CN114585748A - 用于检测黏膜碳水化合物和相关病症的筛选方法、装置和试剂盒 - Google Patents
用于检测黏膜碳水化合物和相关病症的筛选方法、装置和试剂盒 Download PDFInfo
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Abstract
本公开内容涉及用于黏膜碳水化合物和相关病症(包括癌性和癌前病症)的筛选测试方法、装置和试剂盒。具体地,该方法使用半乳糖氧化酶试剂和席夫试剂测试黏液或体液中的异常碳水化合物。该筛选测试方法、装置和试剂盒提供了提高的准确性,并使处理过程最小化。本公开内容还涉及该装置或试剂盒在医疗设施中用于对癌性和癌前病症进行初步评价的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年8月29日提交的美国临时申请No.62/893,484和2020年7月23日提交的美国非临时专利申请No.16/937,051的优先权和权益,其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开内容一般地涉及用于检测黏膜碳水化合物和相关病症(包括但不限于癌性和癌前病症)的筛选测试方法、装置和试剂盒。具体地,该方法使用酶半乳糖氧化酶和席夫试剂(Schiff′s Reagent)测试黏液或体液中的异常碳水化合物。本公开内容还涉及该装置或试剂盒在健康护理设施中用于对异常碳水化合物和相关病症进行初步评价的用途。
背景技术
早期检测和预防仍然是通过筛选来对抗多种癌症的最佳策略。理想的筛选测试应符合某些标准,即高灵敏度、特异性和阳性预测值;成本效益、非侵入性、易于被大众接受等。遗憾的是,由于现有筛选测定,即用于结直肠癌的粪便潜血测试(fecal occult bloodtest,FOBT)的不灵敏性和非特异性、分别用于乳腺癌和肺癌的乳房X射线和胸部X射线的高成本和辐射风险等,这项努力受到了阻碍。此外,如果在癌已经形成时检测到疾病,则为时已晚;处于癌前阶段的检测是更为重要的。因此,特异性标志物的鉴定以及易于实施、有成本效益且准确的用于检测癌和初癌(precancer)的方法对于有效对抗这一祸害至关重要。
黏蛋白是高分子量和高度糖基化的糖蛋白。其由正常和恶性组织的上皮细胞产生,作为分泌的或膜结合的分子。癌症的发生和进展几乎总是伴随着黏蛋白生化特性的变化,包括黏蛋白核心肽的异常糖基化和黏蛋白基因表达的改变二者。
在美国专利No.4,857,457和在Shamsuddin et al.,Human Pathology,19:7-10,1988中,报道了用于结直肠癌的筛选测试,其可以使用直肠黏液来检测大肠癌。黏液通过润湿纤维素膜过滤器与酶半乳糖氧化酶反应,该过滤器先前已用酶的磷酸盐缓冲溶液浸渍然后冻干;并且然后使润湿的纤维素膜过滤器与带有黏液样品的Metricel膜过滤器接触1至2小时。然后将带有黏液的膜过滤器用蒸馏水洗涤1分钟,与碱性品红(basic fuchsin)反应15分钟,在自来水中洗涤10分钟,然后风干。
在美国专利No.5,348,860中,其公开了以常规方式包装在纸板箱中测试试剂盒,其包含:(a)带盖的小瓶,其包含一定量的根据下文制备方法制备的储存稳定的碱性品红,足以饱和两次;(b)膜过滤器(Metricel膜过滤器0.46μm,Gelman Sciences,Inc.,AnnArbor,Michigan)的条。在试剂盒中还存在(c)一定量的储存稳定形式的半乳糖氧化酶,其存在于试剂盒中的密封带盖瓶中,以足以氧化样品中的标志物碳水化合物的量浸渍在膜过滤器的条中。还提供了(d)高碘酸和(e)用于比较测试结果及其解释的比色图。
然而,该测试试剂盒包括多种液体组分,并且该测试方法需要多个步骤,其将通过采样或程序错误产生假阴性。
因此,需要改进筛选测试方法并开发用于癌性和癌前病症的筛选测试装置或试剂盒。
发明内容
本公开内容涉及用于癌性和癌前病症的筛选测试方法、装置和试剂盒。具体地,该方法使用半乳糖氧化酶试剂和席夫试剂测试黏液或体液中的异常碳水化合物。筛选测试方法、装置和试剂盒提供了提高的准确性,并使处理过程最小化。本公开内容还涉及该装置或试剂盒在健康护理设施中用于对癌性和癌前病症进行初步评价的用途。
在一个方面,用于癌性和癌前病症和病变的筛选方法包括以下步骤:将黏液或体液施加至具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜,通过与半乳糖氧化酶反应来使包含标志物碳水化合物的黏液或体液中的标志物碳水化合物氧化,以及使与测试条或膜相邻的具有席夫试剂溶液的容器活化以接触测试条或膜,并且其中席夫试剂溶液最初不与测试条或膜接触。
在一些实施方案中,用于癌性和癌前病症和病变的筛选方法包括选自以下的一个或更多个另外的步骤:在将黏液或体液施加至测试条或膜之前将水施加到测试条或膜上,在使具有席夫试剂溶液的容器活化之前通过洗涤来去除黏液或体液,在使席夫试剂溶液接触测试条或膜之后,用自来水洗涤测试条或膜,干燥测试条或膜,和/或评价测试条或膜的颜色。
在另一个方面,用于癌性和癌前病症和病变的装置包含具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜和具有席夫试剂溶液的容器,其中席夫试剂溶液最初不与测试条或膜接触并且可在标志物碳水化合物经半乳糖氧化酶氧化之后被活化以接触测试条或膜。活化碳水化合物席夫试剂溶液(在标志物碳水化合物经半乳糖氧化酶氧化之后,以与测试条或膜接触)的机制是不受限制的。在一个方面,该机制可以是扭转阀、可破坏屏障等,其中在打开扭转阀或破坏屏障之后,席夫试剂溶液接触测试条或膜。
在另一个方面,本公开内容提供了用于癌性和癌前病症的测试试剂盒,其包含具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜和具有席夫试剂溶液的容器。在一个方面,具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜还包含干培养基,其中一旦将水添加到测试条或膜上,干培养基可使半乳糖氧化酶活化。在另一个方面,测试条或膜中预包埋的半乳糖氧化酶是微囊化的。
在另一个方面,本公开内容还涉及所公开的装置或试剂盒用于筛选癌性或癌前病症的用途。
附图说明
图1描绘了本发明的试剂盒和方法中涉及的反应原理。在图中,标志物Gal-GalNAc与半乳糖氧化酶(galactose oxidase,GO)反应,在C-6位处产生两个邻苯乙醛,其然后与碱性品红结合以赋予洋红色(magenta color)。
图2描绘了要求保护的本发明方法的一个实施方案,其中样品在载片上反应以确定癌性或癌前病症。在来自没有任何癌或初癌的对象的样品中,测试组是无色的,而通常洋红(粉红到紫)色指示对癌性和癌前病症和病变具有特异性的标志物二糖。
具体实施方式
以下是提供以帮助本领域技术人员实践本公开内容的详细描述。本领域普通技术人员可以在不脱离本公开内容的精神或范围的情况下对本文中描述的实施方案进行修改和变化。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、附图和其他参考文献均通过引用整体明确并入本文。
除非另外定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。说明书中使用的术语仅用于描述具体实施方案并且不旨在限制本公开内容。
在提供值的范围的情况下,应当理解在该范围的上限和下限之间的每个中间值,直至下限单位的十分之一(除非上下文另有明确规定(例如在包含多个碳原子的基团的情况下,在这样的情况下,提供了落入该范围内的每个碳原子数))、以及该规定范围内的任何其他规定值或中间值都包含在本公开内容内。这些较小范围的上限和下限可独立地包含在较小范围内,也涵盖在本公开内容内,受所规定范围中的任何明确排除的限制。当所规定范围包含一个或两个限制时,排除那些被包含的限制之一或二者的范围也包含在本公开内容中。
本文中详细描述和权利要求书内的所有数值均是通过“约”或“大约”进行修饰的指示值,并考虑了本领域普通技术人员将预期的实验误差和变化。
以下术语用于描述本公开内容。除非另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。说明书中使用的术语仅用于描述具体实施方案并且不旨在限制本公开内容。
除非上下文另有明确说明,否则如本文中和所附权利要求书中所使用的没有数量词修饰的名词在本文中用于指代一个/种或多于一个/种(即,至少一个/种)的冠词的语法对象。例如,“要素”是意指一个要素或多于一个要素。
本文中在说明书和权利要求书中使用的短语“和/或”应当理解为意指如此结合的要素(即在一些情况下结合存在而在其他情况下不结合存在的要素)中的“任一者或两者”。用“和/或”列出的多个要素应以相同方式解释,即如此结合的要素的“一者或更多者”。除了由“和/或”子句具体地所指明的要素之外,其他要素任选地存在,不管与具体地所指明的那些要素相关或不相关。因此,作为一个非限制性实例,当与开放式语言例如“包含”结合使用时,提及“A和/或B”可以在一个实施方案中仅指A(任选地包括除B之外的要素);在另一个实施方案中仅指B(任选地包括除A之外的要素);在又一个实施方案中指A和B二者(任选地包括其他要素);等。
如本文中在说明书和权利要求书中使用的“或”应理解为与如上定义的“和/或”具有相同的含义。例如,当分隔列表中的项目时,“或”或者“和/或”应被解释为是包括性的,即包括多种要素或要素列表中的至少一种,但也包括多于一种,以及任选地另外未列出的项目。只有明确指出相反的术语,例如“......中仅一个”或“......中恰好一个”,或者当在权利要求书中使用时“由......组成”,将指包含多种要素或要素列表中的恰好一种要素。一般而言,本文中使用的术语“或”当前面有排他性术语,例如“任一”、“......中之一”、“......中仅一个”或“......中恰好一个”时仅应解释为表示排他性的替代方案(即,“一个或另一个,但不是二者”)。
在权利要求书中以及说明书中,所有的过渡性短语如“包含”、“包括”、“携有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“构成”等都应理解为开放式的,即,意指包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册(United States Patent Office Manual of PatentExamining Procedures)第2111.03节中所述,仅过渡性短语“由......组成”和“基本上由......组成”应分别为封闭式或半封闭式的过渡性短语。
如本文中在说明书和权利要求书中使用的,关于一个或更多个要素的列表,短语“至少一个”应理解为意指从要素列表中的任一个或更多个要素中选择的至少一个要素,但不一定包括要素列表中具体列出的每个要素中的至少一个,并且也不排除要素列表中的任何要素组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素的列表中具体标识的要素之外,还可以任选地存在要素,无论其与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此,作为非限制性实例,“A和B中的至少一个”(或等同地,“A或B中的至少一个”,或等同地,“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以指存在至少一个A,任选地包括多于一个A,但不存在B(并且任选地包括除B之外的要素);在另一个实施方案中可以指存在至少一个B,任选地包括多于一个B,但不存在A(并且任选地包括除A之外的要素);在又一个实施方案中可以指存在至少一个A,任选地包括多于一个A,以及存在至少一个B,任选地包括多于一个B(并且任选地包括其他要素);等等。
如本文中在说明书和权利要求书中使用的,短语“标志物碳水化合物”或“标志物糖类”应理解为意指可通过使用本文中描述的方法提供或癌性和癌前信息的碳水化合物。标志物碳水化合物包括但不限于β-D-Gal-(1->3)-D-GalNAc.Fuc-α-1->2-Galβ-(1->4)-Fuc-α-1->3-GlcNAc,Fuc-α-1>2-Galβ-(1->4)-Fuc-α-1->3-GlcNAc-β-(1->3)-Gal-β-(1->4)-GlcNAc或Fuc-α-1->2-Gal-β-(1->4)-Fucα-1->3-GlcNAc-β-(1->3)-Gal-β-(1->4)-Fuc-α-1->3-GlcNAc。
如本文中在说明书和权利要求书中使用的,短语“黏液”或“体液”应是可互换的。短语“黏液”或“体液”应广义地解释为来自人体的包含标志物碳水化合物的任何流体或黏液。
如本文中在说明书和权利要求书中使用的,短语“包埋的”、“浸渍的”和“预包埋的”应是可互换的。在某些实施方案中,本发明的试剂可以通过将试剂结合或固定在膜或测试条的表面上或者通过将试剂加载到多孔膜的孔中,经由包衣直接包埋到膜或测试条中。在又一些实施方案中,本发明的试剂被包封在胶囊或微囊中并且随后包埋、包被或浸渍到试剂或测试条中。
在本公开内容中使用的用于在针对癌性和癌前病症进行测试的个体的黏液或体液中检测标志物碳水化合物的存在的背景和理论在美国专利No.4,857,457、5,162,202和5,348,860中以及在Usefulness of Galactose Oxidase-Schiff Test in Rectal Mucusfor Screening of Colorectal Malignancy ANTICANCER RESEARCH 21:1247-1256(2001)中进行了公开。所有这些参考文献均并入本文。在本发明的方法和试剂盒中使用的反应如图1中所示。
本发明是对如前所述的测定关于以下的改进:使由于取样或程序错误而导致的假阳性最小化以及为了方便。
本公开内容提供了用于检测多种癌症(例如直肠、结肠、血液、淋巴结、胃、肾、胆囊、前列腺、睾丸、乳房、宫颈和卵巢的)的可靠筛选方法、装置和/或试剂盒。在癌前病症中,即其中个体具有高风险症状(即处于“对随后的癌症高度易感”类别中)的那些。
详细地,黏液或体液样品中的标志物碳水化合物或糖类通过用半乳糖氧化酶或相当的氧化剂(其仅将糖蛋白中存在的糖类中的半乳糖部分的伯羟基氧化成醛基)选择性氧化黏液或体液样品中的糖蛋白来检测。然后可以用席夫试剂,例如形成洋红色的碱性品红使所得醛基显现。
半乳糖部分标志物碳水化合物或糖类在室温下被半乳糖氧化酶例如在少于约15分钟(例如约5至10分钟)内快速(并且在升高的温度直至酶的失活温度下甚至更快)地选择性地氧化成醛糖部分。可使用当使用这样的酶时本领域公知的酶与底物和适合于活化该酶的载剂的比率。
然后在进行或不进行首先去除或灭活半乳糖氧化酶的情况下,用使由此产生的醛糖部分显现或允许其显现的试剂(例如,品红、蔷薇苯胺、洋红或其他席夫碱脱色染料)对氧化的样品进行处理。
本发明的目的、特征和优点是在其一个方面通过提供快速、可靠的关于假阴性和商业上可行的方法以用于在人中检测癌前或癌性病症的存在而获得。本发明使用这样的测试方法,其包括获得黏液或体液样品,测定样品以检测在其中以下标志物碳水化合物中的至少一种的存在:β-D-Gal-(1->3)-D-GalNAc.Fuc-α-1->2-Galβ-(1->4)-Fuc-α-1->3-GlcNAc,Fuc-α-1>2-Galβ-(1->4)-Fuc-α-1->3-GlcNAc-β-(1->3)-Gal-β-(1->4)-GlcNAc或Fuc-α-1->2-Gal-β-(1->4)-Fucα-1->3-GlcNAc-β-(1->3)-Gal-β-(1->4)-Fuc-α-1->3-GlcNAc;以及,任选地,基于在黏液或体液中检测到的标志物碳水化合物的量来诊断初癌或癌的存在和程度。
储存稳定的席夫试剂溶液
将1.0gm碱性品红溶解在200.0mL热蒸馏水中并达到沸点。冷却至50℃,添加20.0mL的1N HCl并进一步冷却,并添加1.0gm焦亚硫酸钠。在黑暗中冷藏,直到溶液变成稻草色(约48小时)。然后添加5gm活性炭,充分搅拌并通过过滤去除炭。澄清的滤液是席夫试剂,其可稳定储存很多个月,例如至少一年。此外,由此产生的洋红色比用常规制备的席夫试剂获得的洋红色更强烈。
半乳糖氧化酶测试条
本公开内容提供了具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜。不需要单独的半乳糖氧化酶溶液。测试条或膜中的半乳糖氧化酶可以被包封,其可以通过湿气或与水接触来活化。测试条或膜中半乳糖氧化酶的量不受限制,条件是该量足以氧化样品中的标志物碳水化合物。
在一个方面,本公开内容的测试条或膜可以设计成具有不同量的流体摄入以适应不同黏液或体液中不同量的标志物碳水化合物。例如,用于测试直肠黏液的条或膜可不同于用于在流体摄入方面测试乳房分泌物的条或膜。在另一个方面,测试条或膜中半乳糖氧化酶的量也可以基于不同黏液或体液中标志物碳水化合物的浓度而改变。在另一个方面,测试条或膜还包含干培养基,并且一旦将水添加到测试条或膜上,干培养基可使半乳糖氧化酶活化。
半乳糖氧化酶测试条装置
本公开内容提供了具有以下的装置:具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜和具有席夫试剂溶液的容器,其中席夫试剂溶液最初不与测试条或膜接触并且可在标志物碳水化合物经半乳糖氧化酶氧化之后被活化以接触测试条或膜。
活化席夫试剂溶液(在标志物碳水化合物经半乳糖氧化酶氧化之后,以接触测试条或膜)的机制是不受限制的。在一个方面,该机制可以是扭转阀、可破坏屏障等,其中在打开扭转阀或破坏屏障之后,席夫试剂溶液接触测试条或膜。在另一个方面,活化席夫试剂溶液的机制是手动将席夫试剂溶液转移到测试条或膜上。在一个方面,本发明的装置在单个单元中包括所有组分以使采样或程序错误最小化。
在一个方面,具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜还包含干培养基,其中一旦将水添加到测试条或膜上,干培养基可使半乳糖氧化酶活化。在另一个方面,测试条或膜中预包埋的半乳糖氧化酶是微囊化的。在另一方面,测试条或膜中的预包埋的半乳糖氧化酶可以通过在测试条或膜上添加数滴水或者通过在测试条或膜上添加黏液或体液来活化。
在一个方面,本公开内容涉及该装置用于筛选癌性或癌前病症的用途。癌性或癌前病症的类型是不受限制的,假定标志物碳水化合物存在于癌性或癌前病症(例如直肠、结肠、血液、淋巴结、胃、肾、胆囊、前列腺、睾丸、乳房、宫颈和卵巢的)的黏液或体液中。
在某些实施方案中,具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜还包含预包埋的席夫试剂。在这样的一些实施方案中,预包埋的半乳糖氧化酶在预包埋的席夫试剂活化之前被活化,以使得样品与半乳糖氧化酶的反应在与席夫试剂的反应之前发生。
包埋和包封
如上所讨论的,在某些实施方案中,半乳糖氧化酶被预包埋到测试条或膜中。在一些实施方案中,半乳糖氧化酶被包埋在膜或测试条中、吸收在其中、包被在其上或直接浸渍在其中。在一些具体实施方案中,半乳糖氧化酶在被包埋、吸收、包被或浸渍在膜或测试条中之前被包封。
在其中半乳糖氧化酶被包封或微囊化的一些实施方案中,包封材料可以用一种或更多种聚合物制成以提供试剂的控制、持续或立即释放。
在某些实施方案中,包封材料可以按照Caruso(Phys.Chem.Chem.Phys.,2011,13,4782);Sukhishvili(Chem.Mater.,2006,18(2),328);US20150164805;EP2213280或Schwendeman(J Control Release.2014;196:60)的方法制备。用于制备包封材料的材料包括(但不限于):乳化剂、具有不同熔点的材料、具有不同亲水/亲油平衡(hydrophilic/lipophilic balance,HLB)的材料、磷脂、脂肪酸、植物甾醇、脱水山梨醇酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、硬脂酸盐/酯、虫胶、纤维素衍生物、麦芽糖糊精、淀粉、树胶、纤维素、聚吡咯、聚碳酸酯、十六烷基三甲基卤化铵、硅烷、二嵌段共聚物、三嵌段共聚物(例如聚(环氧乙烷)-嵌段聚(环氧丙烷)-嵌段-聚(环氧乙烷),命名为P123(PEO20PPO70PEO20)和F127(PEO106PPO70-PEO106))、藻酸盐/酯、壳聚糖、黄原胶、多糖、多糖水凝胶、聚赖氨酸、聚丙烯酸、琼脂糖、PEG、聚(甲基丙烯酸羟乙酯-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)、聚(烯丙胺盐酸盐)、聚(苯乙烯磺酸钠盐)、聚-(二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(乙烯亚胺)、N-羟基琥珀酰亚胺-PEG、马来酰亚胺-PEG-共轭磷脂、石蜡、环糊精、羧甲基化多糖、聚己内酯、腐殖质、Span 60、胆固醇、N-三甲基壳聚糖氯化物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-正丙基丙烯酰胺)、羧甲基纤维素、塑料、金、分子量截止过滤器、混合有机/无机材料、金属氧化物、塑料、二氧化硅包括SBA-15和MCM-41、陶瓷、黏土、近晶黏土(smectic clay)和泡囊(niosome)。
在某些实施方案中,包封材料包含或随后被修饰以展示能够随后使用标准合成反应与膜或测试条反应的官能团。例如,在某些实施方案中,包封材料可包含氨基烷基官能团、酯官能团、酰胺官能团或氨基甲酸酯官能团,其可与膜或测试条上的活性基团反应以提供试剂的固定。在文献中有许多已知的标准偶联方法,包括但不限于March(AdvancedOrganic Chemistry,3rd Edition,Wiley,New York,1985);Odian(The Principles ofPolymerization,2nd Edition,Wiley,New York,1981)和Bioconjugate Techniques(Hermanson,G.T.,Bioconjugate Techniques;Academic Press:San Diego,1996。
其他包封方法包括但不限于在US20160075976A1或US6258870B1中公开的那些方法,其各自通过引用并入本文。
聚合材料
用于作为包封材料并入的合适的热塑性聚合物包括但不限于:聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)聚合物、聚马来酸酐、聚(甲基乙烯基)醚、聚(氨基酸)、甲壳质、壳聚糖,以及上述材料的共聚物、三元共聚物或者组合或混合物。
适合用于本发明的组合物和方法的生物可降解聚合物和低聚物的实例包括但不限于:聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(己内酯)、聚(苹果酸)、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚醚酯、聚氰基丙烯酸酯、聚膦嗪(polyphosphazine)、聚磷酸酯、聚酯酰胺、聚二烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、可降解聚氨酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、甲壳质、壳聚糖、氧化纤维素,以及任何上述材料的共聚物、三元共聚物、共混物、组合或混合物。
如本文中使用的“疏水的”是指基本上不溶于水的聚合物。如本文使用的“亲水的”是指可以是水溶性的聚合物或者是指具有吸收水的亲和性(但当与疏水组分共价连接作为共聚物时通常不是这样)的聚合物,并且其将水吸引到装置中。
适合于本文中使用的亲水性聚合物可以从本领域公知的多种商业、天然或合成来源获得。合适的亲水性聚合物包括但不限于:聚阴离子,其包括阴离子多糖例如藻酸盐、琼脂糖、肝素、聚丙烯酸盐、聚甲基丙烯酸盐、乙烯马来酸酐共聚物(半酯)、羧甲基直链淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基葡聚糖、羧甲基淀粉、羧甲基甲壳质/壳聚糖、羧基纤维素、2,3-二羧基纤维素、三羧基纤维素、羧基阿拉伯胶、羧基卡拉胶、羧基果胶、羧基黄蓍胶、羧基黄原胶、羧基瓜尔胶、羧基淀粉、戊聚糖多硫酸盐、凝乳、肌醇六硫酸盐、β-环糊精硫酸盐、透明质酸、6-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸葡聚糖、硫酸肝素、卡拉胶、聚半乳糖醛酸、聚磷酸盐、聚醛碳酸、聚-1-羟基-1-磺酸盐-丙烯-2、共聚苯乙烯马来酸、间质聚糖(mesoglycan)、磺丙基化聚乙烯醇、硫酸纤维素、硫酸鱼精蛋白、磷瓜尔胶、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚氨基酸、及其任何衍生物或组合。本领域技术人员将理解也在本发明范围内的其他亲水性聚合物。
适合于本文中使用的多种水溶性聚合物包括但不限于:聚(亚烷基二醇)、聚乙二醇(“PEG”)、丙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇(“PVOH”)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚烷基胺)、聚(环氧烷烃)、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇琥珀酸酯、甘油、环氧乙烷、环氧丙烷、泊洛沙姆(poloxamer)、烷氧基化共聚物、水溶性聚阴离子、及其任何衍生物或组合。另外,水溶性聚合物可具有任何合适的分子量,并且可以是支链或非支链的。
根据期望的包封材料柔软度和柔性、试剂释放的速率和程度、降解速率等,可以改变聚合物的量和类型以产生所期望的结果。
包封壳和浸渍层
在某些实施方案中,聚合物形成可以在某些条件下和随时间呈现多孔的包封壳,从而控制释放。孔可以通过聚合物壳的溶胀或通过壳的溶解或降解而形成。
每个包封壳/球体中聚合物的质量、体积和厚度也可以变化以调节并入试剂的释放速率。
如本文中使用的术语壳/球体的使用是不限于包封材料的形状。尽管材料的形状通常为球形,但可以制备和利用锥形壳、管状壳、椭圆形壳、圆柱形棒等。在某些实施方案中,材料可以是无定形或不规则形状的。在某些另外的实施方案中,包封材料可以包被或结合至支架材料或色谱材料的表面。在这样的一些实施方案中,包封材料可采用其所结合的材料的形状。在其中色谱材料或支架材料是多孔的某些实施方案中,包封可以或可以不穿透下面材料的孔。
在某些另外的实施方案中,聚合物可以用试剂浸渍并包被到膜或测试条的表面上。在这样的一些实施方案中,试剂与聚合物共混或混合,使得试剂包埋、包封或浸渍到聚合物基质中。在这样的一些实施方案中,包封材料不形成离散的包封壳,而是,包含试剂的包封材料可以是作为层包被到膜或测试条上,并且任选地与其共价或离子键合。
在某些实施方案中,包封材料可以是蜡、水凝胶、硅橡胶或海藻糖玻璃。水凝胶、硅橡胶和海藻糖玻璃的使用特别适合于将试剂浸渍到聚合物材料中,但是在这样的一些实施方案中可以使用任何合适的聚合物。
在又一些实施方案中,试剂可以加载到多孔膜或测试条材料的孔中。在这样的一些实施方案中,一旦将试剂加载到多孔材料的孔中,多孔材料就可以用一种或更多种如本文中所述的聚合物包封材料包被。
诱导释放
包封的半乳糖氧化酶试剂可通过本领域普通技术人员可能已知的任何数量的方式从包封材料中释放。在本发明的某些实施方案中,可以通过使包封材料与成孔剂接触来诱导这样的释放。在本发明的另一些实施方案中,可以通过物理变化或化学变化来诱导释放。例如但不限于,可以通过改变温度、pH、离子电荷、反荷离子电荷或反荷离子原子来诱导释放。类似地,可以通过使包封材料与溶剂,包括但不限于有机溶剂、水性溶剂、脂肪族溶剂、芳香族溶剂、含氧溶剂(oxygenated solvent)或卤化溶剂或水接触来诱导释放。
一般而言,试剂的释放速率将由技术人员基于所使用的膜或测试条来确定。在某些实施方案中,所期望的释放速率是即时的,而在另一些实施方案中,控制释放速率以使得试剂在一段时间内释放。在某些实施方案中,试剂在测试/工作流程的过程中被释放,使得到约100%的样品已被引入时释放约100%的试剂。在另一些实施方案中,试剂在测试/工作流程的过程中被释放,使得到约90%的样品已被引入时、到约80%的样品已被引入时、到约75%的样品已被引入时、到约50%的样品已被引入时、或者到约25%的样品已被引入时释放约100%的试剂。
成孔剂
可以使用其他添加剂以有利于进一步控制用于特定测试/工作流程方案的试剂的期望释放速率。例如,如果热塑性聚合物液体组合物太不透水,则可以添加成孔剂以在基质中产生另外的孔。任何相容的水溶性材料都可以用作成孔剂。这些试剂可以溶解在液体组合物中或仅仅分散在其中。其能够溶解、扩散或分散出凝结聚合物基质和形成的聚合物系统二者,因此在基质和系统中产生孔和微孔通道。组合物中成孔剂的量(和这样的成孔剂的分散颗粒的尺寸,如果合适的话)将直接影响聚合物系统中孔的尺寸和数量。
其他因素也可以影响聚合物系统中形成的孔的尺寸和/或直径。例如,有机溶剂的量和聚合物系统的固化速率都会影响聚合物系统的孔隙率。虽然根据本发明可以产生没有分解的核和皮的一般微孔基质,但通常,在没有另外的成孔剂的情况下,由液体组合物形成的聚合物系统由表面皮和内核构成。当与内核相比时,表面皮的多孔性通常较小,并且甚至相对无孔。内核可包含直径为约10至1000um的孔。用另外的成孔剂,核和皮的孔径变得基本均匀,使得其都具有10至1000um范围内的孔。
组合物中成孔剂相对于热塑性聚合物的浓度将根据所期望的成孔程度而变化。通常,该浓度范围为约0.01至1gm成孔剂/gm聚合物。如果试剂可溶于液体组合物中,则试剂在液体组合物中的混合或分布以及热塑性塑料凝固时的聚集将决定试剂从聚合物基质中溶出时产生的孔的尺寸。
成孔剂包括任何可药用有机或无机物质,其基本上可与水和体液混溶,并且将从正在形成和已形成的基质中消散到水性介质或体液中或与水不混溶的物质,其迅速降解为水溶性物质。成孔剂可溶于或不溶于本发明的聚合物液体组合物中。在本发明的液体组合物中,还优选的是成孔剂可混溶或分散在有机溶剂中以形成均匀混合物。合适的成孔剂包括,例如糖如蔗糖和右旋糖,盐例如氯化钠和碳酸钠,以及聚合物例如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。通过改变并入到聚合物系统中的成孔剂的分子量和百分比,可以在宽范围内改变孔的尺寸和程度。
可以将其他赋形剂材料添加至装置以改变孔隙率,例如材料如蔗糖、右旋糖、氯化钠、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、甘露醇、果糖、聚乙烯吡咯烷酮或其适当组合。另外,活性剂可用油(例如,芝麻油、玉米油、植物)或其与磷脂(例如,卵磷脂)或中链脂肪酸甘油三酯(例如,Miglyol 812)的混合物分散以提供油性混悬液。
测试方法
本公开内容提供了用于使用具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜和席夫试剂溶液快速检测对象中标志物碳水化合物的表达的方法。
本公开内容还提供了用于使用具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜和席夫试剂溶液快速测试人类癌性或癌前病症的方法。
在一个方面,该方法包括以下步骤:将黏液或体液施加至具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜,通过与半乳糖氧化酶反应来使包含标志物碳水化合物的黏液或体液中的标志物碳水化合物氧化,以及使与测试条或膜相邻的具有席夫试剂溶液的容器活化以接触测试条或膜,并且其中席夫试剂溶液最初不与测试条或膜接触。
在一些实施方案中,该方法包括选自以下的一个或更多个步骤:在将黏液或体液施加至测试条或膜之前将水施加到测试条或膜上,在使具有席夫试剂溶液的容器活化之前通过洗涤来去除黏液或体液,在使席夫试剂溶液接触测试条或膜之后用自来水洗涤测试条或膜,干燥测试条或膜,和/或评价测试条或膜的颜色。
在一个方面,通过与半乳糖氧化酶反应来使黏液或体液中的标志物碳水化合物氧化的时段没有特别限制。例如,氧化时段可以为3至30分钟、5至20分钟、7至15分钟或8至12分钟。在另一个方面,使席夫试剂溶液接触测试条或膜的时段没有特别限制。例如,接触时段可以为0.2至10分钟、0.5至5分钟、0.8至3分钟或1至2分钟。
在另一个方面,活化席夫试剂溶液(在标志物碳水化合物经半乳糖氧化酶氧化之后,以接触测试条或膜)的机制是不受限制的。在一个方面,该机制可以是扭转阀、可破坏屏障等,其中在打开扭转阀或破坏屏障之后,席夫试剂溶液接触测试条或膜。可破坏屏障的材料是不受限制的,并且可破坏屏障可以由塑料、玻璃或任何适合于液体容器的材料制成。
测试试剂盒
本公开内容提供了用于使用具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜和席夫试剂溶液快速检测对象中标志物碳水化合物的表达的筛选试剂盒。
本公开内容还提供了用于快速测试人类癌性或癌前病症的筛选试剂盒,其包含具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜和具有席夫试剂溶液的容器。
在一个方面,具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜还包含干培养基,其中一旦将水添加到测试条或膜上,干培养基可使半乳糖氧化酶活化。在另一个方面,测试条或膜中预包埋的半乳糖氧化酶是微囊化的。
在一个方面,本公开内容涉及测试试剂盒用于筛选癌性或癌前病症的用途。癌性或癌前病症的类型是不受限制的,假定标志物碳水化合物存在于癌性或癌前病症例如直肠、结肠、血液、淋巴结、胃、肾、胆囊、前列腺、睾丸、乳房、宫颈和卵巢的癌性或癌前病症的黏液或体液中。
实施例
实施例1-从对象中收集黏膜刮擦样品。将刮擦样品与蒸馏水或反渗透水混合并施加至具有预包埋的半乳糖氧化酶(浓度为100U/mL)的测试条上。使样品在测试条上保持10分钟,之后用另外的蒸馏水清洗测试条。在单独的容器中,席夫试剂在溶液中被活化,之后将溶液添加至测试条。使样品与席夫试剂保持接触1分钟,之后用水清洗测试条并在露天或烘箱中干燥。图2提供了测试样品处理的描述。颜色变化(从白色或无色到洋红)指示存在碳水化合物标志物。
在这样的公开内容与本公开内容不矛盾的范围内以及对于允许这样的并入的所有司法管辖区,本文中引用的其他文件通过引用完全并入。
当本文中列出数值下限和数值上限时,涵盖从任何下限到任何上限的范围。尽管已经具体描述了本公开内容的一些举例说明性实施方案,但是应当理解,在不背离本公开内容的精神和范围的情况下,多种其他修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的并且可以容易地进行。因此,所附权利要求书的范围并不旨在限于本文中所阐述的实例和描述,而是将权利要求书解释为涵盖存在于本公开内容中的可专利新颖性的所有特征,包括将由本公开内容所属领域的技术人员视为其等同物的所有特征。
以上已参考许多实施方案和具体实例描述了本公开内容。鉴于以上详细描述,本领域技术人员会想到许多变化。所有这些明显的变化都在所附权利要求书的全部预期范围内。
Claims (24)
1.用于快速测试人类黏膜碳水化合物的表达的筛选装置,其包含
具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜,和
具有席夫试剂溶液的容器,
其中所述席夫试剂溶液最初不与所述测试条或膜接触,并且所述席夫试剂溶液可在标志物碳水化合物经半乳糖氧化酶氧化之后被活化以接触所述测试条或膜。
2.用于快速测试人类癌性或癌前病症的筛选装置,其包含
具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜,和
具有席夫试剂溶液的容器,
其中所述席夫试剂溶液最初不与所述测试条或膜接触,并且所述席夫试剂溶液可在标志物碳水化合物经半乳糖氧化酶氧化之后被活化以接触所述测试条或膜。
3.根据权利要求1或2所述的筛选装置,其中所述半乳糖氧化酶是微囊化的。
4.根据权利要求1或2所述的筛选装置,所述测试条或膜还包含干培养基,其中一旦将水添加到所述测试条或膜上,所述干培养基可使所述半乳糖氧化酶活化。
5.根据权利要求1或2所述的筛选装置,其中所述席夫试剂溶液通过打开扭转阀或通过破坏席夫试剂溶液容器与所述测试条或膜之间的屏障而被活化。
6.根据权利要求1或2所述的筛选装置,其中所述席夫试剂溶液是储存稳定的席夫试剂溶液。
7.用于快速测试人类黏膜碳水化合物的表达的筛选方法,其包括:
将黏液或体液施加至具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜,
通过与半乳糖氧化酶反应来使所述黏液或体液中的标志物碳水化合物氧化,以及
使与所述测试条或膜相邻的具有席夫试剂溶液的容器活化以接触所述测试条或膜,
其中所述席夫试剂溶液最初不与所述测试条或膜接触。
8.用于快速测试人类癌性或癌前病症的筛选方法,其包括
将黏液或体液施加至具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜,
通过与半乳糖氧化酶反应来使所述黏液或体液中的标志物碳水化合物氧化,以及
使与所述测试条或膜相邻的具有席夫试剂溶液的容器活化以接触所述测试条或膜,
其中所述黏液或体液包含标志物碳水化合物;
所述席夫试剂溶液最初不与所述测试条或膜接触。
9.根据权利要求7或8所述的筛选方法,其还包括在将黏液或体液施加至所述测试条或膜之前将水施加到所述测试条或膜上。
10.根据权利要求7或8所述的筛选方法,其中所述半乳糖氧化酶是微囊化的。
11.根据权利要求7或8所述的筛选方法,其中所述测试条或膜还包含干培养基,并且一旦将水添加到所述测试条或膜上,所述干培养基可使所述半乳糖氧化酶活化。
12.根据权利要求11所述的筛选方法,其还包括在将黏液或体液施加至所述测试条或膜之前将水施加到所述测试条或膜上。
13.根据权利要求7或8所述的筛选方法,其中通过打开扭转阀或破坏席夫试剂溶液容器与所述测试条或膜之间的屏障来使与所述测试条或膜相邻的所述具有席夫试剂溶液的容器活化。
14.根据权利要求7或8所述的筛选方法,其中通过与半乳糖氧化酶反应5至20分钟的时间来使所述黏液或体液中的标志物碳水化合物氧化。
15.根据权利要求7或8所述的筛选方法,其还包括在使具有席夫试剂溶液的容器活化之前通过洗涤来去除所述黏液或体液。
16.根据权利要求7或8所述的筛选方法,其还包括使所述席夫试剂溶液与所述测试条或膜接触0.5至5分钟的时间。
17.根据权利要求16所述的筛选方法,其还包括在使所述席夫试剂溶液与所述测试条或膜接触0.5至5分钟的时间之后,用自来水洗涤所述测试条或膜,干燥所述测试条或膜,以及评价所述测试条或膜的颜色。
18.用于快速测试人类黏膜碳水化合物的表达的筛选试剂盒,其包含
具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜,和
具有席夫试剂溶液的容器。
19.用于快速测试人类癌性或癌前病症的筛选试剂盒,其包含
具有预包埋的半乳糖氧化酶的测试条或膜,和
具有席夫试剂溶液的容器。
20.根据权利要求18或19所述的筛选试剂盒,其中所述半乳糖氧化酶是微囊化的。
21.根据权利要求18或19所述的筛选试剂盒,所述测试条或膜还包含干培养基,其中一旦将水添加到所述测试条或膜上,所述干培养基可使所述半乳糖氧化酶活化。
22.根据权利要求2所述的筛选装置用于筛选癌性或癌前病症的用途。
23.根据权利要求22所述的筛选装置的用途,其中所述癌性或癌前病症是直肠、结肠、血液、淋巴结、胃、肾、胆囊、前列腺、睾丸、乳房、宫颈或卵巢的癌性或癌前病症。
24.根据权利要求19所述的筛选试剂盒用于筛选癌性或癌前病症的用途。
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