CN114656398A - 一种聚集诱导发光光敏剂在制备铁死亡诱导剂中的应用 - Google Patents

一种聚集诱导发光光敏剂在制备铁死亡诱导剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种聚集诱导发光光敏剂在制备铁死亡诱导剂中的应用，所述聚集诱导发光光敏剂由一个具有第一电子给体‑电子受体‑第二电子给体结构的核心基元和四个端基阳离子组成。该聚集诱导发光光敏剂通过激活花生四烯酸12‑脂氧合酶(ALOX12)，导致肿瘤细胞内脂质过氧化物过量积累，诱导肿瘤细胞铁死亡。该铁死亡诱导剂不仅能够诱导和自报告传统铁死亡诱导剂不敏感的肿瘤细胞发生铁死亡，而且能够实时监测评估其他铁死亡诱导剂诱导肿瘤细胞铁死亡效力。本发明的铁死亡诱导剂还具有高效、低毒、无侵入性、局部治疗等优点，为癌症，尤其是多药耐药和对传统铁死亡诱导剂不敏感的肿瘤提供一种新选择。

Description

一种聚集诱导发光光敏剂在制备铁死亡诱导剂中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种聚集诱导发光光敏剂在制备铁死亡诱导剂中的应用。
背景技术
铁死亡是一种铁依赖的以脂质过氧化物(Lipid peroxide,LPO)过量积累为主要特征的非凋亡形式的新型细胞死亡方式，其在形态学、遗传学和分子生物学等方面均不同于传统的细胞死亡方式。大量研究证实，铁死亡不仅在肝癌、肺癌、肾癌等多种恶性肿瘤中起到积极治疗作用，而且能够改善常规治疗策略的效果。此外，有研究结果表明，抗凋亡的和处于治疗抵抗状态的肿瘤细胞都对铁死亡诱导剂具有高度敏感性。随着铁死亡调控机制研究的不断深入，铁死亡诱导剂对于肿瘤治疗的价值日益突显。因此，开发铁死亡诱导剂并研究其诱导机制对于抗肿瘤治疗具有重要的研究意义。
LPO是铁死亡发生过程中的执行者。在正常细胞中，依赖于谷胱甘肽(glutathione,GSH)的脂质修复酶-谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)，可以将有毒的LPO还原为无毒的脂质醇，从而减少脂质自由基的积累来阻止铁死亡的发生与发展。因此，当前的铁死亡的诱导剂主要分为两种：一种是通过抑制肿瘤细胞GPX4酶活性，降低细胞抗氧化能力，致使致死性LPO积累引发细胞铁死亡，常见的有通过抑制谷氨酸/胱氨酸反向转运体系(包含SLC3A2和SLC7A11两个膜转运蛋白)的活性，限制GPX4辅助因子GSH的合成，降低GPX4酶活性，如索拉菲尼；或直接靶向GPX4使其失活，如RSL3。另一种是增强肿瘤细细胞芬顿反应产生更多的LPO，诱导铁死亡，常见的有通过增加铁库来诱导脂质过氧化，如BAY87-2243。然而，这些铁死亡诱导剂抗肿瘤的效果参差不齐，普适性差，并且水溶性不佳，体内分布无特异性，容易造成毒副作用。
诱导肿瘤细胞铁死亡的致死性LPO可由花生四烯酸12-脂氧合酶(ALOX12)产生，并且激活ALOX12可以诱导肿瘤细胞铁死亡。此外，有文献报道，增加多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids,PUFA)的过氧化破坏细胞内氧化还原平衡会使其对铁死亡敏感。另一方面，作为一种非侵入性肿瘤治疗技术，光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT)近年来备受关注。PDT通过特定波长的光照射肿瘤部位，能使聚集在肿瘤组织的光敏剂活化，产生大量的高毒性的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，诱导肿瘤细胞死亡。PDT过程中的ROS，一方面会攻击细胞中PUFA产生大量的LPO，另一方面会增强芬顿反应，氧化ALOX12的亚铁辅基使之成为三价，利于其催化活性的发挥。因此，PDT本身具有很强的肿瘤细胞铁死亡诱导作用。此外，与传统肿瘤疗法相比，PDT具有创伤小、毒副作用低、不易出现耐药、可重复治疗等优点，目前已在肿瘤临床治疗上得到广泛应用。因此，PDT在诱导肿瘤细胞铁死亡方面是一个研究热点。
本发明提供了一种新型铁死亡诱导剂-含多阳离子的聚集诱导发光光敏剂，此类光敏剂能够通过激活ALOX12，导致肿瘤细胞内LPO过量积累，诱导不同类型肿瘤细胞铁死亡。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新型的铁死亡诱导剂-含多阳离子的聚集诱导发光光敏剂在制备调节细胞脂质过氧化药物中的应用。
本发明还要解决的技术问题是提供一种含上述聚集诱导发光光敏剂的组合物在制备调节细胞脂质过氧化药物中的应用。
本发明还要解决的技术问题是提供一种含上述聚集诱导发光光敏剂的试剂盒在制备调节细胞脂质过氧化产品中的应用。
本发明还要解决的技术问题是提供一种聚集诱导发光光敏剂在制备用于实时监测细胞死亡的药物中的应用。
本发明还要解决的技术问题是提供一种含上述聚集诱导发光光敏剂的组合物在制备用于实时监测细胞死亡的药物中的应用。
本发明还要解决的技术问题是提供一种含上述聚集诱导发光光敏剂的试剂盒在制备用于实时监测细胞死亡的药物中的应用。
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种聚集诱导发光光敏剂，或其药学上可接受的晶型，或同位素变体在制备调节细胞脂质过氧化药物中的应用。
在一些实施例中，所述调节细胞脂质过氧化药物为铁死亡诱导剂；在一些实施例中，所述铁死亡诱导剂用于制备防治肾癌的药物。
在一些实施例中，所述聚集诱导发光光敏剂由一个具有第一电子给体-电子受体-第二电子给体结构的核心基元和四个端基阳离子组成；所述第一给电子体和第二电子给体分别接枝两个端基阳离子。
在一些实施例中，所述第一电子给体、第二电子给体分别独立地选自三苯胺基、四苯基乙烯基、苯基取代噻咯基、苯基乙烯蒽基、四苯基吡嗪基、苯基取代吡咯基中的任意一种；在一些实施例中，所述第一电子给体、第二电子给体是相同的；在一些实施例中，所述第一给电子体和第二给电子均为三苯胺基。
在一些实施例中，所述电子受体结构为较强拉电子基团，包括对苯二乙腈基、苯并噻二唑基、苯并硒二唑基、对苯并噻二唑基和6,7-二苯基-苯并[C][1,2,5]噻二唑并[3,4-G]喹喔啉基中至少一种；在一些实施例中，所述电子受体结构为对苯二乙腈基、苯并噻二唑基。
在一些实施例中，所述端基阳离子为吡啶盐阳离子、苯并咪唑盐阳离子和季铵盐阳离子中至少一种；其中，所述四个端基阳离子组成为四个相同的阳离子、三个相同一个不同的阳离子、两两相同的阳离子、四个不同的阳离子中的至少一种；在一些实施例中，所述端基阳离子为吡啶盐阳离子。
在一些实施例中，所述聚集诱导发光光敏剂具有式I所示的结构；
Figure BDA0003614167930000031
其中，
R1为电子受体结构；
R2为端基阳离子。
在一些实施例中，所述聚集诱导发光光敏剂具有式I1～I4所示的结构；
Figure BDA0003614167930000041
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了一种药物组合物在制备调节细胞脂质过氧化药物中的应用，所述组合物含有上述聚集诱导发光光敏剂，或其药学上可接受的晶型，或同位素变体，及药学可接受的辅料。
在一些实施例中，所述调节细胞脂质过氧化药物为铁死亡诱导剂；在一些实施例中，所述铁死亡诱导剂用于制备防治肾癌的药物。
为了解决上述第三个技术问题，本发明公开了一种试剂盒在制备调节细胞脂质过氧化药物中的应用，所述试剂盒包括第一组分，其中含有上述聚集诱导发光光敏剂，或其药学上可接受的晶型，或同位素变体，或上述药物组合物；和任选地，第二组分，其中含有其它治疗剂；和任选地，第三组分，其中含有用于稀释或悬浮所述化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。
在一些实施例中，所述调节细胞脂质过氧化药物为铁死亡诱导剂；在一些实施例中，所述铁死亡诱导剂用于制备防治肾癌的药物。
为了解决上述第四个技术问题，本发明还公开了一种聚集诱导发光光敏剂，或其药学上可接受的晶型，或同位素变体在制备用于实时监测细胞死亡的药物中的应用，所述聚集诱导发光光敏剂由一个具有第一电子给体-电子受体-第二电子给体结构的核心基元和四个端基阳离子组成。
在一些实施例中，所述细胞为铁死亡可有效治疗的癌细胞；在一些实施例中，所述细胞为乳腺癌细胞、肺癌细胞和肾癌细胞中的任意一种。
在一些实施例中，所述实时监测包括监测上述聚集诱导发光光敏剂自身诱导细胞死亡，也包括监测其他铁死亡诱导剂诱导细胞死亡。
在一些实施例中，所述实时监测细胞死亡为实时监测肾癌细胞死亡；在一些实施例中，所述实时监测细胞死亡为实时监测肾癌细胞铁死亡。
在一些实施例中，所述聚集诱导发光光敏剂由一个具有第一电子给体-电子受体-第二电子给体结构的核心基元和四个端基阳离子组成；所述第一给电子体和第二电子给体分别接枝两个端基阳离子。
在一些实施例中，所述第一电子给体、第二电子给体分别独立地选自三苯胺基、四苯基乙烯基、苯基取代噻咯基、苯基乙烯蒽基、四苯基吡嗪基、苯基取代吡咯基中的任意一种；在一些实施例中，所述第一电子给体、第二电子给体是相同的；在一些实施例中，所述第一给电子体和第二给电子均为三苯胺基。
在一些实施例中，所述电子受体结构为较强拉电子基团，包括对苯二乙腈基、苯并噻二唑基、苯并硒二唑基、对苯并噻二唑基和6,7-二苯基-苯并[C][1,2,5]噻二唑并[3,4-G]喹喔啉基中至少一种；在一些实施例中，所述电子受体结构为对苯二乙腈基、苯并噻二唑基。
在一些实施例中，所述端基阳离子为吡啶盐阳离子、苯并咪唑盐阳离子和季铵盐阳离子中至少一种；其中，所述四个端基阳离子组成为四个相同的阳离子、三个相同一个不同的阳离子、两两相同的阳离子、四个不同的阳离子中的至少一种；在一些实施例中，所述端基阳离子为吡啶盐阳离子。
在一些实施例中，所述聚集诱导发光光敏剂具有式I所示的结构；
Figure BDA0003614167930000051
Figure BDA0003614167930000061
其中，
R1为电子受体结构；
R2为端基阳离子。
在一些实施例中，所述聚集诱导发光光敏剂具有式I1～I4所示的结构；
Figure BDA0003614167930000062
为了解决上述第五个技术问题，本发明公开了一种药物组合物在制备用于实时监测细胞死亡的药物中的应用，所述组合物含有上述聚集诱导发光光敏剂，或其药学上可接受的晶型，或同位素变体，及药学可接受的辅料。
在一些实施例中，所述细胞为铁死亡可有效治疗的癌细胞；在一些实施例中，所述细胞为乳腺癌细胞、肺癌细胞和肾癌细胞中的任意一种。
在一些实施例中，所述实时监测包括监测上述聚集诱导发光光敏剂自身诱导细胞死亡，也包括监测其他铁死亡诱导剂诱导细胞死亡。
在一些实施例中，所述实时监测细胞死亡为实时监测肾癌细胞死亡；在一些实施例中，所述实时监测细胞死亡为实时监测肾癌细胞铁死亡。
为了解决上述第六个技术问题，本发明公开了一种试剂盒在制备用于实时监测细胞死亡的药物中的应用，所述试剂盒包括第一组分，其中含有上述聚集诱导发光光敏剂，或其药学上可接受的晶型，或同位素变体，或上述药物组合物；和任选地，第二组分，其中含有其它治疗剂；和任选地，第三组分，其中含有用于稀释或悬浮所述化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。
在一些实施例中，所述细胞为铁死亡可有效治疗的癌细胞；在一些实施例中，所述细胞为乳腺癌细胞、肺癌细胞和肾癌细胞中的任意一种。
在一些实施例中，所述实时监测包括监测上述聚集诱导发光光敏剂自身诱导细胞死亡，也包括监测其他铁死亡诱导剂诱导细胞死亡。
在一些实施例中，所述实时监测细胞死亡为实时监测肾癌细胞死亡；在一些实施例中，所述实时监测细胞死亡为实时监测肾癌细胞铁死亡。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明提出了一种新型铁死亡诱导剂-含多阳离子的聚集诱导发光(AIE)光敏剂，该诱导剂能够通过激活花生四烯酸12-脂氧合酶(ALOX12)，导致肿瘤细胞内脂质过氧化物(LPO)过量积累，诱导不同类型的肿瘤细胞发生铁死亡，进而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。并且同传统的铁死亡诱导剂不同，本发明的铁死亡诱导剂不仅能够诱导传统铁死亡诱导剂不敏感的肿瘤细胞发生铁死亡，自报告其光动力作用诱导的肿瘤细胞铁死亡，而且能够实时监测评估其他铁死亡诱导剂诱导肿瘤细胞铁死亡效力。此外，本发明的铁死亡诱导剂还具有高效、低毒、无侵入性、局部治疗等优点，为癌症，尤其是多药耐药和对传统铁死亡诱导剂不敏感的肿瘤提供一种新的选择。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为式I光敏剂光动力作用和传统铁死亡诱导剂Erastin对人肾癌细胞A498的抑制效果图。
图2为铁死亡抑制剂Ferrostaintin-1、细胞凋亡抑制剂Z-VAD-fmk、坏死抑制剂Necrostatin-1、自噬抑制剂3-MA对TPBI光动力作用杀伤人肾癌细胞A498能力影响结果图。
图3为不同细胞死亡方式的抑制剂对TPCI光动力作用杀伤人子肾癌细胞A498能力影响结果图。
图4为铁离子螯合剂降低TPBI光动力作用杀伤人肾癌细胞A498的结果图。
图5为通式I光敏剂光动力作用增加肿瘤细胞中PTGS2 mRNA水平结果图。
图6为ALOX12抑制剂ML355降低TPBI光动力作用杀伤人肾癌细胞A498的结果图。
图7为TPBI光动力作用激活ALOX12的结果图。
图8为TPBI光动力作用增加人肾癌细胞A498内脂质过氧化物的结果图。
图9为通式I光敏剂无明显暗毒性的结果图。
图10为TPBI自报告肿瘤细胞铁死亡图片。
图11为TPBI报告传统铁死亡诱导剂Erastin诱导肿瘤细胞铁死亡荧光图片。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1：光敏剂TPBI的合成
Figure BDA0003614167930000081
合成路线：
Figure BDA0003614167930000091
将化合物1(130mg)、二溴苯并硒二唑(37.5mg)，醋酸钯(37.6mg)、醋酸钠(2.0g)和四丁基溴化铵(110.6mg)加入两口圆底烧瓶，并在氩气保护下注射加入40mL无水DMF溶液，搅拌溶解后，加热至100℃反应24h。冷却至室温后，用超纯水沉淀产物，收集固体沉淀。将其用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷：无水乙醇＝49：1，得到化合物TPB。将化合物TPB(20.6mg)和碘甲烷(0.2mL)溶于10mL乙腈中，边搅拌边加热至40℃，在氮气保护下搅拌回流12h后，冷却至室温，用无水乙醚沉淀产物，将所得沉淀过滤并用无水乙醚洗涤三次，干燥后得到红色固体粉末TPBI。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝6.8Hz,8H),8.47(d,J＝7.0Hz,8H),8.17-8.15(m,4H),8.12(d,J＝9.0Hz,8H),7.98(s,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,6H),7.81-7.78(m,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,8H),7.04(s,4H),4.25(s,12H)。MALDI-TOF:[M4+]:calcd for C70H58N8Se4+,1090.2478；found,1090.3928。该目标光敏剂具有良好的水溶性和AIE性能。
实施例2：光敏剂TPBQ的合成
Figure BDA0003614167930000101
合成路线：
Figure BDA0003614167930000102
将化合物2(121.5mg)、二溴苯并噻二唑(32.6mg)，醋酸钯(37.6mg)、醋酸钠(2.0g)和四丁基溴化铵(115.5mg)加入两口圆底烧瓶，并在氩气保护下注射加入40mL无水DMF溶液，搅拌溶解后，加热至100℃反应24h。用二氯甲烷萃取产物，将其用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷：己烷＝6：1，得到化合物3。化合物3(48.5mg)加入含有20mL乙腈的单口烧瓶中，使其溶解后；室温反应24h。反应结束后，加入适量无水乙醚，静置20min；抽滤，得到红色粉末状固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,2H),7.86–7.63(m,8H),7.18(d,J＝8.9Hz,8H),6.98(d,J＝8.9Hz,8H),6.74(d,J＝8.9Hz,4H),4.54(s,8H),3.67(s,8H),2.96(s,36H)。MALDI-TOF:[M4+]:calcd for C66H82N8O4Se4+,1130.3940；found,1130.5625。该目标光敏剂具有良好的水溶性和AIE性能。
实施例3:光敏剂TPCI的合成
Figure BDA0003614167930000111
合成路线：
Figure BDA0003614167930000112
将化合物1(100mg)、对苯二乙腈(34.32mg)，醋酸钯(37.6mg)、醋酸钠(2.0g，0.025mol)和四丁基溴化铵(120.1mg)加入两口圆底烧瓶，并氩气保护下注射加入40mL无水DMF溶液，搅拌溶解后，加热至100℃反应20h。冷却至室温后，用超纯水沉淀产物，收集固体沉淀。将其用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷：无水乙醇＝49：1，得到产物TPC。TPC(100mg)加入含有10mL乙腈的单口烧瓶中，使其溶解后；用注射器注入1mL碘甲烷，40℃反应1.5h后，升温至80℃，反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量无水乙醚，静置20min；抽滤，得到黄色粉末状固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝6.9Hz,8H),8.45(d,J＝7.0Hz,8H),8.16(s,2H),8.12(d,J＝8.8Hz,8H),8.03(d,J＝8.8Hz,4H),7.90(s,4H),7.32(d,J＝8.7Hz,12H),4.29(s,12H)。MALDI-TOF:[M4+]:calcd for C72H58N8 4+,1035.3098；found,1035.2891。该目标光敏剂具有良好的水溶性和AIE性能。
实施例4：光敏剂TPCQ的合成
Figure BDA0003614167930000121
合成路线：
Figure BDA0003614167930000122
将化合物2(121.5mg)、对苯二乙腈(34.32mg)和四(三苯基膦)钯(23.1mg)加入两口圆底烧瓶，并氮气保护下注射加入10mL甲苯，搅拌溶解后，加热至110℃反应24h。冷却至室温后，用二氯甲烷萃取产物，将其用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷：己烷＝6：1，得到化合物4。化合物4(45.7mg)和三甲胺(1.18mg)加入含有20mL乙腈的单口烧瓶中，使其溶解后；室温反应24h。反应结束后，加入适量无水乙醚，静置20min；抽滤，得到黄色粉末状固体。核磁结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,2H),7.87–7.62(m,8H),7.18(d,J＝8.9Hz,8H),7.04(d,J＝8.9Hz,8H),6.73(d,J＝8.9Hz,4H),4.42(s,8H),3.77(s,8H),3.14(s,36H)。MALDI-TOF:[M4+]:calcd for C68H82N8O4 4+,1074.4560；found,1074.6457。该目标光敏剂具有良好的水溶性和AIE性能。
实施例5：对所合成通式I光敏剂进行细胞毒作用评价
实验方法：不同的光敏剂或传统铁死亡诱导剂Erastin(浓度1nM～5000nM)避光孵育人肾癌A498细胞24h后，给予适量的光照(白光，100mW cm-2，20min)，光照结束后，继续培养(37℃，5％CO2)细胞24h后，使用MTT法测定细胞的活力。
实验结果：根据图1可知，当传统的铁死亡诱导剂(5μM)作用细胞48h后，A498细胞活力在85％左右，说明其对Erastin不敏感。通式I光敏剂对肿瘤细胞具有显著的光毒性，并且它们诱导A498死亡的能力显著高于传统的铁死亡诱导剂Erastin。其中，TPBI和TPBQ的光毒性较强，且为红光激发。但是，TPCI和TBCQ的光毒性较弱，并且它们为蓝光激发，较短的激发波长的组织穿透深度有限，不利于生物体内应用。通过进一步研究发现，这些光敏剂能够通过诱导肿瘤细胞铁死亡的方式杀伤肿瘤细胞。
实施例6：不同细胞死亡方式的抑制剂对光敏剂TPBI光动力作用效力的影响
实验方法：将实验分为三组：分别为阴性对照组、光敏剂组、光敏剂+细胞死亡方式抑制剂组。
光敏剂+细胞死亡方式抑制剂组：光敏剂TPBI(3μM)避光孵育A498细胞24h后，给予适量的光照(640nm，5mW cm-2，10min)，光照结束后，加入不同的细胞死亡方式抑制剂(50μM)，继续培养(37℃，5％CO2)细胞6h后，使用MTT法测定细胞的活力。
光敏剂组：与光敏剂+细胞死亡方式抑制剂组的区别在于不添加细胞死亡方式抑制剂，其余相同。
阴性对照组：与光敏剂+细胞死亡方式抑制剂组的区别在于不添加细胞死亡方式抑制剂，不添加光敏剂，其余相同。
实验结果：根据图2可知，细胞凋亡抑制剂(Z-VAD-fmk)、坏死抑制剂(Necrostatin-1，Nec-1)、自噬抑制剂(3-methyladenine，3-MA)均不能逆转TPBI光动力作用对A498细胞的生长抑制(P>0.05)，但是，铁死亡抑制剂(Ferrostaintin-1，Fer-1)可以使细胞活力从25％恢复到90％。说明TPBI光动力作用诱导A498细胞死亡的主要方式不是细胞凋亡、坏死和自噬，可能是铁死亡。
实施例7：不同细胞死亡方式的抑制剂对光敏剂TPCI光动力作用效力的影响
实验方法：将实验分为四组：分别为阴性对照组、不同细胞死亡方式抑制剂组、光敏剂组、光敏剂+细胞死亡方式抑制剂组。
光敏剂+细胞死亡方式抑制剂组：光敏剂TPCI(1μM)避光孵育A498细胞24h后，给予适量的光照(460nm，1mW cm-2，20min)，光照结束后，加入不同的细胞死亡方式抑制剂(50μM)，继续培养(37℃，5％CO2)细胞4h后，使用MTT法测定细胞的活力。
光敏剂组：与光敏剂+细胞死亡方式抑制剂组的区别在于不添加细胞死亡方式抑制剂，其余相同。
不同细胞死亡方式抑制剂组：与光敏剂+细胞死亡方式抑制剂组的区别在于不添加光敏剂，其余相同。
阴性对照组：与光敏剂+细胞死亡方式抑制剂组的区别在于不添加光敏剂，不添加细胞死亡方式抑制剂，其余相同。
实验结果：根据图3可知，所有细胞死亡方式抑制剂在设定的工作浓度下对细胞无明显的毒性。细胞凋亡抑制剂(Z-VAD-fmk)、坏死抑制剂(Nec-1)、自噬抑制剂(3-MA)均不能逆转TPCI光动力作用对A498细胞的生长抑制(P>0.05)。但是，铁死亡抑制剂(Fer-1)可以使细胞活力从15％恢复到90％左右。说明TPCI光动力作用诱导A498细胞死亡的主要方式不是细胞凋亡、坏死和自噬，可能是铁死亡。
实施例8：TPBI光动力作用诱导的细胞死亡方式具有铁离子依耐性
实验方法：将实验分为四组：分别为阴性对照组、光敏剂组、铁离子螯合剂组和光敏剂+铁离子螯合剂组。
光敏剂+铁离子螯合剂组：光敏剂TPBI(3μM)和铁离子螯合剂(15μM)避光共孵育A498细胞24h后，给予适量的光照(640nm，5mW cm-2，10min)，光照结束后，继续培养(37℃，5％CO2)细胞6h后，使用MTT法测定细胞的活力。
光敏剂组：与光敏剂+铁离子螯合剂组的区别在于不添加铁离子螯合剂，其余相同。
铁离子螯合剂组：与光敏剂+铁离子螯合剂组的区别在于不添加光敏剂，其余相同。
阴性对照组：与光敏剂+铁离子螯合剂组的区别在于不添加光敏剂，不添加铁离子螯合剂，其余相同。
实验结果：铁离子螯合剂去铁胺(Deferoxamine，DFO)和环吡酮胺(CiclopiroxOlamine，CPX)对细胞无明显的毒性，它们能够分别使细胞活力从15％恢复到45％、65％左右，表明两者皆可逆转TPBI光动力对A498细胞生长的抑制(图4)。说明TPBI光动力作用诱导的肿瘤细胞死亡方式对铁离子具有较强的依赖性。
实施例9：通式I光敏剂光动力作用对细胞中PTGS2转录的影响
实验方法：将实验分为两组：分别为阴性对照组和光敏剂组；
光敏剂组：通式I光敏剂(2μM)或Erastin(5μM)避光孵育A498细胞24h后，给予适量的光照(白光，100mW cm-2，30min)，光照结束10min后，收集细胞，提取细胞内的总RNA。通过RT-PCR技术检测细胞中PTGS2 mRNA含量的变化。
阴性对照组：同光敏剂组，但不添加光敏剂。
实验结果：PTGS2为铁死亡发生的重要分子标志物，其水平的上调则预示细胞将发生铁死亡。根据图5可知，通式I光敏剂组细胞中PTGS2的mRNA含量显著高于对照组细胞数十倍，并且光敏剂组细胞内PTGS2的mRNA含量显著高于Erastin组，说明通式I光敏剂光动力作用能够诱导肿瘤细胞发生铁死亡，并且诱导细胞铁死亡的能力显著优于传统铁死亡诱导剂Erastin。
实施例10：TPBI光动力作用诱导的细胞死亡方式具有ALOX12活性依耐性
实验方法：将实验分为三组：分别为阴性对照组、光敏剂组、光敏剂+ALOX12抑制剂组。
光敏剂+ALOX12抑制剂组：光敏剂TPBI(3μM)和不同浓度的ALOX12抑制剂ML355避光共孵育A498细胞24h后，给予适量的光照(640nm，5mW cm-2，10min)，光照结束后，继续培养(37℃，5％CO2)细胞6h后，使用MTT法测定细胞的活力。
光敏剂组：与光敏剂+ALOX12抑制剂组的区别在于不添加ALOX12抑制剂，其余相同。
阴性对照组：与光敏剂+ALOX12抑制剂组的区别在于不添加ALOX12抑制剂，不添加光敏剂，其余相同。
实验结果：根据图6可知，当ALOX12抑制剂ML355浓度为30μM时，其能够使细胞活力从25％恢复到92％左右，表明ALOX12抑制剂ML355能够逆转TPBI光动力对A498细胞生长的抑制。说明TPBI光动力作用诱导的肿瘤细胞死亡方式对ALOX12活性具有强烈的依赖性。
实施例11：TPBI光动力作用直接激活ALOX12
实验方法：将实验分为三组：分别为对照组、光敏剂组、光敏剂+ML355组
光敏剂+ML355组：将光敏剂TPBI(10μM)、ALOX12抑制剂(ML355，15μM)与SFB-ALOX12(真核细胞表达的ALOX12融合蛋白)混合均匀后，避光静置15min，然后进行光照(640nm,100mW cm-2,15min)。光照结束后加入反应底物花生四烯酸(100μM)，反应20min后取样，通过12(S)-HpETE检测试剂盒测定混合溶液中12(S)-HpETE的含量。
光敏剂组：与光敏剂+ML355组的区别在于不添加ML355，其余相同。
对照组：与光敏剂+ML355组的区别在于不添加ML355，不添加光敏剂，其余相同。
实验结果：根据图7可知，经一定的光照后，光敏剂组12(S)-HpETE的含量显著高于对照组。此外，光敏剂+ML355组12(S)-HpETE的含量显著低于光敏剂组。以上结果说明，光敏剂TPCI可通过光动力作用直接活化ALOX12。
实施例12：TPBI光动力作用诱导肿瘤细胞脂质过氧化物过量积累
实验方法：将实验分为四组：分别为阴性对照组、阴性对照+光照组、光敏剂组、光敏剂+光照组；
光敏剂+光照组：光敏剂TPBI(3μM)避光孵育A498细胞24h后，给予适量的光照(640nm，5mW cm-2，10min)，光照结束30min后，收集细胞，细胞裂解液裂解细胞，8000rpm离心10min，收集上清。根据丙二醛(MDA)检测试剂盒测定上清中MDA的含量。
光敏剂组：其他操作同光敏剂+光照组，但是不加以光照。
阴性对照+光照组：同光敏剂+光照组，但不添加光敏剂。
阴性对照组：同光敏剂+光照组，但不添加光敏剂和光照。
实验结果：MDA是脂质过氧化物(LPO)的次级产物，其含量的多少可以反映细胞中LPO的含量。根据图8可知，光敏剂光动力治疗组肿瘤细胞中的MDA的量显著高于对照组，说明光敏剂TPBI光动力作用导致细胞内产生大量LPO积累，诱导肿瘤细胞发生铁死亡。
实施例13：通式I光敏剂无明显的暗毒性
实验方法：将实验分为两组：分别为阴性对照组和光敏不加光照组；
光敏不加光照组：不同浓度的通式I光敏剂分别避光孵育A498细胞24h后，通过MTT法测定细胞的活力。
阴性对照组：与光敏不加光照组的区别在于不含有光敏剂，其余相同。
实验结果：根据图9可知，经通式I光敏剂作用24h的细胞活力皆在90％以上，说明通式I光敏剂无明显的细胞暗毒性。
实施例14：TPBI自报告肿瘤细胞铁死亡
实验方法：将实验分为两组：分别为光敏不加光照组和光敏剂光照组；
光敏剂TPBI(3μM)避光孵育A498细胞24h后。不加光照组则置于黑暗条件下；光照组，则给予细胞适量的光照(640nm，5mW cm-2，20min)，光照结束30min后，通过荧光显微镜观察细胞荧光信号并拍照。。
实验结果：TPBI几乎无明显的暗毒性，根据图10可知，光敏剂光照组细胞内的荧光强度明显高于不加光照组，而不加光照的细胞几乎无荧光信号，说明TPBI能够自报告其光动力作用诱导的肿瘤细胞铁死亡。
实施例15：TPBI报告传统铁死亡诱导剂Erastin诱导肿瘤细胞铁死亡
实验方法：将实验分为两组：分别为Erastin组和光敏剂+Erastin组；
光敏剂TPBI(3μM)+Erastin(5μM)或Erastin(5μM)避光孵育A498细胞72h后。PBS洗涤细胞2次后，通过荧光显微镜观察细胞荧光信号并拍照。
实验结果：根据图11可知，光敏剂+Erastin组死亡的细胞内具有强的荧光信号，而不加TPBI组几乎无荧光信号，说明TPBI能够监测传统铁死亡诱导剂Erastin诱导肿瘤细胞铁死亡效力。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
本发明提供了一种聚集诱导发光光敏剂在制备铁死亡诱导剂中的应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种聚集诱导发光光敏剂，或其药学上可接受的晶型，或同位素变体在制备调节细胞脂质过氧化药物中的应用，其特征在于，所述聚集诱导发光光敏剂由一个具有第一电子给体-电子受体-第二电子给体结构的核心基元和四个端基阳离子组成。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述第一电子给体、第二电子给体分别独立地选自三苯胺基、四苯基乙烯基、苯基取代噻咯基、苯基乙烯蒽基、四苯基吡嗪基、苯基取代吡咯基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述电子受体结构为对苯二乙腈基、苯并噻二唑基、苯并硒二唑基、对苯并噻二唑基和6,7-二苯基-苯并[C][1,2,5]噻二唑并[3,4-G]喹喔啉基中至少一种。
4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述端基阳离子为吡啶盐阳离子、苯并咪唑盐阳离子和季铵盐阳离子中至少一种。
5.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述聚集诱导发光光敏剂具有式I所示的结构；
Figure FDA0003614167920000011
其中，
R1为电子受体结构；
R2为端基阳离子。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述聚集诱导发光光敏剂具有式I1～I4所示的结构；
Figure FDA0003614167920000021
7.一种药物组合物在制备调节细胞脂质过氧化药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1～6中任意一项所述聚集诱导发光光敏剂，或其药学上可接受的晶型，或同位素变体，及药学可接受的辅料。
8.一种试剂盒在制备调节细胞脂质过氧化药物中的应用，其特征在于，所述试剂盒包括第一组分，其中含有权利要求1～6中任意一项所述聚集诱导发光光敏剂，或其药学上可接受的晶型，或同位素变体，或权利要求7所述药物组合物；和任选地，第二组分，其中含有其它治疗剂；和任选地，第三组分，其中含有用于稀释或悬浮所述化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。
9.根据权利要求1，或权利要求7，或权利要求8所述应用，其特征在于，所述调节细胞脂质过氧化药物为铁死亡诱导剂。
10.一种聚集诱导发光光敏剂，或其药学上可接受的晶型，或同位素变体在制备用于实时监测细胞死亡的药物中的应用，其特征在于，所述聚集诱导发光光敏剂由一个具有第一电子给体-电子受体-第二电子给体结构的核心基元和四个端基阳离子组成；
其中，所述细胞为铁死亡为乳腺癌细胞、肺癌细胞和肾癌细胞中的任意一种。
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