置，从而吸嘴被盖住。

图1B示出了图1A的吸入器，其中盖处于打开位置，使得吸嘴露出。

图1C从不同的角度示出了图1A的吸入器的另一视图。

图1D示出了图1A的吸入器，其中移除了监视器并且关闭了盖。

图2A和2B示出了从吸入器中取出的监视器。

图3示出了带有1D条形码的泡罩带。

图4是图1A-1D的吸入器的横截面，示出了对应于当前使用的泡罩的代码和数字的位置。

图5示出了具有替代类型标记的泡罩带。

图6示出了具有2D矩阵码的泡罩带。

图7示出了泡罩带的一部分，该泡罩带具有沿其长度对齐的条形码。

图8示出了印刷标记的优选实施例。

图9示出了对应于图8的标记的三个显微光学传感器中的每个的传感器输出电压。

图10A示出了吸嘴盖内侧上的腔形式的标记。

图10B示出了相应的传感器输出电压与盖开启角度的函数关系。

图11示出了泡罩带的一部分，该泡罩带具有2D矩阵码形式的标记。

图12A示出了在其外侧具有开关的监视器的实施例。

图12B示出了吸嘴盖的实施例，在其内侧具有致动开关的凸轮。

图13A-13B示出了2D矩阵码形式的印刷标记的进一步优选实施例。

图14A-14E示出了移动电话上的一系列示出，该移动电话具有在吸入器使用期间从监视器接收数据的应用程序。

具体实施方式

在干粉吸入器的情况下，术语“依从性”通常用于指患者是否每天服用规定数量的剂量，例如每天一次或两次。术语“顺从性”通常用于指患者是否正确使用他们的吸入器，例如，他们的吸入是否足够强以夹带粉末并将其分散成到达肺部的颗粒。因此，根据其使用的传感器的类型以及它们是如何配置的，监视器可被设计成测量依从性和/或顺从性。在本申请中，术语“监视器”因此指的是具有一个或多个传感器的模块，该模块被设计成测量和捕获与依从性相关的信息，并且另外可以测量和捕获顺从性信息。该监视器不执行与给药相关的任何功能，例如刺穿或打开泡罩/胶囊、使粉末解聚或提供呼吸致动机构。因此，无论监视器是否存在，吸入器都操作以分配粉末。

图1A-1D示出了根据本发明的吸入器和监视器。图1A和1C示出了带有从两个不同角度附接的监视器的吸入器，其中吸嘴盖处于关闭位置。图1B示出了吸入器，其中吸嘴盖处于打开位置，使得吸嘴可见。图1D示出了移除了监视器并且盖关闭的吸入器。

图1A-1D所示的吸入器是WO13/175177中所述类型的“打开-吸入-关闭”吸入器。然而，本发明并不局限于这种类型的吸入器，例如，本发明同样可以用于具有被动吸嘴盖和单独的致动杆的吸入器，如例如WO13/175176中所述；或者使用具有泡罩盘而不是泡罩带的吸入器。

图1A所示的吸入器1由两个壳部2、3构成，这两个壳部结合在一起形成包含泡罩带的外壳。可拆卸的监视器20附接到吸入器的一侧。吸嘴盖4安装在外壳上。盖4可以从关闭位置旋转到完全打开位置(通过稍微大于90°的角度),在关闭位置，盖4覆盖并保护吸嘴5(图1A)，在完全打开位置，吸嘴被暴露，从而使用者可以吸入一剂药物(图1B)。

吸入器具有一带泡罩，该泡罩包含用于吸入的粉末药物。泡罩带通常由可延展的箔层压材料或塑料材料冷成型，并包括可刺穿盖子，通常为箔或箔层压材料(例如铝)，在制造过程中引入药物剂量后，该盖子围绕泡罩的周边热封。吸嘴形成为枢转地安装到外壳上的部件的一部分。穿刺器位于吸嘴的正下方。盖选择性地联接到泡罩带分度机构和吸嘴部件。将盖从关闭位置移动到中间位置(打开的第一阶段)导致分度机构推进泡罩带。然后，一旦未使用的泡罩处于穿刺器下方的位置，分度机构脱离。第一阶段是可逆的，即使用者可以简单地通过关闭盖来中止吸入器的致动(因为刺穿还没有发生)，这将泡罩带移动回到其先前的位置。将盖从中间位置移动到完全打开位置(第二阶段)导致吸嘴部件向下枢转，使得穿刺器刺穿对齐的泡罩。使用者然后通过吸嘴吸入，吸嘴将雾化刺穿泡罩中的粉末。

吸入器可以配置成在每次致动时分度和刺穿一个泡罩。可替代地，它可以在每次致动时分度和刺穿两个(或更多个)泡罩，从而同时输送两种(或更多种)不同的制剂或药物。可替代地，它可以例如通过刺穿两个或三个泡罩来输送大量的药物，例如两倍或三倍。换句话说，一剂药物可以由一个泡罩提供，或者由一个以上的泡罩提供，例如两个泡罩具有在单次致动中输送的不同药物。

图1C从不同的角度示出了图1A的吸入器的视图。外壳在与监视器20相对的一侧具有开口6。这使得使用者可以看到印在泡罩带上的数字。当使用者通过打开盖来致动吸入器时，分度机构将泡罩带推进一个剂量。结果，使用者可见的泡罩带上的数量依次减少(或增加)。因此，这些数字提供了一个剂量计数器，该计数器显示吸入器中剩余的(或剩余待分配的)剂量数。

图1D示出了移除了监视器的吸入器。在附接监视器的外壳壁上可以看到孔11。该孔允许监视器读取泡罩带上的标记。该孔可以具有透明窗口，或者可以简单地打开。该孔在“上游”方向上(即在泡罩打开之前)与分配位置间隔开，使得由监视器读取的标记位于泡罩带的未使用部分上。然而，该孔可以位于或靠近分配位置，或者分配位置的“下游”(即泡罩已经打开之后)，只要泡罩带布置成考虑到这一点，如下所述。这是不太优选的，因为至少在理论上，在泡罩带的使用过的部分上，特别是在标记上，可能有粉末的痕迹，这可能导致读取它们的错误。代替具有孔，外壳的一部分可以是透明的，使得标记从外部可见。

在外壳的壁上还有小孔12，它允许监视器中的压力传感器26(如图2B所示)通过吸入器内部的通道连接到吸嘴。如下所述，外壳还具有用于安装监视器的两个槽13。

图2A-2B示出了独立的监视器(即从吸入器上拆下)。图2A示出了监视器的外侧，图2B示出了监视器的内侧(即当附接监视器时紧靠吸入器的一侧)。监视器20具有两个夹子21，其装配到外壳中的相应槽13中，从而在附接到吸入器时将监视器保持在适当的位置。夹子和槽允许监视器可拆卸地安装在吸入器上，例如通过干涉配合。可拆卸的监视器的优点在于，它可以与吸入器分开供应，并且单个监视器可以用于许多不同的吸入器。因此，当吸入器中的药物用完时，可以拆下监视器，然后重新附接到新的吸入器上。新的吸入器可以和使用过的一模一样。可替代地，它可以包含不同的剂量强度或不同的活性物质，或者甚至是不同类型的吸入器，只要它与监视器兼容。

监视器具有一个或多个传感器22，例如光学传感器，用于读取泡罩带上的标记。在图2A-2B所示的实施例中，监视器具有三个显微光学传感器，每个包括光源，例如发光二极管(LED)和带有附属光导的光电探测器。光导将来自LED的光引导至泡罩带，在泡罩带处，光通过光导反射回光电探测器。监视器使用反射光信号以下面详细描述的方式确定特定泡罩的独特身份，从而可以从泡罩带直接读取已经分配或剩余待分配的剂量数。这优于通过计数吸入器何时致动来确定剂量数的监视器。例如，患者可以取下监视器，然后再装上；或者示出器中的电池可能耗尽，需要充电。由于监视器读取泡罩的唯一剂量数，所以它仍将记录正确的剂量数，而不管是在监视器被拆下时还是在电池没电时使用吸入器。监视器还可以具有另外的光学传感器24，其目的将在下面解释。

图3示出了泡罩带40，泡罩带40具有多个包含粉末药物的独立泡罩41。一系列1D条形码42a、42b、42c、42d、42e、42f、42g印刷在泡罩带上。条形码中线条的宽度和间距定义了与每个泡罩相关的单独数字。泡罩带还具有印刷数字43。每个单独的泡罩与一个数字和一个条形码相关。

然而，无论是数字还是条形码都不位于与其相关的泡罩附近。其原因从图4中显而易见，图4示出了图1A-1D的吸入器的横截面。泡罩带具有没有任何泡罩的前端，然后在第一泡罩X填充有药物之前有三个空泡罩44。这是因为分度机构通过位于穿刺器8前方(下游)的驱动轮7推进泡罩带。

在图4所示的情况下，将要服用第一剂量，并且第一填充的泡罩X位于吸嘴5和穿刺器8正下方。与该泡罩相关的数字Y是30，因为这是使用前吸入器中的总剂量数。其上游的空泡罩44具有负数(-1等)，可在生产过程中用于控制检查。然而，使用者通过其读取剩余剂量数的开口6并不位于吸嘴附近，而是位于靠近驱动轮7的壳体侧壁中。因此，与泡罩X相关的数量Y实际上是沿泡罩带向下游方向的四个泡罩。类似地，读取与泡罩X相关的条形码Z的传感器22位于壳体的相对侧壁上。因此，条形码Z实际上是泡罩X上游的四个泡罩(即数字Y上游的八个泡罩)。与空泡罩相关的条形码也可用于生产过程中的控制检查。

图5示出了另一个泡罩带40，其具有不同类型的标记。每个标记46a、46b、46c、46d、46e、46e、46f、46g包括一系列间隔开的点48a、48b、48c，这些点位于四个可能的位置50a、50b、50c、50d。点的存在代表0，点的不存在代表1(反之亦然)，因此每个标记代表与泡罩41相关的单独的二进制数，在这种情况下从0到15。标记46a、46b、46c、46d、46e、46e、46f、46g分别对应于数字13至7。分别具有三十个或六十个泡罩的泡罩带需要五个或六个点/间隔(2⁵＝32,2⁶＝64)。

图6示出了具有2D矩阵码54a、54b、54c、54d、54e，例如码的泡罩带40。同样，该代码定义了与每个泡罩41相关的单独数字。

可以使用与泡罩带相容的墨水来印刷标记。监视器检测深色(非反射性)墨水和反射带之间的差异。可替代地，可以使用不同类型的涂层来代替墨水，例如磁性或荧光涂层，其由监视器中的相应传感器读取。另一种可能性是通过在泡罩带中产生凸起和/或凹陷，或者通过激光烧蚀来形成标记。实际上，可以使用任何合适类型的标记，与合适的传感系统联接，例如电容传感、使用霍尔效应传感器的电感传感、反射式光电传感器(可以使用可见或不可见波长)或透射式传感器。监视器可以通过简单地捕捉标记的图像来读取标记。

尽管图3和5中的标记延伸穿过泡罩带，但它们也可以沿着泡罩带延伸，即旋转90度。在这种取向下，传感器不需要捕获每个标记的图像，而是可以在泡罩带分度时在移动经过传感器时对其进行扫描。

图7至图10B涉及第一实施例，其中泡罩带40具有印刷数字43和条形码60形式的非数字标记，条形码60沿着泡罩带的长度取向。每个标记还具有附加特征62，其目的是指示条形码是否已经被完全读取和/或允许以下面描述的方式确定泡罩带的运动方向。图7还示出了传感器22相对于泡罩带的位置。在这种情况下，有两个显微光学传感器，一个读取条形码60，另一个读取附加特征62。传感器22被保持在吸入器外壳中的孔11上方的固定位置，由将监视器连接到外壳的夹子限制。在图7中，传感器22相对于标记60、62的位置对应于泡罩带分度之前的情况。当使用者致动吸入器时，泡罩带40从右向左分度，使得标记移动经过传感器22，传感器22记录由光电探测器接收的反射光的强度。

使用者可以在打开盖的第一阶段中途中止吸入器的致动，并再次关闭盖，而不刺穿泡罩41，从而泡罩带的运动反向。在这种情况下，如果没有附加特征62，条形码可能无法被正确读取。例如，如果当泡罩带向前移动时扫描了一半的代码，然后当泡罩带在中止的致动过程中向后移动时再次反向扫描相同的一半代码，则监视器可能记录不正确的数字。通过具有指示泡罩带的运动方向和/或条形码已经被完全读取的附加特征60，监视器可以区分正常的致动和中止的致动，因此可以忽略后者。

图8示出了标记的优选实施例，该标记限定了与30剂量泡罩带中的每个泡罩相关的单独数字。标记还具有使监视器能够确定泡罩带的运动方向和标记被读取的程度的特征。标记由三行九个区域构成(标记为S0-S8)。在每一行中，这些区域或者被印刷成黑色以形成矩形块，或者被留为空白以露出反射金属箔。监视器相应地有三个传感器，每行一个。前两行64a、64b用作编码器，用于确定泡罩带的运动方向，并且还限定了区域的边界。第三行64c编码与每个单独泡罩相关的唯一数字；该数字也可以印在泡罩带上，这样使用者可以通过吸入器与监视器相对一侧的外壳上的开口6读取该号码，如图3的泡罩带。

对于每个泡罩，前两行64a、64b是相同的。在第一行64a中，区域S1、S2、S5和S6被印刷，而S3、S4、S7和S8是空白的。在第二行64b中，区域S2、S3、S6和S7被印刷，而S1、S4、S5和S8是空白的。在每种情况下，在相邻泡罩上的标记之间也有空白空间，如图8中标记左侧的区域S0所示。第三行64c使用从第一和第二行偏移区域宽度一半的五个块来编码五位二进制数。

图9示出了分别来自三个传感器中的每个的输出电压信号V₁,V₂,V₃，其由图8的三行块64a、64b、64c产生。输出电压与每个传感器接收的从标记反射的光的强度成比例。通过将输出电压与阈值电平进行比较来确定二进制状态。如果输出电压高于阈值电压，则状态为1，如果电压低于阈值电压，则状态为0。

输出电压V₁,V₂,V₃被输入到监视器中的处理器，该处理器识别从低到高或从高到低的电压转换。来自第一传感器的从高电压(即泡罩带的空白区域)到低电压(即印刷区域)的转换被赋予值1，从低到高的转换被赋予值2。类似地，第二个传感器上的高到低和低到高转换分别被赋值为3和4。

第三行编码二进制数。与第一和第二行相比，印刷块偏移半个区域，使得电压转换发生在区域内，而不是在开始/结束处。编码器(第一和第二)行由此定义边界。因此，可以区分由第三行中单个印刷(或反射)块和两个连续印刷(或反射)块产生的转换。在第三行的区域S1到S5内检测到的转换被分类以形成五位二进制数。具有转换(从高电压到低电压或者从低到高)的区域表示二进制1，没有转换的区域表示二进制0。对于30剂量泡罩带(即五位二进制数)，区域S6是多余的，被监视器忽略。然而，如果泡罩带包含六十剂量，区域S6中的转换将提供第六个二进制数字。第三行中的第七个区域始终为空白，以便重置，为定义位置的下一个泡罩做准备。因此，区域S7中的转换(如果六位二进制数以1结尾，则发生这种转换)总是被忽略。

下表1中示出了当泡罩带通过完整致动被分度运动时，由图8的标记产生的转换和输出。第三行编码二进制数10010，即18。

表1

一个转换出现在每个区域的开始，序列为13241324。以同样的方式，向后分度带导致相反的顺序42314231。不完全致动导致仅记录部分序列，例如132413。如果致动然后被中止并且带被向后分度，则序列将是423142。监视器能够区分泡罩带的向前和向后运动，因为当向前分度时，1后面总是跟着3，而当向后分度时，1后面跟着4，或者在第二行发生转换之前运动反向的情况下是2。

如果泡罩带在相反方向上被分度，监视器删除已经记录的二进制数中的相应数字，从而不会产生错误读数。使用者可以通过致动部分地反转盖的运动方向，但然后继续完成整个致动。例如，如果致动从S4反向回到S3，然后再次继续向前，则标记将被读取，如表2所示。(在方向行中，F和R分别代表正向和反向运动)。

表2

前两行的输出是1324341324。序列434指示一个区域的反向运动，随后是正向运动。第三行中的转换似乎给出了二进制输出1001110，即多了两个1。然而，因为监视器知道一个区域的运动是反向的，所以在反向运动期间记录的二进制数字和紧接在它之前的数字被删除。因此，如前所述，校正后的二进制输出为10010。实际上，由于第一和第二传感器总是一起记录每个区域S1到S8开始时的一个转换，监视器知道第三行中的数字代码的哪一部分正在被读取，因此可以忽略错误的和重复的数字。

总之，前两行提供了泡罩带的位置和运动方向；第三行提供了与每个泡罩相关的编码的单个数字。由于监视器知道泡罩带的位置和运动方向，即使致动中途中止或反向，编码的数字也能被正确读取。此外，当读取第三行时使用由前两行定义的区域边界意味着致动速度的任何变化对如何读取数字没有影响。这提供了优于标准1D条形码的优势，在标准1D条形码中，需要恒定的分度速度来确定条宽度。

可替代地，标记可以具有灰色印刷区域，以给出介于空白反射部分和黑色印刷部分之间的反射率。可以使用两个阈值电压来区分三种状态(0、1和2)。这具有的优点在于，单行包含更多的信息，因此可以用于定义区域和识别运动方向。例如，第一行可以由空白、灰色和黑色的重复块构成，即012012，因此0后跟1表示向前运动，0后跟2表示向后运动。因此，只需要两行，相应地，监视器中需要两个传感器，而不是三个。另一方面，仅使用黑色印刷具有更能容忍来自泡罩带的信号变化的优点。

监视器还可以具有外部光学传感器24，例如在朝向其外侧下边缘的凹部中(见图2A)。在这种情况下，吸嘴盖4的内部也具有如图10A所示的标记70，例如通过模制形成的凹陷或腔。可替代地，标记可以是印刷的或浮雕的。在打开盖的第二阶段，当标记经过外部光学传感器时，外部光学传感器检测反射光强度的变化。腔较暗，因此传感器电压输出较低。以这种方式，监视器可以确定盖是否已经完全打开，使得泡罩被刺穿，或者在刺穿之前致动是否被中止。以与图8的标记中的前两行64a、64b类似的方式，可以使用两个这样的传感器，与盖内侧上的两组标记71a、71b相结合。这允许监视器确定盖的位置。然而，在这种情况下，标记的位置和尺寸对应于盖的特定开启角度。

在打开的第一阶段，盖的位置通过位于监视器内侧的光学传感器22来监视，该光学传感器检测泡罩带上标记的运动。对于泡罩带不移动的第二阶段，监视被移交给外部光学传感器24。外部光学传感器优选地在分度机构脱离之前不久接通，此时盖已经打开到足以覆盖外部光学传感器。这可以节省电池电量，因为外部光学传感器仅在需要时打开。它还防止错误读数，否则例如如果使用者将手指放在外部光学传感器上，就会发生错误读数。

图10B示出了盖内侧标记产生的外部传感器电压与其开启角度的函数关系。低电压对应于腔，高电压对应于其他区域。来自第一传感器的低电压和高电压(而不是转换)被编码为1和2，来自第二传感器的分别被编码为3和4。当盖已经达到约80°的角度时，外部光学传感器被接通，在该角度处，泡罩带分度，接近第一阶段打开的结束。此时标记的代码是23。如果动作继续正常，代码在约90°时变为24，这是打开的第一阶段的结束，即分度的结束和刺穿的开始。当盖在第二阶段结束时完全打开(约110°)，代码变为14，然后不久变为13；这表明泡罩已被刺穿。然而，如果使用者在第一阶段中途关闭盖，从而在刺穿之前中止致动，则代码从23变为13，然后不久变为14。因此，标记允许监视器使用与上述用于泡罩带的方法类似的方法来确定盖的位置，即使使用者在开始刺穿或中止致动之前前后移动盖。

监视器具有电源，例如可充电电池。监视器可以具有诸如加速度计的运动传感器，以及用于在检测到运动时打开监视器的装置。运动传感器可以配置成感测特定的姿势，例如拿起监视器。可替代地，可以使用簧片开关和吸嘴盖上的相应磁体或者与盖相互作用的机械开关来打开监视器。这避免了监视器需要永久打开，因此节省了电池电量。

图11至图13B涉及第二实施例，其中标记是2D矩阵码的形式。图11示出了带有印刷数字43和2D矩阵码标记60的泡罩带40的一部分。每个标记60编码与每个单独泡罩相关的唯一数字；泡罩数字43也可以印刷在泡罩带上，从而使用者可以通过吸入器与监视器相对一侧的壳体中的开口6窗口读取，如图3的泡罩带一样。

与前面的实施例一样，传感器被保持在吸入器壳体中的孔11上方的固定位置，对应于泡罩带上的标记60的位置。当使用者致动吸入器时，泡罩带40从右向左分度，使得标记移动经过传感器。在打开盖的过程中，在某些点上获取部分2D矩阵码的瞬时读数。矩阵码对泡罩号进行编码，但(与前面的实施例相比)它不提供关于泡罩带的位置和运动方向的信息。相反，这些是通过监视器上的两个机械开关来确定的，这两个开关由盖的运动来触发，如下所述。

图12A示出了吸入器和监视器，而图12B示出了从吸入器上取下的盖，从而可以看到其内部。监视器具有两个机械开关81、82(代替外部光学传感器)。盖的内部具有两个凸轮91、92，当盖打开时，凸轮91、92与开关接触和脱离接触，从而改变开关的状态。当其中一个凸轮与其中一个开关接触时，开关状态从0变为1；然后，当凸轮移动经过开关并停止与其接触时，开关的状态从1变回0。开关81、82和凸轮91、92布置成使得两个开关的状态彼此90°异相，即它们形成正交编码器。由于每个凸轮在每个开关中引起两次状态变化，所以总共有2×2×2＝8次开关状态变化，即正交逻辑的两个完整循环。监视器根据开关状态的顺序确定盖在打开和关闭过程中的位置和运动方向。

开关位于17°和32°的开启角度。凸轮的长度对应于25°和18°的角度，第一凸轮的结束和第二凸轮的开始之间的角度间隙为26°。这些被选择以确保第一和第二开关不会在相同的开启角度改变状态。打开盖时开关状态的顺序如表3所示。

表3

当盖处于关闭位置(0°)时，两个凸轮都不与开关接触。当开启角度达到17°时，第一凸轮91与第一开关81接触，导致第一开关从0到1改变状态。当开启角度达到32°时，第一凸轮91与第二开关82接触，使得第二开关从0到1改变状态。当盖从32°移动到42°时，第一凸轮91与两个开关接触(因为第一凸轮的长度对应于25°的角度)。在42°，第一凸轮91经过第一开关81并与其脱离接触，因此第一开关81从1到0改变状态。在57°，第一凸轮91经过第二开关82并与其脱离接触，因此第二开关82从1到0改变状态。然后，在68°，第二凸轮92与第一开关81接触，导致第一开关从0到1改变状态。当开启角度达到83°时，第二凸轮92与第二开关82接触，导致第二开关从0到1改变状态。当盖从83°移动到86°时，第二凸轮92与两个开关81、82接触(因为第二凸轮92的长度对应于18°的角度)。在86°，第二凸轮92经过第一开关81并与其脱离接触，因此第一开关从1到0改变状态。这对应于盖打开的第一阶段的结束，在此期间泡罩带被分度。在101°，第二凸轮92经过第二开关82并脱离与它的接触，因此第二开关从1到0改变状态。这八个开关状态变化的序列定义了打开序列中的九个位置。在其余的打开期间(即直到约110°)，两个开关都保持在状态0。

监视器能够区分盖的打开和关闭。在打开运动中，开关状态的序列总是00 10 1101 00，而在关闭运动中，开关状态的序列总是00 01 11 10 00。因此，例如，如果00后面跟着10，监视器就知道盖正在打开，而如果00后面跟着01，它就必须关闭。类似地，01后接00是打开，11后接11是关闭；11后面跟着01是打开，后面跟着10是关闭；10后面跟着11是打开，后面跟着00是关闭。

监视器记录位置变量，该变量最初设置为零(即监视器第一次打开时)。然后，每当一个开关随着盖打开而改变状态时，监视器就增加位置变量，同样，每当一个开关随着盖关闭而改变状态时，监视器就减少位置变量。位置变量因此指示开启角度(位置变量1对应于17°到32°之间的角度，位置变量2对应于32°到42°等)，以便监视器可以跟踪盖的位置。

只要其中一个开关改变状态，监视器就可以开启或从睡眠状态唤醒。这避免了监视器被永久打开的需要，因此节省了电池能量，但不需要单独类型的传感器，例如用于此目的的加速度计。例如，如果患者使用了吸入器，但在使用后忘记关闭盖，则监视器可以配置成在吸入器处于非活动状态的特定时间段后进入睡眠状态。当吸入器下次被使用时，监视器知道位置变量在打开或关闭方向上与它进入睡眠时的位置变量相距一个位置，因为它被第一开关状态变化唤醒。它可以将当前开关状态与最后已知位置任一侧的开关状态进行比较，从而明确地确定盖的位置。

图13A示出了2D矩阵码形式的标记，该标记定义了与30剂量泡罩带中的每个泡罩相关的单独数字。该标记由两行66a、66b和三列68a、68b、68c构成，它们定义了六个区域(表示为行66a、列68a中的R1；行66b、列68a中的R2，行66a、列68b中的R3，行66b、列68b中的R4，行66a、列68c中的R5，以及行66b、列68c中的R6)。这些区域或者被印刷成黑色以形成矩形块，或者留有空白以露出反射金属箔。监视器相应地具有两个传感器，每行一个。在打开盖的过程中有三个读取事件，每列一个。读取事件优选地发生在打开的第一阶段的后半部分，以便当第一开关在打开时被致动时允许监视器在从睡眠状态醒来之后有时间致动。因此，读取事件可以发生在例如位置4、5和7。在每个读取事件中，开关状态的改变导致监视器在短时间内(例如1ms)打开传感器22。由于光学传感器只需要在读取事件期间切换一小段时间，因此功耗被最小化并且电池寿命被延长。

条形码印刷在泡罩带上的适当位置，使得当盖处于该列的读取事件发生的角度时，每个列都邻近外壳中的孔。因此，第一列68a邻近位置4(即在57°)的孔。此时，第二开关的状态从1变到0，并且监视器打开传感器22以获取第一列的瞬时读数。类似地，第二列68b邻近位置5(68°)处的孔，第三列68c邻近位置7(86°)处的孔。

原则上，由于每一行都是在限定的盖的开启角度读取的，即沿着泡罩带的限定位置，所以列不需要很宽。然而，虽然第三读取事件可以方便地发生在泡罩带停止移动的点处或之后(即致动的第一阶段结束)，但泡罩带至少在第一和第二读取事件期间处于运动中。因此，在泡囊带运动方向上的列的宽度优选大于泡囊带在传感器开启时行进的距离，以确保在每次读取事件中仅读取相关的列。事实上，条形码可以占据泡罩带上的整个可用长度(即相邻泡罩之间的距离)，每行的中心对应于期望被读取的点。因此，在相邻泡罩的标记之间没有很少或空白的空间，如图11所示。最大化每列的宽度允许在泡罩带移动时读取代码，并且还使得读数对于泡罩带上的印刷位置、吸入器内的泡罩带位置和/或监视器上的传感器位置中可能出现的小变化而言是鲁棒的。

第一列68a中的第一区域(R1)是奇偶校验块，而另一区域(R2)编码五位二进制数的第一位。第二列68b和第三列68c中的区域(R3和R4，R5和S6)分别编码其他四个数字。选择奇偶校验块，使得总是有偶数个印刷和空白块，因此可以用于错误检查。统计R2到R6的印刷数；如果这个数是偶数，奇偶校验块应该是空白的，如果这个数是奇数，奇偶校验块应该被印刷。一旦读取了编码的泡罩号，就可以将预期的奇偶校验块值与实际的奇偶校验块值进行比较。如果它们不一致，监视器确定发生了错误。在这种情况下，监视器可以从先前读取的泡罩号中导出预期的泡罩号，而不是从泡罩带中读取二进制数。

在图13A中，在第一列68a中，R1是空白的，而R2被印刷；在第二列68b中，印刷了R3和R4；并且在第三列68c中，R5是空白的，并且印刷了R6。表4总结了两个传感器产生的输出电压信号(低或高)。输出电压与每个传感器接收的从标记反射的光的强度成比例。通过将输出电压与阈值电平进行比较来确定二进制状态。如果输出电压高于阈值电压，则状态为1，如果电压低于阈值电压，则状态为0。下表4示出了当泡罩带通过完整致动而被分度时由图13A的标记产生的输出。该标记编码二进制数00010，即2。S1的奇偶校验块是1，这确认了存在偶数(4)个印刷块，即二进制数中的零。

表4

图13B示出了由三行两列构成的2D矩阵码的替代形式。监视器相应地具有三个传感器，每行一个，并且有两个读取事件，每列一个读取事件，例如在位置4和7。

第一区域(R1’)是奇偶校验块，其他块(R2’到R6’)编码五位二进制数。在第一列中，印刷R1’和R2’，而R3’是空白的；在第二列中，印刷R4’和R6’，R5’是空白的。由此产生的传感器输出如表5所示。该标记编码二进制数01010，即10。S1的奇偶校验块是0，这证实了存在奇数(3)个印刷块，即二进制数中的零。

表5

图13A和13B中的标记可替代地用于定义与60剂量泡罩带中的每个泡罩相关的单独数字，通过使用奇偶校验块来表示二进制数字中的第六位。

与前面的实施例一样，除了黑色和未印刷区域之外，标记可以具有灰色印刷区域，以表示三个值(0、1和2)。这具有的优点在于，单个区域可以包含更多信息，因此需要更少的区域来编码泡罩数字(对于高达81的数字，包括30和60，只需要四个区域，这些数字可以用监视器中的两个光学传感器和两个读取事件来读取)。另一方面，仅使用黑色印刷的优点在于，对于来自泡罩带的反射光的任何变化，例如由于印刷质量或泡罩带在吸入器内的位置等的变化，具有更强的鲁棒性。

不完全致动可能导致仅部分标记被读取，例如仅第一行。如果致动然后中止并且盖关闭，监视器能够识别泡罩带的反向运动(如上所述)，并且因此它能够删除已经读取的二进制数中的数字，以防止记录不正确的读数。因此，如果使用者通过致动中途反转盖的运动方向，但接着完成全部致动，即使致动中途中止或反转，二进制数也将被部分读取，然后被删除，然后被正确读取。

监视器还可以(在任一实施例中)具有压力传感器26，其位于内表面上的凹部中(见图2B)。压力传感器邻接壳体中的孔12(见图1D)，孔12经由吸入器外壳中的通道通向吸嘴。可替代地，压力传感器可以通过单独的外管连接到吸嘴管。因此，监视器可以测量吸嘴中的压力，以感测使用者的吸入。

监视器具有控制器和存储器(例如合适的微处理器),其配置为处理和/或存储从传感器和/或开关读取的与患者使用吸入器相关的信息。监视器还可以包括用于例如通过蓝牙将来自传感器和/或开关的信息传输到外部设备(例如计算机或智能手机)的装置。然后，可以通过合适的软件，例如智能手机应用程序，将信息示出给使用者和/或医疗专业人员。该信息可以另外或可替代地存储在监视器上用于随后的询问，和/或传输到在线健康平台。监视器还可以包括用于从外部设备接收信息的装置。

图14A-14E示出了移动电话上的一系列示出，该移动电话具有当患者使用吸入器时从监视器接收数据的应用程序。图14A示出了吸入器致动前的屏幕。显示剩余的剂量数。图14B示出了在打开盖的第一阶段结束时的显示器。剂量计数器已经减少了一个。如果在这一阶段(即穿刺前)通过关闭盖中止致动，剂量计数器加1回到先前的值。图14C示出了当盖已经完全打开时(即在打开的第二阶段结束时)的显示，从而刺穿已经发生。作为第一实施例中来自外部光学传感器24或第二实施例中来自开关81、82的信号的结果，这由“打开”框中的勾号指示。图14D示出了使用者吸入后的显示，由“吸入”框中的勾号表示，并且出现了示出由压力传感器26记录的作为时间函数的吸入压力的图表。如果在预定义的时间段之后没有检测到吸入，或者如果在检测到吸入之前盖是关闭的，则在“吸入”框中会出现叉号。图14E示出了盖关闭后的显示，由“关闭”框中的勾号表示，这也是第一实施例中来自外部光学传感器24或第二实施例中来自开关81、82的信号的结果。如果盖未在预定时间内关闭，则会在“关闭”框中出现叉号。

监视器和/或应用程序还可以配置为向使用者传达指令，例如如果例如剩余少于五个剂量，则获得新的吸入器的听觉或视觉提醒消息。该应用程序还可以向使用者提供如何正确吸入的指导。

虽然上述特定的吸入器使用泡罩带，但是本发明同样可以用于使用不同类型泡罩包装的吸入器，例如泡罩盘。通过将包装上的唯一的机器可读标记与每个剂量(例如每个泡罩或一对泡罩)相关来进行绝对泡罩计数的原理同样适用于这些情况，从而可以确定已经分配的或仍待分配的剂量数。

该药物适合通过吸入给药，例如用于治疗呼吸系统疾病。它可能包括以下一种或多种药物活性物质：抗胆碱能药、腺苷A2A受体激动剂、β2-激动剂、钙阻滞剂、IL-13抑制剂、磷酸二酯酶-4-抑制剂、激酶抑制剂、类固醇、CXCR2、蛋白质、肽、免疫球蛋白比如抗-IG-E、核酸特别是DNA和RNA、单克隆抗体、小分子抑制剂和白三烯B4拮抗剂。药物包括赋形剂，比如精细赋形剂和/或载体颗粒(例如乳糖)，和/或添加剂(比如硬脂酸镁、磷脂或亮氨酸)。

合适的β2-激动剂包括舒喘灵(沙丁胺醇)，优选硫酸沙丁胺醇；卡莫特罗，优选卡莫特罗盐酸盐；非诺特罗；福莫特罗；米维特罗，优选米维特罗盐酸盐；间丙肾上腺素，优选间丙肾上腺素硫酸盐；奥达特罗；丙卡特罗；沙美特罗，优选昔萘酸沙美特罗；卡莫特罗；特布他林，优选硫酸特布他林；维兰特罗，优选三芬那特维兰特罗或茚达特罗，优选马来酸茚达特罗。

合适的类固醇包括布地奈德；倍氯米松，优选二丙酸倍氯米松；环索奈德；氟替卡松，优选糠酸氟替卡松；莫米松，优选糠酸莫米松。一方面，该方法包括在液体气溶胶存在下喷射研磨莫米松，优选糠酸莫米松。

合适的抗胆碱能药包括：阿地铵，优选阿地溴铵；格隆铵，优选格隆溴铵；异丙托铵，优选异丙托溴铵；氧托铵，优选氧托溴铵；噻托铵，优选噻托溴铵；乌美铵，优选乌美溴铵；达罗托溴铵；或他非那新。

活性物质可以包括二重或三重组合，比如昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松；布地奈德和富马酸福莫特罗二水合物格隆溴铵和马来酸茚达特罗；格隆溴铵、马来酸茚达特罗和糠酸莫米松；糠酸氟替卡松和维兰特罗；维兰特罗和乌美溴铵；糠酸氟替卡松、维兰特罗和乌氯溴铵。

Claims (14)

1.一种干粉吸入器和监视器的组合，所述干粉吸入器具有吸嘴和容纳泡罩包装的外壳，泡罩包装包括多个泡罩，其中一个泡罩或一组泡罩提供用于吸入的一剂粉末药物，其中泡罩包装具有非数字标记，该非数字标记编码与每个剂量相关的单独唯一数字，其中所述吸入器适于可拆卸地安装监视器，其中所述监视器包括一个或多个传感器，所述传感器配置为读取所述非数字标记，所述监视器还包括控制器和存储器，所述控制器和存储器配置为处理和/或存储由所述传感器读取的信息，使得所述监视器能确定每个剂量的所述唯一数字。

2.根据权利要求1所述的干粉吸入器和监视器的组合，其中，一剂药物由单个泡罩提供，并且其中非数字标记与每个泡罩相关。

3.根据权利要求1所述的干粉吸入器和监视器的组合，其中，一剂药物由成对泡罩提供，并且其中非数字标记与每对相关。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的干粉吸入器和监视器的组合，其中，所述标记包括三行印刷块。

5.根据权利要求4所述的干粉吸入器和监视器的组合，其中所述标记包括2D矩阵码。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的干粉吸入器和监视器的组合，其中，所述泡罩包装为泡罩带。

7.根据权利要求6所述的干粉吸入器和监视器的组合，其中所述吸入器进一步包括吸嘴盖，其中：

·在第一阶段，将吸嘴盖从关闭位置移动到中间位置导致泡罩带前进；

·在第二阶段，将吸嘴盖从中间位置移动到打开位置导致穿刺器刺穿一个或多个泡罩。

8.根据权利要求7所述的干粉吸入器和监视器的组合，其中，所述吸嘴盖的内部具有一个或多个凸轮，用于在移动所述盖时致动所述监视器上的一个或多个开关，以确定所述盖的位置和/或运动方向。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的干粉吸入器和监视器的组合，其中，所述监视器可移除地附接到所述吸入器。

10.一种监视器，其可移除地附接至吸入器，所述吸入器具有吸嘴和容纳泡罩包装的外壳，泡罩包装包括多个泡罩，其中一个泡罩或一组泡罩提供用于吸入的一剂粉末药物，其中泡罩包装具有非数字标记，该非数字标记编码与每个剂量相关的单独唯一数字，其中所述吸入器适于可拆卸地安装监视器，其中，所述监视器包括一个或多个传感器，所述传感器配置为读取所述非数字标记，所述监视器还包括控制器和存储器，所述控制器和存储器配置为处理和/或存储由所述传感器读取的信息，使得所述监视器能确定每个剂量的所述唯一数字。

11.根据权利要求10所述的监视器，其配置出在泡罩包装被分度运动时读取标记。

12.根据权利要求11所述的监视器，其具有三个光学传感器，用于在监视器安装在所述吸入器上时读取包括三行印刷块的标记。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的监视器，其可附接到所述吸入器，其中，所述监视器在其外侧上具有一个或多个开关，所述开关配置成由所述吸入器的吸嘴盖内侧上的凸轮致动。

14.根据权利要求10至12中任一项所述的监视器，其具有压力传感器，当所述监视器安装在所述吸入器上时，所述压力传感器用于检测吸嘴上的吸入。