CN114533954A - 一种赋予可植入医疗器械表面抗菌功能的方法,以及由此制备的可植入医疗器械和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种赋予可植入医疗器械表面抗菌功能的方法,以及由此制备的可植入医疗器械和应用,所述方法包括步骤:S1:提供一种可植入医疗器械,将钙混入该可植入医疗器械的表面,在所述可植入医疗器械上形成一种复合材料表面,所述复合材料表面中钙的混入量为4~30at.%;S2:将复合材料表面与血液接触反应,温度为30~40℃,时间为0.5~2.0h,使血液中具有防御或免疫功能的蛋白均匀吸附在复合材料表面,即可获得一种表面具有抗菌功能的可植入医疗器械。根据本发明提供的方法,通过将混有钙的可植入医疗器械表面与血液预反应可以使该表面具有显著的抑菌效果,便于批量器械生产,具有非常广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料表面改性领域,更具体地涉及一种赋予可植入医疗器械表面抗菌功能的方法,以及由此制备的可植入医疗器械和应用。
背景技术
细菌感染是医疗器械植入失效的首要原因之一。可植入医疗器械,如牙种植体、内固定系统、人工关节等是现代医疗不可替代的救治方案,但正被细菌感染困扰[Nat RevMicrobiol 2018,16:397-409]。临床研究[Racing for the Surface:Pathogenesis ofImplant Infection and Advanced Antimicrobial Strategies.UK:SpringerNature.2020.]显示,生物材料植入相关感染占医院获得性感染率高达45%,其中牙种植体周围炎发生率高达27%,内固定系统感染率高达30%,人工关节置换感染率达5%。一旦发生细菌感染,极有可能导致器械植入失效,带给患者严重二次创伤和巨大经济损失,甚至危及生命 [Biomaterials 2020,232:119737]。可见,研发材料植入相关感染防治策略具有显著社会和经济意义。为减小医疗器械植入相关感染风险,人们常利用局部释放(或固载)抗生素、抗菌肽、抗菌金属及其化合物(如银、铜、锌)等,设计直接针对细菌的抗菌表面[ActaBiomater 2019,83:37-54]。但是,因哺乳动物细胞和细菌具有许多相似的粘附机制,这些设计很难同时满足可植入医疗器械表面的抗菌和长期安全性(包括组织整合)需求[Science 1987, 237:1588-1595],严重阻碍这类表面工程技术临床推广[Sci Transl Med2012, 4:153rv10]。
组织出血是医疗器械植入过程中常见症状,凝血是伤口愈合最初阶段 [AdvancedDrug Delivery Reviews 2018,129:376-393]。此外,血液中含有多种与人体防御或免疫相关的蛋白,如纤维蛋白原、免疫球蛋白(IgG)、补体(C3) [Ann N Y Acad Sci 1987,516:158-72]。由此可见,“流血”这一植入手术常见现象,是预防细菌感染的潜在“靶点”。然而,目前研究报道显示,血液中蛋白在材料表面吸附,常常因变性(Denature)而失去其原本防御或免疫功能 [American Journal of Clinical Pathology 1995,103:466-471][ActaBiomaterialia 2021,133:58-73]。因此,要利用“流血”现象实现预防细菌感染目的,需要改变医疗器械材料表面性质,提升其生物相容性,使其有助于吸附蛋白防御或免疫功能的保持。
在医疗器械材料表面掺入生物相容的化学组分(钙、镁等)是提升其生物相容性的重要途径[Mater Horiz 2018,5:264-267][ACS Appl Mater Interfaces 2015,7:17826-36]。例如钙掺杂可显著提升医疗器械材料的生物相容性,促进组织整合(尤其骨组织)[Biomaterials 2005,26:4717-4727]。但是,仅钙掺杂并不能防止细菌定植材料表面[专利CN 201210537119.3][Scientific reports 2016,6:21761],甚至可促进细菌在材料表面增殖[Biomaterials 2001, 22:2043-2048],亦不利减少医疗器械植入相关感染。为兼顾医疗器械抗菌和生物相容要求,常常需要同时使用化学掺杂和抗菌剂,如专利CN201210537119.3利用钙和银掺杂。但是这不但会增加医疗器械制造成本,对植入器械安全性长期管控和临床应用也不利。
发明内容
本发明的目的是提供一种赋予可植入医疗器械表面抗菌功能的方法,以及由此制备的可植入医疗器械和应用,从而解决现有技术中抗菌涂层因直接采用抗菌剂而容易引发抗生素耐药、引起宿主不良反应、不利组织修复或整合的问题。
为了解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案:
根据本发明的第一方面,提供一种赋予可植入医疗器械表面抗菌功能的方法,包括以下步骤:S1:提供一种可植入医疗器械,将钙混入该可植入医疗器械的表面,在所述可植入医疗器械上形成一种复合材料表面,所述复合材料表面中钙的混入量为4~30at.%;S2:将步骤S1制备的复合材料表面与血液接触反应,反应温度为30~40℃,反应时间为0.5~2.0h,使血液中具有防御或免疫功能的蛋白均匀吸附在所述复合材料表面,即可获得一种表面具有抗菌功能的可植入医疗器械。
所述血液来源于人血液或动物血液。应当理解的是,动物血液也含有类似人血液的蛋白,因此动物血液也同样适用于本发明。本发明采用的血液为原血液或磷酸缓冲液稀释的血液,无需抗凝处理即可直接使用。
优选地,所述血液来源于自体血,也就是来源于待植入所述可植入医疗器械的患者自身。
应当理解的是,采用来源于待植入所述可植入医疗器械的患者自身的血液使得临床应用更加方便,但是,如果患者自身附带血液疾病或缺陷,就可能不适用,而改用非患者自身来源的血液。
所述血液中具有防御或免疫功能的蛋白包括:纤维蛋白原、免疫球蛋白(IgG)、补体(C3)等。应当理解的是,上述成分为血液中含量相对较高的防御或免疫功能蛋白,此处仅为举例而非限制。
优选地,步骤S1中,用于制造所述可植入医疗器械的材料包括:钛、铁、锆、钽、铌、聚醚醚酮、硅或碳。
但是应当理解的是,此处仅作为举例而非限制,本发明步骤S1所进行的钙掺杂技术为物理过程,对基材化学组成并无限制,因此在可植入医疗器械领域中常用的植入材料均适用于本发明。
步骤S1中,将钙混入该可植入医疗器械的表面的方法为真空表面工程技术,所述真空表面工程技术包括:离子注入,和/或热蒸发,和/或电子束蒸发。
但是应当理解的是,由于金属钙非常活泼,采用真空镀膜技术比较好控制,因此本发明步骤S1实际并不仅限于真空镀膜技术。
优选地,步骤S1中,所述钙的混入量为4~30at.%。根据本发明目前的试验数据,当钙的混入量低于4at.%,其与血液(即使稀释)反应后的抗菌效果就不显著了。因此,本发明步骤S1限定了钙的混入量为4~30at.%。
步骤S2中,反应温度为30~40℃,反应时间为0.5~1.0h。反应时间过短,蛋白可能没有铺满材料表面;蛋白可多层吸附,时间过长,没有与钙反应的蛋白也可吸附,会削弱抗菌效果,此外,时间过长,临床应用也不方便,因为一般植入手术大约2小时。多种因素考虑,本发明步骤S2的优选反应时间为0.5~2.0h。
优选地,步骤S1中,所述真空镀膜技术包括:离子注入,和/或热蒸发,和/或电子束蒸发。
优选地,离子注入工艺参数为:真空度10-2Pa~10-6Pa;注入电压 5~40kV,注入时间20~120min;热蒸发工艺参数为:温度300~800℃,真空度 10-2Pa~10-6Pa,沉积时间为1~60min;电子束蒸发工艺参数为:电压5~15kV,电流50~150A,真空度10-2Pa~10-6Pa,沉积时间为1~60min。
应当理解的是,本发明的关键技术要点以及发明点在于钙与血液的反应,故理论上能实现纯钙(或钙的化合物)镀膜的真空技术都可制备所需要的钙掺杂材料。限于工作条件,本发明的实施例中只提供了离子注入和热/电子束蒸发的实例。因纯钙非常活泼,为维持纯钙活性需要将掺杂钙“保护”在材料表面。离子注入技术可以把钙“打入”基材内(与基材融为一体),利用基材(如实例中的钛)来保护纯钙;而蒸发技术不能把钙“打入”基材内,故实施例中采用复合技术,即热蒸发提供钙源(因钙熔点低)、电子束蒸发提供钛源(因钛熔点高),从而获得钙与钛的混合材料(将纯钙保护在钛内)。
根据本发明的另一优选方案,钙掺杂量与血液中的蛋白浓度存在一定匹配关系。为了获得显著抗菌效果的反应,需要掺杂钙浓度与血液浓度相匹配(间接体现蛋白浓度),即钙浓度过低、或过高、血液稀释倍率过大均不能获得显著抗菌功能。目前数据显示,钙浓度高的材料(15~30at.%)可与正常人血液预处理,获得抗菌效果;也可与稀释的正常人血液预处理,获得抗菌效果,但稀释倍数不能过高。而钙浓度较低的材料(约为5.0~9.0at.%左右),则需要稀释血液才能获得显著抗菌功能,比如稀释100~800倍。
根据本发明的第二方面,提供一种根据上述方法制备得到的表面具有抗菌功能的可植入医疗器械,所述可植入医疗器械包括:人工骨、人工关节、种植牙、血管支架、内固定系统。
根据本发明的第三方面,提供一种赋予可植入医疗器械表面抗菌功能的方法在医用材料表面工程领域中的应用。
虽然现有技术中有报道显示钙离子可与纤维蛋白原结合,从而改变该蛋白的三维构象,其中使用了CaCl2作为钙源提供钙离子,利用钙离子与纤维蛋白原α链的C端反应实现,但是这种构象的改变并未见报道有抗菌功能。因此,本发明首要技术难点在于,如何引导血液中具有防御或免疫功能的蛋白在基材表面吸附并暴露其具有抗菌功能的片段,如果只吸附不暴露抗菌片段,就没有抗菌功能。
与该报道不同的是,本发明通过将纯金属钙加入基材表面,利用金属钙与空气中的氧气及水溶液反应,释放钙离子并同时提供碱性环境,这可使钙离子不但与纤维蛋白原α链的C端反应,还同时与Bβ链的N端反应,从而暴露纤维蛋白原的Bβ15-42片段,实现抗菌功能。
本发明的核心思想在于,可选地采用真空镀膜技术制备钙与可植入医疗器械的复合表面,再和血液发生预反应以吸附血液中具有防御或免疫功能的蛋白,通过释放钙来调控蛋白的吸附构象,进而获得抗菌性能,制备出了一种可植入医疗器械。
根据本发明的研究发现,“混有钙的可植入医疗器械的表面,未与血液预反应”或“未混钙的可植入医疗器械的表面,与血液预反应”均无显著抑制细菌生长的效果,但是混有钙且与血液预反应的可植入医疗器械的表面却有显著抑菌效果。根据本发明提供的可植入医疗器械包括:人工骨、人工关节、种植牙系统、血管支架、内固定系统等。
根据本发明提供的一种赋予可植入医疗器械表面抗菌功能的方法,以及由此制备的可植入医疗器械和应用,其相对现有技术具有的优越性主要在于:
1)采用人体中存在的钙,以及来源于人体的血液,作为制备抗菌表面的原料,通过控制它们之间的反应,激活抗菌功能,实现抗菌目的,避免了现有技术大多采用人体中不存在的有毒组分,导致安全性较差的问题;
2)本研究团队的前期研究成果提供了一种可植入抗菌涂层的制备方法,该方法是利用钙与提纯纤维蛋白原的反应,因此成本较高,批量器械生产、保存也存在一定困难,而本发明利用钙与血液的直接反应,血液来源可以是患者自身也可以非患者自身,便于批量器械生产,并且保存方便(只需考虑无机钙的保护,不需要考虑有机蛋白活性保质问题),成本也可降低,易于临床应用;
3)研究还发现,根据本发明提供的一种赋予可植入医疗器械表面抗菌功能的方法,可用于具有组织整合要求的可植入医疗器械,如人工骨、人工关节、种植牙系统、血管支架、内固定系统等,因此具有非常广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中X光电子能谱(XPS)检测钙在材料表面的深度分布结果;
图2为实施例1中绿脓杆菌在不同处理历史材料表面培养24小时(37 摄氏度)的存活率(实验组菌落数与钛对照组菌落数的比率);
图3为实施例2中绿脓杆菌在不同处理历史材料表面培养24小时(37 摄氏度)后涂板结果;
图4为实施例3中绿脓杆菌在不同处理历史材料表面培养0.5小时(37 摄氏度)后植入大鼠皮下24小时后,样品表面细菌的存活率;
图5为实施例4中绿脓杆菌在不同处理历史材料表面培养0.5小时(37 摄氏度)后植入大鼠皮下24小时后,包裹样品的动物组织表面的细菌存活率;
图6为实施例5中绿脓杆菌在材料在掺钙材料表面培养24小时(37 摄氏度)后涂板结果(材料经与未稀释血液、稀释100~800倍血液、稀释 1000~1500倍血液预处理);
图7为对比例1中绿脓杆菌在不同处理历史材料表面培养24小时(37 摄氏度)后的存活率;
图8为对比例2中材料表面的电镜扫描结果。
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明做进一步说明。应理解,以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
实施例1
采用离子注入技术(真空度10-2~10-6帕;注入电压5~40千伏,注入时间20~120分钟),将纯钙混入纯钛表面,制得钙掺杂钛表面,用X光电子能谱(XPS)测得其最外层表面钙含量为4.0~9.5at.%(图1)。将钙掺杂钛材料置于人血液中(约5~500微升每平方厘米),在30~40摄氏度预反应0.5~1.0 小时。后种植绿脓杆菌(每毫升108个细菌)于材料表面,并在37摄氏度培养24小时后,将样品置于磷酸缓冲盐溶液(PBS)中震荡30-60秒,取100微升涂板后在37摄氏度过夜(培养12小时)查菌落数。可见钙掺杂钛经血预反应后,其抗菌效果显著(细菌存活率最低,图2)。
实施例2
采用热蒸发(钙沉积,热蒸发温度300~800摄氏度)与电子束蒸发(钛沉积,工作电压5~15千伏,电流50~150安培)复合的工艺(真空度10-2~10-6帕;沉积时间为1~2分钟),制得钙掺杂钛薄膜(厚度约为50纳米),用X射线能谱仪(EDS)测得其表面钙含量为5.0~9.1at.%。将上述含钙钛薄膜置于人血液中(约5~500微升每平方厘米),在30~40摄氏度预反应1.0~2.0小时。后种植绿脓杆菌(每毫升108个细菌)于材料表面,并在37摄氏度培养24 小时后,将样品置于磷酸缓冲盐溶液(PBS)中震荡30-60秒,取100微升涂板后在37摄氏度过夜(培养12小时)查菌落数。可见钙掺杂钛经血预反应后,其抗菌效果显著(菌落数最少,图3)。
实施例3
采用热蒸发(钙沉积,热蒸发温度300~800摄氏度)与电子束蒸发(钛沉积,工作电压5~15千伏,电流50~150安培)复合沉积工艺(真空度10-2~10-6帕;沉积时间为3~8分钟),制得钙掺杂钛薄膜(厚度约为50纳米),用X射线能谱仪(EDS)测得其表面钙含量为16.1~30.2at.%。将上述含钙钛材料置于稀释100-800倍的人血液中(约5~500微升每平方厘米),在30~40摄氏度预反应1.0~1.5小时。后种植绿脓杆菌(每毫升108个细菌)于材料表面,并在37摄氏度培养0.5小时后,将样品置于大鼠皮下(气囊模型)24小时后,将样品置于磷酸缓冲盐溶液(PBS)中震荡30-60秒,取100微升涂板后在37 摄氏度过夜(培养12小时)查样品表面细菌存活率。可见钙掺杂钛经血预反应后,其在动物体内的抗菌效果显著(细菌存活率最低,图4)。
实施例4
采用热蒸发(钙沉积,热蒸发温度300~800摄氏度)与电子束蒸发(钛沉积,工作电压5~15千伏,电流50~150安培)复合沉积工艺(真空度10-2~10-6帕;沉积时间为2~4分钟),制得钙掺杂钛薄膜(厚度约为50纳米),用X射线能谱仪(EDS)测得其表面钙含量为8.7~17.9at.%。将上述含钙钛材料置于人血液中(约5~500微升每平方厘米),在30~40摄氏度预反应1.0~1.5小时。后种植绿脓杆菌(每毫升108个细菌)于材料表面,并在37摄氏度培养0.5 小时后,将样品置于大鼠皮下(气囊模型)24小时后,用无菌磷酸缓冲盐溶液(PBS)灌洗气囊,取100微升涂板后在37摄氏度过夜(培养12小时)查样品抗菌活性。可见钙掺杂钛经血预反应后,其在动物体内的抗菌活性显著 (仅极少量细菌存活,图5)。
实施例5
采用热蒸发(钙沉积,热蒸发温度300~800摄氏度)与电子束蒸发(钛沉积,工作电压5~15千伏,电流50~150安培)复合的工艺(真空度10-2~10-6帕;沉积时间为50~100秒),制得钙掺杂钛薄膜(厚度约为25纳米),用X 射线能谱仪(EDS)测得其表面钙含量为4.0~4.7at.%。将材料分别在未稀释血液、稀释100~800倍、稀释1000~1500倍的人血液中(约5~500微升每平方厘米),在30~40摄氏度预反应1.0~1.5小时。后种植绿脓杆菌(每毫升108个细菌)于材料表面,并在37摄氏度培养24小时后,将样品置于磷酸缓冲盐溶液(PBS)中震荡30-60秒,取100微升涂板后在37摄氏度过夜(培养 12小时)查菌落数。结果显示,材料在未稀释血液和稀释1000~1500倍的人血液中的抗菌效果不显著,而在稀释100~800倍的血液中培育后,抗菌效果较显著(图6)。这可能与钙掺杂量与血液中蛋白浓度匹配有关。
对比例1
采用热蒸发(钙沉积,热蒸发温度300~800摄氏度)与电子束蒸发(钛沉积,工作电压5~15千伏,电流50~150安培)共沉积工艺(真空度10-2~10-6帕;沉积时间为50~100秒),制得钙掺杂钛薄膜(厚约25纳米),用X射线能谱仪(EDS)测得其表面钙含量为2.1~3.8at.%。将上述钙掺杂钛材料置于稀释100-800倍的人血液中(约5~500微升每平方厘米),在30~40摄氏度预反应1.0~2.0小时。后种植绿脓杆菌(每毫升108个细菌)于材料表面,并在 37摄氏度培养24小时后,将样品置于磷酸缓冲盐溶液(PBS)中震荡30-60 秒,取100微升涂板后在37摄氏度过夜(培养12小时)查菌落数。可见该钙掺杂钛经血预反应后,其抗菌效果并不显著(细菌存活率仍然较高,图7)。这与钙含量过低(低于4.0at.%)时不易维持血液中防御或免疫功能蛋白活性有关。
对比例2
采用热蒸发(钙沉积,热蒸发温度300~800摄氏度)与电子束蒸发(钛沉积,工作电压5~15千伏,电流50~150安培)共沉积工艺(真空度10-2~10-6帕;沉积时间为8~10分钟),制得钙掺杂钛薄膜(厚约100纳米),用X射线能谱仪(EDS)测得其表面钙含量为32.1~43.9at.%。扫描电镜观察显示材料表面出现较多裂纹(图8),这与钛中钙含量过高(高于30.0at.%)有关,这种掺杂量可能不利植入器械生物安全性管控。
以上所述的,仅为本发明的较佳实施例,并非用以限定本发明的范围,本发明的上述实施例还可以做出各种变化。凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰,皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。
Claims (10)
1.一种赋予可植入医疗器械表面抗菌功能的方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1:提供一种可植入医疗器械,将钙混入该可植入医疗器械的表面,在所述可植入医疗器械上形成一种复合材料表面,所述复合材料表面中钙的混入量为4~30at.%;
S2:将步骤S1制备的复合材料表面与血液接触反应,反应温度为30~40℃,反应时间为0.5~2.0h,使血液中具有防御或免疫功能的蛋白均匀吸附在所述复合材料表面,即可获得一种表面具有抗菌功能的可植入医疗器械。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述血液来源于人血液或动物血液。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述血液来源于自体血。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述血液中具有防御或免疫功能的蛋白包括:纤维蛋白原、免疫球蛋白、补体。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤S1中,用于制造所述可植入医疗器械的材料包括:钛、铁、锆、钽、铌、聚醚醚酮、硅或碳。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤S1中,将钙混入该可植入医疗器械的表面的方法为真空表面工程技术,所述真空表面工程技术包括:离子注入,和/或热蒸发,和/或电子束蒸发。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,离子注入工艺参数为:真空度10-2Pa~10- 6Pa;注入电压5~40kV,注入时间20~120min;热蒸发工艺参数为:温度300~800℃,真空度10-2Pa~10-6Pa,沉积时间为1~60min;电子束蒸发工艺参数为:电压5~15kV,电流50~150A,真空度10-2Pa~10-6Pa,沉积时间为1~60min。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤S2中,反应温度为30~40℃,反应时间为0.5~1.0h。
9.一种根据权利要求1~8中任意一项所述的方法制备得到的表面具有抗菌功能的可植入医疗器械,其特征在于,所述可植入医疗器械包括:人工骨、人工关节、种植牙、血管支架、内固定系统。
10.一种根据权利要求1~8中任意一项所述赋予可植入医疗器械表面抗菌功能的方法在医用材料表面工程领域中的应用。
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