CN114569621B - 常春藤皂苷元用于制备戒毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了常春藤皂苷元用于制备戒毒药物中的应用，常春藤皂苷元本身具有无成瘾性和毒副作用，在吗啡成瘾形成期，停止使用吗啡后的消退期，还有戒断稽延期，以及再次暴露在吗啡条件下的复吸期，均具有非常良好的疗效。常春藤皂苷元是来源于中药黄芪的化合物单体，市面可售而非管制类药物，能作用于阿片类药物成瘾的经典通路；此外，对本发明提供的中药单体进行了进一步机制研究，疗效确定且价格适中，具有很好的商业前景。
Description
技术领域
本发明涉及戒毒药物领域，具体涉及常春藤皂苷元用于制备戒毒药物中的应用。
背景技术
毒品及管制类药物滥用是当今世界的一大难题，给个人、家庭和国家带来了很大的危害。世界卫生组织统计数据显示，近几年，吸毒人数不断增加，成瘾类物质导致的死亡人数不断升高，成瘾物质的种类不断更新，未来一段时间，毒品及药物成瘾将变成一个严重的社会问题。
中国古代医学在戒毒方面积累了非常丰富而宝贵的经验。中药戒毒重视整体治疗，突出辨证论治，通过扶正去邪或对症治疗，在消除稽延性症状以及在抗复吸期等方面具有较好的作用。关于如何缓解稽延性戒断症状，克服心理渴求防止复吸，一直是戒毒研究的一大重点。据研究表明，绝大部分药物滥用者中存在着程度不同的精神障碍，涉及脑内神经系统多部位功能紊乱，机制复杂，国外西医西药尚无良策，而我国传统中药的多靶点作用被认为有助于这一特殊问题的解决。
现阶段戒断成瘾的手段繁多，大多采用药物干预，且主要以西药为主。西药脱毒相对容易，但是药物干预后依然存在复吸率高、副作用大、价格昂贵、戒断效果不理想等问题。而中医药不仅能在康复期发挥较好的作用，对康复期的患者进行全面调理，改善失眠、焦虑、疼痛等稽延性症状，有助于脱毒后的康复治疗，还因为其独特的多靶点优势，在成瘾的不时期均起到很好的疗效。故以中医理论为指导，注重辨证论治，结合吸食者的症状、体质、吸食毒品量等具体情况，采用中西医结合治疗方法、取长补短，可取得事半功倍的戒毒治疗效果。
发明内容
发明目的：针对阿片类药物引起的严重副作用和尚无有效干预治疗手段，提供一种用于戒毒的新中药单体。
为了解决上述技术问题，针对阿片类药物引起的严重副作用和尚无有效干预治疗手段，首次发现了常春藤皂苷元用于制备治疗戒断阿片类药物成瘾具有良好的效果。
为此，本发明要求保护常春藤皂苷元用于制备治疗戒断阿片类药物成瘾的药物中的应用。
进一步地，本发明要要求保护一种药物组合物，其包含阿片类药物和常春藤皂苷元。
常春藤皂苷元结构式如下：
更进一步地，本发明还要求保护上述药物组合物在制备治疗戒断阿片类药物成瘾的药物中的应用，通过在阿片类药物使用过程前、中、后联合使用常春藤皂苷元，来预防阿片类药物成瘾及减轻阿片类药物紧急戒断引起的戒断综合症。
其中，所述的阿片类药物为吗啡、杜冷丁、芬太尼、瑞芬太尼、可待因中的任意一种，尤其是戒断吗啡成瘾。
本发明对常春藤皂苷元在吗啡成瘾不同时期的疗效进行了研究，发现常春藤皂苷元在成瘾形成期的有效剂量为40mg/kg。在成瘾消退期的有效剂量为80mg/kg。在纳洛酮促急性戒断反应中的有效剂量为100mg/kg。
有益效果：
本发明戒毒用中药单体廉价易得，市面可售而非管制类药物，且无毒副作用。申请人经过研究发现：本发明提供的药物同时可改善阿片类药物引起的神经系统机构性改变，逐步恢复神经系统正常生理功能，较好的预防阿片类药物成瘾及减轻阿片类药物紧急戒断引起的戒断综合症，同时上述药物组合安全无明显毒副作用；此外，本发明提供的中药组合物使用方便，成本较低，能显著减少患者的经济负担，具有很好的商业前景；最后有效成分为单体，靶点通路已经得到验证。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/ 或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1是在条件性位置偏爱造模过程中，给予不同剂量的常春藤皂苷元，对小鼠吗啡成瘾形成的影响。
图2是对于已经成瘾形成的小鼠，给予不同剂量的常春藤皂苷元，对小鼠成瘾消退的影响，以及成瘾消退完全后，再次给予小剂量吗啡点燃，发生的复吸行为的影响。
图3是在检测纳洛酮促小鼠吗啡戒断发生的躯体依赖行为，以及药物组对其的影响。
图4是根据靶点预测的通路结果。
图5是检测不同组别小鼠NAc和VTA区域cAMP含量。
图6是检测NAc区域小鼠PKA和pCREB蛋白的表达。
图7是检测VTA区域小鼠PKA和pCREB蛋白的表达。
图8是总结上述分子实验机制研究的信号通路图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
首先，建立小鼠吗啡急性成瘾模型：采用了小鼠吗啡条件性位置偏爱模型(Conditional Place Preference,CPP)，联合检测小鼠在黑白箱实验中的反应、戒断后的不自主跳跃情况和体重变化，观察常春藤皂苷元对小鼠抗吗啡成瘾的影响，评价常春藤皂苷元抗吗啡成瘾的改善情况及其可能的作用机制。
1实验材料
1.1实验动物
8-10周龄健康C57BL/6J小鼠，雄性，体重18-22g，SPF级。
自由饮水进食，动物房保持恒温(温度20±2℃)，恒湿(湿度50±10％)，室内采用12小时昼夜节律控制(早8：00-晚20：00光照，晚20：00-早8:00光暗)。小鼠适应性喂养三天以上适应环境后开始实验，所有的动物实验均在白天进行。
1.2药品
盐酸吗啡注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批号：181102-1)
盐酸纳洛酮注射液(陶素生化有限公司，产品编号：T0102)
生理盐水(辰欣药业股份有限公司，批号：2009110726)
常春藤皂苷元标准品(南京春秋，98％)，用0.5％羧甲基纤维素钠水溶液制成混悬液。
0.5％CMCNa(羧甲基纤维素钠)是常春藤皂苷元助溶水溶液，每组都灌胃给药，药物组灌胃相应剂量的常春藤皂苷元水溶液，盐水对照组和模型对照组灌胃 0.5％CMCNa水溶液。
吗啡用生理盐水稀释至1mg/ml，腹腔注射，每组同样的设置腹腔给药，造模时，模型组和药物组腹腔注射吗啡给药容量为10ml/kg，给药剂量为10mg/kg，盐水对照组腹腔注射10ml/kg的生理盐水。
1.3仪器
1.3.1条件性位置偏爱箱
参照文献制作，等分为两个相等大小的隔室和中间小隔间，左右两箱内径均为18cm×15cm×20cm(长×宽×高)，一侧箱体内部贴有黑色涂层，箱底为长方条底板，长方条开孔5mm×2cm，一侧贴有白色涂层，箱底为圆点底板，圆点开孔直径5mm，中间箱位于黑白箱之间，内径为15cm×8cm×20cm(长×宽×高)，中间小隔间两侧各有一个5cm×8cm的缺口，箱与箱之间的通道由可提插的闸门控制开或关。以便在进行适应训练和测试条件性位置偏爱时自由穿梭于两隔室。
1.3.2行为分析软件
实验小鼠分别在两侧内的停留时间及运动路程均由VisuTrack动物高端行为分析软件(上海欣软信息科技有限公司，2020)自动录像系统自动记录。
2实验方法
2.1吗啡诱导条件位置偏爱的建立
第一阶段(day1-day3)：预适应期：3天。分别在8：00和16：00打开CPP箱的隔门，放入动物，使动物自由探索CPP箱，每次20min，记录动物在两箱的活动时间。剔除偏爱分大于300s的动物。将符合条件的动物按随机对照及对等平衡的原则进行分组，保证每组8只动物。
第二阶段(day4-day8)：形成期(条件性训练期)：5天。设置白箱作为偏爱侧进行训练。每只动物每天接受两次训练任务，间隔6h。腹腔注射10mg/kg吗啡后放入偏爱箱，腹腔注射10ml/kg生理盐水后放入非偏爱箱，关闭箱体之间的隔门，每次训练40min。具体程序：第一天上午为伴药侧训练(皮下注射10mg/kg吗啡)，下午为非伴药侧训练 (皮下注射等体积生理盐水)；第二天上午非伴药侧训练，下午为伴药侧训练；依此类推。空白对照组不论伴药侧训练还是非伴药侧训练均注射生理盐水。
第三阶段(day9)：表达期(测试)：1天。训练结束后第二天，将动物不给药即放入偏爱测试箱内，将隔门打开，测定20min内小鼠在左右两箱的停留时间并计算偏爱得分。偏爱定义为在伴药箱的时间。
第四阶段(day10-day25)：消退期(熄灭)：15天。小鼠不给任何药物处理(自然熄灭)，每三天进行一次测试观察位置偏爱是否消失，至所有组别偏好消失为止。
第五阶段(day 26)：重燃期(复吸)：1天。各组小鼠均注射小剂量药物(吗啡5mg/kg)并再次记录20min内小鼠在左右两箱的停留时间，观察CPP效应是否重建。
2.2常春藤皂苷元对吗啡诱导条件位置偏爱形成的影响
实验分为盐水对照组(溶剂+盐水)，模型对照组(溶剂+吗啡)、药物干预形成组(药物20mg/kg+吗啡10mg/kg，药物40mg/kg+吗啡10mg/kg，药物80mg/kg+吗啡10mg/kg)。在第二阶段形成期，在给予腹腔注射10mg/kg吗啡20min之前，药物组灌胃常春藤皂苷元水溶液，模型组和对照组灌胃盐水，然后立即放入偏爱箱中训练。第三阶段表达测试期时所有小鼠均不给药放入偏爱箱，打开隔门，测试20min内在左、右两箱的停留时间，计算CPP得分，如图1。
2.3 HG对吗啡诱导条件位置偏爱消退的影响
实验分为盐水对照组(溶剂+盐水)，模型对照组(溶剂+吗啡)、药物治疗组(药物20mg/kg+吗啡10mg/kg，药物40mg/kg+吗啡10mg/kg，药物80mg/kg+吗啡10mg/kg)。在第一至第三阶段给予皮下注射10mg/kg吗啡后训练，不给中药。第四阶段消退期，每天给药两次，药物组灌胃常春藤皂苷元水溶液，模型组和盐水组灌胃盐水，进行CPP 消退，每三天测试一次CPP偏爱情况。灌胃给药后20min放入CPP箱，将隔门打开，测定20min内小鼠在左右两箱的停留时间并计算偏爱得分，如图2。
2.4 HG对吗啡诱导条件位置偏爱重燃的影响
实验分为盐水对照组(盐水+盐水)，模型对照组(盐水+吗啡)、药物治疗组(药物20mg/kg+吗啡10mg/kg，药物40mg/kg+吗啡10mg/kg，药物80mg/kg+吗啡10mg/kg)。第一至第四阶段同2.3，day26给予盐水或者不同剂量HG药物后放入CPP箱，将隔门打开，测定20min内小鼠在左右两箱的停留时间并计算偏爱得分，如图2。
2.5 HG对吗啡依赖模型小鼠纳洛酮促急性戒断反应的影响
2.5.1吗啡依赖模型的建立
皮下注射吗啡10mg/kg，每日两次，注射时间点分别是09：00和16：00，连续五天。第六天09：00给予吗啡10mg/kg后准备测试，同时盐水组用等体积的生理盐水替代吗啡注射。
2.5.2纳络酮催促戒断
最后一次吗啡注射2小时后，对每只小鼠腹腔注射纳络酮(1mg/kg)，立即放入笼中记录30分钟内戒断症状。
2.5.3常春藤皂苷元对纳络酮催促小鼠吗啡戒断症状的影响
实验分三组，即对照组(溶剂+生理盐水)，模型组(溶剂+吗啡)，药物组(常春藤皂苷元100mg/kg+吗啡)。每次吗啡注射前20min，对照组和模型组灌胃给予 0.5％CMC-Na溶液10ml/kg。记录跳跃次数如图3。
2.6数据库分析化合物靶点和可能作用的通路
2.6.1 TCMSP和SWISS收集化合物可能作用的靶点
分为两步进行，首先是TCMSP记录靶点，收集TCMSP靶点后通过Unitprot数据库规范蛋白靶点名称，限定物种为人，限定靶点为已验证靶点。然后是SWISS预测靶点，根据已经确认的化学成分在PubChem数据库中查询相应的SMILES号，通过Swiss Target Prediction数据库预测活性成分对应的靶点，限定probability≥0.2。
所有主要活性成分经过预测、检索和校对去重后，确认与主要活性成分相关的靶蛋白信息。把TCMSP平台中的靶点与SwissTargetPrediction数据库中的靶点合并删除重复值。
结果如下表1所示：
表1常春藤皂苷元可能作用的靶点收集
2.6.2根据靶点预测通路
将以上靶点上传至metascape平台，设定P＜0.01，得到结果如图4。从图4可以看出：通过数据库对靶点进行聚类分析，富集到常春藤皂苷元最可能作用的五条通路，分别是神经受体配体结合，cAMP信号通路，花生四烯酸代谢，物质黏结，P450代谢。
其中，cAMP signaling pathway抑制是研究阿片成瘾的热点，认为常春藤皂苷元也有可能通过这条通路发挥抗吗啡成瘾作用，有望成为研究重点。
2.7验证常春藤皂苷元能否通过cAMP信号通路介导阿片成瘾
2.7.1 ELISA分析小鼠脑区NAc和VTA中cAMP的含量
长期使用吗啡，会激活体内的阿片受体，从而导致cAMP通路的上调，cAMP含量升高，使用ELISA试剂盒将组织匀浆后加板，用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(OD值)，通过标准曲线计算样品中小鼠环磷酸腺苷(cAMP)含量。结果如图5所示，可以看出，在NAc和VTA区域，造模后模型组的cAMP含量相较于对照组显著升高，而给药组能抑制这一升高，明确了常春藤皂苷元的确能通过作用于 cAMP信号通路发挥抗成瘾疗效。
2.7.1免疫印迹法分析小鼠脑区NAc和VTA中cAMP下游蛋白PKA和pCREB的表达
一般情况下，三磷酸腺苷(ATP)生成环磷酸腺苷(cAMP)，然后cAMP与蛋白激酶A(PKA)的R亚基相结合，产生游离的C亚基，带有活性的PKA-C进入胞内引起CREB的磷酸化，然后进一步调控基因的表达。慢性吗啡处理可以使cAMP系统上调，相应的引起cAMP下游PKA和pCREB蛋白的上调，而常春藤皂苷元能抑制这一上调。因此采用免疫印迹法对NAc区域和VTA区域的PKA和pCREB蛋白表达进行了量化分析，在NAc区域的结果如图6，VTA区域的结果如图7。从图中可以看出，在NAc区域和VTA区域，模型组PKA和pCREB蛋白表达均升高，而高剂量的常春藤皂苷元治疗组显著抑制了这一升高。
图8是通过数据库分析和实验验证得到的确切的常春藤皂苷元抗吗啡成瘾的机制，即抑制吗啡引起的cAMP升高，从而降低PKA的表达，影响活化的PKA进一步进入胞内磷酸化CREB蛋白，调控基因表达。
本发明提供了常春藤皂苷元用于制备戒毒药物中的应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (4)
1.常春藤皂苷元作为唯一活性成分用于制备治疗戒断阿片类药物成瘾的药物中的应用，其特征在于，通过在阿片类药物使用过程前、中、后联合使用常春藤皂苷元，以抑制cAMP信号通路，从而预防阿片类药物成瘾及减轻阿片类药物紧急戒断引起的戒断综合症。
2.一种预防阿片类药物成瘾及减轻阿片类药物紧急戒断引起的戒断综合症的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由阿片类药物和常春藤皂苷元组成。
3.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗戒断阿片类药物成瘾的药物中的应用，其特征在于，通过在阿片类药物使用过程前、中、后联合使用常春藤皂苷元，以抑制cAMP信号通路，从而预防阿片类药物成瘾及减轻阿片类药物紧急戒断引起的戒断综合症。
4.根据权利要求1或3中任意一项所述的应用，所述的阿片类药物为吗啡、杜冷丁、芬太尼、瑞芬太尼、可待因中的任意一种。
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| Effect of Sapindus trifoliatus on hyperalgesic in vivo migraine models;D.K. Arulmozhi等;《Brazilian Journal of Medical and Biological Research》;第38卷;第469-475页，第470页右栏第1段、第471页左栏第2-3段、第472页右栏第3段 * |
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