CN114671967A - 具有强化学稳定性的多功能涂层材料及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有强化学稳定性的多功能涂层材料及制备方法和应用，涉及生物材料技术领域。先利用含有功能基团的酸性化合物与胺基化合物反应得到含有功能基团的改性胺基化合物，然后再利用含羧基的酚类化合物与改性胺基化合物反应得到富酚胺功能化合物，利用富酚胺功能化合物在基材上形成涂层。涂层在充分保护酚羟基的条件下，利用含羧基的酚类化合物与改性胺基化合物在弱碱性下沉积得到。引入改性后的胺基化合物克服了传统儿茶酚聚合依赖酚羟基氧化速度和产物的不足，以更加稳定的链状化学交联取代传统酚类低聚体的物理组装，不仅有效的提高了酚羟基与基底界面的结合效率，还增加了涂层的化学稳定性和粘附性能。

Description

具有强化学稳定性的多功能涂层材料及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，具体而言，涉及具有强化学稳定性的多功能涂层材料及制备方法和应用。
背景技术
在自然界中，受到海洋贻贝黏附分子的启发，发现其贻贝足丝蛋白中的儿茶酚类化合物在其黏附过程中占据着最主要的作用。足丝蛋白与表面发生相互作用时，大量的邻苯二酚基团与界面通过共价、非共价共同作用黏附效果，大量电荷-电荷、π-π、阳离子-π、配位、氢键和疏水等相互作用于黏附过程。
目前，复杂的酚胺化学反应依赖于时间尺度和环境pH变化，氧化形成酚醌产物的速度得不到很好的协调，进而生成大量的酚类低聚物的限制黏附层在强酸强碱强氧化条件下的应用。此外，传统儿茶酚胺涂层表面保留二次反应活性的伯胺基主要由酚类化合物的贡献，有限的伯胺基含量制约了涂层表面的进一步功能化修饰。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供具有强化学稳定性的多功能涂层材料及制备方法和应用，旨在克服传统儿茶酚聚合依赖酚羟基氧化速度和产物的不足，提高了酚羟基与基底界面的结合效率，增加涂层的化学稳定性和粘附性能。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，包括：将含有功能基团的酸性化合物与胺基化合物反应得到改性胺基化合物；
将含羧基的酚类化合物与改性胺基化合物反应得到富酚胺功能化合物；
将基材置于富酚胺功能化合物的溶液中，在碱性条件下反应，以在基材表面形成多功能涂层。
在可选的实施方式中，在制备改性胺基化合物的过程中包括：将含有功能基团的酸性化合物溶解于pH值为4-10的缓冲溶液中，与缩合剂在0-240℃下进行活化反应0.001h-240h；再与胺基化合物在0-240℃下反应0.001h-240h；
优选地，将含有功能基团的酸性化合物与溶剂混合控制浓度为0.01ng/mL-5g/mL，再将所得的溶液与pH值为5-8的缓冲溶液混合溶解，加入羧基与缩合剂摩尔比为0.1-10:1的缩合剂在15-40℃下进行活化反应0.5h-48h；再加入羧基与胺基摩尔比为0.001-2:1的胺基化合物在15-40℃下反应0.5h-48h；
优选地，反应过程中，缩合剂的加入量是控制羧基与缩合剂的摩尔比为1-8:1；胺基化合物的加入量是控制羧基与胺基摩尔比为0.1-1:1；
优选地，还包括：在与胺基化合物反应之后进行透析纯化。
在可选的实施方式中，含有功能基团的酸性化合物中的功能基团选自炔基、叠氮、碳碳双键和巯基中的至少一种；优选地，含有功能基团的酸性化合物选自4-戊炔酸、丙炔酸、炔基聚乙二醇羧基、4-乙炔基苯甲酸、二苯并环辛炔胺、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯、二苯并环辛炔酸、3-(4-叠氮苯基)丙酸、3-叠氮-1-丙胺、4-叠氮苯胺、4-叠氮苯甲酸、2-叠氮苯甲酸、4-羧基苯磺酰叠氮、Fmoc-β-叠氮-Ala-OH、3-(4-叠氮苯基)丙酸、1-叠氮基-4-溴苯、L-叠氮高丙氨酸、二十碳五烯酸和3-巯基丙酸中的至少一种；
优选地，胺基化合物选自聚烯丙胺、聚乙烯胺、多聚赖氨酸、聚乙二醇双(胺)、聚醚胺、聚酰胺、三聚氰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺和壳聚糖及其衍生物中的至少一种；
更优选地，改性胺基化合物选自4-戊炔酸改性的聚烯丙胺、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯改性的聚乙烯亚胺、4-叠氮苯甲酸改性的聚烯丙胺和2-叠氮苯甲酸改性的聚乙烯亚胺中的至少一种。
在可选的实施方式中，富酚胺功能化合物的制备过程包括：将含羧基的酚类化合物溶于pH值为4-10的缓冲溶液中，与缩合剂在0-240℃下进行活化反应0.001h-240h；再与改性胺基化合物在0-240℃下反应0.001h-240h；
优选地，将含羧基的酚类化合物与溶剂混合控制浓度为0.01ng/mL-0.5g/mL，再将所得的溶液与pH值为5-8的缓冲溶液混合溶解，加入羧基与缩合剂摩尔比为0.1-10:1的缩合剂在15-40℃下进行活化反应0.5h-48h；再加入羧基与胺基摩尔比为0.001-2:1的改性胺基化合物在15-40℃下反应0.5h-48h；
优选地，反应过程中，缩合剂的加入量是控制羧基与缩合剂的摩尔比为1-8:1；改性胺基化合物的加入量是控制羧基与胺基摩尔比为0.1-1:1；
优选地，还包括：在与改性胺基化合物反应完成之后进行透析纯化。
在可选的实施方式中，含羧基的酚类化合物为单胺酚类化合物；
优选地，含羧基的酚类化合物选自咖啡酸、氢化咖啡酸、二羟基苯丙氨酸、没食子酸、单宁酸、阿魏酸、2,3-二羟基苯甲酸和3,4-二羟基苯甲酸中的至少一种。
在可选的实施方式中，在制备改性胺基化合物和制备富酚胺功能化合物中所采用的pH为4-10的缓冲溶液选自2-(N-吗啉代)乙磺酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液和磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液中的至少一种；
优选地，在制备改性胺基化合物和制备富酚胺功能化合物中所采用的缩合剂选自N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、4-二甲氨基吡啶、碳化二亚胺盐酸盐、1,3-二异丙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺中的至少一种。
在可选的实施方式中，将基材置于富酚胺功能化合物的溶液中，在pH值为7-11、0℃-240℃的条件下反应0.001h-240h；
优选地，控制反应温度为0-45℃，反应时间为0.1h-48h；
优选地，采用浓度为0.00001g/L-40g/L的氢氧化钠缓冲液调节pH值；
优选地，基材选自金属材料中、无机材料和高分子材料中的至少一种；
优选地，基材选自不锈钢、铁及其合金、镁及其合金、锌锰合金、钴基合金、钛合金、四氧化三铁纳米粒子、陶瓷、二氧化硅、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、硅橡胶和聚氨酯中的至少一种。
在可选的实施方式中，还包括：在基材表面形成多功能涂层之后，利用多功能涂层与生物活性分子反应，其中，所述生物活性分子含有羧基、巯基、NHS、叠氮和炔基中的至少一种；
优选地，所述生物活性分子选自N3-REDV、肝素、比伐芦定和透明质酸中的至少一种。
第二方面，本发明提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料，通过前述实施方式中任一项的制备方法制备而得。
第三方面，本发明提供前述实施方式的多功能涂层材料在制备医疗器械中的应用。
本发明具有以下有益效果：先利用含有功能基团的酸性化合物与胺基化合物反应得到含有功能基团的改性胺基化合物，然后再利用含羧基的酚类化合物与改性胺基化合物反应得到富酚胺功能化合物，利用富酚胺功能化合物在基材上形成涂层。这样，涂层在充分保护酚羟基的条件下，利用含羧基的酚类化合物与改性胺基化合物在弱碱性下沉积得到。通过预先将带有功能基团的酸性化合物利用酰胺偶联修饰胺基化合物，使得涂层内部与具有较丰富的反应功能位点，同时，引入改性后的胺基化合物克服了传统儿茶酚聚合依赖酚羟基氧化速度和产物的不足，以更加稳定的链状化学交联取代传统酚类低聚体的物理组装，不仅有效的提高了酚羟基与基底界面的结合效率，还增加了涂层的化学稳定性和粘附性能，突破了传统酚胺涂层局限于强酸强碱强氧化等极端条件下的应用。
此外，改性胺基化合物不仅可以为涂层提供更丰富的活性位点以设计不同反应机制的生物分子接枝，突破了局限于胺基酰胺偶联的单一方式，还改变了依赖于酚胺涂层在极端条件下应用的瓶颈，还可以通过引入其他可供进一步功能化修饰的活性基团，拓展了该类涂层在材料表面改性更加广泛的应用领域。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为含羧基的酚类化合物改性胺基化合物以及富酚胺多功能涂层制备示意图；
图2为该方法制备的多功能涂层耐化学稳定性检测结果；
图3为功能基团改性胺基化合物前后涂层表面定量检测生物分子接枝量对比。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备功能化分子修饰的改性胺基化合物
将含有功能基团的酸性化合物进行羧基活化之后与胺基化合物反应得到改性胺基化合物，利用酸性化合物引入功能基团。
在实际操作过程中，制备改性胺基化合物的过程包括：将含有功能基团的酸性化合物溶解于pH值为4-10的缓冲溶液中，与缩合剂在0-240℃下进行活化反应0.001h-240h；再与浓度为0.01ng/mL-5g/mL的胺基化合物在0-240℃下反应0.001h-240h，以使羧基和胺基充分反应。在与胺基化合物反应之后还可以进行透析纯化，以去除小分子，得到纯净的改性胺基化合物用于后续反应。
在优选的实施例中，将含有功能基团的酸性化合物与溶剂混合控制浓度为0.01ng/mL-5g/mL(优选浓度为0.1mg/mL-1mg/mL)，再将所得的溶液与pH值为5-8的缓冲溶液混合溶解，加入羧基与缩合剂摩尔比为0.1-10:1的缩合剂在15-40℃下进行活化反应0.5h-48h；再加入羧基与胺基摩尔比为0.001-2:1的胺基化合物在15-40℃下反应0.5h-48h。更优选地，反应过程中，缩合剂的加入量是控制羧基与缩合剂的摩尔比为1-8:1；胺基化合物的加入量是控制羧基与胺基摩尔比为0.1-1:1(如0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1.0:1、)。通过进一步控制缩合剂和胺基化合物的用量、反应温度、反应时间等，以使反应充分进行获得理想的功能分子。
需要说明的是，在功能改性分子的合成过程中分子的浓度、反应温度和时间对于分子的合成效果具有显著影响，一般合成反应在37℃下就能完成，且合成时间不宜过短，反应短于0.5小时并不能得到理想的功能分子。
进一步地，含有功能基团的酸性化合物中的功能基团选自炔基、叠氮、碳碳双键和巯基中的至少一种；优选地，含有功能基团的酸性化合物选自4-戊炔酸、丙炔酸、炔基聚乙二醇羧基、4-乙炔基苯甲酸、二苯并环辛炔胺、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯、二苯并环辛炔酸、3-(4-叠氮苯基)丙酸、3-叠氮-1-丙胺、4-叠氮苯胺、4-叠氮苯甲酸、2-叠氮苯甲酸、4-羧基苯磺酰叠氮、Fmoc-β-叠氮-Ala-OH、3-(4-叠氮苯基)丙酸、1-叠氮基-4-溴苯、L-叠氮高丙氨酸、二十碳五烯酸和3-巯基丙酸中的至少一种。含有功能基团的酸性化合物可以为以上化合物中的一种或几种，均适合于本发明实施例所提供的反应原理。
进一步地，胺基化合物选自聚烯丙胺、聚乙烯胺、多聚赖氨酸、聚乙二醇双(胺)、聚醚胺、聚酰胺、三聚氰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺和壳聚糖及其衍生物中的至少一种。胺基化合物可以为一种或几种，以上几种胺基化合物均能够与活化后的酸性化合物反应，制备得到多胺基的改性胺基化合物。
在优选的实施例中，改性胺基化合物选自4-戊炔酸改性的聚烯丙胺(PA-pPAM)、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯改性的聚乙烯亚胺(DBCO-PEI)、4-叠氮苯甲酸改性的聚烯丙胺(N3-pPAM)和2-叠氮苯甲酸改性的聚乙烯亚胺(N3-PEI)中的至少一种。
具体地，在制备改性胺基化合物过程中所采用的pH为4-10的缓冲溶液选自2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液和磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液中的至少一种，优选为MES缓冲液。
具体地，在制备改性胺基化合物过程中所采用的缩合剂选自N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)和二环己基碳二亚胺(DCC)中的至少一种，优选为EDC和NHS。
S2、制备富酚胺功能化合物
将含羧基的酚类化合物进行羧基活化之后与改性胺基化合物反应得到富酚胺功能化合物，利用羧基与改性胺基化合物中的胺基反应，充分保护了酚羟基，引入改性后的胺基化合物克服了传统儿茶酚聚合依赖酚羟基氧化速度和产物的不足。以更加稳定的链状化学交联取代传统酚类低聚体的物理组装，不仅有效的提高了酚羟基与基底界面的结合效率，还增加了涂层的化学稳定性和粘附性能。
在实际操作过程中，富酚胺功能化合物的制备过程包括：将含羧基的酚类化合物溶于无氧、pH值为4-10的缓冲溶液中，与缩合剂在0-240℃下进行活化反应0.001h-240h；再与改性胺基化合物在0-240℃下反应0.001h-240h。先利用缩合剂进行羧基活化，再利用羧基和胺基进行反应，提高酚的引入量。
发明人还对过程中的参数做了进一步优化，在操作过程中：将含羧基的酚类化合物与溶剂混合控制浓度为0.01ng/mL-0.5g/mL，再将所得的溶液与pH值为5-8的缓冲溶液混合溶解，加入羧基与缩合剂摩尔比为0.1-10:1的缩合剂在15-40℃下进行活化反应0.5h-48h；再加入羧基与胺基摩尔比为0.001-2:1的改性胺基化合物在15-40℃下反应0.5h-48h；优选地，反应过程中，缩合剂的加入量是控制羧基与缩合剂的摩尔比为1-8:1；改性胺基化合物的加入量是控制羧基与胺基摩尔比为0.1-1:1。通过进一步控制缩合剂和含羧基的酚类化合物的用量、反应温度、反应时间等，以使反应充分进行获得理想的功能分子。
在一些实施例中，在反应完成之后还包括：在与改性胺基化合物反应完成之后进行透析纯化，以得到纯净的富酚胺功能化合物。
在一些实施例中，含羧基的酚类化合物为单胺酚类化合物。具体地，含羧基的酚类化合物选自咖啡酸、氢化咖啡酸、二羟基苯丙氨酸、没食子酸、单宁酸、阿魏酸、2,3-二羟基苯甲酸和3,4-二羟基苯甲酸中的至少一种上述几种含羧基酚类化合物为较为常见和易得，本发明实施例所指的含羧基酚类化合物并不仅限于上述几种。
在一些实施例中，在制备富酚胺功能化合物的过程中所采用的pH为4-10的缓冲溶液选自2-(N-吗啉代)乙磺酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液和磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液中的至少一种，优选为MES缓冲液。
在一些实施例中，在制备富酚胺功能化合物的过程中所采用的缩合剂选自N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)和二环己基碳二亚胺(DCC)中的至少一种，优选为EDC和NHS。
需要说明的是，在富酚-胺化合物缩合反应分子的浓度、溶液中氧气含量、反应温度和时间对于分子合成效果具有显著影响，一般在25℃下就能合成，合成时间不宜过短，反应时间短于0.5小时并不能得到理想的分子。
S3、制备多功能涂层
将基材置于富酚胺功能化合物的溶液中，在碱性条件下(pH值为7-14)反应，以在基材表面形成多功能涂层。
在实际操作过程中，控制pH值为7-11、温度为0-240℃，反应时间为0.001h-240h。反应之后可以通过清洗、干燥，去除表面未反应的试剂。具体地，可以采用浓度为0.00001g/L-40g/L的氢氧化钠缓冲液调节pH值。
在优选的实施例中，控制反应温度为0-45℃，反应时间为0.1h-48h，通过对反应温度、反应时间进行优化，以在基材表面更多地引入富酚胺功能化合物。
进一步地，基材选自金属材料中、无机材料和高分子材料中的至少一种，可以根据应用领域的不同选择合适的基材。具体地，基材选自不锈钢、铁及其合金、镁及其合金、锌锰合金、钴基合金、钛合金、四氧化三铁纳米粒子、陶瓷、二氧化硅、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、硅橡胶和聚氨酯中的至少一种，可以为一种或几种形成的复合材料，以上几种材料均适合于邻酚类聚合改性层的制备，且广泛用于生物材料的制备。
在一些实施例中：在基材表面形成多功能涂层之后，利用多功能涂层与生物活性分子反应，其中，生物活性分子含有羧基、巯基、NHS、叠氮(N3)、和炔基中的至少一种。通过引入生物活性分子以使材料具备多功能的特征，赋予材料特殊的功能。生物活性分子可以为N3-REDV、肝素、比伐芦定和透明质酸等。
本发明实施例还提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料，通过上述制备方法制备而得，获得了一种根据不同化学反应机理实现共价接枝生物分子及较高化学稳定性、粘附性能强的涂层。
本发明实施例所制备得到的多功能涂层材料具有多重的生物功能，可以在制备医疗器械中得到应用，医疗器械包括中心静脉导管、心血管支架和下腔静脉滤器等方面的医疗器械。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用316L不锈钢作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：将1mg/mL含4-戊炔酸溶解于pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS(EDC与羧基的摩尔比为5:1，NHS与羧基摩尔比为1:1，下同)，在37℃下反应0.5h。随后加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的聚烯丙胺(重均分子量8,000,20wt.％水溶液)，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(4-PA/pPAM)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL氢化咖啡酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS(EDC与羧基的摩尔比为5:1，NHS与羧基摩尔比为1:1，下同)，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与4-PA/pPAM的胺基摩尔比为0.01：1，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
实施例2
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用316L不锈钢作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：将1mg/mL含4-戊炔酸溶解于pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h。随后加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的聚烯丙胺(重均分子量17,000,20wt.％水溶液)，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(4-PA/pPAM)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL氢化咖啡酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与4-PA/pPAM的胺基摩尔比为0.01：1的4-PA/pPAM，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
实施例3
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用316L不锈钢作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于pH调至于8.5的PBS缓冲溶液中，加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的聚烯丙胺(重均分子量8,000,20wt.％水溶液)，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(DBCO/pPAM)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL氢化咖啡酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与DBCO/pPAM的胺基摩尔比为0.01：1的DBCO/pPAM，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
实施例4
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用316L不锈钢作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于pH调至于8.5的PBS缓冲溶液中，加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的聚烯丙胺(重均分子量17,000,20wt.％水溶液)，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(DBCO/pPAM)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL氢化咖啡酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与DBCO/pPAM的胺基摩尔比为0.01：1的DBCO/pPAM，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
实施例5
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用316L不锈钢作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：将1mg/mL含4-戊炔酸溶解于pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h。随后加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的支化聚乙烯亚胺(重均分子量～800)，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(4-PA/PEI)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL氢化咖啡酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与4-PA/PEI的胺基摩尔比为0.01：1的4-PA/PEI，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
实施例6
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用316L不锈钢作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：将1mg/mL含4-戊炔酸溶解于pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h。随后加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的聚烯丙胺(重均分子量17,000,20wt.％水溶液)，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(4-PA/pPAM)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL氢化咖啡酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与4-PA/PEI的胺基摩尔比为0.01：1的4-PA/pPAM，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
实施例7
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用316L不锈钢作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于pH调至于8.5的PBS缓冲溶液中，加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的支化聚乙烯亚胺(重均分子量～800)，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(DBCO/PEI)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL氢化咖啡酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与DBCO/pPAM的胺基摩尔比为0.01：1的DBCO/PEI，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
实施例8
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用316L不锈钢作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于pH调至于8.5的PBS缓冲溶液中，加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的多聚赖氨酸，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(DBCO/Ly)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL氢化咖啡酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与DBCO/Ly的胺基摩尔比为0.01：1的DBCO/Ly，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
实施例9
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用铁及其合金作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于pH调至于8.5的PBS缓冲溶液中，加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的聚烯丙胺(重均分子量8,000,20wt.％水溶液)，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(DBCO/pPAM)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL氢化咖啡酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与DBCO/pPAM的胺基摩尔比为0.01：1的DBCO/pPAM，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
实施例10
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用镍钛合金作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于pH调至于8.5的PBS缓冲溶液中，加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的聚烯丙胺(重均分子量8,000,20wt.％水溶液)，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(DBCO/pPAM)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL氢化咖啡酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与DBCO/pPAM的胺基摩尔比为0.01：1的DBCO/pPAM，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
实施例11
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用铁及其合金作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于pH调至于8.5的PBS缓冲溶液中，加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的聚烯丙胺(重均分子量8,000,20wt.％水溶液)，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(DBCO/pPAM)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL咖啡酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与DBCO/pPAM的胺基摩尔比为0.01：1的DBCO/pPAM，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
实施例12
本实施例提供一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，选用铁及其合金作为涂层制备的基底材料，其包括以下步骤：
(1)功能化分子修饰的胺基化合物分子合成
具体步骤包括：二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于pH调至于8.5的PBS缓冲溶液中，加入羧基与胺基摩尔比为0.01：1的聚烯丙胺(重均分子量8,000,20wt.％水溶液)，在37℃下反应24h后，采用透析方法纯化合成的分子(DBCO/pPAM)备用。
(2)富酚-胺化合物缩合
将1mg/mL二羟基苯丙氨酸溶于完全无氧、pH调至于5.6的MES缓冲溶液中，加入EDC和NHS，在37℃下反应0.5h后，加入羧基与DBCO/pPAM的胺基摩尔比为0.01：1的DBCO/pPAM，在10℃下反应24h后采用透析方法在无氧水中纯化合成的分子备用。
(3)涂层制备
将待改性样品置于步骤(2)所得分子溶液中，加入碱性无氧缓冲液调节pH至9，在37℃下反应24h，清洗干燥后得到所述涂层。
对比例1
与实施例1的区别在于仅利用儿茶酚类化合物的氧化自聚合在材料表面形成涂层：
对比例2
与实施例1的区别仅在于引入的改性胺基化合物不含有功能基团：
试验例1
测试实施例1中功能分子改性后的胺类化合物以及涂层沉积表示图，表示结果见图1所示。
试验例2
测试实施例1中涂层与对比例1涂层的化学稳定性检测效果，结果见图2所示。
检测方法：将实施例1中获得的涂层浸没于强酸(pH＝0)、强碱(pH＝14)和强氧化性(H2O2，质量分数30％)24h后对其表面形貌与中性条件下(pH＝8.5)涂层进行对比并拍照记录。
从图2可知，通过本制备方法得到的涂层具有较强的化学稳定性能，在极端强酸、强碱和强氧化条件下依旧能保持完整的涂层。证明该方法制备的涂层相较于传统儿茶酚涂层具有更为优异的化学稳定性，能够适用于更为宽广的应用领域。
试验例3
测试实施例1中涂层与对比例2涂层表面生物分子定量检测结果，结果见图3所示。
检测方法：采用石英晶体微天平(QCM-D)实时监测实施例1中涂层与对比例2涂层表面生物分子接枝量。QCM-D是一种质量敏感传感器，通过石英晶体逆压电效应在交变电场下产生一定频率的振动，这种振动频率与晶体质量有关。质量的变化会引起振动频率发生改变，而这种变化规律是符合Sauerbrey方程中的质量增重，因此可以通过检测频率变化得到质量变化量，进而得到生物分子REDV分子的接枝量。
从图3可知，实施例1中表面生物分子的接枝量在最开始的一小时内就达到最大接枝量800ng/cm-2，相较于未引入功能分子的对比例涂层2，其接枝效率提高30％，接枝时间更是得到显著性的提升。实施例1涂层表面生物分子的快速接枝率和高效接枝时间得益于功能分子改性胺基化合物的引入，功能基团的增加显著性地提升了涂层进一步功能化修饰的效率，极大改变了生物分子功能受限于接枝量及接枝时间的不足。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料的制备方法，其特征在于，包括：将含有功能基团的酸性化合物与胺基化合物反应得到改性胺基化合物；
将含羧基的酚类化合物与所述改性胺基化合物反应得到富酚胺功能化合物；
将基材置于所述富酚胺功能化合物的溶液中，在碱性条件下反应，以在所述基材表面形成多功能涂层。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在制备所述改性胺基化合物的过程中包括：将所述含有功能基团的酸性化合物溶解于pH值为4-10的缓冲溶液中，与缩合剂在0-240℃下进行活化反应0.001h-240h；再与胺基化合物在0-240℃下反应0.001h-240h；
优选地，将所述含有功能基团的酸性化合物与溶剂混合控制浓度为0.01ng/mL-5g/mL，再将所得的溶液与pH值为5-8的缓冲溶液混合溶解，加入羧基与缩合剂摩尔比为0.1-10:1的缩合剂在15-40℃下进行活化反应0.5h-48h；再加入羧基与胺基摩尔比为0.001-2:1的胺基化合物在15-40℃下反应0.5h-48h；
优选地，反应过程中，缩合剂的加入量是控制羧基与缩合剂的摩尔比为1-8:1；所述胺基化合物的加入量是控制羧基与胺基摩尔比为0.1-1:1；
优选地，还包括：在与所述胺基化合物反应之后进行透析纯化。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含有功能基团的酸性化合物中的功能基团选自炔基、叠氮、碳碳双键和巯基中的至少一种；
优选地，所述含有功能基团的酸性化合物选自4-戊炔酸、丙炔酸、炔基聚乙二醇羧基、4-乙炔基苯甲酸、二苯并环辛炔胺、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯、二苯并环辛炔酸、3-(4-叠氮苯基)丙酸、3-叠氮-1-丙胺、4-叠氮苯胺、4-叠氮苯甲酸、2-叠氮苯甲酸、4-羧基苯磺酰叠氮、Fmoc-β-叠氮-Ala-OH、3-(4-叠氮苯基)丙酸、1-叠氮基-4-溴苯、L-叠氮高丙氨酸、二十碳五烯酸和3-巯基丙酸中的至少一种；
优选地，所述胺基化合物选自聚烯丙胺、聚乙烯胺、多聚赖氨酸、聚乙二醇双(胺)、聚醚胺、聚酰胺、三聚氰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺和壳聚糖及其衍生物中的至少一种；
更优选地，所述改性胺基化合物选自4-戊炔酸改性的聚烯丙胺、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯改性的聚乙烯亚胺、4-叠氮苯甲酸改性的聚烯丙胺和2-叠氮苯甲酸改性的聚乙烯亚胺中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述富酚胺功能化合物的制备过程包括：将所述含羧基的酚类化合物溶于pH值为4-10的缓冲溶液中，与缩合剂在0-240℃下进行活化反应0.001h-240h；再与所述改性胺基化合物在0-240℃下反应0.001h-240h；
优选地，将所述含羧基的酚类化合物与溶剂混合控制浓度为0.01ng/mL-0.5g/mL，再将所得的溶液与pH值为5-8的缓冲溶液混合溶解，加入羧基与缩合剂摩尔比为0.1-10:1的缩合剂在15-40℃下进行活化反应0.5h-48h；再加入羧基与胺基摩尔比为0.001-2:1的所述改性胺基化合物在15-40℃下反应0.5h-48h；
优选地，反应过程中，缩合剂的加入量是控制羧基与缩合剂的摩尔比为1-8:1；所述改性胺基化合物的加入量是控制羧基与胺基摩尔比为0.1-1:1；
优选地，还包括：在与所述改性胺基化合物反应完成之后进行透析纯化。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含羧基的酚类化合物为单胺酚类化合物；
优选地，所述含羧基的酚类化合物选自咖啡酸、氢化咖啡酸、二羟基苯丙氨酸、没食子酸、单宁酸、阿魏酸、2,3-二羟基苯甲酸和3,4-二羟基苯甲酸中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在制备所述改性胺基化合物和制备所述富酚胺功能化合物中所采用的pH为4-10的缓冲溶液选自2-(N-吗啉代)乙磺酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液和磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液中的至少一种；
优选地，在制备所述改性胺基化合物和制备所述富酚胺功能化合物中所采用的缩合剂选自N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、4-二甲氨基吡啶、碳化二亚胺盐酸盐、1,3-二异丙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将基材置于所述富酚胺功能化合物的溶液中，在pH值为7-11、0℃-350℃的条件下反应0.001h-240h；
优选地，控制反应温度为0-45℃，反应时间为0.1h-48h；
优选地，采用浓度为0.00001g/L-40g/L的氢氧化钠缓冲液调节pH值；
优选地，所述基材选自金属材料中、无机材料和高分子材料中的至少一种；
优选地，所述基材选自不锈钢、铁及其合金、镁及其合金、锌锰合金、钴基合金、钛合金、四氧化三铁纳米粒子、陶瓷、二氧化硅、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、硅橡胶和聚氨酯中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括：在基材表面形成多功能涂层之后，利用所述多功能涂层与生物活性分子反应，其中，所述生物活性分子含有羧基、巯基、NHS、叠氮、和炔基中的至少一种；
优选地，所述生物活性分子选自N3-REDV、肝素、比伐芦定和透明质酸中的至少一种。
9.一种具有强化学稳定性的多功能涂层材料，其特征在于，通过权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备而得。
10.权利要求9所述的多功能涂层材料在制备医疗器械表面改性中的应用；
优选地，所述医疗器械包括中心静脉导管、心血管支架和下腔静脉滤器的至少一种。
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