CN114514043A - 用于防止组织粘连的温敏性水凝胶组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于防止组织粘连的水凝胶组合物及其制备方法，本发明提供的用于防止组织粘连的水凝胶组合物包含聚环氧乙烷‑聚环氧丙烷‑聚环氧乙烷三元共聚物、水不溶性透明质酸、海藻酸钠及纯化水，其制备方法包括：共聚物溶解步骤，将分子量为1kDa至500kDa的聚环氧乙烷‑聚环氧丙烷‑聚环氧乙烷三元共聚物在60℃至100℃的温度条件下加热1小时至2小时来进行溶解；透明质酸混合步骤，在通过上述共聚物溶解步骤制备的溶解物中混合水不溶性透明质酸并在10℃至20℃的温度条件下进行搅拌；以及海藻酸钠混合步骤，在通过上述透明质酸混合步骤制备的混合物中混合海藻酸钠并在5℃至20℃的温度条件下进行搅拌。由上述成分及上述制备步骤组成的用于防止组织粘连的水凝胶组合物及其制备方法提供将具备组织粘连抑制功效的聚环氧乙烷‑聚环氧丙烷‑聚环氧乙烷三元共聚物作为基本结构体并在其中混合水不溶性透明质酸、海藻酸钠来提供能够均匀地涂抹于身体受伤部位的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。

Description

用于防止组织粘连的温敏性水凝胶组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于防止组织粘连的水凝胶组合物及其制备方法，更详细地，涉及如下的用于防止组织粘连的水凝胶组合物及其制备方法，即，将具备组织粘连抑制功效的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物作为基本结构体并在其中混合水不溶性透明质酸、海藻酸钠来提供能够均匀地涂抹于身体受伤部位的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。
背景技术
通常，手术过后产生的器官与组织的粘连为受损组织的细胞在增殖再生过程中发生的自然现象之一，但强烈的组织粘连或与其他组织和器官的意外粘连将导致患者持续感到不适或引起功能障碍。而且，由于需要再次进行用于粘连剥离的手术，因此，有可能成为危及生命的因素。这种组织粘连会发生在人体的任何部位，尤其，在开腹手术过后发生粘连的频率为70％至95％。在手术过后产生粘连的情况下，已知原因有异物流入、感染引起的炎症反应、手术部位的出血、血液凝固及浆膜破裂等。从以上粘连原因可以看出，虽然流血对粘连的诱发有着较大的影响，但是，当前还没有随着体内温度的升高而提高粘度并同时表现有效成分的渗透及粘连效果的防粘连剂。当前用于止血剂的材料有包含多糖类的生物源天然高分子、非生物源天然高分子等。当前，这种材料可单独使用或形成特定结构一同使用。
具体地，在美国专利第7262181号的公开内容中存在有关止血材料的记载，由甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等水溶性纤维素醚衍生物构成，其结构为纤维型、织物型、无纺布型、海绵型、薄膜型等。若止血剂为如上所述的水凝胶型、纤维型、泡沫型、无纺布型等，则难以将产品快速准确地涂抹于伤口部位，并且，在治疗过程中存在因接触医疗人员而引起感染的风险，因此，将难以充分表达效果。
当利用薄膜型或膜型的防粘连膜时，最大的缺点在于，为了防止防粘连膜在适用部位产生移动，需使用缝合线与周围组织进行缝合，因此，将导致在缝合部位频繁发生组织粘连，并且，存在难以适用于复杂部位或微细部分、导管形部分等问题。用于克服这种问题的市销品有利用羧甲基纤维素、右旋糖酐70(dextran 70)、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物(polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide)制备的Flowgel、基于聚乳酸的Adcon-L(Gliatech)、基于透明质酸的Intercoat及基于聚环氧乙烷的喷雾型Spraygel。
然而，在使用凝胶型防粘连剂的情况下，已知手术部位的伤口愈合通常需要经过7天左右，然而，在伤口愈合之前，由于其容易被分解并吸收到体内(水溶液状)，因此，具有作为防粘连剂的功效低下的问题(J.M.Becker，et al.，presented at clinical congressof Am.College of surgeon，New of leans，October 22(1995))。
如上所述，虽然针对防止手术过后产生的组织粘连进行过诸多研究，但是，当使用无法改善上述问题的现有防粘连剂时，由于难以表现与高价成本相对应的效果，因此，当前仍需要持续开发新概念的防粘连剂。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供如下的用于防止组织粘连的水凝胶组合物及其制备方法，即，将具备组织粘连抑制功效的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物作为基本结构体并在其中混合水不溶性透明质酸、海藻酸钠来提供能够均匀地涂抹于身体受伤部位的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。
并且，本发明的再一目的在于，提供如下的用于防止组织粘连的水凝胶组合物及其制备方法，即，利用聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物的熔点及高分子相互之间的斥力来稳定释放难溶性抗癌剂。
并且，本发明的另一目的在于，提供如下的用于防止组织粘连的水凝胶组合物及其制备方法，即，包含生物降解高分子并表现优秀的生物降解性。
技术方案
为了实现本发明的目的，本发明提供用于防止组织粘连的水凝胶组合物，包含聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物、水不溶性透明质酸、海藻酸钠及纯化水。
根据本发明的优选特征，上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物包含15重量百分比至30重量百分比的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物、2.5重量百分比至4.5重量百分比的水不溶性透明质酸、0.1重量百分比至1重量百分比的海藻酸钠及剩余量的纯化水。
根据本发明的更优选特征，上述聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物的分子量为1kDa至500kDa。
根据本发明的更加优选特征，上述水不溶性透明质酸通过如下步骤制备：在95重量百分比至99重量百分比的乙醇水溶液中混合1重量百分比至5重量百分比的分子量为500kDa至3000kDa的透明质酸来制备混合物，并相对于100重量份的上述混合物所包含的透明质酸进一步混合0.02重量份至0.1重量份的交联剂来制备。
根据本发明的更加优选特征，上述乙醇水溶液的酸碱度(pH)为9.5至13，质量浓度为70％至80％。
根据本发明的更加优选特征，上述交联剂由1,4-丁二醇二缩水甘油醚组成。
根据本发明的更加优选特征，相对于100重量份的上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物，上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物还包含0.1重量份至10重量份的难溶性抗癌剂，上述难溶性抗癌剂由选自由多西他赛、多西他赛水合物、紫杉醇、紫杉醇水合物、卡培他滨及卡培他滨水合物组成的组中的一种组成。
根据本发明的更加优选特征，相对于100重量份的上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物所包含的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物，上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物还包含10重量份至50重量份的生物降解高分子，上述生物降解高分子由选自由左旋聚乳酸(PLLA，Poly-L-lactic-Acid)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，poly-lactic-co-glycolic acid)、聚二恶烷酮(PDO，Polydioxanone)及聚己内酯(PCL，polycaprolactone)组成的组中的一种组成。
并且，为了实现本发明的目的，本发明提供用于防止组织粘连的水凝胶组合物的制备方法，包括：共聚物溶解步骤，将分子量为1kDa至500kDa的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物在60℃至100℃的温度条件下加热1小时至2小时来进行溶解；透明质酸混合步骤，在通过上述共聚物溶解步骤制备的溶解物中混合水不溶性透明质酸并在10℃至20℃的温度条件下进行搅拌；以及海藻酸钠混合步骤，在通过上述透明质酸混合步骤制备的混合物中混合海藻酸钠并在5℃至20℃的温度条件下进行搅拌。
根据本发明的优选特征，在上述共聚物溶解步骤与上述透明质酸混合步骤之间还进行难溶性抗癌剂混合步骤，在通过上述共聚物溶解步骤制备的溶解物中混合难溶性抗癌剂，上述难溶性抗癌剂由选自由多西他赛、多西他赛水合物、紫杉醇、紫杉醇水合物、卡培他滨及卡培他滨水合物组成的组中的一种组成。
根据本发明的更优选特征，在上述共聚物溶解步骤与上述透明质酸混合步骤之间还进行生物降解高分子混合步骤，在通过上述共聚物溶解步骤制备的溶解物中混合生物降解高分子，上述生物降解高分子由选自由左旋聚乳酸(PLLA，Poly-L-lactic-Acid)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，poly-lactic-co-glycolic acid)、聚二恶烷酮(PDO，Polydioxanone)及聚己内酯(PCL，polycaprolactone)组成的组中的一种组成。
发明的效果
本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物及其制备方法具有如下所述的显著效果，即，将具备组织粘连抑制功效的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物作为基本结构体并在其中混合水不溶性透明质酸、海藻酸钠来提供能够均匀地涂抹于身体受伤部位的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。
并且，具有如下所述的显著效果，即，提供利用聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物的熔点及高分子相互之间的斥力来稳定释放难溶性抗癌剂的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。
并且，具有如下所述的显著效果，即，提供包含生物降解高分子并表现优秀的生物降解性的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。
附图说明
图1为示出用于防止组织粘连的水凝胶组合物的粘度随着聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物的浓度含量变化的曲线图。
图2为针对给药的肿瘤抑制功效进行比较分析的曲线图，其中，Vehicle表示单独使用PBS，DTX 10mpk表示多西他赛10mg，DTX-8810mpk表示用于防止组织粘连的水凝胶组合物所包含的多西他赛10mg，DTX-88 20mpk表示用于防止组织粘连的水凝胶组合物所包含的多西他赛20mg，该图为直接向患部给药并观察肿瘤大小变化30天的结果。
图3为示出切开患部并直接给药药物及用于防止组织粘连的水凝胶组合物后观察肿瘤大小的柱状图，其中，Vehicle表示单独使用PBS，DTX 10mpk表示多西他赛10mg，DTX-8810mpk表示用于防止组织粘连的水凝胶组合物所包含的多西他赛10mg，DTX-88 20mpk表示用于防止组织粘连的水凝胶组合物所包含的多西他赛20mg。
图4为示出切开患部并直接给药药物及用于防止组织粘连的水凝胶组合物30天过后观察肿瘤大小的柱状图，其中，Vehicle表示单独使用PBS，DTX 10mpk表示多西他赛10mg，DTX-88 10mpk表示用于防止组织粘连的水凝胶组合物所包含的多西他赛10mg，DTX-8820mpk表示用于防止组织粘连的水凝胶组合物所包含的多西他赛20mg。
图5为仅向患部注射图4的Vehicle(PBS)的个体照片。
图6为向患部注射图4的DTX 10mpk的个体照片。
图7为在图4中切开患部后确认是否存在器官粘连的照片。
图8为向患部注射图4的DTX-88 20mpk的个体照片。
图9的(a)部分为在聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷共聚物为15重量百分比的情况下利用粒径分析仪测定生物降解高分子(左旋聚乳酸)的平均颗粒大小的曲线图，图9的(b)部分为在聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷共聚物为20重量百分比的情况下利用粒径分析仪测定生物降解高分子(左旋聚乳酸)的平均颗粒大小的曲线图，图9的(c)部分为出在聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷共聚物为25重量百分比的情况下利用粒径分析仪测定生物降解高分子(左旋聚乳酸)的平均颗粒大小的曲线图。
图10的(a)部分为利用光学显微镜测定聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷为20重量百分比且包含左旋聚乳酸作为生物降解高分子的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的照片，图10的(b)部分为利用光学显微镜测定聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷为20重量百分比且包含聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为生物降解高分子的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的照片，图10的(c)部分为利用光学显微镜测定聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷为20重量百分比且包含聚二恶烷酮作为生物降解高分子的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的照片，图10的(d)部分为利用光学显微镜测定聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷为20重量百分比且包含聚己内酯作为生物降解高分子的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的照片。
具体实施方式
以下，针对本发明的优选实施例及各成分的物性进行详细说明，但是，这仅用于详细说明，以便本发明所属技术领域的普通技术人员轻易实施发明，因此，本发明的技术思想及范畴并不限定于此。
本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物包含聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物、水不溶性透明质酸、海藻酸钠及纯化水，优选地，包含15重量百分比至30重量百分比的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物、2.5重量百分比至4.5重量百分比的水不溶性透明质酸、0.1重量百分比至1重量百分比的海藻酸钠及剩余量的纯化水。
优选地，所使用的上述聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物的含量为15重量百分比至30重量百分比，且分子量为1kDa至500kDa，作为本发明用于防止组织粘连的水凝胶组合物的主要组成成分，提供具备生物相容性并表现优秀的防组织粘连效果的水凝胶组合物。
并且，提供利用聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物的熔点及形成三元共聚物的高分子物质之间的斥力并基于难溶性抗癌剂的纳米化来稳定释放难溶性抗癌剂的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。
并且，上述聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物可利用熔点及高分子相互之间的斥力来在无溶剂状态下实现生物降解高分子的颗粒化，因此，可用于制备生物降解性优秀的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。
如图1所示，在此情况下，若上述聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物的含量小于15重量百分比或大于30重量百分比，则在加热状态下无法诱发溶胶-凝胶作用。
上述水不溶性透明质酸的含量为2.5重量百分比至4.5重量百分比，除表现皮肤保湿效果、皮肤再生及抗菌效果外，因具备水不溶性而提高本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的形状稳定性并起到止血作用。
上述水不溶性透明质酸通过如下步骤制备，即，在95重量百分比至99重量百分比的乙醇水溶液中混合1重量百分比至5重量百分比的分子量为500kDa至3000kDa的透明质酸来制备混合物，并相对于100重量份的上述混合物所包含的透明质酸进一步混合0.02重量份至0.1重量份的交联剂来制备。
在此情况下，作为上述透明质酸优选使用透明质酸钠(Sodium Hyaluronate)，优选地，上述乙醇水溶液的酸碱度为9.5至13、质量浓度为70％至80％。
若上述乙醇水溶液的质量浓度小于70％，则引起透明质酸的凝聚现象，若乙醇水溶液的质量浓度大于80％，则在去除乙醇成分的过程中因透明质酸的粘度过度增加而导致部分交联剂产生急剧反应，从而无法获得均匀的粘度。
在此情况下，在制备上述水不溶性透明质酸的过程中，施加0.1atm至1atm的负压，同时，维持50rpm至100rpm的搅拌速度，作为交联剂优选使用1，4-丁二醇二缩水甘油醚。
若上述交联剂的含量小于0.02重量份，则导致交联度下降，若交联剂的含量大于0.1重量份，则因在部分溶液中诱发凝胶现象而无法实现均匀的混合。
以上述条件进行搅拌后，若溶液变成透明状态，则在消除搅拌及负压的状态中维持40℃至60℃的反应器外部温度状态下静置24小时后，使用7±2kDa的透析膜针对静置后的溶液进行2天至3天的透析过程来完成制备。
上述海藻酸钠的含量为0.1重量百分比至1重量百分比，不仅向本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物赋予防粘连效果，而且，通过提高粘度和粘结性来使得其能够均匀地涂抹于身体受伤部位。
在此情况下，优选使用分子量为300kDa至1000kDa的上述海藻酸钠。
并且，若上述海藻酸钠的含量小于0.1重量百分比，则无法表现防粘连效果，若海藻酸钠的含量大于1重量百分比，则随着本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的粘度过度上升，将导致最低临界溶解温度(LCST，Lower Critical Solution Temperature)升高。
优选地，当混合上述海藻酸钠时，搅拌机的温度应维持在5℃至20℃，更优选地，应维持在10℃至15℃，若搅拌机的温度小于5℃，则有可能导致混合物所包含的部分水分产生结冰，若搅拌机的温度大于20℃，则随着混合物的粘度急剧上升，因引起泡沫现象而导致混合无法变得均匀。
并且，相对于100重量份的上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物，上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物还可包含0.1重量份至10重量份的难溶性抗癌剂，上述难溶性抗癌剂包含选自由多西他赛、多西他赛水合物、紫杉醇、紫杉醇水合物、卡培他滨及卡培他滨水合物组成的组中的一种，由此，除防组织粘连效果外，提供在各种癌症手术过后使得抗癌剂在手术部位持续溶出并表现优秀抗癌效果的水凝胶组合物。
并且，相对于100重量份的上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物所包含的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物，上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物还包含10重量份至50重量份的生物降解高分子，上述生物降解高分子由选自由左旋聚乳酸(PLLA，Poly-L-lactic-Acid)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，poly-lactic-co-glycolicacid)、聚二恶烷酮(PDO，Polydioxanone)及聚己内酯(PCL，polycaprolactone)组成的组中的一种组成，若包含由上述成分组成的生物降解高分子，则提供生物降解性优秀的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。
在此情况下，若上述生物降解高分子的含量小于10重量份，则上述效果将变得微乎其微，若上述生物降解高分子的含量大于50重量份，则本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的形状稳定性会降低。
并且，本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的制备方法包括：共聚物溶解步骤，将分子量为1kDa至500kDa的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物在60℃至100℃的温度条件下加热1小时至2小时来进行溶解；透明质酸混合步骤，在通过上述共聚物溶解步骤制备的溶解物中混合水不溶性透明质酸并在10℃至20℃的温度条件下进行搅拌；以及海藻酸钠混合步骤，在通过上述透明质酸混合步骤制备的混合物中混合海藻酸钠并在5℃至20℃的温度条件下进行搅拌。
在上述共聚物溶解步骤中，将分子量为1kDa至500kDa的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物在60℃至100℃的温度条件下加热1小时至2小时来进行溶解，在此情况下，相对于本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的总重量，优选包含15重量百分比至30重量百分比的上述聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物，如图1所示，若三元共聚物的含量小于15重量百分比或大于30重量百分比，则在加热状态下无法诱发溶胶-凝胶作用。
在上述透明质酸混合步骤中，在通过上述共聚物溶解步骤制备的溶解物中混合水不溶性透明质酸并在10℃至20℃的温度条件下进行搅拌，针对上述水不溶性透明质酸的含量，相对于本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的总重量，优选混合2.5重量百分比至4.5重量百分比的水不溶性透明质酸。
在此情况下，由于上述水不溶性透明质酸的制备过程与上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物相关记载中所说明的内容相同，因此，将省略对其的详细说明。
在上述海藻酸钠混合步骤中，在通过上述透明质酸混合步骤制备的混合物中混合海藻酸钠并在5℃至20℃的温度条件下进行搅拌，在此情况下，优选使用分子量为300kDa至1000kDa的上述海藻酸钠。
并且，在上述海藻酸钠混合步骤中，针对海藻酸钠的混合量，相对于本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的总重量，优选混合0.1重量百分比至1重量百分比的海藻酸钠，若上述海藻酸钠的含量小于0.1重量百分比，则无法实现防粘连效果，若海藻酸钠的含量大于1重量百分比，则随着本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的粘度过度上升，将导致最低临界溶解温度(LCST，Lower Critical Solution Temperature)升高。
并且，在上述海藻酸钠混合步骤中，若上述搅拌温度小于5℃，则有可能导致混合物所包含的部分水分产生结冰，若搅拌温度大于20℃，则随着混合物的粘度急剧上升，因引起泡沫现象而导致混合无法变得均匀。
并且，在上述共聚物溶解步骤与上述透明质酸混合步骤之间还可进行难溶性抗癌剂混合步骤，在通过上述共聚物溶解步骤制备的溶解物中混合难溶性抗癌剂，优选地，上述难溶性抗癌剂由选自由多西他赛、多西他赛水合物、紫杉醇、紫杉醇水合物、卡培他滨及卡培他滨水合物组成的组中的一种组成。
在此情况下，在上述难溶性抗癌剂混合步骤中所使用的难溶性抗癌剂的含量及作用与上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物相关记载中所说明的内容相同，因此，将省略对其的详细说明。
并且，在上述共聚物溶解步骤与上述透明质酸混合步骤之间还可进行生物降解高分子混合步骤，在通过上述共聚物溶解步骤制备的溶解物中混合生物降解高分子，优选地，上述生物降解高分子由选自由左旋聚乳酸(PLLA，Poly-L-lactic-Acid)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，poly-lactic-co-glycolic acid)、聚二恶烷酮(PDO，Polydioxanone)及聚己内酯(PCL，polycaprolactone)组成的组中的一种组成。
在此情况下，在上述生物降解高分子混合步骤中所使用的生物降解高分子的含量及作用与上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物相关记载中所说明的内容相同，因此，将省略对其的详细说明
以下，根据实施例针对通过本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的制备方法制备的用于防止组织粘连的水凝胶组合物相关物性进行说明。
表1.制备用于防止组织粘连的水凝胶组合物
表1
Figure BDA0003563947890000111
Figure BDA0003563947890000121
表2.制备包含多西他赛的用于防止组织粘连的水凝胶组合物
表2
Figure BDA0003563947890000122
Figure BDA0003563947890000131
表3.制备包含紫杉醇的用于防止组织粘连的水凝胶组合物
表3
Figure BDA0003563947890000132
表4.制备包含卡培他滨的用于防止组织粘连的水凝胶组合物
表4
Figure BDA0003563947890000133
Figure BDA0003563947890000141
表5.制备包含左旋聚乳酸的用于防止组织粘连的水凝胶组合物
首先，溶解三元共聚物后，在接近左旋聚乳酸的玻璃化转变温度条件下，向其中添加左旋聚乳酸作为生物降解高分子并搅拌30分钟来制备。
表5
Figure BDA0003563947890000142
Figure BDA0003563947890000151
表6.制备包含聚乳酸-羟基乙酸共聚物的用于防止组织粘连的水凝胶组合物
首先，溶解三元共聚物后，在接近聚乳酸-羟基乙酸共聚物的玻璃化转变温度条件下，向其中添加生物降解高分子并搅拌30分钟来制备。
表6
Figure BDA0003563947890000152
Figure BDA0003563947890000161
表7.制备包含聚二恶烷酮的用于防止组织粘连的水凝胶组合物
首先，溶解三元共聚物后，在接近聚二恶烷酮的玻璃化转变温度条件下，向其中添加生物降解高分子并搅拌30分钟来制备。
表7
Figure BDA0003563947890000162
表8.制备包含聚己内酯的用于防止组织粘连的水凝胶组合物
首先，溶解三元共聚物后，在接近聚己内酯的玻璃化转变温度条件下，向其中添加生物降解高分子并搅拌30分钟来制备。
表8
Figure BDA0003563947890000163
Figure BDA0003563947890000171
实施例113.制备左旋聚乳酸颗粒、聚乳酸-羟基乙酸共聚物颗粒、聚二恶烷酮颗粒及聚己内酯颗粒
在上述实施例65至实施例112中，相对于三元共聚物添加生物降解高分子来实现颗粒化后，在未添加水不溶性水凝胶的情况下，使用蒸馏水清洗3次以上，随后，在－70℃以下的温度条件下进行冷冻并在-45℃的温度及1毫巴(mbar)的压力条件下进行冷冻干燥来制备颗粒。
实验例1
肉眼确认在上述实施例1至实施例16中制备的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的均匀性，其结果如以下表9所示。
表9
Figure BDA0003563947890000172
如上述表9所示，若三元共聚物的含量小于15重量百分比或大于30重量百分比，则无法使得水凝胶组合物的状态变得均匀，而且当水不溶性透明质酸的浓度小于2.5重量百分比或大于4.5重量百分比时，也无法确保水凝胶组合物的均匀性。
实验例2.复合水凝胶的防粘连功效动物实验-基于解剖的视觉观察
在实验例2中通过上述实施例6、实施例7、实施例10、实施例11确认对于防组织粘连、局部出血的止血效果产生的影响，当解剖时，执行如下表12所示的实验，以便通过视觉观察确认防粘连功效。
进行麻醉后，对手术部位实施剃毛并使用聚维酮消毒之后，沿着腹腔的正中线切开4cm至5cm。取出盲肠后，使用bone burr形成宽1cm×长2cm大小的擦伤，并对相向的腹腔膜施加同样大小的损伤。以两个损伤面相接触的方式使用缝合线针对从擦伤部位相距约1cm的三个位置进行固定来诱发组织粘连。向其注射各个实验物质。通过二氧化碳气体吸入法针对存活至实验结束日的动物进行安乐死后，进行解剖来实施视觉上的病理检查并记录每个个体的粘连程度、粘连强度及粘连面积。针对粘连部位组织使用10％中性福尔马林固定，以便进行组织检查。
在此情况下，防粘连效果的测定标准如以下表10至表11所示。
表10.基于粘连面的粘连程度进行分类
表10
Figure BDA0003563947890000181
表11.基于粘连面分离时的剥离强度进行分类
表11
Figure BDA0003563947890000182
Figure BDA0003563947890000191
表12
Figure BDA0003563947890000192
如上述表12所示，通过本发明的实施例6、实施例7、实施例10、实施例11制备的水凝胶组合物具备优秀的防粘连效果。
通过视觉观察的粘连评估可通过Vlahos等(Vlahos A，Yu P，Lucas CE，Ledgerwood AM.Effect of a composite membrane of chitosan and Poloxamer gel onpost operative adhesive interactions，The American Surgeon 2001，67：15-21)的方法实现。具体地，基于粘连面的粘连程度进行分类(0～5，表10)，当徒手分离粘连面时，基于两面剥离的强度进行分类(1～4，表11)并测定粘连部位的面积来评估粘连程度，其结构如表12所示。
实验例3.复合水凝胶的防粘连功效及药物释放效果动物实验
使用在上述实施例17至实施例32中制备的复合水凝胶。
获得小鼠后，稳定一周进行实验。皮下注射(subcutaneous injection)MKN74胃癌细胞株。当肿瘤大小平均达到100mm3时，进行分组后，给药作为药物的复合水凝胶。大小达到100mm3时开始每隔3天测定肿瘤(tumor)大小并测定小鼠的重量。注射复合水凝胶后，确认小鼠是否异常，完成复合水凝胶的注射后，取出肿瘤并测定肿瘤重量。并且确认被取出的部位的器官是否产生粘连。作为实验材料使用6只小鼠进行。实验室温度为22±2℃、相对湿度为0±10％，作为饲料使用Purina实验动物用鼠饲料，作为饮用水均供给R/O水，每年进行两次水质检查。微生物检查通过前哨动物(sentinel animal)自动执行。实验动物的种类及品系为小鼠、Balb/c nude、SPF。使用从中央实验动物SLC(日本)购买的5周龄的雌性小鼠。用于实验的细胞株为MKN74(胃癌细胞株，韩国细胞株银行)，在RPM1640(Welgene)+10％FBS(ATCC)的培养条件下进行培养。
如以下图3所示，直至第6天为止，各组之间并没有显著差异。然而，从第9天开始，PBS处理组和包含抗癌剂的复合水凝胶处理组之间出现肿瘤大小上的差异。
最终在第30天确认的结果表明，相比于PBS处理组，复合水凝胶处理组的肿瘤大小减少30％。
并且，如图5至图8所示，虽然在PBS处理组发生肠粘连，但是，在本发明的水凝胶组合物处理组并未发生粘连。
结果，如图2至图8所示，相比于Vehicle(PBS)处理组，包含抗癌剂的复合水凝胶处理组的肿瘤大小减少了30％。并且，在30天过后，器官内部并未发生粘连。
包含紫杉醇及卡培他滨的水凝胶组合物也表现出与上述相似的结果。
实验例4.在复合水凝胶制备过程中生物降解颗粒的制备。
使用粒径分析仪针对在上述实施例113中制备的颗粒进行测定。并且，用10倍率的微型显微镜观测颗粒的状态。
如图9至图10所示，颗粒被制备成球形，平均颗粒大小为10微米至100微米。
但是，颗粒的大小随着三元共聚物的含量增加而减小，由此可知，颗粒的大小随着生物降解高分子的含量增加而增加。
因此，本发明的用于防止组织粘连的水凝胶组合物及其制备方法将具备组织粘连抑制功效的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物作为基本结构体并在其中混合水不溶性透明质酸、海藻酸钠来提供能够均匀地涂抹于身体受伤部位的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。
并且，提供利用聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物的熔点及高分子相互之间的斥力来稳定释放难溶性抗癌剂的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。
并且，提供包含生物降解高分子并表现优秀的生物降解性的用于防止组织粘连的水凝胶组合物。

Claims (9)

1.一种用于防止组织粘连的水凝胶组合物，其特征在于，
包含15重量百分比至30重量百分比的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物、2.5重量百分比至4.5重量百分比的水不溶性透明质酸、0.1重量百分比至1重量百分比的海藻酸钠及剩余量的纯化水，
上述水不溶性透明质酸通过如下步骤制备：
在95重量百分比至99重量百分比的乙醇水溶液中混合1重量百分比至5重量百分比的分子量为500kDa至3000kDa的透明质酸来制备混合物，并相对于100重量份的上述混合物所包含的透明质酸进一步混合0.02重量份至0.1重量份的交联剂来制备。
2.根据权利要求1所述的用于防止组织粘连的水凝胶组合物，其特征在于，上述聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物的分子量为1kDa至500kDa。
3.根据权利要求1所述的用于防止组织粘连的水凝胶组合物，其特征在于，上述乙醇水溶液的酸碱度为9.5至13，质量浓度为70％至80％。
4.根据权利要求1所述的用于防止组织粘连的水凝胶组合物，其特征在于，上述交联剂由1，4-丁二醇二缩水甘油醚组成。
5.根据权利要求1所述的用于防止组织粘连的水凝胶组合物，其特征在于，
相对于100重量份的上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物，还包含0.1重量份至10重量份的难溶性抗癌剂，
上述难溶性抗癌剂由选自由多西他赛、多西他赛水合物、紫杉醇、紫杉醇水合物、卡培他滨及卡培他滨水合物组成的组中的一种组成。
6.根据权利要求1所述的用于防止组织粘连的水凝胶组合物，其特征在于，
相对于100重量份的上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物所包含的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物，上述用于防止组织粘连的水凝胶组合物还包含10重量份至50重量份的生物降解高分子，
上述生物降解高分子由选自由左旋聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚二恶烷酮及聚己内酯组成的组中的一种组成。
7.一种用于防止组织粘连的水凝胶组合物的制备方法，其特征在于，包括：
共聚物溶解步骤，将分子量为1kDa至500kDa的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物在60℃至100℃的温度条件下加热1小时至2小时来进行溶解；
透明质酸混合步骤，在通过上述共聚物溶解步骤制备的溶解物中混合水不溶性透明质酸并在10℃至20℃的温度条件下进行搅拌；以及
海藻酸钠混合步骤，在通过上述透明质酸混合步骤制备的混合物中混合海藻酸钠并在5℃至20℃的温度条件下进行搅拌。
8.根据权利要求7所述的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的制备方法，其特征在于，
在上述共聚物溶解步骤与上述透明质酸混合步骤之间还进行难溶性抗癌剂混合步骤，在通过上述共聚物溶解步骤制备的溶解物中混合难溶性抗癌剂，
上述难溶性抗癌剂由选自由多西他赛、多西他赛水合物、紫杉醇、紫杉醇水合物、卡培他滨及卡培他滨水合物组成的组中的一种组成。
9.根据权利要求7所述的用于防止组织粘连的水凝胶组合物的制备方法，其特征在于，
在上述共聚物溶解步骤与上述透明质酸混合步骤之间还进行生物降解高分子混合步骤，在通过上述共聚物溶解步骤制备的溶解物中混合生物降解高分子，
上述生物降解高分子由选自由左旋聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚二恶烷酮及聚己内酯组成的组中的一种组成。
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