CN114727904A - 在直壁小瓶中的冻干饼块 - Google Patents

Abstract

包括小瓶的系统及其用于提供可以从该小瓶中取出而不开裂或破裂的冻干饼块的方法。

Description

在直壁小瓶中的冻干饼块

相关申请的交叉参考

本申请要求2019年11月18日提交的美国临时申请号62/937,061的权益和优先权，其整体并入本文作为参考。

技术领域

本公开大体上涉及包括直壁小瓶的系统及其用于提供可取出的冻干饼块的用途。

背景技术

稳定、安全和有效的生技药品的开发在很大程度上依赖于使用适当的容器系统。这些系统对储存和保护原本脆弱的生技药品组合物免于促进降解和不稳定的因素而言是必要的。冻干是一种常用的冷冻干燥工艺，其在冻干加工小瓶内部产生稳定的干燥或粉末状产品，通常为冻干饼块。但是，现有用于冻干的小瓶包括颈部，因此所得饼块永远无法以完整的形式取出。

可取出的冻干饼块将是治疗上有用的口服或可注射选择，展现为生技药品，如疫苗。

发明概述

在本公开的一个方面，提供了一种用于提供可以从小瓶中取出冻干饼块而不发生开裂或破裂的系统。在根据第一方面的实施方案中，直壁小瓶系统包括：直壁小瓶；和在该直壁小瓶中的固体冻干疫苗组合物，该组合物包含抗原和稳定剂。

在本实施方案的一些变体中，该抗原来源是动物、人类、鱼类、鸟类、微生物、寄生虫、原生动物、螺旋体、细菌、病毒、载体、重组体、或其组合；并且该抗原是核酸、蛋白质、肽、或其组合。

在本公开的第二方面，提供了一种用于提供可以从小瓶中取出冻干饼块而不发生开裂或破裂的方法。在根据第二方面的实施方案中，用于制备固体冻干疫苗组合物的方法包括：组合抗原与稳定剂以获得共混物；用该共混物填充直壁小瓶；冻干直壁小瓶中的共混物以形成固体冻干疫苗组合物；并从直壁小瓶中取出该固体冻干疫苗组合物。

在本实施方案的一些变体中，该方法包括向抗原与稳定剂的共混物中添加甘露醇，并进一步包括在取出该固体冻干疫苗组合物之前在-25℃下将该共混物退火。

附图概述

图1是包括直壁小瓶的直壁小瓶系统的实施方案的透视图。

图2是以完整形式从图1的直壁小瓶中取出的饼块的实施方案的透视图。

图3是图1中显示的直壁小瓶的实施方案的侧视图。

图4是图3的直壁小瓶的实施方案的剖视图。

图5是图1的直壁小瓶系统的实施方案的组件的透视图。

图6是显示在直壁小瓶底部的饼块的图1的直壁小瓶系统的实施方案的透视图。

图7是显示在直壁小瓶顶部的饼块的图1的直壁小瓶系统的实施方案的透视图。

图8是描绘使用直壁小瓶系统的方法的实施方案的代表性流程图。

在附图中，相应的附图标记在多个视图中指示相应的部件、功能和特征。尽管附图表示根据本发明的各种特征和组件的实施方案，该附图不一定按比例绘制，并且某些特征可能被夸大以便更好地说明和解释本发明。但是，本发明不限于附图中所示实施方案的精确布置和手段。

公开实施方案的详述

为了促进理解公开的实施方案的原理，现在将参考附图中示出的实施方案，其在下文中描述。下文公开的实施方案并非意在穷举或将本发明限制为以下详述中公开的精确形式。相反，选择和描述实施方案以使本领域的其它技术人员可以利用他们的教导。应当理解的是，并非意在由此限制本发明的范围。本发明包括对所示装置和所述方法的任何改变和进一步修改，以及如权利要求中所述的本发明的原理的进一步应用。

图1是处于组装状态的直壁小瓶系统10的实施方案的透视图，包括直壁小瓶14、塞子12、密封件16和饼块20。该密封件16可包含铝，并以任何已知方式压接在塞子12上。该密封件16可替代地包含塑料。在一个变体中，该塞子12和密封件16可配置为单一单元，并可以配置该单元以使该单元的一部分可移除，如用拉环(tab)。在此类实例中，该拉环可移除以插入注射器或针头。

图2是从直壁小瓶系统10中取出的饼块20的顶视图。在一些实施方案中，该饼块20是冻干药物或生技药品。该饼块20的尺寸可通过改变直壁小瓶14的高度和横截面来定制，以允许获得更大或更小的所得饼块20，这部分取决于最终施用的动物或人。在一些实施方案中，该饼块20设计为以固体形式施用。该饼块20可替代地在施用前溶解。

图3是图1中显示的直壁小瓶14的实施方案的侧视图。该直壁小瓶14包括侧壁141、内表面142、底壁143和围绕该直壁小瓶14的顶端（与底壁143相对）的套环145。该侧壁141从底壁143垂直延伸至套环145，并可包括在套环145的宽度中间由内表面142径向向外延伸的圆周内槽146。该槽可允许更容易地移除塞子12，例如，当直壁小瓶14已经用真空等密封时。该侧壁141与该底壁143限定了直壁小瓶14的内部容积144。如本文中所用的“直壁”是指该小瓶的侧壁没有颈缩，且该术语不限于侧壁与底壁完全垂直的小瓶。例如，该小瓶的横截面在其长度上可以从底壁至套环逐渐增加，并且此类截头圆锥形小瓶也可以取出完好的饼块。该饼块在其制造过程中可能收缩，因此横截面也会逐渐减小，只要横截面永不小于饼块的横截面即可。

在一些实施方案中，该直壁小瓶14包含或由聚合物材料制成。在另一些实施方案中，该直壁小瓶14包含或由玻璃制成。在另一些实施方案中，该直壁小瓶14包含或由可以承受常规冻干温度和压力的其它材料制成。

在一些实施方案中，该直壁小瓶14是15×35 mm小瓶。

在一些实施方案中，该直壁小瓶14具有15 ± 0.25 mm的外径。

在一些实施方案中，该侧壁141的高度为35 ± 0.05 mm。在一些实施方案中，该侧壁141为1.2 ± 0.05 mm厚。

在一些实施方案中，该侧壁141比标准冻干小瓶更薄，以允许在冻干过程中的最佳热传递。

在一些实施方案中，该底壁143具有0.70 mm的最小厚度。

在一些实施方案中，该直壁小瓶14的底部半径为1.47 mm至2.49 mm。

在一些实施方案中，该底壁143具有 0.2mm-0.8mm的底部上凸和最大0.3mm的底部倾斜。

在一些实施方案中，该内部容积144为0.3 mL、0.5 mL、1 mL、1.5 mL、2 mL、3 mL、5mL、10 mL或20 mL。

在一些实施方案中，该直壁小瓶14为圆柱形，外径为大约15 ± 0.25 mm，长度为大约35 ± 0.05 mm。该侧壁141可以为1.2 ± 0.05 mm厚。该底壁143可具有0.70 mm的最小厚度。

图4是直壁小瓶14的实施方案的侧视图，其包括侧壁141、内表面142、内部容积144、套环145和槽146。在一些实施方案中，该套环145允许该直壁小瓶配置具有塞子12和密封件16，使得该密封件16可以压接密封在套环145上。内部槽146可以与塞子12上的相应外脊配合。在一些实施方案中，由一个内表面142至另一内表面的内部半径为12.6 ± 0.2mm。在一些实施方案中，该套环145的高度为3.4mm-3.78mm。在一些实施方案中，该槽146配置为具有回座(blowback)。

图5是具有部分插入的塞子12的直壁小瓶14的透视图。该塞子12包括头部121、从头部延伸并具有小于头部的横截面的颈部122、和分割该颈部的至少一部分的槽123。该槽123可以用作冻干过程中水蒸气转移的通风口(vent)。

在一些实施方案中，该塞子12是标准20 mm血清塞子或冻干塞子。

在一些实施方案中，该塞子12包含或由橡胶制成。

图6是图1中描绘的直壁小瓶系统10的实施方案的透视图，显示了饼块20沉积在该直壁小瓶14的底壁143上。在一些实施方案中，该饼块20可与内表面142分离并从底壁143略微上升。

图7是倒置的直壁小瓶系统10的透视图，显示该饼块20与底壁143和内表面142分离，并在内部容积144中自由移动，使得在该视图中，饼块20沉积在塞子12上。在移除密封件16和塞子12后，该饼块20可以从该直壁小瓶14中基本完好地取出。

图8是描绘了使用直壁小瓶系统10的方法的实施方案的代表性流程图，该方法包括：在202处，提供直壁小瓶；在204处，将抗原与稳定剂共混；在206处，用共混物填充该小瓶；在208处，冻干该共混物；和在212处，以基本完好的形式取出该饼块。

在公开的使用方法的一些实施方案中，抗原是用于预防或治疗疾病或病症的任何药剂、化合物或药物。在一个变体中，该组合物是抗原组合物。在一个变体中，该抗原组合物可以引起免疫反应或参与生物活性。在一些实施方案中，该抗原可以是动物来源的。例如，该抗原可以来自哺乳动物，如人。在一些实例中，该抗原可以来自非哺乳动物，如鱼类或鸟类。在另一些实例中，该抗原可以来自微生物或来自寄生生物。例如，该抗原可以是细菌、病毒或真菌来源的。在一些实例中，细菌抗原可以来自螺旋体。在另一些实例中，该抗原可源于细菌载体或病毒载体，或源于其重组体来源。在一些实施方案中，该抗原可以是核酸、蛋白质、肽、或其组合。在一些实施方案中，该抗原可以是活微生物、修饰的活微生物或灭活微生物。例如，该抗原可源于一种或多种致病性感染或可用于预防或治疗一种或多种致病性感染，所述致病性感染包括但不限于支气管败血性包特氏菌（Bordetella bronchiseptica）（Bb）、狂犬病病毒、犬流感病毒（CIV）、犬腺病毒-2（CAV2）、犬腺病毒-1（CAV1）、犬瘟热病毒（CDV）、犬副流行性病毒（CpiV）、犬细小病毒（CPV）、猫杯状病毒（FCV）、猫疱疹病毒（FHV）、猫粒细胞缺乏症病毒（FPL）、猫白血病病毒（FeLV）、包柔氏螺旋体(Borrelia)、埃利希氏体(Ehrlichia)和梨形鞭毛虫(Giardia)。在一些实施方案中，该抗原可与药物载体等一起配制。

在公开的使用方法的一些实施方案中，该固体冻干组合物是用于动物受试者的疫苗。例如，该动物受试者可以是哺乳动物，如人、牛、猪、猫、狗、马、兔子或野生动物。在另一些实例中，该受试者可以是非哺乳动物，如鱼类或鸟类。

在公开的使用方法的一些实施方案中，该抗原可与佐剂、免疫佐剂、或免疫调节剂、或其组合共混。在一个变体中，这包括作为混合物施用时增强组合物的免疫原性或生理功效的任何化合物。

在公开的使用方法的一些实施方案中，该抗原可与填充剂混合。在一个变体中，该填充剂可用于强化所得的饼块，和/或使所得饼块更完好。例如，该填充剂可以是甘露醇、淀粉、明胶、或其组合。

在公开的使用方法的一些实施方案中，该抗原可与粘膜粘附剂共混。在一个变体中，该粘膜粘附剂可提高化合物与粘膜的相互作用的功效。在一些实施方案中，该抗原可以与增强粘膜渗透性的试剂共混。

在公开的使用方法的一些实施方案中，当抗原与稳定剂共混时，抗原占总共混物的至多50%。在一些实施方案中，抗原占总共混物的至多75%。可以基于剂量、稳定性数据和干燥损失来确定总共混物中使用的抗原百分比。

在公开的使用方法的一些实施方案中，当抗原与稳定剂共混时，该稳定剂可以是但不限于如本文中公开的SGGK3稳定剂。在一些实施方案中，SGGK3稳定剂包括两种溶液SGGK3 Sol.1和 SGGK3 Sol.2。在一些实施方案中，SGGK3 Sol.1包含60%的SGGK3稳定剂，且SGGK3 Sol.2占总稳定剂的40%。在下表1中提供了SGGK3 Sol.1和SGGK3 Sol.2的组成。

在公开的使用方法的一些实施方案中，当抗原与稳定剂共混时，稳定剂占总共混物的50%。在一些实施方案中，稳定剂占总共混物的25%。在一些实施方案中，稳定剂占总共混物的20%-30%。

表1

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在公开的使用方法的一些实施方案中，当抗原与稳定剂共混时，共混稀释剂占总共混物的至多25%。在一些实施方案中，添加共混稀释剂以补充（足够的量）混合物至其最终体积并且可以根据抗原的添加而改变。在下表2中提供了共混稀释剂的实施方案的组成。

表2

。

通常，冻干（又名冷冻干燥）是一个过程，其中将含有溶解在合适溶剂中的物质的制剂冷冻并随后抽真空，这使得冰升华而不是经过解冻的液相。用于生产冷冻干燥疫苗的标准冻干技术是公知的。

在本实施方案的一个变体中，当抗原和稳定剂组合物包括结晶组分时，在208处的冻干共混物步骤可以包括附加的退火步骤。在变体中，该退火步骤可以在-25℃下，并可以允许晶体在该制剂中重新形成更牢固的结构。例如，当该制剂包含甘露醇时，可以采用该步骤。

在公开的使用方法的一些实施方案中，该饼块与该直壁小瓶14的内表面相比已经发生收缩，并可在内部容积144中移动。

在公开的使用方法的一些实施方案中，如图7中描绘的那样，当取出饼块时，可以将该直壁小瓶14倒置，饼块20可以通过重力下落以停留在塞子12上，或者如果已经移除了该直壁小瓶14的塞子12，可以从该直壁小瓶14中完全取出饼块20。在一些实施方案中，取出饼块导致了饼块中活力的最小损失和/或留在该直壁小瓶14的内表面142上的最小残余。最小损失可以是减少5%或更少。在一些实施方案中，可以从该直壁小瓶14中取出饼块，而不发生饼块的物理开裂或破裂。

实施例

实施例1：具有稳定剂制剂的玻璃直壁小瓶

根据本公开的方法的实施方案，玻璃直壁小瓶系统可用于生成冻干制剂的可取出饼块。

在一个实施方案中，测试组将50%的支气管败血性包特氏菌（Bordetella bronchiseptica）抗原与50%的稳定剂共混（各自n=5）：SGGK3稳定剂、SGGK3与甘露醇和黄原胶（填充剂和粘膜粘附剂）、Cuxhaven稳定剂B（当前的家禽稳定剂）、或Cuxhaven与甘露醇和黄原胶（填充剂和粘膜粘附剂）。为活菌计数对该共混物进行取样（参见下表3），并以1.2 mL或0.5 mL添加到直壁玻璃小瓶中。经由在60mTorr下在-50℃至28℃下60-360分钟的循环冻干该直壁小瓶，并进行附加的-25℃退火步骤以便能够进行适当的晶体形成（由于添加甘露醇）。

在冻干前和冻干后，在小瓶中和在取出后，评估每个直壁小瓶的平板活菌计数。

在小瓶中评估冻干后，1.2 mL的小瓶各自用1.2 mL的PBS重构并汇聚以评估活菌计数，如下表3中所示。从小瓶中取出冻干后饼块，放置在50 mL C管中，汇聚（每种条件下来自 5 个小瓶的饼块）并用6 mL PBS重构以评价活菌计数，参见表3。

含有SGGK3稳定剂的制剂在直壁小瓶中产生了可接受的冻干外观，该Cuxhaven B制剂在直壁小瓶中产生不良外观，并且一些含有 Cuxhaven B的制剂似乎并未完全干燥。

来自含有SGGK3稳定剂的制剂的饼块通过轻敲小瓶容易地从该直壁小瓶中取出，并几乎未在小瓶中留下残留物。含有Cuxhaven B的制剂不能从直壁小瓶中取出。直壁小瓶中的所有制剂均显示出最小的干燥损失（如表3中所示）。

如表3中所示，来自含有SGGK3稳定剂的制剂的饼块在作为饼块从小瓶中取出时并未导致活菌计数损失。

表3

。

来自含有SGGK3稳定剂的制剂的饼块是能起作用的，参见下表4。

表4

。

实施例2：具有稳定剂制剂的玻璃和塑料小瓶

根据本公开的方法的实施方案，塑料小瓶系统可用于生成与使用玻璃直壁小瓶产生的可取出饼块相当的冻干制剂的可取出饼块。

在一个实施方案中，测试组将50%的活支气管败血性包特氏菌（Bordetella bronchiseptica）抗原与稳定剂（25% SGGK3与25%共混稀释剂）共混。为活菌计数对该共混物进行取样（参见下表5），并以每个小瓶1.2 mL或0.3 mL添加到玻璃直壁小瓶中（各自n=20）或以1.2 mL或0.5 mL添加到塑料的3 mL直壁小瓶中（各自n=20）。如上文实施例1中详述的那样冻干该直壁小瓶。

一旦完成干燥，为了在小瓶内评估冻干后，1.2 mL小瓶各自用各1.2 mL PBS重构并汇聚（5个小瓶）以评估活菌计数，如下表5中所描绘的那样。

来自含有SGGK3稳定剂的制剂的饼块容易地从直壁玻璃小瓶中取出。

表5

。

除非明确说明了相反的意图，术语“包含(“comprises,” “comprising,”)”、“含有”和“具有”等等是指 “包括(“includes,” “including,”)”等等，并通常解释为开放式过渡术语。在开放式过渡术语之后具体列出的组分、结构、步骤等的叙述决不将此类权利要求限制为具体列出的组分、结构、步骤等。术语“由……组成”是封闭式过渡术语。

除非明确说明了相反的意图，如果本文中将方法描述为包含一系列步骤，本文中呈现的此类步骤的顺序不一定是可以实施此类步骤的唯一顺序，并且某些所述步骤可以省略和/或可以将本文中未描述的某些其他步骤添加到该方法中。

除非明确说明了相反的意图，为清楚起见，术语以其单数形式使用，并意在包括其复数形式。

在本文中出现短语“在一个实施方案中”或“在一个方面”不一定均是指相同的实施方案或方面。

以下是本说明书通篇中使用的附图标记的名单。

10 直壁小瓶系统

12 塞子

121 头部

122 颈部

123 槽

14 直壁小瓶

141 侧壁

142 内表面

143 底壁

144 内部容积

145 套环

146 槽

16 密封件

20 饼块。

虽然本发明已被描述为具有通过实施方案和实施例示出的设计，本发明可以在本公开的精神和范围内进一步修改。本申请因此意在涵盖使用其一般原理的本发明的任何变化、用途或修改。此外，本申请意在涵盖本发明所属领域的已知或惯常实践中的与本公开的偏离。

Claims (17)

1.直壁小瓶系统（10），其包括：

直壁小瓶（14）；和

在所述直壁小瓶（14）中的固体冻干疫苗组合物，所述组合物包含抗原和稳定剂。

2.权利要求1的直壁小瓶系统（10），其中所述直壁小瓶（14）包括底壁（143）、连接到所述底壁（143）并从所述底壁（143）延伸的侧壁（141）、和与所述底壁相对的在所述侧壁的开放末端从所述侧壁向外径向延伸的套环（145）。

3.权利要求1的直壁小瓶系统（10），进一步包括可通过开放末端插入的塞子（12）。

4.权利要求3的直壁小瓶系统（10），进一步包括密封件（16），其中所述密封件（16）是塑料或铝。

5.权利要求1的直壁小瓶系统（10），其中所述抗原来源是动物、人类、鱼类、鸟类、微生物、寄生虫、原生动物、螺旋体、细菌、病毒、载体、重组体、或其组合；并且

所述抗原是核酸、蛋白质、肽、或其组合。

6.权利要求1的直壁小瓶系统（10），其中所述抗原来源是支气管败血性包特氏菌。

7.权利要求1的直壁小瓶系统（10），其中所述抗原来源选自支气管败血性包特氏菌（Bb）、狂犬病病毒、犬流感病毒（CIV）、犬腺病毒-2（CAV2）、犬腺病毒-1（CAV1）、犬瘟热病毒（CDV）、犬副流行性病毒（CpiV）、犬细小病毒（CPV）、猫杯状病毒（FCV）、猫疱疹病毒（FHV）、猫粒细胞缺乏症病毒（FPL）、猫白血病病毒（FeLV）、包柔氏螺旋体、埃利希氏体和梨形鞭毛虫。

8.权利要求1的直壁小瓶系统（10），其中所述组合物进一步包含佐剂、免疫佐剂、免疫调节剂、或其组合。

9.权利要求1的直壁小瓶系统（10），其中所述稳定剂包含：

细菌蛋白胨；

蔗糖；

磷酸氢二钾；

磷酸二氢钾；

氢氧化钾；和

明胶。

10.权利要求9的直壁小瓶系统（10），其中所述稳定剂进一步包含甘露醇、黄原胶、填充剂、粘膜粘附剂、增强粘膜渗透性的试剂、或其组合。

11.权利要求1的直壁小瓶系统（10），其中所述固体冻干疫苗组合物进一步包含共混稀释剂，其包含MEM粉末、碳酸氢钠、HEPES酸和纯净水。

12.制备固体冻干疫苗组合物的方法，所述方法包括：

组合抗原与稳定剂以获得共混物；

用所述共混物填充直壁小瓶（14）；

冻干直壁小瓶（14）中的共混物以形成固体冻干疫苗组合物；并

从直壁小瓶（14）中取出所述固体冻干疫苗组合物。

13.权利要求12的方法，其中所述固体冻干疫苗组合物用于人、鱼类、鸟类、牛、猪、猫、狗、马、兔子或野生动物。

14.权利要求12的方法，其中所述抗原是支气管败血性包特氏菌，且所述固体冻干疫苗组合物用于狗、猫或兔子。

15.权利要求12的方法，进一步包括向抗原与稳定剂的共混物中添加甘露醇，并进一步包括在取出所述固体冻干疫苗组合物之前在-25℃下将所述共混物退火。

16.权利要求12的方法，其中所述固体冻干疫苗组合物具有小于所述直壁小瓶（14）的内表面（142）的直径。

17.权利要求12的方法，其中取出所述固体冻干疫苗组合物而不发生开裂或破裂。

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