CN114674950B - 一种定量测定麻醉剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种定量测定麻醉剂的方法，属于分析检测技术领域。本发明将待测样品、内标物与乙腈混合进行提取，得到提取液；将所述提取液、石墨化多壁碳纳米管与水混合进行吸附，得到吸附石墨化多壁碳纳米管，所述吸附石墨化多壁碳纳米管含有目标物质；将所述吸附石墨化多壁碳纳米管与乙腈混合进行解吸附，得到待测液；将所述待测液进行超高效液相色谱‑串联质谱分析，得到待测液的色谱图；根据麻醉剂的溶剂标准曲线与待测液的色谱图，得到待测样品中麻醉剂的含量。本发明以石墨化多壁碳纳米管作为分散固相萃取吸附剂，建立了石墨化多壁碳纳米管分散固相萃取结合UPLC‑MS/MS测定麻醉剂残留量的方法，操作简单、灵敏度高。

Description

一种定量测定麻醉剂的方法
技术领域
本发明涉及分析检测技术领域，尤其涉及一种定量测定麻醉剂的方法。
背景技术
近年来，随着生活需求的不断增加，鲜活水产品的交易量不断增长，沿海城市与内陆城市之间的水产品运输量呈直线上升趋势，因此，确保水产品在运输过程中安全及保持水产品的鲜活性尤为重要。为了保证鲜活水产品外观完整，在运输过程中通常会用麻醉剂对水产品进行麻醉。在水产品运输过程中，有不法商贩使用未列为合法麻醉剂的丁香酚类化合物等作为麻醉剂，给人民群众身体健康和生命安全带来危害，更不利于水产经济的健康发展。因此，需要尽快建立水产品中麻醉剂的测定方法。
目前检测丁香酚类化合物残留的方法主要有HPLC、GC-MS、HPLC-MS/MS、伏安法、高效毛细管电泳法等，这些方法的样品前处理多采用液液萃取和固相萃取。液液萃取大多采用有机溶剂提取样品中目标化合物，经浓缩后上机检测，该方法检出限和定量限一般较高。传统的固相萃取是将样品提取后上样于固相萃取柱，之后经淋洗、洗脱、氮吹、复溶等步骤，才能够上机检测，操作繁琐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种定量测定麻醉剂的方法，本发明提供的方法操作简单，灵敏度高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种定量测定麻醉剂的方法，所述麻醉剂包括丁香酚、异丁香酚、甲基丁香酚、甲基异丁香酚、乙酸丁香酚酯、乙酰基异丁香酚、间氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐、地西泮和奥沙西泮中的至少一种，包括以下步骤：
将待测样品、内标物与乙腈混合进行提取，得到提取液；
将所述提取液、石墨化多壁碳纳米管与水混合进行吸附，得到吸附石墨化多壁碳纳米管，所述吸附石墨化多壁碳纳米管含有目标物质；
将所述吸附石墨化多壁碳纳米管与乙腈混合进行解吸附，得到待测液；
将所述待测液进行超高效液相色谱-串联质谱分析，得到待测液的色谱图；
根据麻醉剂的溶剂标准曲线与待测液的色谱图，得到待测样品中麻醉剂的含量。
优选地，所述内标物为丁香酚-D3、地西泮-D5和奥沙西泮-D5。
优选地，所述待测样品为水产品。
优选地，进行所述提取时，所述待测样品与乙腈的用量比为5g：(5～20)mL。
优选地，所述提取液与水的体积比为1:9～2:8，所述提取液与石墨化多壁碳纳米管的用量比为2mL：(20～60)mg。
优选地，进行所述解吸附时，所述吸附石墨化多壁碳纳米管与乙腈的用量比为40mg：(1～2)mL。
优选地，所述解吸附包括依次进行涡旋解吸附和超声解吸附。
优选地，检测所述丁香酚和异丁香酚中的至少一种时，所述超高效液相色谱-串联质谱的超高效液相色谱条件包括：
流动相体系包括流动相A和流动相B，所述流动相A为色谱纯氨水经水稀释得到，所述流动相A中色谱纯氨水的体积分数为0.025％，流动相B为甲醇；采用梯度洗脱程序，所述梯度洗脱程序为：0～0.5min，流动相B的体积分数为25％；0.5～1.5min，流动相B的体积分数由25％增加至30％；1.5min～7min，流动相B的体积分数由30％增加至70％；7min～7.5min，流动相B的体积分数由70％增加至90％；7.5min～8min，流动相B的体积分数保持90％；8～8.5min，流动相B的体积分数由90％降低至25％；
质谱条件包括：离子源为电喷雾电离源；检测方式为负离子模式；扫描模式为MRM-IDA-EPI；电晕针电流为-3.0mA；离子电压为-4500V；离子源温度为550℃；气帘气压强为35psi；碰撞气：Medium；雾化气压强为55psi；辅助加热气压强为55psi。
优选地，检测所述甲基丁香酚、甲基异丁香酚、乙酸丁香酚酯、乙酰基异丁香酚、间氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐、地西泮和奥沙西泮中的至少一种时，所述超高效液相色谱-串联质谱的超高效液相色谱条件包括：
流动相体系包括流动相A和流动相B，所述流动相A为体积分数为0.1％的甲酸水溶液，流动相B为甲醇，采用梯度洗脱程序，所述梯度洗脱程序为：0～0.5min，流动相B的体积分数为25％；0.5～1.5min，流动相B的体积分数保持25％；1.5～5.5min，流动相B的体积分数由25％增加至90％；5.5～6min，流动相B的体积分数保持90％；6～7min，流动相B的体积分数由90％降低至50％；7～8min，流动相B的体积分数由50％降低至25％；
质谱条件包括：离子源为电喷雾电离源；检测方式为正离子模式；扫描模式为MRM-IDA-EPI；电晕针电流为3.0mA；离子电压为5500V；离子源温度为550℃；气帘气压强为35psi；碰撞气：Medium；喷雾气压强为55psi；辅助加热气压强为55psi。
优选地，所述超高效液相色谱的色谱柱为Shim-pack GIST C18柱。
本发明提供了一种定量测定麻醉剂的方法，所述麻醉剂包括丁香酚、异丁香酚、甲基丁香酚、甲基异丁香酚、乙酸丁香酚酯、乙酰基异丁香酚、间氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐、地西泮和奥沙西泮中的至少一种，包括以下步骤：将待测样品、内标物与乙腈混合进行提取，得到提取液；将所述提取液、石墨化多壁碳纳米管与水混合进行吸附，得到吸附石墨化多壁碳纳米管；将所述吸附石墨化多壁碳纳米管与乙腈混合进行解吸附，得到待测液；将所述待测液进行超高效液相色谱-串联质谱分析，得到待测液的色谱图；根据麻醉剂的溶剂标准曲线与待测液的色谱图，得到待测样品中麻醉剂的含量。本发明以石墨化多壁碳纳米管作为分散固相萃取吸附剂，建立了石墨化多壁碳纳米管分散固相萃取结合UPLC-MS/MS测定麻醉剂残留量的方法，并对建立的方法进行了验证，结果表明，该方法净化效果好、灵敏度高，且操作简单、检测效率高。
附图说明
图1为本发明测定麻醉剂的流程示意图；
图2为负离子模式下丁香酚与异丁香酚的MRM图谱；
图3为负离子模式下内标物丁香酚-D3的MRM图谱；
图4为正离子模式下间氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐的MRM图谱；
图5为正离子模式下甲基丁香酚的MRM图谱；
图6为正离子模式下甲基异丁香酚的MRM图谱；
图7为正离子模式下乙酸丁香酚酯的MRM图谱；
图8为正离子模式下乙酰基异丁香酚的MRM图谱；
图9为正离子模式下地西泮的MRM图谱；
图10为正离子模式下奥沙西泮的MRM图谱；
图11为正离子模式下内标物地西泮-D5的MRM图谱；
图12为正离子模式下内标物奥沙西泮-D5的MRM图谱；
图13为不同吸附剂对9种麻醉剂吸附效果的比较图；
图14为不同溶剂对9种麻醉剂吸附效果的比较图；
图15为丁香酚的EPI谱库图；
图16为淡水鱼样品中丁香酚的EPI扫描图。
具体实施方式
本发明提供了一种定量测定麻醉剂的方法，所述麻醉剂包括丁香酚、异丁香酚、甲基丁香酚、甲基异丁香酚、乙酸丁香酚酯、乙酰基异丁香酚、间氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐、地西泮和奥沙西泮中的至少一种，包括以下步骤：
将待测样品、内标物与乙腈混合进行提取，得到提取液；
将所述提取液、石墨化多壁碳纳米管与水混合进行吸附，得到吸附石墨化多壁碳纳米管，所述吸附石墨化多壁碳纳米管含有目标物质；
将所述吸附石墨化多壁碳纳米管与乙腈混合进行解吸附，得到待测液；
将所述待测液进行超高效液相色谱-串联质谱分析，得到待测液的色谱图；
根据麻醉剂的溶剂标准曲线与待测液的色谱图，得到待测样品中麻醉剂的含量。
本发明提供的方法能够实现丁香酚、异丁香酚、甲基丁香酚、甲基异丁香酚、乙酸丁香酚酯、乙酰基异丁香酚、间氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐、地西泮和奥沙西泮这些未被列为合法麻醉剂的物质进行检测，操作简单且灵敏度高。图1为本发明测定麻醉剂的流程示意图，下面对本发明提供的方法进行详细说明。
本发明将待测样品、内标物与乙腈混合进行提取，得到提取液。在本发明中，所述待测样品优选为水产品，所述水产品优选为淡水鱼，所述淡水鱼优选包括草鱼、黑鱼、鳊鱼、鲈鱼、鲫鱼和鳙鱼中的一种或几种。在本发明中，以水产品为例，具体是将水产品的可食用部分捣碎，然后作为待测样品与内标物、乙腈混合进行提取。
在本发明中，所述内标物优选为丁香酚-D3、地西泮-D5和奥沙西泮-D5，具体的，所述丁香酚与异丁香酚对应的内标物为丁香酚-D3，所述甲基丁香酚、甲基异丁香酚、乙酸丁香酚酯、乙酰基异丁香酚与地西泮对应的内标物为地西泮-D5，间氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐(MS-222)与奥沙西泮对应的内标物为奥沙西泮-D5。在本发明中，所述内标物优选以内标物使用液形式使用，所述内标物使用液的溶剂优选为乙腈；当所述内标物使用液中含有至少两种内标物时，所述内标物使用液中每种内标物的浓度优选分别为5～50μg/mL，更优选为10μg/mL。
本发明优选将待测样品、内标物使用液与乙腈混合进行提取，得到提取液。在本发明中，所述待测样品与乙腈的用量比优选为5g：(5～20)mL，更优选为5g：10mL；所述待测样品与内标物使用液的用量比优选为5g：(5～50)μL，更优选为5g：20μL。在本发明中，所述提取优选为振荡提取，所述振荡提取的时间优选为3～7min，更优选为5min。所述提取后，本发明优选将所得体系离心分离，所得上清液为提取液。在本发明中，所述离心分离的转速优选为8000～13000r/min，更优选为12000r/min；时间优选为4～6min，更优选为5min。
得到提取液后，本发明将所述提取液、石墨化多壁碳纳米管与水混合进行吸附，得到吸附石墨化多壁碳纳米管，所述吸附石墨化多壁碳纳米管含有目标物质。在本发明中，所述提取液与水的体积比优选为1:9～2:8，更优选为2:8；所述提取液中溶剂为乙腈，即本发明是以乙腈与水作为吸附溶剂。在本发明中，所述石墨化多壁碳纳米管的外径优选为20～30nm，长度优选为10～30nm；所述提取液与石墨化多壁碳纳米管的用量比优选为2mL：(20～60)mg，更优选为2mL：40mg。在本发明中，所述吸附优选为涡旋吸附，所述涡旋吸附的时间优选为2～4min，更优选为3min。所述吸附后，本发明优选将所得体系离心分离，弃去上清液，剩余沉淀部分为吸附石墨化多壁碳纳米管。在本发明中，所述离心分离的转速优选为8000～13000r/min，更优选为12000r/min；时间优选为4～6min，更优选为5min。
得到吸附石墨化多壁碳纳米管后，本发明将所述吸附石墨化多壁碳纳米管与乙腈混合进行解吸附，得到待测液。在本发明中，所述吸附石墨化多壁碳纳米管与乙腈的用量比优选为40mg：(1～2)mL，更优选为40mg：1mL。在本发明中，所述解吸附优选包括依次进行的涡旋解吸附和超声解吸附，所述涡旋解吸附的时间优选为2～4min，更优选为3min；所述超声解吸附的时间优选为8～12min，更优选为10min。所述解吸附后，本发明优选将所得体系离心分离，取上清液与等体积的水混合，过0.22μm微孔滤膜，所得滤液为待测液。在本发明中，所述离心分离的转速优选为8000～13000r/min，更优选为12000r/min；时间优选为4～6min，更优选为5min。
得到待测液后，本发明将所述待测液进行超高效液相色谱-串联质谱分析，得到待测液的色谱图。本发明优选根据待测物的不同，采用不同的超高效液相色谱条件以及质谱条件，下面进行具体说明。
在本发明中，检测所述丁香酚和异丁香酚中的至少一种时，所述超高效液相色谱-串联质谱的超高效液相色谱条件优选包括：
流动相体系包括流动相A和流动相B，所述流动相A为色谱纯氨水经水稀释得到，所述流动相A中色谱纯氨水的体积分数为0.025％，流动相B为甲醇；采用梯度洗脱程序，所述梯度洗脱程序为：0～0.5min，流动相B的体积分数为25％；0.5～1.5min，流动相B的体积分数由25％增加至30％；1.5min～7min，流动相B的体积分数由30％增加至70％；7min～7.5min，流动相B的体积分数由70％增加至90％；7.5min～8min，流动相B的体积分数保持90％；8～8.5min，流动相B的体积分数由90％降低至25％；
质谱条件优选包括：离子源为电喷雾电离源；检测方式为负离子模式；扫描模式为MRM-IDA-EPI；电晕针电流为-3.0mA；离子电压为-4500V；离子源温度为550℃；气帘气压强为35psi；碰撞气：Medium；雾化气压强为55psi；辅助加热气压强为55psi。
在本发明中，所述色谱纯氨水中氨含量≥25％。
在本发明中，检测所述甲基丁香酚、甲基异丁香酚、乙酸丁香酚酯、乙酰基异丁香酚、间氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐、地西泮和奥沙西泮中的至少一种时，所述超高效液相色谱-串联质谱的超高效液相色谱条件优选包括：
流动相体系包括流动相A和流动相B，所述流动相A为体积分数为0.1％的甲酸水溶液，流动相B为甲醇，采用梯度洗脱程序，所述梯度洗脱程序为：0～0.5min，流动相B的体积分数为25％；0.5～1.5min，流动相B的体积分数保持25％；1.5～5.5min，流动相B的体积分数由25％增加至90％；5.5～6min，流动相B的体积分数保持90％；6～7min，流动相B的体积分数由90％降低至50％；7～8min，流动相B的体积分数由50％降低至25％；
质谱条件优选包括：离子源为电喷雾电离源；检测方式为正离子模式；扫描模式为MRM-IDA-EPI；电晕针电流为3.0mA；离子电压为5500V；离子源温度为550℃；气帘气压强为35psi；碰撞气：Medium；喷雾气压强为55psi；辅助加热气压强为55psi。
在本发明中，测定所述麻醉剂时，所述超高效液相色谱的色谱柱优选为Shim-packGIST C18柱，柱温优选为40℃；流动相体系的流速优选为0.3mL/min，进样体积优选为10μL。
得到待测液的色谱图后，本发明根据麻醉剂的溶剂标准曲线与待测液的色谱图，得到待测样品中麻醉剂的含量。在本发明中，所述麻醉剂的溶剂标准曲线为含有内标物的麻醉剂标准溶液中待测物质量浓度与待测物色谱峰面积和内标物色谱峰面积的比值的线性回归方程，具体的，所述溶剂标准曲线以待测物色谱峰面积和内标物色谱峰面积的比值为纵坐标，待测物质量浓度为横坐标。本发明优选将内标物使用液与麻醉剂标准溶液混合，之后按照上述超高效液相色谱条件以及质谱条件进行检测，根据待测物色谱峰面积和内标物色谱峰面积的比值以及待测物的质量浓度绘制溶剂标准曲线。在本发明中，所述麻醉剂标准溶液优选由麻醉剂标准中间溶液经体积分数为50％的乙腈水溶液逐级稀释得到，所述麻醉剂标准中间溶液的溶剂优选为乙腈，所述麻醉剂标准中间溶液中MS-222的浓度优选为0.1μg/mL，其它麻醉剂浓度优选为1.0μg/mL；所述麻醉剂标准溶液中MS-222的浓度优选为0.05μg/L、0.1μg/L、0.2μg/L、0.5μg/L、1.0μg/L、2.0μg/L以及5.0μg/L，其它麻醉剂的浓度优选为0.5μg/L、1.0μg/L、2.0μg/L、5.0μg/L、10.0μg/L、20.0μg/L以及50μg/L，所述待测液中内标浓度优选为20.0μg/L。本发明根据麻醉剂的溶剂标准曲线与待测液的色谱图，可以得到待测液中麻醉剂的含量，进而得到待测样品中麻醉剂的含量。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例以及对比例涉及的试剂与仪器如下：
实施例1
1、材料与方法
1.1试剂：
甲醇(HPLC级，德国Merck公司)；乙腈(HPLC级，德国Merck公司)；氨水(HPLC级，阿拉丁公司)；甲酸(色谱级，阿拉丁公司)；C18(粒度为40～63μm，上海安谱)；GCB(粒度为100～400目，上海安谱)；PSA(粒度为40～60μm，天津博纳艾杰尔)；多壁碳纳米管(外径20～30nm，长度10～30μm，江苏碳丰公司)；石墨化多壁碳纳米管(外径20～30nm，长度10～30μm，江苏碳丰公司)。6种丁香酚混合标准溶液(1000μg/mL，北京曼哈格公司)；丁香酚-D3(95％，美国TRC公司)；奥沙西泮-D5(100μg/mL，美国First Standard公司)；地西泮(1000μg/mL，江苏坛墨公司)、奥沙西泮(100μg/mL，江苏坛墨公司)、地西泮-D5(100μg/mL，江苏坛墨公司)、MS-222(99.5％，江苏坛墨公司)。各标准品用乙腈稀释配制成浓度为10mg/L的混合标准中间液，-20℃冰箱中保存，使用时用体积分数为50％的乙腈水溶液逐级稀释至使用浓度。各内标物用乙腈稀释配制成浓度为10μg/mL的内标物使用液。
1.2仪器：
30AD超高效液相色谱仪(日本岛津公司)；5500QTRAP串联四极杆线性离子阱质谱仪(美国AB SCIEX公司)；高速冷冻离心机(美国贝克曼公司)；涡旋振荡器(德国海道夫公司)；旋涡混匀器(德国IKA公司)；数控超声波清洗器(昆山超声仪器有限公司)；GradientA10 Mill-Q超纯水仪(法国Milli-pore公司)。
1.3样品前处理方法
采用组织捣碎机将淡水鱼的可食用部分捣碎，准确称取5g(精确至0.01g)捣碎后的淡水鱼作为待测样品，置于50mL塑料离心管中，加入20μL内标物使用液，加入10mL乙腈，盖紧塑料旋塞，振荡提取5min，以12000r/min的速度离心5min，准确吸取2mL上清液置于10mL塑料离心管中，加水8mL，加入40mg石墨化多壁碳纳米管，涡旋吸附3min，然后以12000r/min的速度离心5min，弃去上清液，加入1mL乙腈，涡旋解吸附3min后超声解吸附10min，以12000r/min的速度离心5min，吸取0.5mL上清液，加水0.5mL，涡旋混匀，过0.22μm微孔滤膜，所得滤液为待测液。
1.4 UPLC-MS/MS条件
1.4.1负离子模式液相色谱条件以及质谱条件：
液相色谱条件：色谱柱为Shim-pack GIST C18柱(50mm×2.1mm，1.8μm)，流动相体系的流速为0.3mL/min，柱温为40℃，进样体积为10μL；流动相体系包括流动相A和流动相B，所述流动相A为色谱纯氨水经水稀释得到，所述流动相A中色谱纯氨水的体积分数为0.025％，流动相B为甲醇，采用梯度洗脱程序，所述梯度洗脱程序如下：
0～0.5min，流动相B的体积分数为25％；0.5～1.5min，流动相B的体积分数由25％增加至30％；1.5min～7min，流动相B的体积分数由30％增加至70％；7min～7.5min，流动相B的体积分数由70％增加至90％；7.5min～8min，流动相B的体积分数保持90％；8～8.5min，流动相B的体积分数由90％降低至25％；
质谱条件：离子源为电喷雾电离源；检测方式为负离子模式；扫描模式为MRM-IDA-EPI；电晕针电流(NC)为-3.0mA；离子电压为-4500V；离子源温度(TEM)为550℃；气帘气(CUR)压强为35psi；碰撞气(CAD)：Medium；雾化气(GS1)压强为55psi；辅助加热气(GS2)压强为55psi；母离子(Q1)、子离子(Q3)、去簇电压(DP)和碰撞电压(CE)如表1所示；
采集6～8min的数据，6min之前和8min之后的流出液通过六通阀切换至废液中。
1.4.2正离子模式液相色谱条件以及质谱条件：
液相色谱条件：色谱柱为Shim-pack GIST C18柱(50mm×2.1mm，1.8μm)，流动相体系的流速为0.3mL/min，柱温为40℃，进样体积为10μL；流动相体系包括流动相A和流动相B，所述流动相A为体积分数为0.1％的甲酸水溶液，流动相B为甲醇，采用梯度洗脱程序，所述梯度洗脱程序如下：
0～0.5min，流动相B的体积分数为25％；0.5～1.5min，流动相B的体积分数保持25％；1.5～5.5min，流动相B的体积分数由25％增加至90％；5.5～6min，流动相B的体积分数保持90％；6～7min，流动相B的体积分数由90％降低至50％；7～8min，流动相B的体积分数由50％降低至25％；
质谱条件：离子源为电喷雾电离源；检测方式为正离子模式；扫描模式为MRM-IDA-EPI；电晕针电流(NC)为3.0mA；离子电压为5500V；离子源温度为550℃；气帘气(CUR)压强为35psi；碰撞气(CAD)：Medium；喷雾气压强(GS1)为55psi；辅助加热气(GS2)压强为55psi；母离子(Q1)、子离子(Q3)、去簇电压(DP)和碰撞电压(CE)如表1所示；
采集3.0～6.5min的数据，3.0min之前和6.5min之后的流出液通过六通阀切换至废液中。
表1 9种麻醉剂及3种内标物的质谱分析参数
2、结果与讨论
2.1色质谱条件的优化与确认
2.1.1质谱条件的优化和扫描模式的选择
用乙腈水溶液(乙腈与水体积比为1：1)配制浓度为50μg/L的单个标准溶液，用蠕动泵对仪器进行针泵进样，在分别在ESI负离子模式和正离子模式下，进行一级质谱扫描，确定其准分子离子峰；再对母离子进行二级质谱扫描，选择丰度较高的2种碎片离子作为定性与定量特征离子，然后通过优化，为各离子对选择最佳的去簇电压DP和碰撞能量CE。
尽管MRM的灵敏度非常高，但在定量分析复杂基质的样品时，仍会出现结果假阳性的风险问题。最典型情况是现在每个目标物都用两对MRM离子进行检测，其中一对离子进行定量分析，另一对离子与定量离子对的比值与标准品的相应比值进行比较以实现定性确认。实际工作中，即使有标准品，这种方法也会出现假阳性结果，特别是定量离子对灵敏度远远高于定性离子对的时候。采用MRM-IDA-EPI模式，一次进样，不仅可得到高灵敏度的MRM定量结果，还可同时得到相应的二级全扫描质谱图(EPI)，通过质谱库检索的传统质谱定性工作流程，进行样品中待测物的定性确认。
2.1.2色谱条件的优化
2.1.2.1色谱柱的选择
本实验选择BEH C18柱、HSS T3柱、ZORBAX Eclieps Plus C18柱和Shim-packGIST C18柱，以甲醇-水作为流动相进行梯度洗脱优化实验。结果发现，这4种色谱柱对正离子的待测物都能有效分别，而使用BEH C18柱和HSS T3柱，丁香酚和异丁香酚不能得到有效分离；ZORBAX Eclieps Plus C18柱和Shim-pack GIST C18柱分离效果好，能将丁香酚和异丁香酚这对同分异构体达到基线分离，且峰形较好，ZORBAX Eclieps Plus C18柱和Shim-pack GIST C18柱适宜的pH值范围分别为3～9和1～10，因此选择适用范围更广的Shim-packGIST C18柱作为分析柱。
2.1.2.1流动相的优化
本实验选择乙腈-水和甲醇-水作为流动相，结果发现乙腈由于洗脱能力太强，难以实现目标物的分离，而甲醇-水的分离效果好。此外，流动相的pH值以及离子强度的大小可能对目标物响应有影响，于是对比了在水相中添加体积分数为0.1％的甲酸、体积分数为0.1％的色谱纯氨水和浓度为2mmol/L的乙酸铵对目标峰的分离度、峰形和灵敏度的影响。结果显示，负离子模式下，流动相中加入甲酸，丁香酚和异丁香酚则完全被抑制，而加入乙酸铵，目标物灵敏度也会降低，加入氨水，灵敏度可以提高数倍，但两种丁香酚的分离度大受影响，通过降低氨水添加浓度和优化梯度洗脱程序、进样体积和流速等参数，最终确定在水相中添加体积分数为0.025％的色谱纯氨水，目标物色谱峰分离度高、灵敏度高。而在正离子模式下，水相中加入体积分数为0.1％的甲酸时，灵敏度获得数倍的增加，故正离子模式下确定水相为体积分数为0.1％的甲酸水溶液。
分别在正离子模式和负离子模式下，将标准品混合溶液进样测试，所得MRM图谱如图2～图12所示。
图2为负离子模式下丁香酚与异丁香酚的MRM图谱，图3为负离子模式下内标物丁香酚-D3的MRM图谱。由图2～图3可知，丁香酚与异丁香酚在色谱柱上保留较好，并能得到较好分离。
图4为正离子模式下MS-222的MRM图谱，图5为正离子模式下甲基丁香酚的MRM图谱，图6为正离子模式下甲基异丁香酚的MRM图谱，图7为正离子模式下乙酸丁香酚酯的MRM图谱，图8为正离子模式下乙酰基异丁香酚的MRM图谱，图9为正离子模式下地西泮的MRM图谱，图10为正离子模式下奥沙西泮的MRM图谱，图11为正离子模式下内标物地西泮-D5的MRM图谱，图12为正离子模式下内标物奥沙西泮-D5的MRM图谱。由图4～图12可知，这7种物质在色谱柱上保留较好，并能得到较好分离。
2.2提取剂的选择
本实验比较了乙腈、丙酮、乙酸乙酯以及甲醇对9种麻醉剂的提取效果，结果发现，使用乙腈和甲醇为提取剂时回收率最高，而乙腈对蛋白的沉淀作用较强，提取后溶液较为澄清，故综合考虑选择乙腈作为本实验的提取剂。同时在提取时加入氯化钠，将提取物中的待测物从水相中转移至有机相以提高提取效率，但异丁香酚和甲基异丁香酚的提取率明显下降，可能是氯化钠对异丁香酚和甲基异丁香酚有一定的吸附现象。由于淡水鱼中含有大量脂质，因此也考察了使用正己烷分配除脂对待测物提取的影响，结果显示，使用正己烷除脂对待测物的回收率影响不大，且会增加操作。因此本实验选用乙腈对淡水鱼样品进行提取，未使用正己烷分配除脂，也未加入氯化钠。
2.3吸附剂的选择
本实验考察了3种常用分散固相萃取吸附剂(PSA、C18、GCB)和两种碳纳米管(多壁碳纳米管和石墨化多壁碳纳米管)对分析结果的影响，具体是称取5种吸附剂于10mL试管中，分别加入10mL浓度为20μg/L的9种麻醉剂混合标准使用溶液，考察不同吸附剂对目标物的吸附效果。图13为不同吸附剂对9种麻醉剂吸附效果的比较图，图中1-丁香酚，2-异丁香酚，3-甲基丁香酚，4-甲基异丁香酚，5-乙酸丁香酚酯，6-乙酰基异丁香酚，7-MS-222，8-地西泮，9-奥沙西泮。由图13可知，PSA和C18对目标物基本没有吸附，GCB、长壁碳纳米管和石墨化长壁碳纳米管都有很强的吸附，石墨化长壁碳纳米管的吸附作用最强，因而本实验选用石墨化长壁碳纳米管作为吸附剂。同时本实验考察了吸附剂用量(20mg、40mg、60mg、80mg、100mg)对目标物回收率的影响，结果发现吸附剂用量为20mg时就能全部吸附，增加吸附剂会对后续解吸附操作及效率产生不利影响，故最终选择吸附剂用量为40mg。
2.4吸附与解吸附条件的选择
分别选用体积分数为10％、20％、30％、40％、50％、90％的乙腈水溶液以及乙腈作为吸附溶剂，配制浓度为10μg/L的丁香酚标准使用溶液10mL，各加入40mg石墨化长壁碳纳米管，振荡离心后测定。图14为不同溶剂对9种麻醉剂吸附效果的比较图，结果显示，体积分数为10％的乙腈水溶液可完全吸附，而乙腈作为吸附溶剂时吸附最少。综合考虑吸附效果与灵敏度，最终选择体积分数为20％的乙腈水溶液做为吸附溶剂，乙腈作为解吸附溶剂。
同时，实验发现，进行解吸附时，增加超声步骤可明显提高解吸附效果，具体的，将吸附有待测物的石墨化长壁碳纳米管与乙腈混合后涡旋3min，之后分别比较超声2min、4min、6min、8min、10min和12min的解吸附效果，结果发现超声10min时，各待测物回收率最高，继续增加超声时间回收率无明显变化，因此选择超声10min。
2.5方法学实验结果
2.5.1方法的基质效应以及线性范围
以基质标校正曲线与溶剂标准曲线的斜率比值来考察基质效应。其中，所述基质标校正曲线的绘制方法包括：分别将7份空白鱼样，按照“1.3样品前处理方法”进行操作，所得滤液作为基质溶液，准确吸取9种麻醉剂混合标准中间溶液(MS-222浓度为0.1μg/mL，其余麻醉剂浓度为1.0μg/mL)，分别用所述基质溶液逐级稀释，配制成基质标准溶液，其中MS-222浓度为0.05μg/L、0.1μg/L、0.2μg/L、0.5μg/L、1.0μg/L、2.0μg/L以及5.0μg/L，其余麻醉剂浓度为0.5μg/L、1.0μg/L、2.0μg/L、5.0μg/L、10.0μg/L、20.0μg/L以及50μg/L，同时加入浓度为1.0μg/mL的内标使用液20μL，使内标物浓度均为20.0μg/L，所得溶液作为待测液，之后按照“1.4UPLC-MS/MS条件”进行检测，以待测物与内标物的峰面积比为纵坐标，待测物质量浓度为横坐标绘制得到基质标校正曲线。所述溶剂标准曲线的绘制方法包括：准确吸取9种麻醉剂混合标准中间溶液(MS-222浓度为0.01μg/mL，其余麻醉剂浓度为0.1μg/mL)，用体积分数为50％的乙腈水溶液逐级稀释，配制成浓度为0.5μg/L、1.0μg/L、2.0μg/L、5.0μg/L、10.0μg/L、20.0μg/L、50μg/L的标准系列溶液，同时加入浓度为1.0μg/mL的内标使用液20μL，使内标物浓度均为20.0μg/L，所得溶液作为待测液，之后按照“1.4UPLC-MS/MS条件”进行检测，以待测物与内标物的峰面积比为纵坐标，待测物质量浓度为横坐标绘制得到溶剂标准曲线。一般认为，基质标校正曲线与溶剂标准曲线的斜率比值在0.85～1.15之间不存在明显的基质效应。结果发现各待测物的斜率比值在0.91～1.03之间，均可忽略检测9种待测物产生的基质效应。因此，采用溶剂标准曲线进行定量计算，结果显示，MS-222在0.05～5μg/L浓度范围内线性良好，其它8种麻醉剂在0.5～50μg/L浓度范围内线性良好，相关系数均不低于0.999，具体结果见表2。
表2线性范围、线性方程以及相关系数结果
化合物 线性范围(μg/L) 线性方程 相关系数(r)
丁香酚 0.5～50 y＝0.00786x+0.00220 0.9997
异丁香酚 0.5～50 y＝0.00329x+0.00083 0.9997
甲基丁香酚 0.5～50 y＝0.00083x-0.00018 0.9998
甲基异丁香酚 0.5～50 y＝0.00787x-0.00015 0.9999
乙酸丁香酚酯 0.5～50 y＝0.00760x+0.00018 0.9998
乙酰基异丁香酚 0.5～50 y＝0.05147x+0.00988 0.9991
MS-222 0.05～5 y＝0.07358x+0.00679 0.9997
地西泮 0.5～50 y＝0.04463x+0.02353 0.9997
奥沙西泮 0.5～50 y＝0.05554x+0.04188 0.9999
2.5.2方法的回收率以及精密度
对空白淡水鱼样品加标，进行回收率和精密度实验，分别添加高中低三组浓度(分别为4μg/kg、20μg/kg和80μg/kg)的标准溶液，混匀，放置5min后再按样品前处理方法进行操作，平行测定6次，结果显示，加标回收率范围分别在86.3～111.7％之间，相对标准偏差为1.9～8.9％，具体结果见表3。
表3回收率、精密度、检出限和定量限结果(n＝6)
2.5.3实际样品检测
采集市售淡水鱼样品15份(包括草鱼、黑鱼、鳊鱼、鲈鱼、鲫鱼、鳙鱼等)进行测定，结果除丁香酚外，其它8种麻醉剂都未检出。丁香酚共检出5份(包括草鱼2份，黑鱼、鲈鱼和鳙鱼各1份)，检出率为33.3％，含量范围为3.8～21.4μg/kg。淡水鱼样品中丁香酚的IDA-EPI模式扫描的定性分析图谱与标准谱库的比较结果如图15和图16所示，其中，图15为丁香酚的EPI谱库图，图16为淡水鱼样品中丁香酚的EPI扫描图。
由以上实施例可知，本发明以石墨化多壁碳纳米管作为分散固相萃取吸附剂，建立了石墨化多壁碳纳米管分散固相萃取结合UPLC-MS/MS测定水产品中9种麻醉剂残留量的方法，并对建立的方法进行了验证，结果表明，该方法净化效果好、准确可靠、重现性好、灵敏度高；且操作简单、有机溶剂消耗量小、检测效率高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种定量测定麻醉剂的方法，所述麻醉剂包括丁香酚、异丁香酚、甲基丁香酚、甲基异丁香酚、乙酸丁香酚酯、乙酰基异丁香酚、间氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐、地西泮和奥沙西泮中的至少一种，包括以下步骤：
将待测样品、内标物与乙腈混合进行提取，得到提取液；
将所述提取液、石墨化多壁碳纳米管与水混合进行吸附，得到吸附石墨化多壁碳纳米管，所述吸附石墨化多壁碳纳米管含有目标物质；
将所述吸附石墨化多壁碳纳米管与乙腈混合进行解吸附，得到待测液；
将所述待测液进行超高效液相色谱-串联质谱分析，得到待测液的色谱图；
根据麻醉剂的溶剂标准曲线与待测液的色谱图，得到待测样品中麻醉剂的含量；
检测所述丁香酚和异丁香酚中的至少一种时，所述超高效液相色谱-串联质谱的超高效液相色谱条件包括：
流动相体系包括流动相A和流动相B，所述流动相A为色谱纯氨水经水稀释得到，所述流动相A中色谱纯氨水的体积分数为0.025％，流动相B为甲醇；采用梯度洗脱程序，所述梯度洗脱程序为：0～0.5min，流动相B的体积分数为25％；0.5～1.5min，流动相B的体积分数由25％增加至30％；1.5min～7min，流动相B的体积分数由30％增加至70％；7min～7.5min，流动相B的体积分数由70％增加至90％；7.5min～8min，流动相B的体积分数保持90％；8～8.5min，流动相B的体积分数由90％降低至25％；
质谱条件包括：离子源为电喷雾电离源；检测方式为负离子模式；扫描模式为MRM-IDA-EPI；电晕针电流为-3.0mA；离子电压为-4500V；离子源温度为550℃；气帘气压强为35psi；碰撞气：Medium；雾化气压强为55psi；辅助加热气压强为55psi；
检测所述甲基丁香酚、甲基异丁香酚、乙酸丁香酚酯、乙酰基异丁香酚、间氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐、地西泮和奥沙西泮中的至少一种时，所述超高效液相色谱-串联质谱的超高效液相色谱条件包括：
流动相体系包括流动相A和流动相B，所述流动相A为体积分数为0.1％的甲酸水溶液，流动相B为甲醇，采用梯度洗脱程序，所述梯度洗脱程序为：0～0.5min，流动相B的体积分数为25％；0.5～1.5min，流动相B的体积分数保持25％；1.5～5.5min，流动相B的体积分数由25％增加至90％；5.5～6min，流动相B的体积分数保持90％；6～7min，流动相B的体积分数由90％降低至50％；7～8min，流动相B的体积分数由50％降低至25％；
质谱条件包括：离子源为电喷雾电离源；检测方式为正离子模式；扫描模式为MRM-IDA-EPI；电晕针电流为3.0mA；离子电压为5500V；离子源温度为550℃；气帘气压强为35psi；碰撞气：Medium；喷雾气压强为55psi；辅助加热气压强为55psi；
所述超高效液相色谱的色谱柱为Shim-pack GIST C18柱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述内标物为丁香酚-D3、地西泮-D5和奥沙西泮-D5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述待测样品为水产品。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进行所述提取时，所述待测样品与乙腈的用量比为5g：(5～20)mL。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述提取液与水的体积比为1:9～2:8，所述提取液与石墨化多壁碳纳米管的用量比为2mL：(20～60)mg。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进行所述解吸附时，所述吸附石墨化多壁碳纳米管与乙腈的用量比为40mg：(1～2)mL。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，所述解吸附包括依次进行涡旋解吸附和超声解吸附。
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