CN114681432A

CN114681432A - 一种丁苯酞组合物及其用途

Info

Publication number: CN114681432A
Application number: CN202011588145.XA
Authority: CN
Inventors: 甘勇; 朱全垒; 郭仕艳
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2020-12-29
Filing date: 2020-12-29
Publication date: 2022-07-01

Abstract

本公开提供了一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物，所述组合物包含丁苯酞100重量份，溶解稳定剂50～1000重量份，矫味剂0.1～200重量份；其中，所述溶解稳定剂是指能够显著提高丁苯酞在唾液中溶解稳定性的基于脂肪醇或脂肪酸的表面活性剂。本公开所述的丁苯酞组合物可经口腔颊粘膜、舌下黏膜递送，显著提高丁苯酞的吸收和生物利用度。

Description

一种丁苯酞组合物及其用途

技术领域

本公开涉及一种药物组合物及其用途，具体而言，本公开涉及一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途。

背景技术

丁苯酞(3-n-butylphthalide，又名芹菜甲素)，及其两种对映异构体(右旋丁苯酞和左旋丁苯酞)，都是淡黄色澄明油状液体，挥发性强，口腔内有特殊的刺激性气味，并有辛辣感，沸点约为290℃。

目前，已上市的丁苯酞产品，包括石药集团开发的恩必普软胶囊(口服)和恩必普注射液(静脉滴注)两种剂型，分别用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中和改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损。最新的研究显示，丁苯酞对于轻度认知功能障碍和肌萎缩侧索硬化症有治疗效果，且对于肌萎缩侧索硬化症的治疗，已获得FDA孤儿药的认证，相关临床研究已经启动。

丁苯酞在水中不溶，已上市的两种制剂，采用了不同的增溶手段，改善丁苯酞的溶解溶出，以实现丁苯酞的递送。

其中，专利CN1100097A和CN1623542A公开了丁苯酞软胶囊剂的组成，其包含丁苯酞(芹菜甲素)、二丁基羟基甲苯和植物油。然而，丁苯酞的植物油(如大豆油)溶液，存在个体间消化和吸收速率差异大的问题，且肝脏首过效应显著，生物利用度低，导致临床口服用药时，需高剂量多次给药(200mg，TID)。另外，近50％的脑卒中患者入院时存在吞咽困难(中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010，《中国临床医生》2011年第39卷第3期，67～71)，对于该类患者，大剂量口服的顺应性较差。

专利CN1394880A公开了丁苯酞注射液的组成，其采用环糊精提高了丁苯酞的水溶性。丁苯酞注射液，虽然解决了软胶囊剂不能快速消化释药的问题，但由于环糊精用量大，制剂的体积大，只能通过静脉滴注给药，药物入血慢，达峰时间长(据说明书内容，滴注时间大于50min)，对于急性脑卒中超早期和早期的治疗(发病后3天内)，难以快速起效，且大量环糊精的静脉使用，存在肾毒性等风险，肾肌酐清除率低的患者需慎用。

CN100367951C、CN103505409A也公开了若干注射制剂。然而，肌肉注射或静脉注射，皆会引起注射部位疼痛及剌激，需要由专业的医护人员操作，加上近14天的急性期注射，患者的依从性较差，应用上受到一定的限制，并不适于院外发病和急性后期患者的用药。

脑卒中的另一个特点，是急性期过后的恢复期和二次预防复发期的周期长(3-6个月)，该阶段一般选择院外治疗，因此，有必要提供一种方便患者院外用药的给药剂型，以改善患者的服药顺应性。

口腔粘膜上皮未角质化，渗透能力强，且粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，经上腔静脉直接进入血液循环，无肝脏首过效应。经口腔黏膜给药是一种非侵入式给药方式，依从性良好，药物经舌下粘膜或颊粘膜吸收后，直接进入血循环系统，在脑血管类或神经损伤类急性疾病的治疗过程中，优点显著：(1)快速起效：吸收快(5～30min内达峰)，且C_max高，靶组织分布的药物浓度高，可满足神经损伤或心脑血管栓塞类疾病发生后超早期的快速用药和快速起效的临床需求；(2)使用方便：无需吞咽，患者依从性好，适用于口服吞咽困难患者的院外自行用药；(3)生物利用度高、副作用小，与口服给药相比，口腔黏膜给药，药物不经肝脏首过代谢，小剂量的药物即达到较高的血药浓度。

专利CN103169676A公开了一种丁苯酞舌下制剂(固体制剂)，其以半固体的月桂酸聚乙二醇甘油酯(如Gelucire 44/14)为基质，制备了丁苯酞的固体分散体片。然而，以Gelucire 44/14为基质制成的固体片剂，于舌下分散和溶出速率慢，且以Gelucire 44/14增溶后的丁苯酞在人工唾液中并不稳定，易于沉淀，影响舌下的吸收和生物利用度。而且，丁苯酞和月桂酸聚乙二醇甘油酯混合后，再经乳糖、硅胶吸附和固化的效果不佳(仍有析出丁苯酞的现象)，对于压片工艺要求较高，实际制备或生产难度较大；此外，其制备的片剂长期稳定性或含量均匀性的控制难度较大。最后，丁苯酞原料自身具有强烈的刺激性气味和辛辣味，加之大量具有口腔油腻感的月桂酸聚乙二醇甘油酯的应用，实际临床应用的依从性差，需进行矫味。

因此，已公开的丁苯酞舌下黏膜递药技术，存在较多缺陷，仍需改进现有的丁苯酞口腔黏膜递送技术，以提高丁苯酞经口腔粘膜递送的生物利用度，改善患者的服药顺应性。

发明内容

本公开的发明人在促口腔黏膜吸收机制的研究中，意外地发现丁苯酞在一些结构特殊的基于脂肪醇/酸的表面活性剂中的溶解度良好，在模拟唾液中溶解稳定性佳，提高了口腔黏膜的吸收和生物利用度，在此基础上，发明人公开了本组合物。

本公开的一个目的是提供一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物。

本公开的另一个目的是提供一种所述丁苯酞组合物在制备用于预防和治疗因缺血缺氧导致的组织性病理损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途。

根据本公开的一个方面，其提供了一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物，其特征在于，所述组合物包含丁苯酞100重量份，溶解稳定剂50～1000重量份，和0.1～200重量份的矫味剂，

其中，所述溶解稳定剂是指能够提高丁苯酞溶解能力和在唾液中溶解稳定性的基于脂肪醇或脂肪酸的表面活性剂。

根据本公开的另一个方面，其提供了所述丁苯酞组合物在制备用于预防和治疗因缺血缺氧导致的组织病理性损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途。

有益效果

根据本公开的丁苯酞组合物，通过包含所述比例和种类的溶解稳定剂，可以显著提高丁苯酞组合物在人工唾液中的溶解稳定性，防止丁苯酞快速析出，与CN103169676A公开的固体片剂比较，3h的累积渗透率提高近60％及以上；相对市售口服软胶囊制剂和普通舌下片剂(如CN103169676A公开片剂)，显著提高了丁苯酞的C_max和生物利用度(至少提高10％以上)，绝对生物利用度(相对于市售滴注制剂)可达50％以上，提高了丁苯酞对缺血性脑卒中、血管性痴呆、肌脊萎缩症(渐冻症)、心绞痛、心肌梗死患者的服药顺应性和临床安全性。

附图说明

图1为实施例处方1～2和对比实施例的对比处方1～3的丁苯酞组合物和市售恩必普软胶囊给药后的药—时曲线图。

图2为本公开含有不同比例丁苯酞/溶解稳定剂的实施例处方3～5的丁苯酞组合物经舌下给药后的药—时曲线图。

图3为根据现有公开技术制备的对比处方4和本公开的处方5、处方8组合物的体外溶出—渗透曲线图。

图4为根据现有公开技术制备的对比处方4和本公开的处方5、处方8、处方21组合物和市售恩必普注射液的药—时曲线图。

具体实施方式

为使本领域具有普通知识的人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。

在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。

在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。

若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。

在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。

在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X₁、X₂及X₃所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X₁的主张与X为X₁及/或X₂的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X₁、X₂及X₃所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y₁、Y₂及Y₃所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X₁或X₂或X₃而Y为Y₁或Y₂或Y₃的主张。

以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。

口腔黏膜面积小，且给药后，受到唾液的冲洗严重，故经舌下黏膜递送的药物组合物，需满足剂量低、溶出和吸收快的特点。油脂类辅料(脂肪酸甘油酯)，虽可有效溶解难溶性化合物，但油脂类辅料在口腔内难以有效分散，且不被消化(不同于胃肠道，口腔黏膜内无消化油脂的脂肪酶)，故，溶解于其中的药物难以快速释放。专利CN103169676A已经证实，山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯等油脂类成分所溶解的丁苯酞，溶出速率较慢，并不适合舌下组合物的应用。

为促进难溶性药物丁苯酞于口腔内的快速吸收，需实现丁苯酞在口腔唾液中的溶解稳定，且能够快速释放“游离”的药物分子。相对于油脂类增溶剂，基于脂肪酸结构的表面活性剂(如脂肪酸聚乙二醇甘油酯)，具有亲水和亲油的两亲性质，其结构中的亲油段可实现药物的增溶，亲水段则可提高增溶后药物在唾液中的快速分散，进而提高药物的溶出和吸收。

然而，根据本公开的一个实施例，单独以基于C12及以下的中、短链脂肪酸表面活性剂(如月桂酸聚乙二醇甘油酯，Gelucire 44/14)增溶的丁苯酞，经唾液稀释后，会立即析出沉淀，导致药物舌下吸收差；而使用等量的基于C18类长链脂肪酸的表面活性剂，可改善丁苯酞在唾液中的溶解稳定性，维持丁苯酞近1h以上的溶解稳定(无沉淀)，这有助于药物在口腔内的短时快速吸收，增加药物的生物利用度。由此，完成了本发明。

根据本公开的一个实施方式，其提供了一种丁苯酞组合物，其中，所述组合物包含：

丁苯酞100重量份，溶解稳定剂50～1000重量份，矫味剂0.1～200重量份，

其中，所述溶解稳定剂是指能够提高丁苯酞溶解能力和在唾液中稳定性的基于脂肪醇或脂肪酸的表面活性剂。

通过包含上述比例的丁苯酞和特定种类的溶解稳定剂，可以显著提高丁苯酞组合物在人工唾液中的溶解稳定性，防止丁苯酞在口腔黏膜分散、溶出和吸收过程中因唾液稀释而快速沉淀，提高其吸收率和生物利用度。

根据本公开的一个实施方式，其中，所述溶解稳定剂选自基于长链脂肪醇或脂肪酸的表面活性剂(或称为长链脂肪醇或脂肪酸的表面活性剂或者基于长链脂肪醇或脂肪酸酯/醚的表面活性剂)，例如，可以选自基于长链脂肪酸聚氧乙烯(或称聚乙二醇)酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸聚氧乙烯(或称聚乙二醇)甘油酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸聚甘油酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸磷酸甘油酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸蔗糖酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸聚山梨醇酯的表面活性剂、基于长链的脂肪醇聚乙二醇醚的表面活性剂中的一种或多种，但不限于此。所述长链脂肪酸或脂肪醇是指C14以上的脂肪酸或脂肪醇，例如C14～C22，包括但不限于C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21等的脂肪醇或脂肪酸。特别地，所述表面活性剂选自基于C18脂肪酸或脂肪醇类的表面活性剂。

基于100重量份的丁苯酞，其中所述的长链脂肪醇或脂肪酸的两亲性表面活性剂，用量为50～1000重量份，优选100～500重量份，例如110、120、150、180、200、250、300、350、400、450重量份等。如果所述表面活性剂的用量过少，例如低于50重量份，则药物在唾液中的稳定性变差，析出沉淀速率变快；而如果用量过大，例如大于1000重量份，则组合物体积较大，不利于口腔黏膜如舌下黏膜的递送，难以短时快速吸收。

根据本公开的一个实施方式，其中，所述溶解稳定剂选自油酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇山梨醇酯、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸/油酸酯、乙二醇-7-硬脂酸酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、硬脂酸乙二醇酯、Kolliphor RH40(购自巴斯夫)、Kolliphor RH60、Solutol HS15(购自巴斯夫)、Kolliphor EL(购自巴斯夫)、Kolliphor ELP(购自巴斯夫)、Labrasol、Labrafil M 1944CS(购自嘉法狮)中的一种或几种的组合，但不限于此。

发明人发现，将C14以上，例如C18脂肪酸的表面活性剂和C12以下的中短链脂肪酸的表面活性剂联合使用，同样可改善丁苯酞在唾液中的稳定性，维持丁苯酞约1h的溶解稳定(无显著沉淀)。

根据本公开的一个实施方式，所述丁苯酞组合物可进一步包含基于中/短链脂肪酸或脂肪醇或烷基盐类的表面活性剂中的一种或多种。添加短/中链表面活性剂可以起到相同的丁苯酞增溶稳定作用。其中，基于100重量份的丁苯酞，短/中链脂肪酸或脂肪醇或烷基盐类表面活性剂的用量，可以为1～500重量份。

在丁苯酞组合物包含基于中链脂肪酸或脂肪醇或烷基盐类表面活性剂的情况下，优选地，基于100重量份的丁苯酞，长链和短/中链表面活性剂两者的总量可以为50～1000重量份，优选100～500重量份，例如100、125、150、180、200、250、300、350、400、450重量份等。此外，优选地，长链和短/中链表面活性剂的重量比可以为1:0.01～5，优选为1:0.01～1，例如1:0.1，1:0.2，1:0.3，1:0.4，1:0.5等。所述中链，是指C8-C12的脂肪酸或脂肪醇或烷基盐等；所述短链，是指C2～C7的脂肪酸或脂肪醇或烷基盐等。所述基于短/中链脂肪酸或脂肪醇或烷基盐类表面活性剂，可以为选自十二烷基酸聚乙二醇甘油酯、十二烷基硫酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种，但不限于此。

通过包含这样的比例的丁苯酞和特定的溶解稳定剂，与现有已公开的技术方案和给药途径相比，可以进一步提高丁苯酞非注射给药后的生物利用度。在较低剂量下，即可达药效所需血药浓度，从而可以提高患者的依从性。

根据本公开的一个实施方式，其中，所述组合物包含矫味剂，所述矫味剂是具有口感矫正作用的添加剂，主要目的是掩盖丁苯酞的特殊气味和辛辣口味。对于矫味剂没有特别限制，只要其可以应用于药物中即可，本领域技术人员可以根据需要进行选择，从而可以提高患者的依从性。其中，所述的矫味剂选自甜味剂、清凉剂、香精、香油或其他具有口感矫正作用的添加剂中的一种或几种的组合，但是不限于此。

根据本公开的一个实施方式，所述组合物中的甜味剂可选自食品和药品的常见甜味剂，例如选自糖精钠、甜菊苷、阿斯巴甜、钮甜、甜蜜素、安赛蜜、甘草甜素、罗汉果糖苷、木糖醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、三氯蔗糖、蜂蜜中的一种或几种，但不限于此；所述清凉剂可选自食品和药品中常见的清凉剂如薄荷油、薄荷醇、麝香草酚、桉叶油素、姜黄素、WS-5、WS-23中的一种或几种，但不限于此；所述香精可选自食品和药品中常见香精或植物提取物，如香苹果香精、牛奶香精、柠檬香精、香兰素、茶味香精、草莓香精、菠萝香精、山楂香精、橙香精、葡萄糖基甜菊糖苷、小花茉莉净油、柠檬油、甜橙油、冬香草油、甜橙汁油、玫瑰净油、葡萄柚油、冰片中的一种或几种，但不限于此。所述其他具有调节口感作用的添加剂，皆选择食品和药品中常见的用于调节口感的添加剂，如丙氨酸、谷氨酰胺、酪蛋白、柠檬酸、醋酸、苹果酸、柠檬酸三钠等，但不限于此。

由于丁苯酞的多重气味(如芹菜气味和苦味)和痛觉刺激，上述矫味剂通常组合使用，如香精、香油和甜味剂共同使用，通过使用上述特定的矫味剂组合，可以降低丁苯酞对口腔黏膜的辛辣刺激感，掩盖其特殊气味，从而可以提高患者的依从性。优选地，基于100重量份的丁苯酞，矫味剂用量为0.1～200重量份，更优选地，矫味剂用量为0.5～150重量份。

根据本公开的一个实施方式，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述组合物进一步包含1～1000重量份的赋形剂，其中，

所述赋形剂包括稀释溶剂、抗氧剂和防腐剂，所述稀释溶剂选自小分子溶剂和非必须的油脂，

所述小分子溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二乙二醇乙醚、乙酸乙酯、水、丙二醇二乙酯、丙二酸二乙酯、二乙醇胺、苯甲酸苄酯、氮甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、聚乙二醇单甲醚、二甲基亚砜的一种或多种，基于100重量份的丁苯酞，稀释剂的用量可以为50～1000重量份，但不限于此。

所述非必须的油脂选自大豆油、玉米油、亚油酸甘油酯、薄荷油、亚油酸乙酯、花生油、棉籽油、芝麻油、鱼油、杏仁油、桃仁油、葵花籽油、红花油、橄榄油、椰子油、棕榈油、可可豆油、茶油、蓖麻油、芝麻油、中链脂肪酸甘油酯中的一种或多种，基于100重量份的丁苯酞，稀释剂的用量可以为50～1000重量份，但是不限于此。

所述稀释溶剂的用量没有特别限制，可以为口腔黏膜递药制剂中的常规用量。例如，基于100重量份的丁苯酞，稀释剂的用量可以为1～1000重量份，优选为100～800重量份，但不限于此。

所述抗氧剂和防腐剂，可提高组合物长期放置过程中的稳定性和临床安全性，以防止长期久置过程中的氧化或腐败。所述抗氧剂可以为选自生育酚、乙酸生育酚、维生素E、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代甘油、BHT、BHA中的一种或多种，但是不限于此。所述防腐剂可以为选自苯扎溴铵、苯甲酸及其钠盐、苯甲酸苄酯、山梨酸及其钾盐、对羟基苯甲酸酯类(尼泊金酯)的一种或多种，但不限于此。

所述抗氧剂和防腐剂的用量没有特别限制，可以为口腔黏膜递药制剂中的常规用量。例如，基于100重量份的丁苯酞，抗氧剂和防腐剂的用量可以为1～100重量份，优选为1～50重量份，但不限于此。

通过添加所述稀释溶剂，可促进丁苯酞的溶解/分散，以制备成适宜口腔黏膜递药的液体/半固体形式的效果。研究发现，所述的液体/半固体组合物，相较于已公开的丁苯酞舌下片剂，显著提高了丁苯酞于人工唾液中的溶解溶出和渗透吸收。通过添加所述抗氧剂和/或防腐剂，可提高液体溶液组合物的质量稳定性，以防止长期久置过程中的氧化或腐败，提高制剂长期放置过程中的稳定性和临床安全性。

或者，所述赋形剂包括成膜剂、粘附剂和增塑剂，

所述成膜剂选自共聚维酮、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、淀粉衍生物、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(丙烯酸)衍生物、刺槐豆胶、瓜尔胶、卡拉胶、聚乙烯醇、黄原胶、明胶、果胶、聚环氧乙烷中的一种或多种，

所述粘附剂选自透明质酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳聚糖、卡波姆、含有巯基的聚合物中的一种或多种，

所述增塑剂选自吐温80、丙二醇、甘油、山梨醇、脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚氧乙烯酯的一种或多种。

根据本公开的一个实施方式，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述成膜剂的含量是50～1000重量份，所述粘附剂的含量是25～400重量份，所述增塑剂的含量是5～200重量份。通过添加所述成膜剂、粘附剂和增塑剂，可以使丁苯酞组合物均匀分散在固体膜中，以制备成适宜经口腔黏膜递药的固体膜片形式。

在本公开中，所述丁苯酞选自消旋丁苯酞、左旋丁苯酞、右旋丁苯酞中的一种，优选左旋丁苯酞或消旋丁苯酞。

本公开的丁苯酞液体溶液形式的组合物，可定量装入软胶囊或可定量递送药物的装置(如定量喷雾或滴剂装置)中，经颊粘膜或舌下黏膜给药，适合工业化生产。本公开的膜剂形式的丁苯酞组合物，可贴于舌下或颊粘膜给药。

根据本公开的一个实施方式，其中，所述组合物的剂型选自舌下喷雾/气雾剂、舌下滴剂、口腔喷雾/气雾剂、口腔膜剂、舌下膜片或软胶囊，优选舌下喷雾剂和舌下滴剂(或舌下溶液剂)。

所述丁苯酞组合物的给药剂量为3～50mg，优选4～40mg，更优选5～30mg。每天给药次数为1～8次，优选2～6次。

根据本公开的一个实施方式，其中，所述丁苯酞组合物在人工唾液中的3h体外累积溶出渗透率达到60％以上。

根据本公开的一个实施方式，其中，所述丁苯酞组合物相对于等剂量的市售滴注制剂(25mg/100ml)，绝对生物利用度可提高至50％以上，最高可达60％以上。

本发明所述的丁苯酞组合物，经犬口腔黏膜等给药，相较于等剂量的常规市售恩必普软胶囊制剂(100mg/粒)，经口腔黏膜给药后的C_max和AUC_0-4h，皆提高2倍以上，部分提高3倍以上，最多可提高4倍以上。

所述的丁苯酞组合物，经犬口腔黏膜等给药，相对于等剂量下的普通舌下递送组合物(现有专利如CN103169676A公开的丁苯酞舌下组合物)，C_max和AUC_0-4h皆可提高10％，部分提高20％，最多可提高30％。

本公开另一个目的，在于所述丁苯酞组合物在制备用于预防和治疗因缺血缺氧导致的组织病理性损伤或神经细胞损伤类疾病中药物的用途。其中，所述疾病选自缺血性脑卒中、血管性痴呆、肌脊萎缩症、心绞痛、心肌梗死。

根据本公开的一个实施方式，其提供了一种丁苯酞组合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

以稀释溶剂搅拌溶解好的丁苯酞和溶解稳定剂，进一步添加矫味剂、抗氧剂和防腐剂后，继续搅拌混合溶解，以得到液体形式的丁苯酞组合物。

所述液体形式的丁苯酞组合物，可装入定量递送药物的装置或软胶囊中使用。

根据本公开的一个实施方式，其提供了另一种丁苯酞组合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

a)将处方量的丁苯酞、表面活性剂、矫味剂、成膜材料、增塑剂和粘附剂，加入适当且适量的溶剂，搅拌溶解，消除气泡，配制为成膜液；

b)将步骤(a)所制备的成膜液均匀涂布在基材上，冻干或干燥成膜，以得到丁苯酞组合物。

所述固体状态的丁苯酞组合物可在切割后，包装，待使用。

以下结合实施例、对比实施例、实验实施例和说明书附图和附表阐述本发明，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术发明方案的任何限制，不应对本发明的权利保护范围构成限制：

在实施例中，丁苯酞来自济南诚汇双达，溶解稳定剂、矫味剂、赋形剂购自巴斯夫、嘉法狮、创乐香精(上海)、南京威尔等。

实施例1：含有长链溶解稳定剂Kolliphor EL的丁苯酞组合物

表1

称取处方量的丙二醇、Kolliphor EL、矫味剂和丁苯酞等，搅拌混合溶解，获得澄清透明的溶液。

取20mg当量制剂，置于2ml透明玻璃瓶内，加入0.5ml人工唾液，300rpm下涡旋混合1min后，静置观察药物的析出状况。

人工唾液的配制方法：乳酸3.0g，尿素0.2g，氯化钠4.5g，氯化钾0.3g，硫酸钠0.3g，氯化铵0.4g，超纯水定容至1000ml，1mol/L氢氧化钠调节pH至6.8。

处方1和2的组分、含量、以及遇人工唾液后药物的析出状况列于上表1中。

对比实施例1：不含长链溶解稳定剂的丁苯酞组合物

表2

称取处方量的稀释剂、溶解稳定剂、矫味剂和丁苯酞，搅拌混合溶解，直至溶液澄清透明，无油状液体可见。

取20mg当量制剂，置于2ml透明玻璃瓶，加入0.5ml人工唾液，300rpm涡旋混合1min后，静置观察药物的析出状况。结果显示，不含长链脂肪酸聚氧乙烯甘油酯的丁苯酞组合物，稀释稳定性差，遇水即沉淀。

对比处方1的组分、含量、以及遇水后药物的析出状况，列于上表2中。

实验实施例1：

用以上制备的实施例1中的处方1、处方2，以及对比实施例1中的对比处方1-对比处方3，进行犬的舌下给药(20mg/犬)，考察不同处方量溶解稳定剂Kolliphor EL的丁苯酞组合物的吸收情况，结果见图1和下表3。

表3不同处方量溶解稳定剂Kolliphor EL的丁苯酞组合物药动学参数

注：参比口服100mg：市售恩必普软胶囊(100mg/粒)(下同)。

犬舌下吸收的考察方法如下：

体重10kg左右的Beagle犬，随机分组，给药前禁食12h，自由饮水。

参比口服制剂按照100mg/犬的量口服，给药前和给药后的15min、30min、1h、1.5h、2h、4h取血样3～4ml，置于经肝素处理的取血管中，4000rpm离心10min，分离血浆并分析检测。

受试制剂舌下给药，给药后3min内不可饮水，且将犬口合并，以防其吐舌导致药物流失，给药3min后给每只犬张口。给药前和给药后的5min、10min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h取血样3～4ml，置于经肝素处理的取血管中，4000rpm离心10min，分离血浆并分析检测。

结果显示，组合物处方中不含基于长链脂肪酸的表面活性剂如Kolliphor EL时(如对比处方1)，丁苯酞生物利用度和C_max显著降低，如：不含溶解稳定剂的对比处方1较含有溶解稳定剂的处方1的AUC和C_max分别降低58.6％和61.1％。只含有短、中链脂肪酸聚乙二醇甘油酯的表面活性剂的组合物(对比处方2和对比处方3)中的丁苯酞，在唾液中易于沉淀，较长链脂肪酸聚乙二醇甘油酯类表面活性剂增溶的丁苯酞的吸收(AUC)显著降低。可见，长链脂肪酸聚氧乙烯甘油酯类溶解稳定剂的应用，对于舌下丁苯酞的吸收非常关键，即同为溶液组合物时，长链脂肪酸聚氧乙烯甘油酯类溶解稳定剂，所增溶的丁苯酞，在唾液中的溶解稳定性，强于短/中链脂肪酸类表面活性剂增溶的丁苯酞，促吸收效果也更佳。

实施例2含有不同比例丁苯酞/溶解稳定剂的丁苯酞组合物

表4

称取处方量的稀释剂、溶解稳定剂、矫味剂和丁苯酞，IKa剪切机剪切搅拌混合溶解，直至溶液澄清透明，无油状液体可见。

处方3～处方5的组分、含量、以及遇人工唾液后药物的析出状况，列于上表4中。

实验实施例2

用实施例2中的处方3～处方5的丁苯酞组合物，分别于舌下给予犬0.65mg/kg、1.25mg/kg和2mg/kg，考察不同剂量下产品的舌下吸收情况，研究结果见图2和下表5。

表5不同剂量的丁苯酞组合物的药动参数

结果显示，处方3～处方5中长链脂肪酸聚氧乙烯甘油酯Kolliphor RH40增溶后的丁苯酞，经舌下给药后，C_max和AUC与给药剂量基本呈正相关，随着剂量的提高，C_max和AUC基本与剂量等比增高。

实施例3含有长链和中链脂肪酸酯类表面活性剂的丁苯酞组合物

表6

处方6～处方11，称取处方量的稀释溶剂(丙二醇和乙醇)、溶解稳定性剂、矫味剂和丁苯酞，搅拌混合，最后加入稀释剂水，继续搅拌，直至溶液澄清透明。

取20mg当量制剂，置于2ml透明玻璃瓶，加入0.5ml人工唾液，300rpm涡旋混合1min后，静置观察药物的析出状况。结果显示，处方6～处方11的组合物，遇人工唾液后1h内稳定，未立即析出沉淀。

处方6～处方11的组分、含量、以及遇水后药物的析出状况列于上表6中。由结果可见，长链肪酸类表面活性剂(Solutol HS15、Kolliphor ELP)与中链脂肪酸类表面活性剂合用，药物在唾液中1h溶解稳定。

对比实施例2：

根据专利CN103169676A公开的实施例1的处方和工艺，制备以Gelucire44/14为基质的单位剂量为20mg的丁苯酞含片(对比处方4组合物)，各组分组成参见下表7：

表7

制备方法：将CN103169676A公开的实施例1的处方量的丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯、乳糖加入双螺杆挤出机中，挤出机的区段温度设定30-60-60-60-45℃，主机螺杆转速及加料机转速均设为25rpm。

按照以上处方和工艺制备的组合物在室温下，冷却固化效果不佳，在4℃冷却12h后，轻压成半固体状，以得到对比处方4的组合物。

实验实施例3

将对比处方4片剂与处方5、处方8的溶液剂，进行体外的溶出渗透性研究，其结果参见下表8和下图3。

表8不同类组合物的体外溶出——渗透结果

从表8可以看出，加入溶解稳定剂后的处方5、处方8，与未加溶解稳定剂的对比处方1、以及已公开的对比处方4的片剂相比，溶出和促渗透速率显著提高，3h渗透量提高近4倍以上。

体外渗透性考察方法如下：

取各处方组合物的药液(20mg当量制剂)，置于适当大小的透析袋中，加入1ml人工唾液稀释分散，密封后，置于预热37℃下的6％吐温80的乙醇-PBS溶液中，于恒温摇床(37℃，100rpm/min)中孵育，分别于30min、1h、1.5h、2h、3h取样1ml(同时补充等体积等温度的空白溶液)。样品溶液于8000rpm离心10min，取上清液，作为供试品溶液，检测溶出并渗透至PBS溶液中的游离药物含量，以评估药物的溶出—渗透效率。

6％吐温80的乙醇-PBS溶液的配制方法：氯化钠8.0g、氯化钾0.2g、十二水合磷酸二氢钠3.63g、磷酸二氢钾0.24g、加入纯水700ml，盐酸调节pH至7.0，加入200ml乙醇，最后加纯水，定容至1000ml。

实施例4不同溶解稳定剂和赋形剂用量下的丁苯酞组合物

表9

处方12～处方17，称取处方量的赋形剂、矫味剂、溶解稳定剂和丁苯酞，搅拌混合，直至溶液澄清透明。

取20mg当量制剂，置于2ml透明玻璃瓶，加入0.5ml人工唾液，300rpm涡旋混合1min后，静置观察药物的析出状况。结果显示，处方12～处方17的组合物，遇水后皆稳定，未立即析出沉淀。

处方12～处方17的组分、含量、以及遇水后药物的析出状况列于上表9中。

实施例5不同矫味剂种类和用量下的丁苯酞舌下组合物

表10

称取处方量的稀释剂、溶解稳定剂(60℃下预热溶解后称重)、矫味剂和丁苯酞，搅拌混合溶解，获得澄清透明的溶液，具有特殊香气，进行口味判别。

处方18～处方23的组分、含量以及口味列于上表10中。

对比实施例3：不含矫味剂的丁苯酞组合物

表11

称取处方量的稀释剂、溶解稳定剂和丁苯酞，搅拌混合溶解，直至溶液澄清透明，无油状液体可见。

对比处方5的组分、含量、以及口味情况，列于上表11中。

实验实施例4

将对比处方4的组合物与处方5、处方8、处方21的制剂，和市售恩必普注射液25mg(25mg规格，滴注60min)，进行犬(10kg)的舌下吸收对比研究，其结果参见下表9和附图4。

表12

结果显示，对比处方4组合物置于犬的舌下后，溶解溶出缓慢(完全溶解需10min以上)。而以Kolliphor RH40增溶后的处方5、处方8和处方21的丁苯酞组合物，吸收速率更快，相对于对比处方4，处方5、处方8和处方21的丁苯酞组合物的绝对生物利用度显著提高，在主药含量相同的情况下，C_max显著地从364.13提高到544.37～634.13，AUC_0-4h从218.14提高到417.13～449.59；可见，特殊比例和种类的溶解稳定剂所增溶的丁苯酞溶液，可显著改善丁苯酞的吸收，C_max和AUC皆提高近30％以上(相对于对比处方4)。

实施例6口腔速溶膜剂处方的设计和制备

表13

将以上处方中辅料，按照处方量溶解于20-40％的乙醇水溶液中，搅拌溶解(无油滴)，抽真空除气泡，将成膜溶液均匀涂布在冷凝用滚轮上，调整厚度，制备表面光滑，厚度均匀(±0.05mm)的膜面，于40℃下干燥，将膜面切片成大小适中(依据制剂规格确定)和形状良好的制剂，并立即密封包装(密封性好，确保制剂含量稳定)。

处方24～处方28的组分、含量以及所述制备的膜剂在100ml水，100rpm下的溶解情况列于上表13中。

以上实施方式本质上仅为辅助说明，且并不欲用以限制申请目标的实施例或这些实施例的应用或用途。在本文中，用语“例示性”代表“作为一个实例、范例或说明”。本文中任一种例示性的实施形态并不必然可解读为相对于其他实施形态而言为优选或较有利者。

此外，尽管已于前述实施方式中提出至少一例示性实施例或比较例，但应了解本发明仍可存在大量的变化。同样应了解的是，本文所述的实施例并不欲用以通过任何方式限制所请求的申请目标的范围、用途或组态。相反的，前述实施方式将可提供本领域具有普通知识人员一种简便的指引以实施所述的一种或多种实施例。再者，可对要素的功能与排列进行各种变化而不脱离申请专利范围所界定的范围，且申请专利范围包含已知的均等物及在本专利申请案提出申请时的所有可预见均等物。

Claims

1.一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物，其特征在于，所述组合物包含丁苯酞100重量份，溶解稳定剂50～1000重量份，矫味剂0.1～200重量份，

其中，所述的溶解稳定剂是指能够提高丁苯酞在唾液中溶解稳定性的基于脂肪醇或脂肪酸的表面活性剂。

2.根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其特征在于，所述溶解稳定剂包含基于长链脂肪醇或脂肪酸的表面活性剂，其中，所述长链脂肪醇或脂肪酸是指14个碳原子以上的脂肪醇或脂肪酸。

3.根据权利要求2所述的丁苯酞组合物，其特征在于，所述溶解稳定剂包含基于长链脂肪酸聚氧乙烯/聚乙二醇酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸聚氧乙烯/聚乙二醇甘油酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸聚甘油酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸磷酸甘油酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸蔗糖酯的表面活性剂和基于长链脂肪酸聚山梨醇酯的表面活性剂中的一种或几种的组合。

4.根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其特征在于，所述溶解稳定剂包含油酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、油酸聚乙二醇山梨醇酯、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸/油酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯中的一种或几种的组合。

5.根据权利要求2所述的丁苯酞组合物，其特征在于，所述溶解稳定剂可进一步包含基于短/中链脂肪醇或脂肪酸或烷基盐类的表面活性剂，

特别地，基于100重量份的丁苯酞，所述基于短/中链脂肪醇或脂肪酸或烷基盐类的表面活性剂的用量，可以为1～500重量份；

特别地，长链和短/中链表面活性剂的重量比为1:0.01～5，优选为1:0.01～1；

特别地，所述基于中链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂，指的是含有C8～C12脂肪醇或脂肪酸的表面活性剂，特别为选自十二烷基酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；所述中链烷基盐类表面活性剂，是指基于中链烷基的离子型表面活性剂，特别为十二烷基硫酸钠；所述基于短链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂指的是含有C2～C7脂肪醇或脂肪酸的表面活性剂，特别为乙酸异丁酸蔗糖酯。

6.根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其中，所述矫味剂选自甜味剂、清凉剂、香精、香油或其他具有口感矫正作用的添加剂中的一种或几种组合，

特别地，所述矫味剂为选自糖精钠、甜菊苷、阿斯巴甜、钮甜、甜蜜素、安赛蜜、罗汉果糖苷、木糖醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、三氯蔗糖、蜂蜜、薄荷油、薄荷醇、麝香草酚、桉叶油素、WS-5、WS-23、苹果香精、香兰素、柠檬香精、茶味香精、草莓香精、菠萝香精、山楂香精、牛奶香精、葡萄糖基甜菊糖苷、小花茉莉净油、柠檬油、甜橙油、冬香草油、甜橙汁油、玫瑰净油、葡萄柚油、冰片、酪蛋白酸钠、丙氨酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、柠檬酸三钠中的一种或几种的组合；

基于100重量份的丁苯酞，组合物中矫味剂的用量为1～200重量份。

7.根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述组合物可进一步加入1～1000重量份的赋形剂，赋形剂可将组合物调节为溶液、半固体或固体态，其中，

所述赋形剂包括稀释溶剂和抗氧防腐剂，所述稀释溶剂选自小分子溶剂和非必须的油脂，

所述小分子溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二乙二醇乙醚、乙酸乙酯、水、丙二醇二乙酯、丙二酸二乙酯、二乙醇胺、二甲基亚砜的一种或多种，

所述非必须的油脂选自大豆油、玉米油、亚油酸甘油酯、薄荷油、亚油酸乙酯、花生油、棉籽油、芝麻油、鱼油、杏仁油、桃仁油、葵花籽油、红花油、橄榄油、椰子油、棕榈油、可可豆油、茶油、蓖麻油、芝麻油、中链脂肪酸甘油酯中的一种或多种，

所述抗氧防腐剂选自生育酚、乙酸生育酚、维生素E、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、BHT、BHA、苯扎溴铵、醋酸氯己定、苯甲酸及其钠盐、苯甲酸苄酯、山梨酸及其钾盐、尼泊金酯的一种或多种；

或者，所述赋形剂包含成膜剂、粘附剂和增塑剂，

所述增塑剂选自吐温80、丙二醇、甘油、山梨醇、脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚氧乙烯酯中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其中，所述丁苯酞选自消旋丁苯酞、左旋丁苯酞、右旋丁苯酞中的一种，优选左旋丁苯酞或消旋丁苯酞。

9.根据权利要求1～8所述的丁苯酞组合物，其中，所述组合物剂型，选自舌下喷雾/气雾剂、舌下滴剂、口腔喷雾/气雾剂、口腔膜剂、舌下膜片和软胶囊。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的丁苯酞组合物在制备用于预防和治疗因缺血缺氧导致的组织病理损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途，其中，

所述疾病选自缺血性脑卒中、血管性痴呆、肌脊萎缩症、心绞痛和心肌梗死。