CN114716435A - Kras g12c突变抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抑制KRAS G12C突变的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、活性代谢物和前药，以及含有所述化合物或其盐的药物组合物在治疗KRAS G12C突变引起的肿瘤等增殖性疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及KRAS G12C突变抑制剂，包括抑制KRASG12C突变的化合物及其药学上可接受的盐，以及含有所述化合物及其盐的药物组合物在治疗KRAS G12C突变引起的肿瘤等增殖性疾病中的应用。
背景技术
K-RAS(Kirsten rat sarcoma virus oncogene)是人类肿瘤中发生突变高的癌基因。KRAS蛋白通过与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的结合分别进入“活化”或“失活”状态。在静止状态下，RAS蛋白与细胞与GDP结合，使RAS处于失活状态；当细胞被激活时，RAS蛋白与GTP结合，形成GTP-RAS，并同时激活RAS及其下游信号(NatureReview cancer 3:11-22,2003)。当RAS蛋白发生突变时，活化型GTP-RAS增加，RAS信号处于持续的活化状态，从而激活下游信号，刺激细胞的异常增殖，诱导肿瘤的发生。
最常见的K-RAS突变出现在第12位的甘氨酸(G12)、第13位甘氨酸(G13)和第61位的谷氨酰胺(Q61)残疾上；其中G12位的突变发生率最高(Nat Rev Drug Discov 2014,13:828-851)。K-RAS G12C突变是指K-RAS蛋白的第12位甘氨酸突变为半胱氨酸，是K-RAS突变最常的见类型。K-RAS G12C突变肿瘤的发生频率依次为胰腺癌(57％)、大肠癌(35％)、胆道癌(28％)、小肠癌(17％)、肺癌(16％)、子宫内膜癌(15％)和卵巢癌(14％)等。K-RAS G12C突变的恶性肿瘤对常规的治疗不敏感，患者愈后差(Seminars in CancerBiology.2019Jun 27)。
K-RAS G12C突变蛋白抑制剂是近年来发现抗RAS靶向治疗的新型药物靶点。K-RASG12C共价抑制剂是利用突变后的第12位半胱氨酸的亲核反应性来设计小分子化合物；通过用二硫键修饰，化合物进入到K-RAS G12C变构口袋，通过用二硫键修饰，阻断K-RAS G12C突变蛋白的激活而抑制肿瘤生长。由于目前尚无对KRAS突变有效的药物(Cell ChemBiol.2019，26(10):1338-1348)，因此，亟待发现新的K-RAS G12C突变抑制剂用于K-RASG12C突变肿瘤的治疗(Nature 503:548-551,2013)；Cancer Treat Rev.2020，84:101974)。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供新的抑制KRAS G12C突变蛋白的化合物。
第一方面，本发明提供式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型或其溶剂合物：
其中：
R1选自H、卤素、C1-4烷基、卤代烷基；
R2选自烷基、卤素、环烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基，其中，环烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基可被一个或多个R4取代；
R3选自芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基，其中，芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基可被一个多个R5取代；
R4选自H、C1-4烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、氨基；
R5选自H、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、炔基、氰基、羟基、氨基；
A选自N和CR6；
当A为CR6、Q为N时，R6是H；
当A为N时，Q为CR7；
R7选自氢、卤素、C1-3烷基、氨基、羟基、烯基、炔基；
B是含有1-2个N原子的4-12元饱和的或部分饱和的单环、双环、桥环或螺环，所述单环、双环、桥环或螺环可被一个或多个R8取代；
R8选自C1-3烷基、杂烷基、氰基、C2-4炔基、氨基、羟基；
E选自
R9选自氢、卤素、C1-3烷基、烷氧基、羟基烷基、氰基、氨基烷基；
R10选自氢、卤素、C1-4烷基、烷氧基、氰基、酰胺基、卤代烷基、氨基、羟基、羟基烷基；
R11选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素；
R12选自氢、烷基、烷氧基、氨基烷基。
第二方面，本发明提供式I-1或式I-2所示的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物或其溶剂合物：
其中，R1、R2、R3、R6、R7、B和E的含义如本发明中的定义。
在本发明的优选方案中，B-E选自：
其中，E的含义如本发明中的定义。
在本发明的优选方案中，B-E选自：
其中，哌嗪环被R8取代；R8、R9、R10和R11的含义如本发明中的定义。
在本发明的优选方案中，R2选自：
其中，Ra和Rc各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、环烷基、C1-3烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
优选地，R2选自，但不限于：
在本发明的优选方案中，R3选自：
其中，Ra和Rc各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、环烷基、C1-3烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
优选地，R3选自，但不限于：
第三方面，本发明提供下式所示的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物或其溶剂合物：
本文所示的某些化合物可以为立体异构体，包括光学异构体和构象异构体，以通用符号(R)或(S)表示；某些化合物由于单键的旋转被阻止或减慢可出现阻转异构体，以通用符号(M)或(P)表示。
第四方面，本发明提供一种药物组合物，其包括本发明所述化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物或其溶剂合物，还包括赋形剂。
第五方面，本发明还提供本发明的所述化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或本发明的所述药物组合物，在用于治疗由KRAS G12C突变引起的增殖性疾病的药物中的用途。
优选地，所述增殖性疾病为肿瘤。
更优选地，所述肿瘤包括以下肿瘤发生部位：肺、结直肠、胰腺、脑、头颈、肝、胃、食道、乳腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、喉、口腔、前列腺、甲状腺和软组织。
第六方面，本发明还提供本发明的所述化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或本发明的所述药物组合物，在制备用于治疗由KRAS G12C突变引起的增殖性疾病的药物中的用途。
优选地，所述增殖性疾病为肿瘤。
更优选地，所述肿瘤包括以下肿瘤发生部位：肺、结直肠、胰腺、脑、头颈、肝、胃、食道、乳腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、喉、口腔、前列腺、甲状腺和软组织。
第七方面，本发明还提供本发明的所述化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或本发明的所述药物组合物，在抑制KRASG12C突变中的用途。
第八方面，本发明还提供本发明的所述化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或本发明的所述药物组合物，在制备用于抑制KRAS G12C突变的药物中的用途。
第九方面，本发明还提供抑制KRAS G12C突变的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的本发明的所述化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或本发明的所述药物组合物。
第十方面，本发明还提供治疗由KRAS G12C突变引起的增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的本发明的所述化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或本发明的所述药物组合物；
优选地，所述增殖性疾病为肿瘤；
更优选地，所述肿瘤包括以下肿瘤发生部位：肺、结直肠、胰腺、脑、头颈、肝、胃、食道、乳腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、喉、口腔、前列腺、甲状腺和软组织。
具体实施方式
以下实施方式用于说明本发明，但不限制本发明的范围。
定义
除非另有定义，本文使用的术语和技术的含义与本发明所属领域的技术人员的理解相同。
本文所述的“KRAS G12C”是指KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代后引起的KRAS蛋白突变形式。
本文所述的“KRAS G12C抑制剂”是指本发明式I、式I-1和式I-2所示的化合物；这些化合物通过与KRAS突变蛋白第12位的半胱氨酸残基形成共价键，导致KRAS G12C抑制。
本文所述的“KRAS G12C相关癌症或疾病”或“由KRAS G12C突变引起的增殖性疾病”是指与KRAS G12C突变相关或由KRAS G12C突变导致的癌症或疾病。
术语“烷基”指由1-10个碳原子的直链和支链脂族基团，任选被一个或多个取代基取代；示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。
术语“亚烷基”是指上述定义的烷基位于两个化学基团之间并连接这两个化学基团的基团；示例性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
术语“卤代烷基”指一个或多个氢被卤素替代的烷基链；示例性的卤代烷基的例子包括但不于三氟甲基等。
术语“羟基烷基”是指-烷基-OH。
术语“烷氧基”指-OC1-5-烷基。
术语“环烷基”是指具有3-12个碳组成的饱和的和部分饱和的环状烃基团，可任选被取代。示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
术语“杂烷基”指上述定义的烷基基团其中一个或多个碳原子被O、S或N原子取代。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指成环的原子中除碳原子外还含有一个或多个氮原子、氧原子和硫原子的3-12元环的基团。“杂环基”或“杂环基团”是单环、双环、螺环或桥环；所述“杂环基”或“杂环基团”可任选在一个或多个位置的碳或氮上被取代；示例性“杂环基”或“杂环基团”包括但不限于吡咯烷基、哌嗪基、环氧基、氮杂环丁烷基、六氢吡啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑烷基、吡咯烷酮基、噻唑基、噁唑基、六氢哌啶基、氧杂环丙烷基、噻吩基、四氢噻吩基、哌啶基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“杂环基烷基”是指通过与杂环基相连的烷基再与分子其他部分连接的基团。
术语“芳基”是指含芳环组成的基团，可任选被取代。
术语“芳烷基”是指与烷基共价连接的芳基基团，可独立任选被取代；示例性芳烷基基团是(C6-10)芳基烷基。
术语“杂芳基”是指由5-14个环原子组成的单环、双环或三环基团。
术语“药物组合物”是指通过本发明的化合物(包括消旋体、对映异构体、立体异构体、氘代物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、晶型、氘代物、活性代谢物及其药学上可接受的载体、赋形剂或辅剂制备成的有利于给药的药物组合物。
优选地，本发明的药物组合物，其包括本发明的抑制KRAS G12C的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。本发明的化合物和药物组合物的给药途径可以为：1)口服：例如片剂、胶囊等；2)注射：例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射等；3)直肠内：例如栓剂、凝胶剂等；(4)鼻孔吸入：例如喷雾剂、气雾剂等；还可以通过脂质体、缓释技术、控释技术等药物释放体系给药。其中优选的方法为口服或注射给药。
术语“药学上可接受的盐”是指能维持本发明化合物所具有的生物活性而不表现出不希望的毒理学效应的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐的示例包括但不限于与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的酸加成盐，以及与乙酸、苹果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、鞣酸、藻酸、聚谷氨酸等有机酸形成的盐；本发明化合物还能以药学上可接受的季铵盐给药。
本文中的药物组合物除了含有本发明化合物或其药学上可接受的盐外，还可以含有缓冲剂、稀释剂、填充剂、稳定剂、增溶剂和本领域公开的其他辅剂物质。
本发明的化合物组成的药物组合物的各种剂型采用医药工业中常用的方法制备，包括但不限于混合、溶解、制粒、研磨、乳化、糖衣、冷冻干燥等。
本发明的“药学上可接受的载体”是指药物组合物中的非活性成分，包括但不限于：磷酸钙、碳酸钙、乳糖或甘露醇等各种糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、凝胶、乙二醇、蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
本发明提供的含抑制KRAS G12C的化合物的药物组合物以及应用方法可用于治疗KRAS G12C突变相关的各种肿瘤，包括但不限于以下肿瘤发生部位：肺、结直肠、胰腺、脑、头颈、肝、胃、食道、乳腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、喉、口腔、前列腺、甲状腺和软组织。更具体地，本发明的化合物或药物组合物可用于治疗：肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛瘤)、胃癌、食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤)、小肠(腺癌)、肾(腺癌、肾母细胞瘤)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸癌(精原细胞瘤)、肝细胞癌、胆管癌、脑星形细胞瘤、脑胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤。
化合物
本发明提供式I、式I-1和式I-2所示的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物或其溶剂合物，优选的化合物如下：
反应通式1
如反应通式1所示，中间体化合物1在氮气保护下，与酰化试剂(草酰氯)反应，与R3反应生成中间体化合物2；化合物2在碱(如KHMDS等)和氮气保护下关环，生成中间体化合物3；化合物3在碱(如DIPEA)和氮气保护下，发生氯化生成中间体化合物4；化合物4在碱(如DIPEA)作用下，与Boc保护的取代哌嗪反应，生成中间体化合物5；化合物5在酸(如三氟乙酸等)性条件下脱Boc保护基，然后在碱(如DIPEA)作用与，与酰氯(如丙烯酰氯)反应，生成化合物6；在氮气保护下和钯催化下，化合物6与R2反应生成本发明的目标化合物。
反应通式2
如反应通式2所示，中间体化合物1在氮气保护下，与酰化试剂(草酰氯)反应，与R3反应生成中间体化合物2；化合物2在碱(如KHMDS等)和氮气保护下关环，生成中间体化合物3；化合物3在碱(如DIPEA)作用下，与R2反应，生成中间体化合物4；化合物4在碱(如DIPEA)和氮气保护下，发生氯化生成中间体化合物5；化合物5在氮气保护下和钯催化下，与Boc保护的取代哌嗪反应，生成中间体化合物6；化合物6在酸(如三氟乙酸等)性条件下脱Boc保护基，然后在碱(如DIPEA)作用与，与酰氯(如丙烯酰氯)反应，生成本发明目标化合物。
实施例1
4-((2S,M)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-3,6-二氢吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考反应通式1：
第一步：2,6-二氯-4-氟吡啶的合成
将化合物1(2,6-二氯-4-氨基吡啶，1.88g，20mmol)加入HBF4微加热至完全溶解，降到0℃，再加入NaNO2水溶液在0℃反应1小时，产生沉淀物，无新的沉淀物产生时停止反应；然后，过滤沉淀物，滤饼用冰己烷洗，然后甲苯溶解，110℃回流1小时，得到产物。
第二步：2,6-二氯-4-氟烟酸的合成
先将二异丙基丁基锂(97ml,175mmol)和四氢呋喃(304ml)合并冷却至-78℃(简称合并液)，并将第一步得到的产物(2)2,6-二氯-4-氟吡啶(20g，152mmol)溶于50ml四氢呋喃中，然后在超过20分钟时间内缓慢滴加到上述合并液中，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液倒入冰块中，并将冰水浓缩蒸干后，再加入水和NaOH(1N)溶解残渣；用乙醚(Et2O)萃取，丢弃有机相；水相用HCl(1N)酸化，用乙酸乙酯萃取，有机相部分用饱和生理盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后得到目标化合物2,6-二氯-4-氟烟酸(3)，产率71.2％。
第三步：2,6-二氯-4-氟烟酰胺的合成
将第二歩得到的化合物(3)2,6-二氯-4-氟烟酸(4.0g，19.1mmol)溶于二氯甲烷(48ml)中，然后加入草酰氯(2M二氯甲烷溶液，119.ml，23.8mmol)，然后早加入催化量DMF(0.05ml)；反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，浓缩反应液，残存固体溶于1,4-二氧六环，并冷却至0℃，用注射器缓慢加入氢氧化铵溶液(28％-30％氨水，3.6ml，28.6mmol)；反应混合物在0℃搅拌30分钟再浓缩，残余物用乙酸乙酯/正庚烷(EtOAc/heptane 1:1)稀释并搅拌5分钟，然后过滤；丢弃滤过的固体，收集液体部分浓缩至一半体积再过滤；滤过的固体用正庚烷洗涤，在45℃过夜减压干燥，得到目标产物2,6-二氯-4-氟烟酰胺。
第四步：2,6-二氯-4-氟-氮-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)烟酰胺的合成
在反应瓶中加入第三步得到的化合物(4)2,6-二氯-4-氟烟酰胺(200mg，0.96mmol)和1，2-二氯乙烷1.4mL，在氮气保护下，室温缓慢滴加草酰氯(342.91mg，161.94mml，1.91mmol)，室温反应2h后升温至(85℃)回流2h，加入尾气吸收装置，TLC监测(PE:EA-1:1)，完毕后旋蒸脱溶得棕色油状物。在烧瓶B中加入化合物(5)2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(143.71mg，0.96mmol)和1,2-二氯乙烷3.84mL。氮气保护下用5.76mL的1,2-二氯乙烷溶解瓶A(分多次溶解，尽量完全转移)的产物并用双头针转移进烧瓶B中(A瓶中通入氮气，B瓶中插入针头排气或抽真空)，RT反应2h，TLC监测(PE:EA-2:1)，反应完毕后旋蒸脱溶，用EA萃取2-3次，真空干燥得到白色偏黄产物，产率87％。
第五步：7-氯-5-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将化合物6，即2,6-二氯-4-氟-氮-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)烟酰胺(200mg)溶于THF(0.88mL)，加入t-BuOK后，在80℃回流5小时，得到产物。
第六步：4,7-二氯-5-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将7-氯-5-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(200mg)溶于0.86mL MeCN，氮气保护下加入0.22mL DIPEA，滴加三氯氧磷0.12mL，80℃回流1h，TLC监测(PE/EA＝1/1)，完毕后冷却至室温，再吸收尾气，旋干用于下一步反应。
第七步：叔丁基-4-(7-氯-5-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
将第六步反应产物(8)溶于0.86mL MeCN，冰浴下加入0.31mL DIEPA，(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯137.8mg，在室温反应1h，TLC监测(PE/EA＝1/1)，完毕后加入饱和碳酸氢钠和EA萃取，柱层析纯化(PE:EA-2:1→PE:EA-1:1→PE:EA-1:2梯度洗脱)。得到淡黄色产物，产率：39％。
第八步：4-((2S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-氟-1-((M)-2-异丙基-4-甲基-3,6-二氢吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将第七步产物化合物(8)60mg溶于DCM(0.3mL)，室温下滴加三氟乙酸(0.225mL)，反应1h，TLC监测(PE:EA＝1:2)，旋蒸浓缩，加入DCM(0.3mL)，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(0.08mL)、溶于DCM的烯丙酰氯(0.21mL烯丙酰氯溶于0.8mL DCM，取用其中0.02mL)，冰浴反应10min，TLC监测(DCM:MeOH-10:1)，饱和碳酸氢钠淬灭，EA萃取。过柱，PE:EA-1:1→EA:MeOH-60:1→EA:MeOH-30:1梯度洗脱。得淡黄色产物53.2mg，产率：96％。
第九步：4-((2S，M)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-3,6-二氢吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将第八步反应得到的产物化合物(9)125mg、醋酸钾(92.4mg)、(2-氟-6-羟基苯基)三氟硼酸钾(66.7mg，使用前真空干燥防止吸潮)、二氧六环2.5mL加入到烧瓶，N2保护，加入Pd(dppf)Cl2(17.2mg，约为药勺小端半勺)，再加入水0.5mL。90℃反应1h，TLC监测(DCM/MeOH＝15/1)，用半饱和碳酸氢钠淬灭，EA萃取2-3次，柱层析纯化(PE：EA-1：1→EA：MeOH-100:1梯度洗脱)，得到淡黄色目标产物产物，LCMS(ESI)m/z 560.2，产率：46％。
实施例2
4-((2S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-3,6-二氢吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 560.2。
实施例3
(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-甲基-2-环丙基-苯基)-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 557.2。
实施例4
(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-甲基-2-乙基-吡啶-3-基)-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 546.2。
实施例5
(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 532.2。
实施例6
(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 533.2。
实施例7
(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 542.2。
实施例8
(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 589.2。
实施例9
(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(6-甲基-2-异丙基-苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 559.2。
实施例10
(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-异丙基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z547.2。
实施例11
(2S,M)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-5-氟-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 559.2。
实施例12
4-(4-丙烯酰-cis-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮,合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 574.2。
实施例13
(2S,M)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-5-氯-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 575.2。
实施例14
4-((2S,5R,M)-4-丙烯酰-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟-7-(6-羟-2-氟-苯基)-1-(6-甲基-2-异丙基-苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 573.2。
实施例15
(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-5-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 576.2。
实施例16
(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-羟基-2-氟-苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式1，LCMS(ESI)m/z 556.2。
实施例17
4-((2S,M)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-8-氟-7-(6-羟基-2-氟-苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z 560.2。
实施例18
4-((2S,M)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-8-氯-7-(6-羟基-2-氟-苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z 576.2。
实施例19
4-((2S,5R,M)-4-丙烯酰-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-8-氟-7-(6-羟基-2-氟-苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮,合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z574.2。
实施例20
4-(4-丙烯酰-cis-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-8-氟-7-(6-羟基-2-氟-苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z 574.2。
实施例21
(2S,M)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2,6-二氟苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z 558.2。
实施例22
4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-8-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z 558.2。
实施例23
4-((2S,M)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-氟-2-氨基-苯基)-1-(4-甲基-2-异丙基-吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z 555.2。
实施例24
4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-1-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z532.2。
实施例25
4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-1-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z 531.2。
实施例26
4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z532.2。
实施例27
4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z 589.2。
实施例28
4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，合成方法参考合成反应通式2，LCMS(ESI)m/z 533.2。
活性测定
1.实施例化合物和KRAS G12C共价结合的测定
凝胶迁移分析法(gel mobility shift assay)测定实施例化合物与细胞KRASG12C突变蛋白的共价结合。
三种人非小细胞肺癌细胞株：NCI-H358细胞(KRAS G12C突变)、A549细胞(KRASG12S突变)和HCC827细胞(KRAS野生型)。
实验试剂和仪器：RPMI1640培养基、DMEM细胞培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶-0.53mM EDTA消化液、DMSO、青霉素-链霉素、KRAS抗体(Sigma)，二抗为Anti-rabbit IgG-HRP、Cell Titer-Gio检测试剂盒。Promega微孔板检测仪、细胞培养瓶、细胞培养微孔板(96孔或384孔)、CO2恒温培养箱，FluorChemR检测仪(ProteinSimple)。
凝胶迁移分析法(gel mobility shift assay)测定化合物与细胞KRAS G12C突变蛋白形成的共价复合物。基于化合物和K-RAS G12C突变蛋白结合形成的共价复合物的分子量增大，与未结合的KRAS G12C突变蛋白相比，在电泳时出现相应的电泳带滞后现象；用FluorChemR检测仪定量扫描电泳带，计算化合物-KRAS G12C突变蛋白的复合物与未结合化合物的G12C突变蛋白的电泳迁移比值，快速和直接测定化合物与KRAS G12C突变蛋白的共价结合特征；化合物与KRAS G12C突变蛋白结合越多，其计算的比值就越大。
细胞培养：复苏液氮冻存的肿瘤细胞后，用含10％胎牛血清、10％青霉素-链霉素的细胞培养液培养细胞，待细胞生长至指数增长期，消化离心收集细胞重悬于培养液中；按每孔5000-10000个细胞数接种细胞，置于恒温37℃、5％CO2、饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。
化合物以不同浓度以及不同的时间处理细胞后，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤细胞，然后在RIPA缓冲液(50mm Tris，pH7.5，150mm NaCl，1％NP-40，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％SDS，含蛋白酶和磷酸酶抑制剂)中裂解细胞，提取细胞总蛋白，用BCA蛋白检测试剂盒测定蛋白质浓度；取等量蛋白质进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后，将电泳凝胶转移至硝化纤维素膜上；转膜后在TBS-0.1％吐温-20中用5％脱脂牛奶阻断膜，然后加入一抗，并在4℃轻微震摇，孵育过夜。过夜孵育后的膜经洗涤后，在室温下与荧光结合的二抗孵育1小时，用FluorChemR检测仪(ProteinSimple)扫描电泳带。实验结果表示如表1：“A”≤25％比值；25％<“B”≤50％；“C”≥50％，结果见表1。
表1化合物与KRAS G12C突变蛋白形成共价复合物的迁移比值
凝胶迁移实验结果显示，KRAS G12C抑制剂能选择性地与KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌NCI-H358细胞的KRAS G12C突变蛋白形成共价复合物，出现凝胶迁移阻滞现象。
2.化合物抑制细胞增殖的活性测定
采用Luminometer发光法测定化合物对KRAS G12C突变肿瘤细胞的抗增殖活性。
三种人非小细胞肺癌细胞株：NCI-H358细胞(KRAS G12C突变)、A549细胞(KRASG12S突变)和HCC827细胞(KRAS野生型)。
实验试剂和仪器：RPMI1640培养基、DMEM细胞培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶-0.53mM EDTA消化液、DMSO、青霉素-链霉素、Cell Titer-Gio检测试剂盒。Promega微孔板检测仪、细胞培养瓶、细胞培养微孔板(96孔或384孔)、CO2恒温培养箱。
细胞培养：复苏液氮冻存的肿瘤细胞复苏，用含10％胎牛血清、10％青霉素-链霉素的细胞培养液培养细胞，待细胞生长至指数增长期，消化离心收集细胞重悬于培养液中；按每孔5000-10000个细胞数接种细胞，置于恒温37℃、5％CO2、饱和湿度二氧化碳培养箱中过夜培养。
化合物加入细胞培养液中72h后，从37℃孵箱中取出96孔板室温下放置30min以进行CTG检测，实验过程中不要晃动板。加入100μl CTG试剂，混匀2min，然后再室温下孵育10min，GloMax 96微孔板发光仪检测记录发光值(CellTiter-Glo Luminescent CellViability Assay，Promega)，观察细胞活力。
将每个待测化合物稀释成10个浓度梯度，分别加入细胞板的相应孔中，然后将细胞板放回二氧化碳培养箱中继续培养72小时。培养结束后，向细胞板中每孔加入PromegaCellTiter-Glo试剂，室温下孵育10min，采用Promega微孔板检测仪检测发光信号，并计算IC50值。本发明化合物抗增殖活性的结果以A、B、ND表示：0.001≤“A”≤1μM；“B”>1μM；ND＝未测定，结果见表2。
表2实施例化合物对KRAS-G12C突变肿瘤细胞的抗增殖作用
实验结果表明，本发明的化合物对KRAS G12C突变的NCL-H358细胞显示出较高的抗增殖抑制活性，但对无KRAS G12S突变的A549细胞和HCC827细胞仅显示弱的抗增殖活性(表2)。抗增殖实验结果与上述凝胶迁移率分析法得出的结果一致，表明本发明的化合物对KRAS G12C突变的细胞具有选择性的抑制作用。
Claims (14)
1.式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物或其溶剂合物：
其中：
R1选自H、卤素、C1-4烷基、卤代烷基；
R2选自烷基、卤素、环烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基，其中，环烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基可被一个或多个R4取代；
R3选自芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基，其中，芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基可被一个多个R5取代；
R4选自H、C1-4烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、氨基；
R5选自H、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、炔基、氰基、羟基、氨基；
A选自N和CR6；
当A为CR6、Q为N时，R6是H；
当A为N时，Q为CR7；
R7选自氢、卤素、C1-3烷基、氨基、羟基、烯基、炔基；
B是含有1-2个N原子的4-12元饱和的或部分饱和的单环、双环、桥环或螺环，所述单环、双环、桥环或螺环可被一个或多个R8取代；
R8选自C1-3烷基、杂烷基、氰基、C2-4炔基、氨基、羟基；
E选自
R9选自氢、卤素、C1-3烷基、烷氧基、羟基烷基、氰基、氨基烷基；
R10选自氢、卤素、C1-4烷基、烷氧基、氰基、酰胺基、卤代烷基、氨基、羟基、羟基烷基；
R11选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素；
R12选自氢、烷基、烷氧基、氨基烷基。
2.式I-1或式I-2所示的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物或其溶剂合物：
其中，R1、R2、R3、R6、R7、B和E的含义如权利要求1中的定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，B-E选自：
其中，E的含义如权利要求1中的定义。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，B-E选自：
其中，哌嗪环被R8取代；R8、R9、R10和R11的含义如权利要求1中的定义。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R2选自：
其中，Ra和Rc各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、环烷基、C1-3烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
优选地，R2选自：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R3选自：
其中，Ra和Rc各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、环烷基、C1-3烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
优选地，R3选自：
7.下式所示的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物或其溶剂合物：
8.一种药物组合物，其包括权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物或其溶剂合物，还包括赋形剂。
9.权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或权利要求8所述的药物组合物，在用于治疗由KRASG12C突变引起的增殖性疾病的药物中的用途；
优选地，所述增殖性疾病为肿瘤；
更优选地，所述肿瘤包括以下肿瘤发生部位：肺、结直肠、胰腺、脑、头颈、肝、胃、食道、乳腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、喉、口腔、前列腺、甲状腺和软组织。
10.权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或权利要求8所述的药物组合物，在制备用于治疗由KRAS G12C突变引起的增殖性疾病的药物中的用途；
优选地，所述增殖性疾病为肿瘤；
更优选地，所述肿瘤包括以下肿瘤发生部位：肺、结直肠、胰腺、脑、头颈、肝、胃、食道、乳腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、喉、口腔、前列腺、甲状腺和软组织。
11.权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或权利要求8所述的药物组合物，在抑制KRASG12C突变中的用途。
12.权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或权利要求8所述的药物组合物，在制备用于抑制KRAS G12C突变的药物中的用途。
13.抑制KRAS G12C突变的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或权利要求8所述的药物组合物。
14.治疗由KRAS G12C突变引起的增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体、其晶型、其氘代物、其活性代谢物、其溶剂合物或权利要求8所述的药物组合物；
优选地，所述增殖性疾病为肿瘤；
更优选地，所述肿瘤包括以下肿瘤发生部位：肺、结直肠、胰腺、脑、头颈、肝、胃、食道、乳腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、喉、口腔、前列腺、甲状腺和软组织。
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