CN114573454B - 高纯epa乙酯的分离纯化方法 - Google Patents

高纯epa乙酯的分离纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种高纯EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：提供层析柱，将50～80％EPA‑EE的鱼油乙酯溶于溶剂中，上样层析柱，采用特定成分的第一洗脱液洗脱层析柱得第一洗脱液，再采用由特定种类配比的第二洗脱液洗脱层析柱得第二洗脱液，对所述第二洗脱液进行减压浓缩，得EPA‑EE含量在97％以上的医药级EPA乙酯成品。该分离纯化方法可以实现工业化操作，层析柱可再生回收利用，成本低，三废少。

Description

高纯EPA乙酯的分离纯化方法
技术领域
本发明涉及高纯EPA乙酯的分离纯化方法。
背景技术
粗鱼油中富含w-3多不饱和脂肪酸，是人体不能合成的必需脂肪酸，以二十碳五烯酸(EPA)、二十二六烯酸(DHA)含量为主。其中，EPA具有降低胆固醇和甘油三酯作用，促进体内饱和脂肪酸代谢，防止脂肪在血管壁的沉积，可广泛用于保健食品、药品、化妆品等领域。EPA在鱼油产品中以EPA乙酯(EPA-EE)形式存在。分离和提纯鱼油中的EPA-EE成为研究的热点，特别是医药级的高纯EPA-EE。
由于鱼油中EPA乙酯(EPA-EE)和DHA乙酯(DHA-EE)碳原子个数相近、沸点相近、化学性质相近，如尿素包合法、分子蒸馏法、金属盐冷冻法、超临界二氧化碳萃取法、硝酸银层析法等常规提纯分离方法或者这些方法的结合，均不能有效提纯EPA-EE至纯度97％以上，无法满足医药级EPA-EE对于纯度和杂质控制的需求。
另外，专利文献CN107586609、CN107162910、CN109438220、CN107586259、CN113480431、CN106117050、CN108164415等公开采用反向高效液相色谱作为核心分离手段的模拟移动床，再辅以动态熔融结晶、分子蒸馏、纳滤膜浓缩等技术实现EPA-EE97％以上。但是作为核心手段的反向高效液相色谱分离技术的固定相造价昂贵，重复使用次数少，分离时需使用大量的流动相且产量有限，导致成本过高，工业化生产难度大。
发明内容
基于此，有必要提供一种高纯EPA乙酯的分离纯化方法，首次利用正向色谱技术从鱼油乙酯中分离提取EPA-EE至97％含量以上，满足医药级纯度及杂质控制的需求。
本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种高纯EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：采用填料装填层析柱，所述填料选自氧化铝、硅胶中的至少一种；将50～80％EPA-EE的鱼油乙酯溶于溶剂A中，上样层析柱；采用由体积比(10～20):1的溶剂A和溶剂B制备的第一洗脱液洗脱层析柱，得第一洗脱液；再采用由体积比(3～10):1的溶剂A和溶剂B制备的第二洗脱液洗脱层析柱，得第二洗脱液；其中，所述溶剂A选自正己烷、环己烷、石油醚中的至少一种，所述溶剂B选自丙酮、丁酮中的至少一种；对所述第二洗脱液进行减压浓缩，得EPA-EE含量在97％以上的医药级EPA乙酯成品。
在其中一些实施例中，优选地，所述第一洗脱液中溶剂A和溶剂B的体积比为(13～18):1。更优选地，所述第一洗脱液中溶剂A和溶剂B的体积比为15:1。优选地，所述溶剂A选自正己烷、石油醚中的一种，所述溶剂B选丁酮。
在其中一些实施例中，所述减压浓缩的工艺参数为：于40～50℃、-0.09MPa条件下进行旋蒸脱除溶剂。
在其中一些实施例中，优选地，所述填料为粒径100～200目的粗孔填料。
在其中一些实施例中，优选地，所述的50～80％鱼油乙酯为经过尿素包合法、分子蒸馏、精馏塔精馏等技术手段处理所得的鱼油乙酯。
本发明还提供上述所述高纯EPA乙酯的分离纯化方法制备获得的医药级EPA乙酯成品。
本发明的有益效果是：
与现有技术相比，本发明首次通过筛选特定的正向层析分离工艺参数，能够从50～80％EPA-EE的鱼油乙酯样品分离纯化出EPA-EE含量97％以上的医药级成品。该分离纯化方法可以实现工业化操作，层析柱可再生回收利用，循环次数多，成本低，三废少。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，以使本领域的技术人员更加清楚地理解本发明。
以下各实施例，仅用于说明本发明，但不止用来限制本发明的范围。基于本发明中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下，所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。
在本发明实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品；在本发明实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
本发明原料中，50～80％EPA-EE的鱼油乙酯为经过尿素包合法、分子蒸馏、精馏塔精馏技术手段处理所得的鱼油乙酯，市售获得。
实施例1
本实施例提供EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：
S1，装填层析柱：采用100～200目粗孔填料硅胶装填层析柱。采用3倍柱体积正己烷压实填料。
S2，上样：将70％EPA-EE的鱼油乙酯(新华制药)10g与正己烷按1:1(m/m)溶解上样。
S3，洗脱：
上样完成后，先用3倍柱体积正己烷和丁酮(体积比15:1)洗脱层析柱得第一洗脱液。
再用3倍柱体积的正己烷和丁酮(体积比10:1)混合溶剂洗脱得第二洗脱液。层析柱用丁酮冲洗再生。
S4，减压浓缩：
将第二洗脱液减压浓缩得到EPA-EE含量为98.5％的浓缩液，第二洗脱液中EPA-EE的回收率为59.1％。整体鱼油乙酯回收率85.5％。
实施例2
本实施例提供EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：
S1，装填层析柱：采用100～200目粗孔填料硅胶装填层析柱。采用3倍柱体积正己烷压实填料。
S2，上样：将80％EPA-EE的鱼油乙酯(新华制药)10g与正己烷按1:1(m/m)溶解上样。
S3，洗脱：
上样完成后，先用3倍柱体积正己烷和丙酮(体积比15:1)洗脱层析柱得第一洗脱液。
再用3倍柱体积的正己烷和丙酮(体积比6:1)混合溶剂洗脱得第二洗脱液。层析柱用丙酮冲洗再生。
S4，减压浓缩：将第二洗脱液减压浓缩得到EPA-EE含量为97.3％的浓缩液，第二洗脱液中EPA-EE的回收率为63.1％。整体鱼油乙酯回收率90.6％。
实施例3
本实施例提供EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：
S1，装填层析柱：采用100～200目粗孔填料硅胶装填层析柱。采用3倍柱体积环己烷压实填料。
S2，上样及洗脱：
将70％EPA-EE的鱼油乙酯10g与环己烷按1:1(质量比)溶解上样。
上样完成后，先用3倍柱体积环己烷和丙酮(体积比15:1)洗脱层析柱得第一洗脱液。
再用3倍柱体积的环己烷和丙酮(体积比6:1)混合溶剂洗脱得第二洗脱液。层析柱用丙酮冲洗再生。
S3，减压浓缩：将第二洗脱液减压浓缩得到EPA-EE含量为97.6％的浓缩液，第二洗脱液中EPA-EE的回收率为64.1％。整体鱼油乙酯回收率91.4％。
实施例4
本实施例提供EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：
S1，装填层析柱：采用100～200目粗孔填料氧化铝装填层析柱。采用3倍柱体积正己烷压实填料。
S2，上样及洗脱：
将70％EPA-EE的鱼油乙酯(新华制药)10g与正己烷按1:1(质量比)溶解上样。
上样完成后，先用3倍柱体积正己烷和丙酮(体积比10:1)洗脱层析柱得第一洗脱液。
再用3倍柱体积的正己烷和丙酮(体积比6:1)混合溶剂洗脱得第二洗脱液。层析柱用丙酮冲洗再生。
S3，减压浓缩：将第二洗脱液减压浓缩得到EPA-EE含量为97.6％的浓缩液，第二洗脱液中EPA-EE的回收率为52.5％。整体鱼油乙酯回收率83.8％。
实施例5
本实施例提供EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：
S1，装填层析柱：采用100～200目粗孔填料氧化铝装填层析柱。采用3倍柱体积正己烷压实填料。
S2，上样：将70％EPA-EE的鱼油乙酯(新华制药)10g与正己烷按1:1(质量比)溶解上样。
S3，洗脱：
上样完成后，先用3倍柱体积正己烷和丙酮(体积比15:1)洗脱层析柱得第一洗脱液。
再用3倍柱体积的正己烷和丙酮(体积比3:1)混合溶剂洗脱得第二洗脱液。层析柱用丙酮冲洗再生。
S4，减压浓缩：将第二洗脱液减压浓缩得到EPA-EE含量为97.1％的浓缩液，第二洗脱液中EPA-EE的回收率为53.7％。整体鱼油乙酯回收率82.5％。
实施例6
本实施例提供EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：
S1，装填层析柱：采用100～200目粗孔填料硅胶装填层析柱。采用3倍柱体积石油醚压实填料。
S2，上样：将70％EPA-EE的鱼油乙酯(新华制药)10g与石油醚按1:1(质量比)溶解上样。
S3，洗脱：
上样完成后，先用3倍柱体积石油醚和丙酮(体积比15:1)洗脱层析柱得第一洗脱液。
再用3倍柱体积的石油醚和丙酮(体积比8:1)混合溶剂洗脱得第二洗脱液。层析柱用丙酮冲洗再生。
S4，减压浓缩：将第二洗脱液减压浓缩得到EPA-EE含量为97.8％的浓缩液，第二洗脱液中EPA-EE的回收率为60.3％。整体鱼油乙酯回收率89.9％。
实施例7
本实施例提供EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：
S1，装填层析柱：采用100～200目粗孔填料硅胶装填层析柱。采用3倍柱体积石油醚压实填料。
S2，上样：将70％EPA-EE的鱼油乙酯10g与石油醚按1:1(质量比)溶解上样。
S3，洗脱：
上样完成后，先用3倍柱体积石油醚和丁酮(体积比15:1)洗脱层析柱得第一洗脱液。
再用3倍柱体积的石油醚和丁酮(体积比10:1)混合溶剂洗脱得第二洗脱液。层析柱用丁酮冲洗再生。
S4，减压浓缩：将第二洗脱液减压浓缩得到EPA-EE含量为98.1％的浓缩液，第二洗脱液中EPA-EE的回收率为60.2％。整体鱼油乙酯回收率87.5％。
对比例1
本实施例提供EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：
S1，装填层析柱：采用100～200目粗孔填料活性炭装填层析柱。采用3倍柱体积正己烷压实填料。
S2，上样：将70％EPA-EE的鱼油乙酯10g与正己烷按1:1(质量比)溶解上样。
S3，洗脱：
上样完成后，先用3倍柱体积正己烷和丙酮(体积比10:1)洗脱层析柱得第一洗脱液。
再用3倍柱体积的正己烷和丙酮(体积比3:1)混合溶剂洗脱得第二洗脱液。层析柱用丙酮冲洗再生。
S4，减压浓缩：将第二洗脱液减压浓缩得到EPA-EE含量为85.1％的浓缩液，第二洗脱液中EPA-EE的回收率为36.4％。
对比例2
本对比例提供EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：
S1，装填层析柱：采用100～200目粗孔填料硅胶装填层析柱。
S2，上样：将60％EPA-EE的鱼油乙酯(新华制药)10g与环己烷按1:1(m/m)溶解上样。
S3，梯度洗脱：
上样完成后，先用3倍柱体积环己烷洗脱层析柱得第一洗脱液。
再用3倍柱体积的正己烷和丙酮(体积比20:1)混合溶剂洗脱得第二洗脱液。层析柱用乙酸乙酯冲洗再生。
S4，减压浓缩：将所述第二洗脱液减压浓缩得到EPA-EE含量为75.1％的浓缩液，EPA-EE的回收率为25.3％。
对比例3
本实施例提供EPA乙酯的分离纯化方法，包括如下步骤：
S1，装填层析柱：采用100～200目粗孔填料硅胶装填层析柱。采用3倍柱体积石油醚压实填料。
S2，上样：将80％EPA-EE的鱼油乙酯10g与石油醚按1:1(m/m)溶解上样。
S3，洗脱：
上样完成后，先用3倍柱体积石油醚和丙酮(体积比15:1)洗脱层析柱得第一洗脱液。
再用3倍柱体积的石油醚和丙酮(体积比2:1)混合溶剂洗脱得第二洗脱液。层析柱用丙酮冲洗再生。
S4，减压浓缩：将第二洗脱液减压浓缩得到EPA-EE含量为90.5％的浓缩液，第二洗脱液中EPA-EE的回收率为72.5％。
分别对实施例1至7以及对比例1至3的层析纯化方法进行相关参数的汇总统计，统计结果见下表：
另外，概括来讲，本发明高纯EPA乙酯的分离纯化方法中：(1)优选采用填料氧化铝、硅胶装填层析柱。(2)第一洗脱液优选由体积比(10～20):1的溶剂A和溶剂B混合而成，第二洗脱液由体积比(3～10):1的溶剂A和溶剂B混合而成；且溶剂A选自正己烷、环己烷、石油醚中的至少一种，溶剂B选自丙酮、丁酮中的至少一种，才能够整体上得EPA-EE含量在97％以上的医药级EPA乙酯成品。
在此有必要指出的是，以上实施例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和说明，并不是对本发明的技术方案的进一步的限制，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种高纯EPA乙酯的分离纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
采用填料装填层析柱，所述填料选自氧化铝、硅胶中的至少一种；
将50～80％EPA-EE的鱼油乙酯溶于溶剂A中，上样层析柱；采用由体积比(10～15):1的溶剂A和溶剂B制备的第一洗脱液洗脱层析柱，得第一洗脱液；再采用由体积比(3～10):1的溶剂A和溶剂B制备的第二洗脱液洗脱层析柱，得第二洗脱液；其中，所述溶剂A选自正己烷、环己烷、石油醚中的一种，所述溶剂B选自丙酮、丁酮中的一种；
对所述第二洗脱液进行减压浓缩，得EPA-EE含量在97％以上的医药级EPA乙酯成品。
2.根据权利要求1所述高纯EPA乙酯的分离纯化方法，其特征在于，所述第一洗脱液中溶剂A和溶剂B的体积比为(13～15):1。
3.根据权利要求2所述高纯EPA乙酯的分离纯化方法，其特征在于，所述第一洗脱液中溶剂A和溶剂B的体积比为15:1。
4.根据权利要求2所述高纯EPA乙酯的分离纯化方法，其特征在于，所述溶剂A选自正己烷、石油醚中的一种，所述溶剂B选丁酮。
5.根据权利要求1至4任一项所述高纯EPA乙酯的分离纯化方法，其特征在于所述减压浓缩的工艺参数为：于40～50℃、-0.09MPa条件下进行旋蒸脱除溶剂。
6.根据权利要求1至4任一项所述高纯EPA乙酯的分离纯化方法，其特征在于，所述填料为粒径100～200目的粗孔填料。
7.根据权利要求1至4任一项所述高纯EPA乙酯的分离纯化方法，其特征在于，所述的50～80％EPA-EE的鱼油乙酯为经过尿素包合法、分子蒸馏、精馏塔精馏技术手段处理所得的鱼油乙酯。
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