CN114630893A - 用于运输期间细胞培养物的温度维持和货物完整性的试剂盒和方法 - Google Patents

用于运输期间细胞培养物的温度维持和货物完整性的试剂盒和方法 Download PDF

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Abstract

提供了用于细胞培养物的温度维持和货物完整性的试剂盒，其包括孔板、细胞培养物、培养基、绝热储器和温度维持元件。所述试剂盒包括放热元件。所述孔板包括多个孔。细胞培养物被布置在所述孔板的多个孔的每个孔内。培养基被布置在所述孔板的多个孔的每个孔内，其中，培养基包封细胞培养物。孔板被布置在绝热储器内。温度维持元件被布置在绝热储器内。放热元件也被布置在绝热储器内。

Description

用于运输期间细胞培养物的温度维持和货物完整性的试剂盒 和方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C§120要求2020年6月24日提交的系列号为63/043,186的美国临时申请和2019年9月12日提交的系列号为62/899,545的美国临时申请的优先权权益，本文以它们的内容为基础并通过引用将其全文纳入本文中。
技术领域
本说明书一般涉及用于细胞培养物的温度维持的装置、试剂盒和方法，更具体地，涉及在细胞培养物运输期间，用于细胞培养物的温度维持和货物完整性的装置、试剂盒和方法。
背景技术
诸如肝脏球体之类的细胞培养物可用于药学应用的药物测试目的。然而，细胞培养物自身可能对温度、CO2水平和赋予细胞培养物的其他胁迫敏感，它们均影响细胞培养物的活力。细胞培养物可在机构内部开发，或者如果机构内部开发对于公司不可行，则可通过专业快递交付给公司，该专业快递收取细胞培养物并将细胞培养物直接交付给公司。专业快递对于公司来说可能昂贵并且成本过高。另外，专业快递可能需要专门的运输设备，例如，温控卡车，以便在运输期间保持细胞培养物活着。可以使用传统的配送方式(即，USPS、UPS、FedEx)，因为这些方式可以在要求的时间(即，次日达)内交付细胞培养物。然而，传统的配送方式可能因正常的包装处理和分拣而给细胞培养物带来过多的压力和震动，从而极大地危害细胞培养物的活力。另外，这些传统的配送方式不包括温度调节，这也将危害细胞培养物的活力。
因此，需要可在运输期间保持细胞培养物活着的替代性的温度维持和货物完整性的装置、试剂盒和方法。
发明内容
根据第一个方面，一种用于细胞培养物的温度维持的试剂盒可以包括：孔板、细胞培养物、培养基、绝热储器和温度维持元件。所述孔板可以包括多个孔。在所述孔板的多个孔的每个孔内可以布置细胞培养物。在所述孔板的多个孔的每个孔内可以布置培养基，其中，培养基包封细胞培养物。孔板可以被布置在绝热储器内，并且温度维持元件也可以被布置在绝热储器内。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，其还包括固定到孔板的密封构件，其中，所述密封构件可以流体密封孔板的所述多个孔中的每个孔。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，所述密封构件可以粘附性地固定于孔板。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，其还包括布置在孔板上的衬垫，其中，所述密封构件可以被设置在衬垫与孔板之间。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，其还包括布置在孔板上的盖子，其中，所述衬垫可以被设置在密封构件与盖子之间。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，其还包括无菌容器和减震容器。所述孔板可以被布置在无菌容器内，并且无菌容器和孔板可以被布置在减震容器内。减震容器可以被布置在绝热储器内。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，其还包括收集容器，其中，在收集容器内可以布置多个孔板，并且收集容器可以被布置在绝热储器内。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，所述温度维持元件可以包括多个凝胶包，在被布置在绝热储器内之前，所述多个凝胶包被加热到配送前的温度。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，配送前的温度为约37℃。在一些实施方式中，配送前的温度在约35℃–约40℃的范围内。在一些实施方式中，配送前的温度在约37℃–约40℃的范围内。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，其还包括布置在绝热储器内的放热元件。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，所述放热元件可以包括多个孵育包、多个加热包或其组合。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，所述孵育包可以包括相变材料孵育包。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的试剂盒，所述加热包可以包括氧活化的加热包。
根据第二个方面，一种维持细胞培养物温度的方法可以包括：在孔板的多个孔的每个孔内布置细胞培养物。在所述孔板的多个孔的每个孔内可以布置培养基。培养基包封孔内的细胞培养物。可以在绝热储器内布置温度维持元件，并且还可以将孔板布置在绝热储器内。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：用密封构件密封孔板，其中，所述密封构件流体密封孔板的所述多个孔中的每个孔。在孔板上可以布置衬垫，其中，所述密封构件被设置在衬垫与孔板之间。在孔板上可以固定盖子，其中，衬垫被设置在密封构件与盖子之间。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：将孔板密封在无菌容器内，以及将孔板和无菌容器密封在减震容器内。减震容器可以被布置在绝热储器内。
根据第三个方面，一种在运输期间维持细胞培养物的完整性的方法可以包括：将细胞培养物布置在孔板的多个孔的每个孔内。在所述孔板的多个孔的每个孔内可以布置培养基。培养基包封孔内的细胞培养物。可将所述孔板密封在无菌容器内。可将无菌容器和孔板密封在减震容器内。减震容器可以被布置在绝热储器内。可以在绝热储器内布置温度维持元件，并且还可以将孔板布置在绝热储器内。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：在绝热储器内布置放热元件，所述放热元件设置在温度维持元件与孔板之间。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：在绝热储器内布置温度记录器，以及在绝热储器内的温度维持元件上布置减震材料。可以将绝热储器密封及布置在配送容器内。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：在将孔板布置在绝热储器内之前，使孔板、无菌容器和减震容器升温。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：在将孔板布置在绝热储器内之前，在收集容器内布置多个孔板。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，所述绝热储器可以是绝热箱，并且温度维持元件可以包括多个凝胶包，在被布置到绝热储器内之前，所述多个凝胶包被加热到配送前的温度。
根据第四个方面，一种维持细胞培养物温度的方法可以包括：在孔板的多个孔的每个孔内布置细胞培养物。在所述孔板的多个孔的每个孔内可以布置培养基。培养基包封孔内的细胞培养物。可以在绝热储器内布置温度维持元件，可以在绝热储器内布置放热元件，并且还可以在绝热储器内布置孔板。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：用密封构件密封孔板，其中，所述密封构件流体密封孔板的所述多个孔中的每个孔。在孔板上可以布置衬垫，其中，所述密封构件被设置在衬垫与孔板之间。在孔板上可以固定盖子，其中，衬垫被设置在密封构件与盖子之间。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：将孔板密封在无菌容器内，以及将孔板和无菌容器密封在减震容器内。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：在收集容器内布置多个包含无菌容器和孔板的减震容器。在收集容器内可以布置温度记录器。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其中，放热元件被设置在温度维持元件与收集容器之间，并且其中，温度维持元件被设置在放热元件与绝热储器之间。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：在绝热储器内的温度维持元件上布置减震材料。可以密封绝热储器。可以将绝热储器布置在配送容器内。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：在收集容器内布置减震容器内之前，使孔板、无菌容器和减震容器升温。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：在孔板的所述多个孔的每个孔内布置培养基之前，使培养基升温。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其中，放热元件包括多个孵育包、多个加热包或其组合。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其中，在放置到绝热储器内之前，使孵育包升温，使热包活化，或者既使孵育包升温，又使热包活化。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其中，所述温度维持元件包括多个凝胶包，在被布置在绝热储器内之前，所述多个凝胶包被加热到配送前的温度。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：在孔板的所述多个孔的每个孔内布置培养基之前，使培养基升温。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，其还包括：在将衬垫布置在密封构件上之前，对衬垫进行灭菌。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，配送前的温度为约37℃。在一些实施方式中，配送前的温度在约35℃–约40℃的范围内。在一些实施方式中，配送前的温度在约37℃–约40℃的范围内。
另一个方面包括根据前述任一方面所述的方法，细胞培养物是肝脏球体。
在以下的具体实施方式中提出了本文所述的实施方式的其他特征和优点，其中的部分特征和优点对本领域的技术人员而言，根据所作描述就容易看出，或者通过实施包括以下具体实施方式、权利要求书以及附图在内的本文所述的实施方式而被认识。
应理解，前述的一般性描述和下文的具体实施方式都描述了各个实施方式且都旨在提供用于理解所要求保护的主题的性质和特性的总体评述或框架。包括的附图提供了对各个实施方式的进一步理解，附图并入本说明书中并构成本说明书的一部分。附图例示了本文所描述的各个实施方式，并且与说明书一起用于解释所要求保护的主题的原理和操作。
附图说明
图1是根据本文所示或所述的一个或多个实施方式，一种孔板组件的侧视透视图。
图2是根据本文所示或所述的一个或多个实施方式，大致沿着线2-2截取的图1的孔板组件的截面图。
图3是根据本文所示或所述的一个或多个实施方式，经包装的孔板组件的侧视透视图。
图4是根据本文所示或所述的一个或多个实施方式，大致沿着线4-4截取的图3的包装的孔板组件的截面图。
图5是根据本文所示或所述的一个或多个实施方式，收集容器的侧视透视图。
图6是根据本文所示或所述的一个或多个实施方式，配送组件的侧视透视图。
图7是根据本文所述或所示的一个或多个实施方式，描绘了维持细胞培养物温度的方法的流程图。
图8是根据本文所示或所述的一个或多个实施方式，配送组件的侧视截面图。
图9是根据本文所示或所述的一个或多个实施方式，配送组件的侧视截面图。
图10是根据本文所示或所述的一个或多个实施方式，配送组件的侧视截面图。
图11是描绘了根据本文所示或所述的一个或多个实施方式的方法的流程图。
具体实施方式
下面详细参考细胞培养物稳定化装置、试剂盒及其操作方法的实施方式，这些实施方式的实例在附图中例示出。只要可能，在附图中使用相同的附图标记表示相同或相似的部分。
用于细胞培养物的温度维持的试剂盒的实施方式可以包括：孔板、细胞培养物、培养基、绝热储器和温度维持元件。所述试剂盒还包括放热元件。所述孔板可以包括多个孔。细胞培养物可以被布置在所述孔板的多个孔的每个孔内。培养基可以被布置在所述孔板的多个孔的每个孔内，其中，培养基包封细胞培养物。细胞培养物可以是活细胞培养物。孔板可以被布置在绝热储器内，并且温度维持元件也可以被布置在绝热储器内。放热元件也可以被布置在绝热储器内。细胞培养基的容器，例如，细胞培养基瓶也可以被布置在绝热储器内。本文中将具体参考附图描述温度维持试剂盒及其组装方法的各个实施方式。
根据本公开所述的实施方式包括允许在细胞培养物运输期间维持细胞培养物温度的部件。另外，本公开的实施方式允许减震保护细胞培养物，以在细胞培养物运输期间保持细胞培养物的活力。
根据本发明实施方式所述的试剂盒可以通过传统配送方式配送到客户地点，例如，通过使用货运服务，如空运或陆运。然而，活的培养物可能经受来自温度变化的胁迫。在一些实施方式中，根据本发明实施方式所述的试剂盒考虑了在不同环境温度条件下的配送，不同环境温度条件可能影响包装或试剂盒的内部温度。例如，冬季期间，环境温度可能很低。在这种情况下，如果环境温度为约4℃，则在约21小时至约24小时后，试剂盒包装的内部温度可能降低到约27℃。
在本发明的一些实施方式中，当在低的环境温度条件期间(例如，在冬季期间)配送细胞培养物时，提供了细胞培养物的温度维持。为了提高配送包装设计的温度维持能力，根据本发明实施方式所述的试剂盒可以包括放热元件形式的额外的充填材料。所述额外的充填材料允许在延长的时间内释放热，以维持内部温度并避免对活培养物的胁迫，活培养物可能对诸如温度变化之类的胁迫敏感。在优选的实施方式中，将内部温度维持在约37℃，以降低对培养物的温度变化胁迫。
现在参考图1，该图示意性描绘了孔板组件100的一个实施方式。孔板组件100一般包括孔板102和盖子104。孔板102包括多个孔106，孔板102内的孔106的量依孔板102的尺寸和应用而不同。例如，孔板102可以是康宁股份有限公司(Corning Incorporated)销售的目录号为4515,4520的九十六(96)孔、超低粘附表面的无菌球体微孔板。孔板102可以由玻璃、塑料或类似材料制造。孔板组件100的盖子104可以被布置在孔板102的顶部上方，以防止外来物质进入所述多个孔106。盖子104可以紧密地装在孔板102上，或者可以通过替代性手段，例如胶带、橡皮筋等固定于孔板102。
细胞培养物108可以被布置在所述多个孔106的每个孔内。在一个实施方式中，所述细胞培养物108是活细胞培养物。在一些实施方式中，细胞培养物108具有接近约37℃的配送前的温度。在一些实施方式中，细胞培养物的配送前的温度在约35℃至约40℃的范围内。在一些实施方式中，细胞培养物的配送前的温度在约37℃至约40℃的范围内。在一些实施方式中，细胞培养物108是由人原代肝细胞(PHH)制备的肝脏球体。但是应理解，考虑了其他类型的细胞培养物并且它们是可能的。另外，培养基110也可以被放置在具有细胞培养物108的孔106内。
在图1所示的实施方式中，孔板102包括布置在每个孔106内的细胞培养物108。在培育(develop)了一段时间(即，～6天)后，细胞培养物108可能已经在孔板102内形成了球体。通过将孔板102放置在温度设置在约35℃–约40℃范围内、约37℃–约40℃范围内或接近约37℃，并且气氛包括5％CO2浓度的孵育箱(未示出)内，可以培育细胞培养物108。在一些实施方式中，在将细胞培养物108放置在孔106内之前，可以对孔板102进行消毒。
一旦细胞培养物108形成了球体，则可以在同样包含细胞培养物108的每个孔106内布置培养基110。取决于在孔板102内培育的细胞培养物108的类型，可以先对培养基110进行平衡，再将培养基110布置在包含细胞培养物108的孔106内。例如，如果细胞培养物108是肝脏球体，则可以在温度设置在约35℃–约40℃范围内、约37℃–约40℃范围内或接近约37℃，并且气氛包括5％CO2浓度的孵育箱(未示出)内预热培养基110两(2)小时。一旦培养基110平衡到细胞培养物108的生存条件，则将特定体积的培养基110置于具有细胞培养物108的孔106内。例如，如果孔板102具有九十六(96)个孔，则在每个孔106中可以布置约300μL的培养基110。随着培养基110被布置在孔106内，培养基110包封细胞培养物108。换言之，培养基110防止外来物和污染到达细胞培养物108，并且去除了孔106中存在的任何空气囊。
现在参考图2，除了盖子104外，孔板组件100还可以包括额外的密封件。例如，在实施方式中，孔板组件100一般包括粘合剂层112、密封构件114和衬垫116。密封构件114可以是挠性膜，该挠性膜是无菌的并且包括已经施加于密封构件114的粘合剂层112。例如，粘合剂层112和密封构件114可以例如但不限于TITER-TOPS销售的目录号为490007-086的6"x3.25"(6英寸×3.25英寸)的粘合膜。另外，衬垫116可以是Stockwell Elastomerics公司销售的目录号为HT6240-57614的0.062"(0.062英寸)的透明硅衬垫。
在图2所示的实施方式中，在将培养基110布置在具有细胞培养物108的孔106内之后，可以通过密封构件114密封孔板102。密封构件114被布置在孔板102的上方并且通过粘合剂层112粘附于孔板102。可以将密封构件114压到孔板102上，并且进一步压平以去除在密封构件114与孔板102之间可能已经形成的任何空气泡。另外，压板(未示出)可以用于将密封构件114的边缘进一步密封到孔板102。一旦粘附，密封构件114和粘合剂层112可以流体密封孔板102的多个孔106中的每一者而使它们不相互影响。
仍然参考图2所示的实施方式，衬垫116可以被布置在孔板102的顶部上，以使得密封构件114被设置在衬垫116与孔板102之间。在将衬垫116布置在密封构件114上之前，可以对衬垫116进行灭菌。衬垫116可以是软的硅衬垫，其进一步密封孔板102不受外来污染物影响，并且吸收赋予孔板组件100的任何应力或震动。如果细胞培养物108被赋予应力或震动，并且这些应力或冲击未被周围部件吸收，则某些细胞培养物108可能失去活力。一旦将衬垫116布置在密封构件114上，则可以将盖子104布置在孔板102的顶部上以使得衬垫116被设置在密封构件114与盖子104之间。盖子104进一步密封孔板组件100，使其不受外来污染物影响。另外，盖子104可以防止密封构件114和衬垫116在运输孔板组件100期间移位或意外脱下。
现在参考图3和4，其示意性描绘了经过包装的孔板组件120的一个实施方式。经过包装的孔板组件120一般包括孔板组件100、无菌容器122、密封带124和减震容器126。
在图3和4所示的实施方式中，已经被盖子104、密封构件114和衬垫116密封的孔板组件100被布置在无菌容器122内。无菌容器122可以进一步防止细胞培养物108受外界污染，同时，如果盖子104、密封构件114和/或衬垫116未能流体密封孔板102的多个孔106，无菌容器122还防止过度泄漏。无菌容器122可以例如但不限于无菌塑料袋，例如，Nasco公司销售的目录号为11216-409的6"x 9"(6英寸×9英寸)的无菌
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塑料袋。一旦孔板组件100被置于无菌容器122内，则使用密封带124密封无菌容器122。密封带124可以是独立的或者与无菌容器122成一体的，并且可以包括粘性表面(未示出)，该粘性表面允许密封带124粘附于其自身或一部分的无菌容器122，以密封无菌容器122。
仍然参考图3和4所示的实施方式，一旦孔板组件100被密封在无菌容器122内，则可以将孔板组件100和无菌容器122布置在减震容器126内。减震容器126吸收孔板组件100运输期间赋予孔板组件100的应力或震动。如前所述，细胞培养物108可能容易受到赋予孔板102的应力和震动而发生损伤，这会降低细胞培养物108的活力。减震容器126可以是减震材料的任何形式或者设计，例如，衬有气泡包装材料的挠性袋。一旦孔板组件100和无菌容器122被置于减震容器126内，则密封减震容器126，由此形成经过包装的孔板组件120。由于细胞培养物108已经从孵育箱中取出了一段时间并且在组装经过包装的孔板组件120期间经过了降温，因此，可以将经过包装的孔板组件120放置在温度设置在约37℃–约40℃的范围内、约37℃–约40℃的范围内或接近约37℃，并且气氛包括5％CO2浓度的孵育箱(未示出)中，以将细胞培养物108准备好用于进一步的包装。
在一些实施方式中，在减震容器126内可以放置吸收性材料(未示出)。如果盖子104、密封构件114、衬垫116和/或无菌容器122未能完全密封孔板102的多个孔106，则吸收性材料可以用于吸收细胞培养物108和/或培养基110的洒出物或泄漏物。
现在参考图5，该图描绘了收集容器组件130的一个实施方式。收集容器组件130一般包括被布置在收集容器132内的至少一个经过包装的孔板组件120。收集容器132可以包括多个经过包装的孔板组件120。收集容器132可以是可适配多个经过包装的孔板组件120并且防止经过包装的孔板组件120在运输收集容器组件130期间移位或移动的任何容器。在实施方式中，收集容器132可以是例如但不限于纸板箱。收集容器132的尺寸可以被调整成适配特定量的经过包装的孔板组件120，并且在收集容器132内几乎没有额外的空间，以防止经过包装的孔板组件120移位。另外，收集容器132可以包括减震性质，以进一步保护细胞培养物108在运输细胞培养物108期间不受震动和冲击胁迫。
现在参考图6，该图示意性描绘了绝热储器组件140的一个实施方式。绝热储器组件140一般包括收集容器组件130、绝热储器142、至少一个温度维持元件148、温度记录器150和减震材料152。绝热储器142包括箱子144和盖子146。收集容器组件130、至少一个温度维持元件148和温度记录器150均可以被布置在绝热储器142内。
在实施方式中，绝热储器142可以由绝热材料形成，或者衬有绝热材料，例如，聚苯乙烯泡沫(Styrofoam)。盖子146可以紧密地装在箱子144上，或者可以通过另一种固定手段，例如胶带固定于箱子144。绝热储器142可以在运输期间隔绝细胞培养物108以维持细胞培养物108处于或高于与细胞培养物108相关的特定活力温度。例如，在肝脏球体细胞培养物的情况中，肝脏球体在27℃下可以维持活力高达八(8)小时，或者肝脏球体在22℃下可以维持活力高达四(4)小时。
仍然参考图6所示的实施方式，所述温度维持元件148可以是多个温度维持元件148。温度维持元件148可以是凝胶包，其可以在孵育箱(未示出)中预热到配送前的温度以准备包装到绝热储器142中。在实施方式中，配送前的温度可以是在约35℃–约40℃的范围内，约37℃–约40℃的范围内，或接近约37℃的温度，并且与细胞培养物108的活力温度和运输时间有关。温度维持元件148还可以提供缓冲和减震益处，例如，当采用挠性温度维持元件时，例如，在压力下可变形的热凝胶包。在实施方式中，温度维持元件148是可购自ColeParmer公司的目录号为U-06-345-60的Thermosafe 406J凝胶包。然而，应理解的是，还考虑了其他温度维持元件并且它们是可行的。
温度记录器150可以是任何形式的温度读取装置。在密封绝热储器142之前，可以将温度记录器150放置在绝热储器142内。温度记录器150在运输细胞培养物108期间测量绝热储器142的内部温度。在到达目的地时，可观察温度记录器150以确保在运输期间，绝热储器142的内部温度不下降到低于细胞培养物108的活力温度。在实施方式中，温度记录器150是Sensitech公司的目录号为TUA02-01-033的TT Ultra Multi Use(TT超多用途)温度记录器。然而，应理解的是，还考虑了其他温度记录器并且它们是可行的。
减震材料152可以是任何形式的减震材料，例如，气泡包装材料或泡沫。在将收集容器组件130、所述至少一个温度维持元件148和温度记录器150布置在绝热储器142内之后，将减震材料152布置在箱子144内，并且放在绝热储器142内所布置的部件上方。减震材料152也可以向绝热储器组件140提供额外的绝热性质。
仍然参考图6所示的实施方式，绝热储器组件140经过组装以向细胞培养物108提供温度维持和减震。所述多个温度维持元件148被布置在绝热储器142的底部中。所述多个温度维持元件148已经被预热到配送前的温度，该温度等于或高于细胞培养物108的活力温度。包括细胞培养物108在内的收集容器组件130也被置于绝热储器142内，放置在多个温度维持元件148的顶部上。另外，温度维持元件148也被布置在收集容器组件130的周围，填充绝热储器142达到略微低于绝热储器142的最大装货容积。温度记录器150也被布置在绝热储器142内，在多个温度维持元件148的顶部上。细胞培养基的容器或瓶子(未示出)也可以被布置在绝热储器142内，在一些实施方式中，可以被布置在多个温度维持元件148的顶部上。
可以将任何额外的温度维持元件148放置到绝热储器142内，并且在绝热储器142内布置有减震材料152以将绝热储器142填充到其最大装货容积。将盖子146置于箱子144上，密封绝热储器142并且形成绝热储器组件140。通过用多个温度维持元件148将绝热储器142填充到其最大容积，细胞培养物108将被进一步绝热并且防止其受赋予绝热储器组件140的震动影响，因为几乎没有空间供收集容器组件130在绝热储器142内位移或调整。
仍然参考图6所示的实施方式，可以使绝热储器组件140经受包装和板材封装完整性测试，该测试根据包装设计验证方案(Package Design Verification Protocol)的ISTA1A进行。ISTA 1A方案包括在收集容器132内放置两(2)个经过包装的孔板组件120以形成收集容器组件130，然后在绝热储器142内放置三(3)个收集容器组件130，以及培养基110的100mL瓶子和温度记录器150。接着用多个温度维持元件148填充绝热储器142，密封关闭，并且放置在配送容器内。接着用胶带密封配送容器。然后，使配送容器和绝热储器组件140经受各种测试，包括振动测试和10点抗震测试。孔板组件100、经过包装的孔板组件120、收集容器组件130和绝热储器组件140均可以通过ISTA 1A方案而几乎没有可见的损伤或泄漏。
现在参考图7，其描绘了显示出用于维持细胞培养物108(如图1-6所示)的温度的方法200的流程图。应注意，虽然步骤数以特定的顺序示出，但是实施方式可以包括不同顺序的更多或更少的步骤数而不偏离本公开的范围。从步骤202开始，方法200可以包括：在孔板102的多个孔106的每个孔内布置细胞培养物108。例如，参考图1-6，使细胞培养物108在孔板102内先培育一段时间，然后再开始包装细胞培养物108以用于配送。
再次参考图7，步骤204可以包括：在孔板102的多个孔106的每个孔内布置培养基110。例如，如上所述，在布置到孔106中之前，可以在孵育箱(未示出)中将培养基110预热到细胞培养物108的活力温度。步骤206可以包括：用密封构件114密封孔板102，其中，密封构件114流体密封孔板102的多个孔106中的每个孔。例如，参考图2，密封构件114通过粘合剂层112粘附于孔板102。
再次参考图7，步骤208可以包括：在孔板102上布置衬垫116，其中，密封构件114被设置在衬垫116与孔板102之间。例如，如上所述，衬垫116可以被布置在密封构件114上。在将衬垫116布置在孔板102上之前，可以对衬垫116进行单独灭菌。步骤210可以包括：将盖子104固定在孔板102上，其中，衬垫116被设置在密封构件114与盖子104之间。
再次参考图7，步骤212可以包括：将孔板102密封在无菌容器122内。例如，参考图3和4，无菌容器122可以是塑料袋，其包封孔板102以在运输期间阻止任何泄漏物从孔106散落。步骤214可以包括：在孔板102和无菌容器122周围布置密封带124。例如，密封带124可以是自粘带，其粘附于自身或无菌容器122以密封无菌容器122。
再次参考图7，步骤216可以包括：将孔板102和无菌容器122密封在减震容器126内。例如，减震容器126可以是任何形式的减震材料，例如，泡沫或气泡包装材料。步骤218可以包括：在将孔板102布置在绝热储器142内之前，使孔板102、无菌容器122和减震容器126升温。例如，如上所述，由于孔板102处于周围温度环境，因此在密封过程期间，细胞培养物108可能变冷。为了保护细胞培养物108的活力，可以将经过包装的孔板组件120放置到孵育箱(未示出)中，以将所有部件恢复到细胞培养物108的活力温度。
再次参考图7，步骤220可以包括：在收集容器132内布置多个孔板102，然后将孔板102布置在绝热储器142内。例如，收集容器132可以用于在运输细胞培养物108期间，进一步保护细胞培养物108，使其不位移。步骤222可以包括：将至少一个温度维持元件148布置在绝热储器142内，以及将收集容器132布置在绝热储器142内。例如，如上所述，可以将温度维持元件148预热到配送前的温度，该温度等于或高于细胞培养物108的活力温度。
再次参考图7，步骤224可以包括：将额外的温度维持元件148布置在绝热储器142内，并且覆盖收集容器132。例如，可以将额外的温度维持元件148布置在绝热储器142内，以将绝热储器142填充到略小于其最大装货容积。步骤226可以包括：将温度记录器150布置在绝热储器142内。例如，温度记录器150可以被布置在温度维持元件148的顶部上，并且可以在运输细胞培养物108期间测量绝热储器142的内部温度。
再次参考图7，步骤228可以包括：将减震材料152布置在绝热储器142内的温度维持元件148上。例如，如上所述，在绝热储器142内布置减震材料152，以将绝热储器142填充到其最大装货容积。步骤230可以包括：用盖子146密封绝热储器142。
再次参考图7，步骤232可以包括：将绝热储器142布置在配送容器(未示出)内。例如，一旦密封了绝热储器142，则可以将绝热储器142放置在传统的配送箱中，例如，纸板箱中，并且通过传统的配送方式(例如次日达)运输到其目的地，并且不需要专业快递服务。
现在参考图8至图10，其示意性描绘了绝热储器组件900、920和940的实施方式。绝热储器组件900、920、940一般包括收集容器组件130，绝热储器142，至少一个温度维持元件148，至少一个放热元件600、700，温度记录器150和减震材料152。绝热储器142包括箱子144和盖子146。收集容器组件130，至少一个温度维持元件148和至少一个放热元件600、700均可以被布置在绝热储器142内。
在实施方式中，绝热储器142可以由绝热材料形成，或者衬有绝热材料，例如，聚苯乙烯泡沫(Styrofoam)。如本文所使用的“绝热材料”是指隔绝热的材料。盖子146可以紧密地装在箱子144上，或者可以通过另一种固定手段，例如胶带固定于箱子144。绝热储器142可以在运输期间隔绝细胞培养物108以维持细胞培养物108处于或高于与细胞培养物108相关的特定活力温度。例如，在肝脏球体细胞培养物的情况中，肝脏球体在27℃下可以维持活力高达八(8)小时，或者肝脏球体在22℃下可以维持活力高达四(4)小时。
所述温度维持元件148可以是多个温度维持元件148。温度维持元件148可以是凝胶包，其可以在孵育箱(未示出)中预热到配送前的温度以准备包装到绝热储器142中。在实施方式中，配送前的温度可以是在约35℃–约40℃的范围内，约37℃–约40℃的范围内，或接近约37℃的温度，并且与细胞培养物108的活力温度和运输时间有关。温度维持元件148还可以提供缓冲和减震益处，例如，当采用挠性温度维持元件时，例如，在压力下可变形的热凝胶包。在实施方式中，温度维持元件148是可购自Cole Parmer公司的目录号为U-06-345-60的Thermosafe 406J凝胶包。然而，应理解的是，还考虑了其他温度维持元件并且它们是可行的。
温度记录器150可以是任何形式的温度读取装置。在关闭收集容器132之前，可以将温度记录器150放置在收集容器132内。温度记录器150在运输细胞培养物108期间测量收集容器132的内部温度。温度记录器150还可以储存内部温度随着时间的记录，或者高温和低温中的至少一者，或者可传送这些温度，以在别处记录。在到达目的地时，可观察温度记录器150以确保在运输期间，收集容器132的内部温度不下降到低于细胞培养物108的活力温度。在实施方式中，温度记录器150是Sensitech公司的目录号为TUA02-01-033的TTUltra Multi Use(TT超多用途)温度记录器。然而，应理解的是，还考虑了其他温度记录器并且它们是可行的。
减震材料152可以是任何形式的减震材料，例如，气泡包装材料或泡沫。在将收集容器组件130、所述至少一个温度维持元件148、所述至少一个放热元件600和温度记录器150布置在绝热储器142内之后，将减震材料152布置在箱子144内并且放在绝热储器142内所布置的部件上方。减震材料152也可以向绝热储器组件140提供额外的绝热性质。
组装绝热储器组件900、920、940以向细胞培养物108提供温度维持和减震。所述多个温度维持元件148被布置在绝热储器142的底部中。所述多个温度维持元件148已经被预热到配送前的温度，该温度等于或高于细胞培养物108的活力温度。
放热元件600、700可以是任何合适的放热装置。例如，放热元件可以包括孵育包600、热包700或其组合。放热元件600、700可以是多个放热元件600、700。
参考图8，放热元件600、700包括多个孵育包600。收集容器132的所有侧面均被孵育包600包围。在一些实施方式中，孵育包600是相变材料孵育包。在一些实施方式中，在充填配送容器之前，在孵育箱中使孵育包600升温约24小时。在充填配送容器前约2小时，降低孵育箱温度并且所使用的孵育包600为液体形式的包。在实施方式中，孵育袋是储存热能用的相变材料(PCM)——购自SavEnrg的目录号为PCM-OM37P的37℃孵育包。然而，应理解的是，还考虑了其他孵育包并且它们是可行的。
参考图9，放热元件600、700包括多个热包700。收集容器132的所有侧面均被热包700包围。在一些实施方式中，热包700是氧活化的加热包。在一些实施方式中，在充填配送容器之前先打开热包700，以便允许空气接触和活化。在实施方式中，热包是购自Grainger的目录号为45A274的TECHNICHE Body Warmer(保暖物)，其具有24小时的加热时间，通过与空气接触活化。然而，应理解的是，还考虑了其他热包并且它们是可行的。
参考图10，放热元件600、700包括多个孵育包600和多个热包700。收集容器132的所有侧面均被孵育包600包围，并且热包700被设置在孵育包600周围。
所述多个放热元件600、700被布置在温度维持元件148的顶部上。包括细胞培养物108和温度记录器150在内的收集容器组件130也被置于绝热储器142内，放置在放热元件600、700的顶部上，所述放热元件600、700被设置在所述多个温度维持元件148的顶部上。另外，放热元件600、700也被布置在收集容器组件130的周围，并且温度维持元件148也被布置在放热元件600、700的周围，由此填充绝热储器142达到略微低于绝热储器142的最大装货容积。细胞培养基的容器或瓶子(未示出)也可以被布置在绝热储器142内，设置在收集容器组件130与减震材料152之间并且设置在多个温度维持元件148之间。
将任何额外的温度维持元件148放置到绝热储器142内，并且在绝热储器142内的温度维持元件的顶部上设置减震材料152以将绝热储器142填充到其最大装货容积。将盖子146置于箱子144上，密封绝热储器142并且形成绝热储器组件900、920、940。通过用多个温度维持元件148将绝热储器142填充到其最大容积，细胞培养物108将被进一步绝热并且防止其受赋予绝热储器组件900、920、940的震动影响，因为几乎没有空间供收集容器组件130在绝热储器142内位移或调整。
可以使绝热储器组件900、920、940经受包装和板材封装完整性测试，该测试根据包装设计验证方案(Package Design Verification Protocol)的ISTA IA进行。ISTA 1A方案包括在收集容器132内放置两(2)个经过包装的孔板组件120以形成收集容器组件130，然后在绝热储器142内放置三(3)个收集容器组件130，以及培养基110的100mL瓶子和温度记录器150。接着用多个放热元件600、700，多个温度维持元件148填充绝热储器142，密封关闭，并且放置在配送容器内。接着用胶带密封配送容器。然后，使配送容器和绝热储器组件900、920、940经受各种测试，包括振动测试和10点抗震测试。孔板组件100，经过包装的孔板组件120，收集容器组件130和绝热储器组件900、920、940均可以通过ISTA 1A方案而几乎没有可见的损伤或泄漏。
现在参考图11，其描绘了显示出用于维持细胞培养物108的温度的方法800的流程图。应注意，虽然步骤数以特定的顺序示出，但是实施方式可以包括不同顺序的更多或更少的步骤数而不偏离本公开的范围。从步骤802开始，方法800可以包括：在孔板102的多个孔106的每个孔内布置细胞培养物108。例如，使细胞培养物108在孔板102内先培育一段时间，然后再开始包装细胞培养物108以用于配送。
步骤804可以包括：在孔板102的多个孔106的每个孔内布置培养基110。例如，如上所述，在布置到孔106中之前，可以在孵育箱(未示出)中将培养基110预热到细胞培养物108的活力温度。步骤806可以包括：用密封构件114密封孔板102，其中，密封构件114流体密封孔板102的多个孔106中的每个孔。例如，参考图2，密封构件114通过粘合剂层112粘附于孔板102。
步骤808可以包括：对衬垫116进行灭菌并且将衬垫116布置在孔板102上，其中，密封构件114被设置在衬垫116与孔板102之间。例如，如上所述，衬垫116可以被布置在密封构件114上。在将衬垫116布置在孔板102上之前，可以对衬垫116进行单独灭菌。步骤810可以包括：将盖子104固定在孔板102上，其中，衬垫116被设置在密封构件114与盖子104之间。
步骤812可以包括：将孔板102密封在无菌容器122内。例如，参考图3和4，无菌容器122可以是塑料袋，其包封孔板102以在运输期间阻止任何泄漏物从孔106散落。步骤814可以包括：在孔板102和无菌容器122周围布置密封带124。例如，密封带124可以是自粘带，其粘附于自身或无菌容器122以密封无菌容器122。
步骤816可以包括：将孔板102和无菌容器122密封在减震容器126内。例如，减震容器126可以是任何形式的减震材料，例如，泡沫或气泡包装材料。步骤818可以包括：在将孔板102布置在绝热储器142内之前，使孔板102、无菌容器122和减震容器126升温。例如，如上所述，由于孔板102处于周围温度环境，因此在密封过程期间，细胞培养物108可能变冷。为了保护细胞培养物108的活力，可以将经过包装的孔板组件120放置到孵育箱(未示出)中，以将所有部件恢复到细胞培养物108的活力温度。
步骤820可以包括：将多个孔板102布置在收集容器132内的各自的减震容器126内，然后将孔板102布置在绝热储器142内。例如，收集容器132可以用于在运输细胞培养物108期间，进一步保护细胞培养物108，使其不位移。步骤822可以包括：将温度记录器150布置在收集室132内。例如，在关闭收集室132之前，可以将温度记录器150布置在收集室132内。温度记录器150可以在运输细胞培养物108期间测量绝热储器142内的收集室132的内部温度。
步骤824可以包括：将至少一个温度维持元件148布置在绝热储器142内。例如，如上所述，可以将温度维持元件148预热到配送前的温度，该温度等于或高于细胞培养物108的活力温度。
步骤826可以包括：将至少一个放热元件600、700布置在绝热储器142内。放热元件可以是孵育包600、热包700或其组合。在配送前可以使孵育包600升温，在配送前可以活化热包700。步骤828可以包括：将收集容器132布置在绝热储器142内。步骤830可以包括：将额外的放热元件600、700布置在绝热储器142内，并且覆盖收集容器132。
步骤832可以包括：将额外的温度维持元件148布置在绝热储器142内，并且覆盖放热元件600、700。例如，可以将额外的温度维持元件148布置在绝热储器142内，以将绝热储器142填充到略小于其最大装货容积。例如，将温度维持元件148设置在绝热储器142与放热元件600、700之间，并且将放热元件600、700设置在温度维持元件148与收集容器132之间。
步骤834可以包括：将减震材料152布置在绝热储器142内的温度维持元件148上。例如，如上所述，在绝热储器142内布置减震材料152，以将绝热储器142填充到其最大装货容积。步骤836可以包括：用盖子146密封绝热储器142。
步骤838可以包括：将绝热储器142布置在配送容器(未示出)内。例如，一旦密封了绝热储器142，则可以将绝热储器142放置在传统的配送箱中，例如，纸板箱中，并且通过传统的配送方式(例如次日达或隔日达)运输到其目的地，并且不需要专业快递服务。
现应理解，本文所述的实施方式涉及温度维持系统和方法，其允许在运输细胞培养物期间实现细胞培养物的温度维持和减震保护。温度维持系统包括孔板、细胞培养物、培养基、绝热储器和温度维持元件。所述温度维持系统可以包括放热元件。所述孔板包括多个孔。细胞培养物被布置在所述孔板的多个孔的每个孔内并在其中培育。在所述孔板的多个孔的每个孔内还布置有培养基，其中，培养基包封细胞培养物并且用于移除孔内的任何空气囊。孔板被布置在绝热储器内。温度维持元件也被布置在绝热储器内。放热元件也被布置在绝热储器内。绝热储器内的布置允许将绝热储器的内部温度保持处于或高于细胞培养物的活力温度。
本领域的技术人员显而易见的是，可以在不偏离要求专利权的主题的精神和范围的情况下，对本文所述的实施方式进行各种修改和变动。因此，本说明书旨在覆盖本文所述的各个实施方式的修改和变动，只要这些修改和变动在所附权利要求书及其等同内容的范围之内。

Claims (40)

1.一种试剂盒，其包括：
包括多个孔的孔板；
被布置在所述孔板的多个孔的每个孔内的细胞培养物；
被布置在所述孔板的多个孔的每个孔内的培养基，其中，培养基包封细胞培养物；
绝热储器，其中，孔板被布置在绝热储器内；和
被布置在绝热储器内的温度维持元件。
2.如权利要求1所述的试剂盒，其还包括固定到孔板的密封构件，其中，所述密封构件流体密封孔板的所述多个孔中的每个孔。
3.如权利要求2所述的试剂盒，其中，密封构件粘附性地固定于孔板。
4.如权利要求2所述的试剂盒，其还包括布置在孔板上的衬垫，其中，所述密封构件被设置在衬垫与孔板之间。
5.如权利要求4所述的试剂盒，其还包括布置在孔板上的盖子，其中，所述衬垫设被设置在密封构件与盖子之间。
6.如权利要求5所述的试剂盒，其还包括：
无菌容器，其中，孔板被布置在无菌容器内；和
减震容器，其中，无菌容器和孔板被布置在减震容器内，并且减震容器被布置在绝热储器内。
7.如权利要求6所述的试剂盒，其还包括收集容器，其中，多个孔板被布置在收集容器内，并且收集容器被布置在绝热储器内。
8.如权利要求1所述的试剂盒，其中，所述温度维持元件包括多个凝胶包，在被布置在绝热储器内之前，所述多个凝胶包被加热到配送前的温度。
9.如权利要求8所述的试剂盒，其中，配送前的温度在35℃–40℃的范围内。
10.如权利要求1所述的试剂盒，其还包括布置在绝热储器内的放热元件。
11.如权利要求10所述的试剂盒，其中，放热元件包括多个孵育包、多个加热包或其组合。
12.如权利要求11所述的试剂盒，其中，孵育包包括相变材料孵育包。
13.如权利要求11所述的试剂盒，其中，加热包包括氧活化的加热包。
14.一种维持细胞培养物的温度的方法，所述方法包括：
在孔板的多个孔的每个孔内布置细胞培养物；
在孔板的多个孔的每个孔内布置培养基，其中，培养基包封所述孔内的细胞培养物；
在绝热储器内布置温度维持元件；以及
将孔板布置在绝热储器内。
15.如权利要求14所述的方法，其还包括：
用密封构件密封孔板，其中，密封构件流体密封孔板的多个孔中的每个孔；
在孔板上布置衬垫，其中，所述密封构件被设置在衬垫与孔板之间；以及
在孔板上固定盖子，其中，衬垫被设置在密封构件与盖子之间。
16.如权利要求15所述的方法，其还包括：
将孔板密封在无菌容器内；以及
将孔板和无菌容器密封在减震容器内，其中，减震容器被布置在绝热储器内。
17.如权利要求16所述的方法，其还包括：
在绝热储器内布置温度记录器；
在绝热储器内的温度维持元件上布置减震材料；
密封绝热储器；以及
将绝热储器布置在配送容器内。
18.如权利要求14所述的方法，其还包括：在孔板的所述多个孔的每个孔内布置培养基之前，使培养基升温。
19.如权利要求15所述的方法，其还包括：在密封构件上布置衬垫之前，对衬垫进行灭菌。
20.如权利要求16所述的方法，其还包括：在将孔板布置在绝热储器内之前，使孔板、无菌容器和减震容器升温。
21.如权利要求16所述的方法，其还包括：在将孔板布置在绝热储器内之前，在收集容器内布置多个孔板。
22.如权利要求14所述的方法，其中，细胞培养物是肝脏球体。
23.如权利要求14所述的方法，其中，绝热储器是绝热箱，并且温度维持元件包括多个凝胶包，在被布置在绝热储器内之前，所述多个凝胶包被加热到配送前的温度。
24.如权利要求23所述的方法，其中，配送前的温度在35℃–40℃的范围内。
25.一种在运输期间维持细胞培养物的完整性的方法，所述方法包括：
将细胞培养物布置在孔板的多个孔的每个孔内；
在孔板的多个孔的每个孔内布置培养基，其中，培养基包封所述孔内的细胞培养物；
将孔板密封在无菌容器内；
将孔板和无菌容器密封在减震容器内，其中，减震容器被布置在绝热储器内；
在绝热储器内布置温度维持元件；以及
将孔板布置在绝热储器内。
26.如权利要求25所述的方法，其还包括：在绝热储器内布置放热元件，所述放热元件设置在温度维持元件与孔板之间。
27.一种维持细胞培养物的温度的方法，所述方法包括：
将细胞培养物布置在孔板的多个孔的每个孔内；
在孔板的多个孔的每个孔内布置培养基，其中，培养基包封所述孔内的细胞培养物；
在绝热储器内布置温度维持元件；
在绝热储器内布置放热元件；以及
将孔板布置在绝热储器内。
28.如权利要求27所述的方法，其还包括：
用密封构件密封孔板，其中，密封构件流体密封孔板的多个孔中的每个孔；
在孔板上布置衬垫，其中，所述密封构件被设置在衬垫与孔板之间；以及
在孔板上固定盖子，其中，衬垫被设置在密封构件与盖子之间。
29.如权利要求27所述的方法，其还包括：在密封构件上布置衬垫之前，对衬垫进行灭菌。
30.如权利要求28所述的方法，其还包括：
将孔板密封在无菌容器内；以及
将孔板和无菌容器密封在减震容器内。
31.如权利要求30所述的方法，其还包括：
将多个包含无菌容器和孔板的减震容器布置在收集容器内；以及
在收集容器内布置温度记录器。
32.如权利要求31所述的方法，其中，放热元件被设置在温度维持元件与收集容器之间，并且其中，温度维持元件被设置在放热元件与绝热储器之间。
33.如权利要求32所述的方法，其还包括：
在绝热储器内的温度维持元件上布置减震材料；
密封绝热储器；以及
将绝热储器布置在配送容器内。
34.如权利要求31所述的方法，其还包括：在将减震容器布置在收集容器内之前，使孔板、无菌容器和减震容器升温。
35.如权利要求27所述的方法，其还包括：在孔板的所述多个孔的每个孔内布置培养基之前，使培养基升温。
36.如权利要求27所述的方法，其中，放热元件包括多个孵育包、多个加热包或其组合。
37.如权利要求36所述的方法，其中，在被布置到绝热储器内之前，使孵育包升温，使热包活化，或者既使孵育包升温，又使热包活化。
38.如权利要求27所述的方法，其中，所述温度维持元件包括多个凝胶包，在被布置在绝热储器内之前，所述多个凝胶包被加热到配送前的温度。
39.如权利要求38所述的方法，其中，配送前的温度在35℃–40℃的范围内。
40.如权利要求27所述的方法，其中，细胞培养物是肝脏球体。
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