CN114642642A - 5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺制剂 - Google Patents

5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种5‑(2‑氟苯基)‑N‑甲基‑1‑(3‑吡啶基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲胺制剂。具体地，所述制剂为水溶液或为由所述水溶液冻干得到的冻干制剂，其中，所述水溶液包括0.1‑20mg/ml的5‑(2‑氟苯基)‑N‑甲基‑1‑(3‑吡啶基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲胺‑L‑焦谷氨酸盐；且所述水溶液pH为2‑5。本发明的制剂具有高存储稳定性。

Description

5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲 胺制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐的药物制剂及其制备方法。
背景技术
5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐(API)，是一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂。主要用于胃酸相关性疾病(ARDs)的治疗及预防。包括幽门螺杆菌感染、胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、非甾体抗炎药诱导的ARDs、根除HP的辅助治疗、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜，及经内镜下早期胃癌切除术的患者。
专利CN103951652涉及5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐的注射剂，但随着放置时间增加其有效成分会有较大的降解，给患者用药带来一定的安全隐患。
因此，本领域急需提供一种存储稳定性高的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺注射用制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种存储稳定性高的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺注射用制剂。
本发明第一方面，提供了一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐(API)的制剂，所述制剂为水溶液或为由所述水溶液冻干得到的冻干制剂，
其中，所述水溶液包括0.1-20mg/ml的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐；且
所述水溶液pH为2-5。
在另一优选例中，所述水溶液的pH值为2.5-4.5，较佳地，3-4，如pH为3、3.5、4。
在另一优选例中，所述冻干制剂为冻干粉针。
在另一优选例中，所述水溶液包括1-20mg/ml的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐；
且所述水溶液pH为2.5-4.5。
在另一优选例中，所述水溶液由下述组分组成：1-20mg/ml的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐；
pH调节剂调节pH为2.5-4.5；
任选地冻干赋形剂；
余量为注射用水。
在另一优选例中，所述水溶液中，5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐的浓度为1-10mg/mL，如1.5mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL或8mg/mL等。
在另一优选例中，用于调节pH的pH调节剂选自下组：盐酸、柠檬酸、甘氨酸、醋酸、磷酸、枸橼酸，NaOH，或其组合，较佳地，盐酸和/或NaOH。
在另一优选例中，当用于制备冻干制剂时，所述水溶液还含有选自下组的冻干赋形剂：甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、海藻糖，或其组合，优选为甘露醇、海藻糖。
在另一优选例中，所述冻干赋形剂与5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐的重量浓度比为：1-50：1，较佳地5-30:1，更佳地6-15：1，如7-10：1、5:1、8:1或9：1。
在另一优选例中，所述水溶液中，所述冻干赋形剂含量为10-150mg/mL，较佳地30-120mg/mL，如40、50、60、80、100mg/mL。
本发明第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述制剂的制备方法，包括步骤：
(a)将5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐溶于注射用水中，调节pH值，过滤，得所述水溶液；或
(b)将5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐溶于注射用水中，加入冻干赋形剂，调节pH值，过滤，得用于制备所述冻干制剂的水溶液。
在另一优选例中，还包括步骤：
(a-II)将步骤(a)所得水溶液装瓶，封装，灭菌即得到注射液；或
(b-II)在步骤(b)所得溶液装瓶，冷冻干燥得所述冻干制剂。
在另一优选例中，所述过滤包括精滤。
本发明第三方面，提供了一种如本发明第一方面的制剂的用途，用于制备一药物，所述药物用于预防和/或治疗胃酸相关性疾病。
在另一优选例中，所述胃酸相关性疾病选自下组：幽门螺杆菌感染(如根除HP的辅助治疗)、胃和/或十二指肠溃疡、反流性食管炎、非甾体抗炎药诱导的ARDs、、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜，和经内镜下早期胃癌切除术术后后遗症，或其组合。
本发明第四方面，提供了一种预防和/或治疗胃酸相关性疾病的方法，包括步骤：向有需要的对象施用预防或治疗有效量的本发明第一方面所述的制剂。
在另一优选例中，所述对象为哺乳动物。
在另一优选例中，所述对象为人、大鼠、小鼠。
在另一优选例中，所述对象患有下述疾病：幽门螺杆菌感染、胃和/或十二指肠溃疡、反流性食管炎、非甾体抗炎药诱导的ARDs、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜，或其组合；或所述对象为经内镜下早期胃癌切除术的术后患者。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐的注射用制剂。本发明人意外的发现，通过将pH调节至特定范围，API注射用水溶液及其冻干制剂能够在湿热灭菌和/或高温存储等苛刻条件下，保持稳定，与不调节pH的制剂相比，本发明的制剂具有显著延长的存储稳定性，能够减少杂质产生，提高药品安全性，延长货架期。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“室温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。
药物制剂、用途
本发明提供了一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐(API)的制剂，所述制剂为水溶液或为由所述水溶液冻干得到的冻干制剂，其中，所述水溶液包括0.1-20mg/ml的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐；且所述水溶液pH为2-5。
通常，所述水溶液为API的浓溶液，可经稀释后用于静脉滴注。
通常，当用于制备冻干制剂时，所述水溶液还含有冻干赋形剂。所述冻干赋形剂用于冻干制剂的赋形，并具有稳定制剂的作用。本发明中，所述冻干赋形剂可采用本领域常用的冻干赋形剂，例如(但并不限于)：甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、海藻糖，或其组合，优选地为甘露醇、海藻糖。
本发明的制剂可用于预防和/或治疗胃酸相关性疾病。
制备方法
本发明还提供了上述制剂的制备方法，包括步骤：
(a)将5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐溶于注射用水中，调节pH值，过滤，得所述水溶液；或
(b)将5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐溶于注射用水中，加入冻干赋形剂，调节pH值，过滤，得用于制备所述冻干制剂的水溶液。
在另一优选例中，还包括步骤：
(a-II)将步骤(a)所得水溶液装瓶，封装，灭菌即得到注射液；或
(b-II)在步骤(b)所得溶液装瓶，冷冻干燥得所述冻干制剂。
在另一优选例中，所述过滤包括精滤。
本发明的主要优点包括：
1.本发明提供一了可存储稳定性高的API注射用制剂，所述制剂能够在湿热灭菌、高温存储等苛刻条件下保持稳定，与不调节pH的制剂相比，本发明的制剂具有显著延长的存储稳定性，能够减少杂质产生，提高药品安全性，延长货架期。
2.本发明的制剂制备方法简单，易于制备，生成成本低。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
仪器：液相色谱仪(Waters 2487)；酸度计(型号：S210，厂家：梅特勒)；电子天平(型号：MS105DU，厂家：梅特勒)；冻干机(型号：Lyo 0.4，厂家：东富龙)；旋转水浴灭菌柜(型号：XPSM-1.5D，厂家：山东新华医疗)；超声仪(型号：KQ500DE，厂家：昆山超声仪器)；电热恒温鼓风干燥箱(型号：DHG9240A，厂家：上海精宏)；稳定性箱(型号：TCH260L，厂家：Memmert)。
液相检测方法：
制样：取本品，加水-乙腈(80:20)适量稀释制成1mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量API标准品，用水-乙腈(80:20)稀释制成2.0μg/ml的溶液，作为对照溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Symmetry C18柱，250×4.6mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以0.02mol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH至2.5)为流动相A，以乙腈为流动相B，照下表进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml，柱温30℃，检测波长为210nm。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按乘以校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.20％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍(1.0％)。
Figure BDA0002846573480000061
实施例1
根据配方1制备制剂：
名称 配方1
成分 重量(mg)
API 6.87
pH调节剂 适量
注射用水 2ml
制备方法：
称取配方量API，加入总水量的80％，混匀、pH调节剂调节(HCl或NaOH溶液)pH至2.5-4.5，过滤，取2ml样品于洗净的安瓿瓶中，封装，湿热灭菌(121℃，15min)，密封避光保存。测定样品的有关物质和pH值；将样品于60℃放置10天，测定其有关物质；以杂质的增长量作为产品的质量评价。
配方2-8与配方1基本相同，不同之处仅在于调节至不同的pH。
质量评价
Figure BDA0002846573480000071
冻干制剂
实施例2
根据配方9制备制剂：
名称 配方9
成分 重量(mg)
API 6.87
葡萄糖 100
注射用水 1ml
制备方法：
将配方量API，溶解在配方量的水中，超声混匀、加入配方量的葡萄糖。取1ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存。测定冻干品的有关物质和pH值；将冻干品于60℃放置10天，测定其有关物质；以杂质的增长量作为产品的质量评价。
质量评价
实施例2 pH值 总杂(初始) 总杂(60℃，10天) 含量
配方9 未调节 0.21％ 14.72％ 6.87mg/mL
实施例3
根据配方10制备制剂：
Figure BDA0002846573480000072
Figure BDA0002846573480000081
制备方法：
将配方量API，溶解在配方量的水中，超声混匀、加入配方量的甘露醇。取1ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存。测定冻干品的有关物质和pH值；将冻干品于60℃放置10天，测定其有关物质；以杂质的增长量作为产品的质量评价。
质量评价
实施例3 pH值 总杂(初始) 总杂(60℃，10天) 含量
配方10 5.6 1.01％ 1.23％ 6.87mg/mL
实施例4
根据配方11制备制剂：
名称 配方11
成分 重量(mg)
API 6.87
山梨醇 100
注射用水 1ml
制备方法：
将配方量API，溶解在配方量的水中，超声混匀、加入配方量的山梨醇。取1ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存。测定冻干品的有关物质；将冻干品于60℃放置10天，测定其有关物质；以杂质的增长量作为产品的质量评价。
质量评价
Figure BDA0002846573480000082
实施例5
根据配方12制备制剂：
名称 配方12
成分 重量(mg)
API 6.87
羟丙基β-环糊精 50
注射用水 1ml
制备方法：
将配方量API，溶解在配方量的水中，超声混匀、加入配方量的羟丙基倍他环糊精。取1ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存。测定冻干品的有关物质和pH值；将冻干品于60℃放置10天，测定其有关物质；以杂质的增长量作为产品的质量评价。
质量评价
实施例5 pH值 总杂(初始) 总杂(60℃，10天) 含量
配方12 未调节 0.28％ 0.48％ 6.87mg/mL
实施例6
根据配方13制备制剂：
名称 配方13
成分 重量(mg)
API 1.374
甘露醇 10
pH调节剂 适量
注射用水 1ml
制备方法：
称取配方量API、甘露醇，加入总水量的80％，混匀、pH调节剂调节pH至2.5-4.5。取1ml样品于洗净的西林瓶中，密封避光保存。测定样品的有关物质和pH值；将样品于60℃放置10天，测定其有关物质；以杂质的增长量作为产品的质量评价。
质量评价
实施例6 pH值 总杂(初始) 总杂(60℃，10天) 含量
配方13 2.5-4.5 0.17％ 0.22％ 1.374mg/mL
实施例7
根据配方14制备制剂：
名称 配方14
成分 重量(mg)
API 1.374
甘氨酸 10
pH调节剂 适量
注射用水 1ml
制备方法：
称取配方量API、甘氨酸，加入总水量的80％，混匀、pH调节剂调节pH至2.5-4.5。取1ml样品于洗净的西林瓶中，密封避光保存。测定样品的有关物质和pH值；将样品于60℃放置10天，测定其有关物质；以杂质的增长量作为产品的质量评价。
质量评价
实施例7 pH值 总杂(初始) 总杂(60℃，10天) 含量
配方14 2.5-4.5 0.15％ 0.33％ 1.374mg/mL
实施例8
根据配方15制备制剂：
名称 配方15
成分 重量(mg)
API 1.374
海藻糖 10
磷酸二氢钠 1.374
pH调节剂 适量
注射用水 1ml
制备方法：
称取配方量API、海藻糖、磷酸二氢钠，加入总水量的80％，混匀、pH调节剂调节pH至2.5-4.5。取1ml样品于洗净的西林瓶中，密封避光保存。测定样品的有关物质和pH值；将样品于60℃放置10天，测定其有关物质；以杂质的增长量作为产品的质量评价。
质量评价
实施例8 pH值 总杂(初始) 总杂(60℃，10天) 含量
配方15 2.5-4.5 0.12％ 0.18％ 1.374mg/mL
实施例9
根据配方16制备制剂：
名称 配方16
成分 重量(mg)
API 6.87
甘露醇 150
注射用水 1ml
制备方法：
将配方量API，溶解在配方量的水中，超声混匀、加入配方量的甘露醇。取1ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存。测定冻干品的有关物质和pH值；将冻干品于60℃放置10天，测定其有关物质；以杂质的增长量作为产品的质量评价。
质量评价
实施例9 pH值 总杂(初始) 总杂(60℃，10天) 含量
配方16 5.6 1.07％ 1.86％ 6.87mg/mL
综上可知，当调节中间体水溶液pH值至2.5-4.5时，水溶液或冻干制剂在高温湿热灭菌和/或高温60℃放置10天的条件下，杂质增量都很少；这提示，在此特定pH下，本发明的制剂具有很好的存储稳定性，能够在保证用药安全的基础上，延长药品货架期。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐(API)的制剂，其特征在于，所述制剂为水溶液或为由所述水溶液冻干得到的冻干制剂，
其中，所述水溶液包括0.1-20mg/ml的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐；且
所述水溶液pH为2-5。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述水溶液的pH值为2.5-4.5，较佳地，3-4，如pH为3、3.5、4。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述水溶液包括1-20mg/ml的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐；
且所述水溶液pH为2.5-4.5。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述水溶液由下述组分组成：1-20mg/ml的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐；
pH调节剂调节pH为2.5-4.5；
任选地冻干赋形剂；
余量为注射用水。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，用于调节pH的pH调节剂选自下组：盐酸、柠檬酸、甘氨酸、醋酸、磷酸、枸橼酸，NaOH，或其组合。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，当用于制备冻干制剂时，所述水溶液还含有选自下组的冻干赋形剂：甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、海藻糖，或其组合，优选为甘露醇、海藻糖。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述冻干赋形剂与5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐的重量浓度比为：1-50：1，较佳地5-30:1，更佳地6-15：1，如7-10：1、5:1、8:1或9：1。
8.一种如权利要求1所述制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)将5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐溶于注射用水中，调节pH值，过滤，得所述水溶液；或
(b)将5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺-L-焦谷氨酸盐溶于注射用水中，加入冻干赋形剂，调节pH值，过滤，得用于制备所述冻干制剂的水溶液。
9.如权利要求1-7任一所述的制剂的用途，其特征在于，用于制备一药物，所述药物用于预防和/或治疗胃酸相关性疾病。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述胃酸相关性疾病选自下组：幽门螺杆菌感染(如根除HP的辅助治疗)、胃和/或十二指肠溃疡、反流性食管炎、非甾体抗炎药诱导的ARDs、、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜，和经内镜下早期胃癌切除术术后后遗症，或其组合。
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