CN114502553A - 作为第iii型受体酪氨酸激酶抑制剂之杂环吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明关于一种化合物，其可充当蛋白激酶(尤其诸如FLT3、PDGFRα、c‑KIT及/或CSF‑1R激酶)之第III类RTK之抑制剂，用于治疗由此类激酶介导之疾病或病症，该化合物具有式(I)之结构：

Description

作为第III型受体酪氨酸激酶抑制剂之杂环吡唑衍生物
技术领域
本发明关于新颖化合物及在疗法及其等使用在疗法与制剂中之方法。详言之，本发明关于某些经取代之杂环吡唑化合物及其等抑制、调控及/或调节第III型受体酪氨酸激酶，诸如FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R及其相关信号转导路径之用途。
背景技术
蛋白激酶(PK)在调控多种细胞功能，诸如分化、增殖、迁移、存活及细胞凋亡之细胞信号转导路径中起重要作用。此等酶催化磷酸酯基自ATP转移至蛋白质受质上之酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。藉由激酶进行之磷酸化及藉由磷酸酶进行之去磷酸化与无数细胞过程有关，该等细胞过程对多种细胞内或细胞外信号、细胞功能之调控及细胞操作之活化或失活起反应。受体酪氨酸激酶(RTK)是蛋白激酶之子族，且称为第III型受体酪氨酸激酶家族(包括FLT3、PDGFR、c-KIT及CSF-1R)之一类RTK与多种增生性及发炎性疾病相关联。
第III型受体酪氨酸激酶之小分子抑制剂为治疗自体免疫疾病之新疗法提供合理方法，且尤其阻断由先天免疫系统介导之慢性组织破坏。此外，第III型受体酪氨酸激酶之抑制亦为治疗癌症、尤其治疗癌症侵袭性、癌症血管生成或血小管生成、癌转移及癌症免疫耐受性之新疗法提供合理方法。
FLT3(Fms样酪氨酸激酶3，亦称为Flk2)及其配位体(FL)为正常血细胞生成之调节因子之一，且经常在AML中发现FLT3之活化突变或过度表现。正研发超过十几种已知之FLT3抑制剂，其中一些已显示有希望之临床作用且得到批准用于治疗FLT3突变体阳性AML。FLT3受体亦在大部分树突状细胞祖细胞中表现且对FLT3受体之刺激引起此等祖细胞增殖且分化成树突状细胞(DC)。因为树突状细胞为T细胞介导之免疫反应，包括自体反应性免疫反应的主要引发剂，所以FLT3之抑制提供下调DC介导之发炎及自体免疫反应的机制。一种研究显示在实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE，多发性硬化症之小鼠模型)中FLT3抑制剂CEP-701有效减少髓鞘损失。在兰格汉氏细胞(Langerhans cell)组织细胞增多病及全身性红斑狼疮患者之血清中发现高含量之FLT3配位体。此观测结果进一步暗示在彼等自体免疫疾病中树突状细胞祖细胞之失调中的FLT3信号传导。
PDGFR(血小板衍生生长因子受体)及其配位体(PDGF)调控主要间质来源之细胞的细胞增殖、存活、分化及迁移。已在广泛病理学病状，诸如癌症、纤维化、神经病状及动脉粥样硬化中观测到PDGF路径之异常，包括PDGF受体(PDGFR)之过度表现或扩增、功能获得型点突变或活化之染色体易位，使得其成为疾病治疗之可能目标。
c-KIT(亦称为干细胞生长因子受体，SCFR)及其配位体(SCF)诱发不同发育阶段造血、配子形成及黑色素生成谱系内细胞之增殖、分化或迁移。c-KIT突变之存在为胃肠道基质肿瘤(GIST)之关键诊断标记物。Gleevec(甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)或STI571)是第一种经FDA批准之受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，最初批准用于c-Abl介导之慢性骨髓白血病，于2002年获得FDA批准用于c-KIT介导之GIST，且已证实c-KIT抑制之基于分子之方法用于治疗GIST。c-KIT中功能获得型突变亦与肥大细胞/骨髓白血病及精原细胞瘤/无性细胞瘤相关联。亦已在某些黑色素瘤中确定c-KIT突变，且公认为黑色素瘤之可能治疗目标。
CSF-1R(亦称为巨噬细胞群落刺激因子受体(M-CSFR)或Fms)为巨噬细胞群落刺激因子(M-CSF或CSF-1)之受体。CSF-1/CSF-1R为调节单核吞噬细胞谱系之细胞之存活、增殖及分化的主要生长因子。多个研究已证明CSF-1/CSF-1R在肿瘤组织中发挥一定作用。已在多种癌症中发现CSF-1R及/或其配位体之表现或活化升高，且升高之M-CSF含量与某些癌症中之不良预后相关。M-CSF是与促使肿瘤血管生成及肿瘤进展至癌转移之肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)的募集相关的若干细胞介素中之一者。CSF-1R之活化亦导致破骨细胞前驱体之增殖及分化，进而介导骨骼再吸收之过程。因此，CSF-1R之抑制提供对癌症，尤其癌症侵入、血管生成、癌转移、免疫耐受及骨转移之治疗。CSF-1R由于其在破骨细胞生物学中之作用而亦成为骨质疏松、发炎性关节炎及其他发炎性骨侵蚀的重要治疗目标。
虽然多种酪氨酸激酶抑制剂已显示为有用的疗法，但仍存在对第III型激酶抑制剂之需求。
发明内容
本发明关于抑制尤其诸如FLT3、PDGFRα、c-KIT及/或CSF-1R激酶之第III类RTK之激酶的新颖抑制剂，其用于治疗由该等激酶介导之疾病或病症。本发明之抑制剂亦可用于治疗其他哺乳动物疾病，包括由FLT3、PDGFR、c-KIT或CSF-1R激酶介导之人类疾病。此类疾病包括(但不限于)癌症、自体免疫疾病及骨吸收性疾病。
本发明之实施例基于以下意外发现：某些杂环吡唑化合物可抑制第III型受体酪氨酸激酶家族之成员(例如FLT3、PDGFR、c-KIT及CSF-1R)之活性。该等化合物可用于调控FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶，包括FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶之野生型及/或突变形式之活性的医学治疗、医药组合物及方法中。此等特性允许此等杂环吡唑化合物用于治疗蛋白酪氨酸激酶相关疾病及/或病状。
根据本发明之实施例，化合物可具有通式I：
Figure BDA0003512531940000031
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐、蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)之结合剂，其中
X选自由CR2及NR3组成之群；
Y选自由CR2及NR3组成之群；
G选自由视情况经取代之芳基、视情况经取代之杂芳基、视情况经取代之杂环基、炔基及直接键组成之群；
L选自由-CH＝、-CHR4-、-(CH2)q-、-NR5-、-O-、-O(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)(CH2)q-、-C(O)NH-、-SO2-及直接键组成之群，其中各q分别地且独立地为1至4之整数；
Z选自由氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基胺、C1-C4二烷基胺及视情况经取代之杂环基及杂环螺环化合物组成之群；
R1选自由氢、氘、卤素、羟基、胺基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基及C1-C6二烷基胺基组成之群；
R2选自由氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C3-C6环烷基胺基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、芳基、3至6员杂环基及5至6员杂芳基组成之群，其中烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基胺基、环烷氧基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经卤素、胺基、羟基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷基、酰氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4二烷基胺基、C3-C6环烷基、3至6员杂环基、芳基及5至6员杂芳基取代；
R3选自由氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基羰基、C1-C6烷氧基羰基、胺基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基组成之群；且
R4选自由氢、氘、及C1-C6烷基组成之群；且
R5选自由氢及C1-C6烷基组成之群。
在另一态样中，本发明之实施例提供医药组合物，各包含式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或医药学上可接受之盐，及医药学上可接受之载剂、稀释剂或赋形剂。
在另一态样中，本发明之实施例提供用于抑制哺乳动物中之第III型受体酪氨酸激酶，诸如FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶的方法。本发明之方法包含：向有需要之该哺乳动物投与治疗有效量之式I化合物。
在本发明之另一态样中，本发明之实施例提供蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)之结合剂，其用于经由泛素路径降解哺乳动物中之第III型受体酪氨酸激酶，诸如FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶。蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种双功能分子，可藉由细胞内蛋白水解选择性移除不必要蛋白质。PROTAC由两个蛋白结合部分组成，一个结合E3泛素接合酶且另一个结合目标蛋白(本文所述之结合剂)。藉由结合两种蛋白质，PROTAC将目标蛋白带至E3接合酶，从而标记(亦即，泛素化)目标蛋白，以随后由蛋白酶体降解。已知许多分子结合多种E3泛素接合酶，诸如努特林(nutlin)、甲基-贝他定(methyl-bestatin)、VHL配位体、沙力度胺(thalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)及来那度胺(lenalidomide)，如WO 2019/140003 A1(其揭示内容以引用之方式并入)中所揭示。此等E3接合酶结合剂中之任一者可与本发明之化合物偶合。在两个结合部分之间可使用连接符以提供间隔且便于偶合反应。连接符之一些实例可见于WO 2019/140003中。另外，Burslem等人受到受体酪氨酸激酶能够经由低奈莫耳浓度之蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)降解目标蛋白的启发。其采用已知之FLT3抑制剂喹杂替尼(quizartinib)作为募集组件且经由优化连接符安装逢希伯-林道(VHL)配位体，从而发展FLT3 PROTAC。此化合物在低奈莫耳浓度下有效诱发MOLM-14细胞及MV4-11细胞中之FLT3-ITD蛋白降解(J.Am.Chem.Soc.2018；140:16428-16432)。
在另一态样中，本发明之实施例提供用于治疗哺乳动物之选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自体免疫病症、发炎性疾病及心血管疾病之疾病或病症的方法。本发明之方法包含：向有需要之该哺乳动物投与治疗有效量之式I化合物或其医药学上可接受之盐。
在另一态样中，本发明之实施例提供式I化合物之用途，其用于制造供治疗哺乳动物之选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自体免疫病症、发炎性疾病及心血管疾病之疾病或病症用的药剂。
在另一态样中，本发明之实施例提供式I化合物之用途，其用于治疗哺乳动物之选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自体免疫病症、发炎性疾病及心血管疾病之疾病或病症。
在另一态样中，本发明之实施例提供用于制备式I化合物之中间物。在一个实施例中，某些式I化合物可用作制备其他式I化合物之中间物。
在另一态样中，本发明之实施例提供用于制备本文所述之化合物之方法、分离本文所述之化合物之方法及纯化本文所述之化合物之方法。
将由以下描述及所附申请专利范围显而易知本发明之其他态样及优点。
具体实施方式
定义
现将详细参考某些实施例，其实例在随附结构及式中说明。虽然将描述所列举之实施例，但应理解并不意欲将本发明限制于彼等实施例。相反地，本发明意欲涵盖所有替代方案、修改及同等物，该等替代方案、修改及同等物可包括在如申请专利范围所界定之本发明范畴内。熟习此项技术者将认识到与本文描述之方法及材料类似或同等的许多方法及材料，其可用于实施本发明。本发明绝不限于本文所述之方法及材料。若所并入之文献及类似材料中的一或多者与本申请案不同或矛盾，包括但不限于所定义之术语、术语使用、所述技术或其类似方面，则以本申请案为准。
术语「烷基」指含有(除非另外说明)1至20个碳原子之直链或分支链单价饱和烃。本说明书中之数值范围意欲包括所界定范围内之任何数字，如同个别数字分开揭示一般。举例而言，1至20个碳之烷基应包括C1、C2、……C20以及C1-C20、C1-C15、C1-C10、C1-C6、C1-C4等。烷基之实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及第三丁基。
术语「烯基」指含有2-20个碳原子(例如C2-C10)及一或多个双键之直链或分支链单价烃。烯基之实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基及1,4-丁二烯基。
术语「炔基」指含有2-20个碳原子(例如C2-C10)及一或多个参键之直链或分支链单价烃。炔基之实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-及2-丁炔基及1-甲基-2-丁炔基。
术语「烷氧基」指-O-烷基，其中该烷基部分如上文所定义。烷氧基之实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
术语「酰氧基」指-O-C(O)-R基团，其中R可为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。
术语「胺基」指NH2。术语「烷基胺基」指-N(R)-烷基，其中R可为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。
术语「环烷基」指具有3至30个碳原子(例如C3-C6或C3-C12)之单价饱和烃环系统。环烷基之实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及金刚烷基。
术语「环烯基」指具有3至30个碳(例如C3-C6或C3-C12)及一或多个双键的单价非芳族烃环系统。实例包括环戊烯基、环己烯基及环庚烯基。
术语「杂环烷基」指具有一或多个杂原子(诸如O、N、S或Se)之单价非芳族5至8员单环、8至12员双环或11至14员三环环系统。杂环烷基之实例包括(但不限于)哌嗪基、吡咯啶基、哌啶基、二恶烷基、吗啉基及四氢呋喃基。
术语「杂环烯基」指具有一或多个杂原子(诸如O、N、S或Se)及一或多个双键之单价非芳族5至8员单环、8至12员双环或11至14员三环环系统。
术语「芳基」指单价6碳单环、10碳双环或14碳三环芳环系统。芳基之实例包括(但不限于)苯基、萘基及蒽基。
术语「芳氧基」是指-O-芳基。术语「芳基胺基」指-N(R)-芳基，其中R可为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。术语「杂芳基」指具有一或多个杂原子(如O、N、S或Se)之单价芳族5至8员单环、8至12员双环或11至14员三环环系统。杂芳基之实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、吡咯基、异喹啉基、嘌呤基、恶唑基、吡唑基及咔唑基。在所有此等术语中，「芳基」部分如上文所定义。
术语「卤素」指F、Cl、Br或I。较佳地，其为F、Cl或Br。
上文所述之烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、芳基及杂芳基可为经取代或未经取代之部分。胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基及杂芳基上之可能取代基包括(但不限于)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、胺基、C1-C10烷基胺基、芳基胺基、羟基、卤基、侧氧基(O＝)、硫酮基(S＝)、硫基、C1-C10烷基硫基、芳基硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基胺基、胺基酰基、胺基硫酰基、甲脒基、巯基、酰胺基、硫脲基、硫氰基、磺酰胺基、胍、脲基、氰基、硝基、酰基、硫酰基、酰氧基、胺甲酰胺基、胺甲酰基(-C(O)NH2)、羧基(-COOH)及羧酸酯。另一方面，烷基、烯基或炔基上之可能取代基包括除C1-C10烷基外所有的上文所叙述之取代基。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基及杂芳基亦可彼此稠合。
本文提供可用于治疗或预防由第III型受体酪氨酸激酶，诸如FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶调节/介导(或与其相关)之疾病、病状及/或病症的化合物及其医药组合物。
本发明之一些实施例提供式I化合物：
Figure BDA0003512531940000091
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐、蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)之结合剂，其中
X选自由CR2及NR3组成之群；
Y选自由CR2及NR3组成之群；
G选自由视情况经取代之芳基、视情况经取代之杂芳基、视情况经取代之杂环基、炔基及直接键组成之群；
L选自由-CHR4-、-(CH2)q-、-NR5-、-O-、-O(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)(CH2)q-、-C(O)NH-、-SO2-及直接键组成之群，其中各q分别地且独立地为1至4之整数；
Z选自由氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基胺、C1-C4二烷基胺、视情况经取代之四、五或六员环胺及视情况经取代之杂环基及杂环螺环化合物组成之群；
R1选自由组成之群氢、氘、卤素、羟基、胺基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基及C1-C6二烷基胺基；
R2选自由氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C3-C6环烷基胺基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、芳基、3至6员杂环基及5至6员杂芳基组成之群，其中烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基胺基、环烷氧基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经卤素、胺基、羟基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷基、酰氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4二烷基胺基、C3-C6环烷基、3至6员杂环基、芳基及5至6员杂芳基取代；
R3选自由氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基羰基、C1-C6烷氧基羰基、胺基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基组成之群；
R4选自由氢、氘、C1-C6烷基组成之群；且
R5选自由氢及C1-C6烷基组成之群。
熟习此项技术者应理解，在上述式(I)中，不同取代基之所有可能的组合或排列均在本发明之范畴内。可使用易于获得之材料/试剂及已知之化学反应制备此等化合物。基于此项技术中之常识及本发明中之教示，熟习此项技术者应能够在不进行过度实验下制备及使用此等化合物。
以下反应流程，流程1至流程6，提供可用于制备式(I)化合物之示例性程序。然而，熟习此项技术者应理解，此等实例仅用于说明且其修改或变化形式在不背离本发明之范畴下为可能的。根据本发明之实施例合成的杂环吡唑化合物可用任何已知之技术，诸如藉由急骤管柱层析、高效液相层析法、结晶或任何其他适合方法纯化。
合成途径I
流程1
Figure BDA0003512531940000111
将
Figure BDA0003512531940000114
酸或
Figure BDA0003512531940000115
酸酯(1.2当量)添加至2-溴-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-4-酮(1.0当量)于1,4-二恶烷/水(5:1)中之溶液中。将K2CO3(2当量)及铃木偶合(Suzuki coupling)Pd(II)或Pd(0)催化剂(5-8mol％)(例如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2等)添加至该溶液中。接着将所得混合物在回流下加热。在反应完成之后，添加水且将溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥且在真空中蒸发。在藉由层析法纯化之后获得最终化合物。
流程2
Figure BDA0003512531940000112
在氮气氛围中将60％氢化钠(NaH，1.3当量)添加至咪唑活性酯(1.1当量)及二氢-环戊并[b]噻吩-4-酮衍生物(1.0当量)于四氢呋喃(THF，0.2M)中之悬浮液中。接着将反应在回流下加热4小时。在反应完成之后，将反应在0℃下用乙酸(HOAc，1.5当量)淬灭。接着将所得黄色沈淀物过滤且用水及冷甲醇洗涤。接着在真空下干燥固体，得到期望1,3-二酮化合物。
流程3
Figure BDA0003512531940000113
将水合肼(3当量)添加至二酮(1当量)及乙酸(HOAc，5当量)于乙醇(EtOH，0.2M)中之悬浮液中。接着将反应在回流下加热6小时。在反应完成之后，接着将所得黄色沈淀物过滤且用水及冷甲醇洗涤。接着在真空下干燥固体，得到期望吡唑化合物。
合成途径II
流程4
Figure BDA0003512531940000121
在氮气氛围中将60％氢化钠(NaH，1.3当量)添加至咪唑活性酯(1.1当量)及二氢-环戊并[b]噻吩-4-酮衍生物(1.0当量)于四氢呋喃(THF，0.2M)中之悬浮液中。接着将反应在回流下加热4小时。在反应完成之后，将反应在0℃下用乙酸(AcOH，1.5当量)淬灭。接着将所得沈淀物过滤且用水及冷甲醇洗涤。接着在真空下干燥固体，得到期望1,3-二酮化合物。
流程5
Figure BDA0003512531940000122
将水合肼(3当量)添加至二酮(1当量)及乙酸(HOAc，5当量)于乙醇(EtOH，0.2M)中之悬浮液中。接着将反应在回流下加热6小时。在反应完成之后，接着将所得沈淀物过滤且用水及冷甲醇洗涤。接着在真空下干燥固体，得到期望吡唑化合物。
流程6
Figure BDA0003512531940000123
将
Figure BDA0003512531940000124
酸或
Figure BDA0003512531940000125
酸酯(1.2当量)添加至吡唑衍生物(1.0当量)于1,4-二恶烷/水(5:1)中之溶液中。将碳酸钾(K2CO3，2当量)及常规铃木偶合Pd(II)或Pd(0)催化剂(5-8mol％)(例如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2等)添加至该溶液中。接着将所得混合物在回流下加热。在反应完全之后，添加水且将溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥且在真空中蒸发。在藉由层析法纯化之后获得最终化合物。
上述反应流程说明怎样可制备本发明之杂环吡唑化合物。熟习此项技术者应理解所涉及之反应及此等反应在中所用之试剂为此项技术中已知的。因此，基于以上教示及此项技术中之常识，可藉由熟习此项技术者在不进行本发明工作下制备如本文所定义之具有多种取代基之杂环吡唑化合物。
式I化合物代表第III型受体酪氨酸激酶，诸如FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶之新颖有效抑制剂，且可用于预防及治疗由此等激酶之作用所引起的病症。
式I化合物可具有治疗选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自体免疫性病症、发炎性疾病及心血管疾病之疾病或病症的治疗价值。
根据本发明之一些实施例，式I化合物可用于治疗纤维化疾病。纤维化之实例包括特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、肾源性基因全身性纤维化(nephrogenic genic systemic fibrosis，NSF)、肝硬化、糖尿病诱发性肾病、心脏纤维化(例如心内膜心肌纤维化)、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、瘢痕瘤形成、硬皮病及全身性硬化症。纤维化疾病之额外实例包括局部区段性肾小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis，FSGS)、全身性硬化症中之间质性肺病(interstitial lung disease in systemic sclerosis，SSc-ILD)、原发性胆汁性肝硬化、乙醇性肝硬化、间质纤维化及肾小管萎缩(interstitial fibrosis and tubularatrophy，CAD)、增生性玻璃体视网膜病变及疤痕(肥厚性及瘢痕瘤)。
根据本发明之一些实施例，式I化合物可用于治疗骨相关疾病，包括转移性骨病、治疗诱发性骨质流失、骨质疏松症、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病(Paget'sdisease)及牙周病。骨质疏松症可能归因于(1)女性停经，(2)男性或女性衰老，(3)导致未能达至骨质峰值之童年及青春期期间的次最佳骨生长，及/或(4)继发于其他疾病状况、饮食障碍、药物及/或医学治疗(例如，由用糖皮质激素、芳香酶抑制疗法或抗雄激素疗法之治疗引起)之骨质流失。
其他可根据本发明之实施例治疗之溶骨疾病为更局部的。一具体实例为转移性肿瘤诱发性骨质溶解。在此病状下，骨癌或骨转移导致局部骨质溶解，其引起疼痛、骨无力及骨折。此类局部骨质溶解亦允许肿瘤藉由在骨中为其产生更多空间并自骨基质释放生长因子而长得更大。当前已知会导致肿瘤诱发性骨质溶解之癌症包括血液恶性病(例如骨髓瘤及淋巴瘤)及实体肿瘤(例如乳房、前列腺、肺、肾及甲状腺)，本发明涵盖治疗所有该等疾病。
根据本发明之一些实施例，式I化合物可用于治疗癌症及增生性病症。实例包括多发性骨髓瘤、急性骨髓白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性骨髓白血病(chronicmyeloid leukemia，CML)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性神经胶母细胞瘤、骨之巨细胞瘤(亦称为骨巨细胞瘤(osteoclastome))、腱鞘之巨细胞瘤(亦称为腱鞘巨细胞瘤或TGCT)、肿瘤转移至其他组织、其他慢性骨髓增生性疾病(诸如骨髓纤维化及色素沉着绒毛结节性滑膜炎(pigmented villonodular synovitis，PVNS))。
根据本发明之一些实施例，式I化合物可用于治疗自体免疫性病症及发炎性疾病，包括(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、成人斯蒂尔病(Adult Still's)、丝球体肾炎、骨质疏松症、休格连氏症候群(Sjogren's syndrome)、发炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、兰格汉氏细胞组织细胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、噬血细胞症候群、多中心网状组织细胞增多病及佩吉特氏病。自体免疫疾病及病症之额外实例包括原发性硬化性胆管炎及移植排斥反应(包括肝、肾及心脏/肺移植)。
根据本发明之一些实施例，式I化合物可用于治疗心血管疾病。心血管疾病之实例包括动脉粥样硬化、周边血管疾病、冠状动脉疾病、缺血/再灌注、高血压、再狭窄、肺动脉高血压及动脉发炎。心血管疾病之额外实例包括急性呼吸窘迫症候群(acute respiratorydistress syndrome，ARDS)、动静脉(arteriovenous，AV)瘘通畅及静脉闭塞性疾病(post-HSC/BMT)。
本文所述之杂环吡唑化合物可例如在附接至核心芳环之取代基中含有非芳族双键及一或多个不对称中心。因此，此等化合物可以外消旋体及外消旋混合物、单一对映异构体、个别非对映异构体、非对映异构混合物形式及顺式或反式异构形式出现。所有此类异构形式是在本发明之范畴内。本发明之杂环吡唑化合物可具有可形成盐、尤其医药学上可接受之盐之酸性或碱性官能基(例如在取代基团上)。此类盐之形成是制药行业中之例行实作。对于碱性官能基而言，可用于本发明之杂环吡唑化合物之盐的实例例如包括氯化物、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐等。此类杂环吡唑盐是在本发明之范畴内。类似地，酸性或碱性基团可经官能化，例如成为酯。此类官能化衍生物将在活体内水解。因此，此类衍生物可充当本发明之杂环吡唑化合物之前药。前药之形成仅涉及常规技能且熟习此项技术者应知道在不进行过度实验下怎样制备及使用此类前药。
以下亦在本发明之范畴内：(1)含有有效量之至少一种本发明之杂环吡唑化合物及医药学上可接受之载剂的医药组合物；(2)用于治疗蛋白激酶相关疾病(例如癌症)之方法，其藉由向需要此类治疗之个体投与有效量之此类杂环吡唑化合物；及(3)降低至少一种蛋白激酶之活性的方法，其藉由使至少一种蛋白激酶与至少一种本发明之杂环吡唑化合物接触。
如本文所用，术语「蛋白激酶相关疾病/病症」或「蛋白激酶相关联之疾病/病症」或「由蛋白激酶调节之疾病/病症」指特征在于异常蛋白激酶(protein kinase，PK)活性之疾病或病状或可藉由改变至少一种PK之活性来治疗的疾病或病状。异常PK活性可起因于升高之PK表现量或存在正常情况下不会发生之PK表现。本文所述之PK相关疾病/病症包括(但不限于)癌症、糖尿病、过度增生病症、肾脏之过度增生性病症、肾病、逢希伯-林道疾病(vonHippel-Lindau disease)、再狭窄、纤维化、牛皮癣、骨关节炎、类风湿性关节炎、发炎性病症、诸如自体免疫疾病(例如AIDS、狼疮等)之免疫病症、心血管疾病症(例如动脉粥样硬化)及诸如异常血小管生成之血管增生性病症。
术语「治疗」指向患有蛋白激酶相关疾病/病症或具有其症状或易患其的个体投与本发明之杂环吡唑化合物，目的为治愈、愈合、减轻、缓解、改变、治疗、改善、改进、影响或减少该病症之风险、该病症之症状或患该病症之倾向。举例而言，治疗癌症指治疗引起对癌症生长或癌细胞生长的抑制、癌症生长之消退(亦即其降低可侦测癌症之大小)或癌症消失
术语「有效量」指在个体中带来预期治疗效果所需之活性剂的量。如熟习此项技术者所认识到，有效量可变化，视投与途径、赋形剂使用及与其他药剂共同使用之可能性而定。有效量之确定仅要求常规技能，且熟习此项技术者应能在不进行过度实验下确定用于预期用途之此类有效量。需要治疗之个体可为哺乳动物。术语「哺乳动物」指人类或非人类哺乳动物，例如狗、猫、猪、牛、绵羊、山羊、马、大鼠或小鼠。
为实施本发明之方法，上文所描述之医药组合物中的任一者可经口、非经肠、藉由吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊内、经阴道或经由植入式储集器投与。如本文所用，术语「非经肠」包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输注技术。根据本发明之一些实施例，本发明之杂环吡唑化合物可在静脉内投与，适合载剂可包括(但不限于)生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，及含有增稠剂及增溶剂、诸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物之溶液。
无菌可注射组合物，例如无菌可注射水性或油性悬浮液可根据此项技术中已知之技术使用适合之分散剂或湿润剂(诸如TWEEN 80)及悬浮剂调配。无菌可注射制剂亦可为于非经肠可接受之无毒稀释剂或溶剂中之无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中之溶液。可采用之可接受之媒剂及溶剂尤其为水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等张氯化钠溶液。另外，无菌非挥发性油习知地用作溶剂或悬浮介质(例如合成单甘油酯或二甘油酯)。诸如油酸及其甘油酯衍生物之脂肪酸适用于制备可注射剂，天然医药学上可接受之油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙基化型式)亦然。此等油溶液或悬浮液亦可含有长链醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似分散剂。出于调配之目的，亦可使用其他常用界面活性剂(诸如Tween或Span)或常用于制造医药学上可接受之固体、液体或其他剂型的其他类似乳化剂或生物可用性增强剂。
经口投与之组合物可为任何经口可接受之剂型，包括(但不限于)胶囊、锭剂、乳液及水性悬浮液、分散液及溶液。在用于口服之锭剂之情况下，常用载剂包括乳糖及玉米淀粉。亦典型地添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于呈胶囊形式经口投与，适用稀释剂包括乳糖及干玉米淀粉。当水性悬浮液或乳液经口投与时，活性成分可与乳化剂或悬浮剂组合悬浮或溶解于油相中。视需要可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。经鼻气雾剂或吸入组合物可根据医药调配技术中熟知之技术制备。含有杂环吡唑化合物之组合物亦可以用于经直肠投药之栓剂形式投与。
医药组合物中之载剂与调配物之活性成分是兼容的(且较佳能够使其稳定)且对待治疗之个体无害的意义上应为「可接受的」。与活性杂环吡唑化合物形成更可溶之复合物的一或多种增溶剂(例如环糊精)可用作递送活性化合物之医药学载剂。其他载剂之实例包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁及月桂基硫酸钠。
上述反应流程说明怎样可制备本发明之杂环吡唑化合物。熟习此项技术者应理解所涉及之反应及此等反应在中所用之试剂为此项技术中已知的。因此，基于以上教示及此项技术中之常识，可藉由熟习此项技术者在不进行本发明工作下制备如本文所定义之具有多种取代基之杂环吡唑化合物。
在不进一步详细描述的情况下，咸信以上描述已充分实现本发明。因此，以下实例应理解为仅为说明性的且无论如何不以任何方式限制本发明之其余部分。
实例1：式(I)化合物之合成
表1中列出示例性杂环吡唑化合物。表2中提供其1H NMR及质量数据。
表1.杂环吡唑化合物
Figure BDA0003512531940000181
Figure BDA0003512531940000191
Figure BDA0003512531940000201
Figure BDA0003512531940000211
Figure BDA0003512531940000221
Figure BDA0003512531940000231
Figure BDA0003512531940000241
Figure BDA0003512531940000251
Figure BDA0003512531940000261
Figure BDA0003512531940000271
表2.1H NMR及质量资料
Figure BDA0003512531940000272
Figure BDA0003512531940000281
Figure BDA0003512531940000282
Figure BDA0003512531940000291
Figure BDA0003512531940000301
Figure BDA0003512531940000311
Figure BDA0003512531940000321
Figure BDA0003512531940000331
Figure BDA0003512531940000341
Figure BDA0003512531940000351
Figure BDA0003512531940000361
Figure BDA0003512531940000371
Figure BDA0003512531940000381
Figure BDA0003512531940000391
Figure BDA0003512531940000401
实例2：在活体外生化分析中评估式(I)化合物之抑制活性
测试多种式I化合物针对多种受体酪氨酸激酶之抑制活性。下文描述不同分析之简要描述。
FLT3激酶分析
藉由AlphaScreen(PerkinElmer,Akron,Ohio,USA)估计本文所揭示之测试化合物对FLT3激酶活性之抑制。标准分析条件为分析缓冲液(10μM ATP、10mM MOPs、pH 7.0、0.21mM EDTA、0.5％甘油、1mg/mL BSA、0.01％2-巯基乙醇、0.001％Brij35、10mM MgCl2)中1.5ng重组FLT3激酶(SignalChem,Richmond,BC,Canada)与6ng生物素结合之聚-(Glu 4:Tyr 1)(Cisbio,Bedford,MA,USA)，最终体积25μL。将反应在30℃下培育30分钟且藉由添加5μL 50mM EDTA中止。使用AlphaScreen套组分析所得产物且用Enspire Alpha(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)计数。自对照反应(完整反应混合物)读取之读数表示为0％抑制且不具有酶之反应之读数为100％抑制。在利用连续稀释浓度之每种化合物，一式两份进行分析之后，确定抑制剂之IC50值。使用线性回归软件(GraphPad Prism 5；GraphPadSoftware Inc.)分析结果。
FLT3-D835Y突变型激酶分析
藉由AlphaScreen(PerkinElmer)估计本文所揭示之测试化合物对FLT3-D835Y突变型激酶活性之抑制。标准分析条件为分析缓冲液(10μM ATP、10mM MOPs、pH 7.0、0.21mMEDTA、0.5％甘油、1mg/mL BSA、0.01％2-巯基乙醇、0.001％Brij35、10mM MgCl2)中1ng重组FLT3-D835Y突变型激酶(SignalChem)与6ng生物素结合之聚-(Glu 4:Tyr 1)(Cisbio)，最终体积25μL。将反应在30℃下培育30分钟且藉由添加5μL 50mM EDTA中止。使用AlphaScreen套组分析所得产物且用Enspire Alpha(PerkinElmer)计数。自对照反应(完整反应混合物)读取之读数表示为0％抑制且不具有酶之反应之读数为100％抑制。在利用连续稀释浓度之每种化合物，一式两份进行分析之后，确定抑制剂之IC50值。使用线性回归软件(GraphPad Prism 5；GraphPad Software Inc.)分析结果。
PDGFRα激酶分析
藉由AlphaScreen(PerkinElmer)估计本文所揭示之测试化合物对PDGFRα激酶活性之抑制。标准分析条件为分析缓冲液(10μM ATP、10mM MOPs、pH 7.0、0.21mM EDTA、0.5％甘油、1mg/mL BSA、0.01％2-巯基乙醇、0.001％Brij35、10mM MgCl2)中1.5ng重组PDGFRα激酶(SignalChem)与6ng生物素结合之聚-(Glu 4:Tyr 1)(Cisbio)，最终体积25μL。将反应在30℃下培育30分钟且藉由添加5μL 50mM EDTA中止。使用AlphaScreen套组分析所得产物且用Enspire Alpha(PerkinElmer)计数。自对照反应(完整反应混合物)读取之读数表示为0％抑制且不具有酶之反应之读数为100％抑制。在利用连续稀释浓度之每种化合物，一式两份进行分析之后，确定抑制剂之IC50值。使用线性回归软件(GraphPad Prism 5；GraphPadSoftware Inc.)分析结果。
MET激酶分析
测试本文所揭示之化合物，藉由AlphaScreen(PerkinElmer)估计对MET激酶活性之抑制，作为复筛(比较)，以证实其对第III类RTK之选择性激酶抑制活性。因为MET激酶属于第VIII类RTK家族，所以具有与一个细胞外β链键联之一个跨膜α链，此为与具有5个免疫球蛋白样胞外结构域之第III类RTK家族不同的形式。标准分析条件为分析缓冲液(10μMATP、10mM MOPs、pH 7.0、0.21mM EDTA、0.5％甘油、1mg/mL BSA、0.01％2-巯基乙醇、0.001％Brij35、10mM MgCl2)中1ng重组MET激酶(SignalChem)与3ng生物素结合之聚-(Glu4:Tyr 1)(Cisbio)，最终体积25μL。将反应在30℃下培育45分钟且藉由添加5μL 50mM EDTA中止。使用AlphaScreen套组分析所得产物且用Enspire Alpha(PerkinElmer)计数。自对照反应(完整反应混合物)读取之读数表示为0％抑制且不具有酶之反应之读数为100％抑制。在利用连续稀释浓度之每种化合物，一式两份进行分析之后，确定抑制剂之IC50值。使用线性回归软件(GraphPad Prism 5；GraphPad Software Inc.)分析结果。
结果
与MET激酶抑制活性相比，发现本发明之化合物对第III类RTK具有意外及选择性的抑制活性。更特定言之，所有本发明之化合物均展示对FLT3激酶以及FLT3-D835Y突变型激酶低于10nM之IC50值，且105种本发明之化合物中的57种展示对PDGFR激酶低于10nM之IC50值，此证明本发明之化合物对第III类RTK之高效能。表3中概述本发明之化合物针对FLT3、FLT3-D835Y突变体、PDGFRα及Met激酶之IC50值。在该表中，符号「A+」意谓IC50小于1nM，「A」意谓IC50介于1-10nM之间，「B」意谓IC50介于10-30nM之间，「C」意谓IC50介于30-100nM之间，「D」意谓IC50介于100-300nM之间，「E」意谓IC50介于300-1000nM之间，且「F」意谓IC50超过1,000nM。
表3.个别受体酪氨酸激酶之IC50值之排序
Figure BDA0003512531940000431
Figure BDA0003512531940000441
Figure BDA0003512531940000451
Figure BDA0003512531940000461
实例3：式(I)化合物针对具有不同信号传导依赖性之人类癌细胞株组之抗增生活性的评估
如上文所提及，本发明化合物可用于治疗蛋白激酶相关疾病或病症。蛋白激酶相关疾病可为癌症、自体免疫疾病或血管增生性病症。癌症可为肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰脏癌、膀胱癌、胃癌、肾癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宫体癌、子宫颈癌、口腔癌、皮肤癌、脑癌、淋巴瘤或白血病。
使用CellTiterTM-96分析来量测化合物对细胞生长之抑制。在具有不同信号传导路径依赖性之细胞株组中评估本发明之化合物之细胞毒性，包括具有FLT3-ITD突变之MV4-11人类急性骨髓性白血病细胞、具有FLT3-ITD突变之Molm-14人类急性骨髓性白血病细胞、具有NRAS G12D突变之THP-1人类急性单核球性白血病细胞、具有BRAF V600E突变之A375黑色素瘤细胞及具有EGFR外显子19缺失突变之HCC827 NSCLC细胞。
MV4-11细胞培养
在MV4-11细胞增殖分析中测试本文所揭示之化合物以测定其针对FLT3信号路径依赖性细胞生长之细胞效能。MV4-11细胞为具有非配位体依赖性FLT3-ITD活化突变之人类急性骨髓性白血病(AML)细胞，其使得AML细胞之异常增殖为FLT3信号传导路径依赖性的。FLT3激酶活性之抑制将减少生长及/或导致细胞死亡。自美国菌种保存中心(AmericanType Culture Collection，ATCC,Manassas,VA)获得MV4-11细胞(目录号CRL-9591)。简言之，使细胞在补充有10％热灭活胎牛血清之IMDM培养基中生长且在5％CO2氛围中在37℃下培育。允许细胞扩增直至达到饱和状态，此时对其进行继代培养或收集以用于分析。
Molm-14细胞培养
在Molm-14细胞增殖分析中测试本文所揭示之化合物以测定其针对FLT3信号路径依赖性细胞生长之细胞效能。Molm-14细胞为具有非配位体依赖性FLT3-ITD活化突变之人类急性骨髓性白血病(AML)细胞，其使得AML细胞之异常增殖为FLT3信号传导路径依赖性的。FLT3激酶活性之抑制将减少生长及/或导致细胞死亡。自德国微生物菌种保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，DSMZ,Braunschweig,Germany)获得Molm-14细胞(目录号ACC-777)。简言之，使细胞在补充有10％热灭活胎牛血清之RPMI 1640培养基中生长且在5％CO2氛围中在37℃下培育。允许细胞扩增直至达到饱和状态，此时对其进行继代培养或收集以用于分析。
THP-1细胞培养
在THP-1细胞增殖分析中测试本文所揭示之化合物，作为复筛(比较)，以证实其对依赖于第III类RTK信号传导之细胞生长的选择性抗增殖活性。THP-1细胞为具有NRAS G12D突变之人类急性单核球性白血病细胞，其使得细胞生长不依赖于第III类RTK信号传导。自ATCC获得THP-1细胞(目录号TIB-202)。简言之，使细胞在补充有10％热灭活胎牛血清及0.05mM 2-巯基乙醇之RPMI 1640培养基中生长且在5％CO2氛围中在37℃下培育。允许细胞扩增直至达到饱和状态，此时对其进行继代培养或收集以用于分析。
A375细胞培养
在A375细胞增殖分析中测试本文所揭示之化合物，作为复筛(比较)，以证实其对依赖于第III类RTK信号传导之细胞生长的选择性抗增殖活性。A375细胞为编码BRFA V600E突变之黑素瘤细胞，其使得细胞生长依赖于BRAF信号传导而非第III类RTK信号传导。A375细胞(目录号CRL-1619)自ATCC获得。简言之，细胞在含有10％FBS之DMEM中培养且在5％CO2氛围中在37℃下培育。允许细胞扩增直至达到饱和状态，此时对其进行继代培养或收集以用于分析。
HCC827细胞培养
在HCC827细胞增殖分析中测试本文所揭示之化合物，作为复筛(比较)，以证实其对依赖于第III类RTK信号传导之细胞生长的选择性抗增殖活性。HCC827细胞为编码EGFR外显子19缺失突变之非小细胞肺癌(NSCLC)细胞，其使得细胞生长依赖于EGFR信号传导而非第III类RTK信号传导。HCC827细胞(目录号CRL-2868)自ATCC获得。简言之，细胞在补充有10％FBS之RPMI1640培养基中培养且在5％CO2氛围中在37℃下培育。允许细胞扩增直至达到饱和状态，此时对其进行继代培养或收集以用于分析。
将MV4-11、Molm-14、THP-1、A375及HCC827细胞分别以6500、25000、5000、2000及8000个细胞/孔接种至96孔盘中，且在37℃、5％CO2下培育隔夜。随后，用递增浓度之测试化合物处理此等接种细胞且再培育72小时。在培育结束时，添加
Figure BDA0003512531940000481
AQueous OneSolution Reagent(Promega,San Luis Obispo,CA,USA)且再培育2-4小时。藉由使用
Figure BDA0003512531940000482
微量盘读取器(Molecular Devices,San Jose,CA,USA)在490nm下量测吸亮度来测定细胞成活力。
结果
与在THP-1、A375或HCC827细胞中之抗增殖活性相比，本发明之化合物展示对依赖于第III类RTK信号传导之细胞生长的意外及选择性之细胞毒性。更特定言之，68种本发明之化合物展示针对具有FLT3信号传导依赖性之白血病细胞生长低于30nM的IC50值，此证明本发明化合物之高细胞效能。
藉由将生长抑制百分比对化合物浓度绘图，使用GraphPad Prism 5软件进行曲线拟合来计算50％抑制浓度(IC50)值。表4中概述本发明化合物之抗增殖活性。在该表中，符号「A」表示IC50小于0.03μM，「B」表示IC50介于0.03-0.1μM之间，「C」表示IC50介于0.1-0.3μM之间，「D」表示IC50介于0.3-1μM之间，「E」表示IC50介于1-10μM之间，且「F」表示IC50高于10μM。
表4.针对细胞株组之抗增殖活性之排序
Figure BDA0003512531940000491
Figure BDA0003512531940000501
Figure BDA0003512531940000511
Figure BDA0003512531940000521
表4中之数据清楚地指示本发明之化合物对依赖于第III类RTK信号传导路径之癌细胞生长具有意外及选择性之抗增殖活性。因此，此等化合物可用于治疗蛋白激酶相关疾病，诸如由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶介导或由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶之突变型激酶介导的疾病或病症。根据本发明之一个实施例之方法包含向有需要之个体投与有效量之本发明化合物。
实例4：鉴定针对FLT3激酶以及其突变体展示意外及优良效力的在5或6位结合6,5-稠合双环杂芳基且2位为氮原子(式I)的环吡唑衍生物
Figure BDA0003512531940000522
如表5中所示，化合物1及化合物2在结构上分别与实例A至G几乎一致，例外为与实例A至G相比，化合物1及化合物2中之6,5-稠合双环杂芳基环各在2位含有2个氮原子。
表5.本发明之式(I)化合物与类似化合物之活体外效力的比较
Figure BDA0003512531940000531
意外地，观测到在抑制FLT3激酶以及FLT3-D835Y突变体方面，与实例A至G之效能相比，化合物1及化合物2展示优良效能，大约5倍或更多倍更佳之效能。基于以上结果，意外发现在2位含有2个氮原子之6,5-稠合双环杂芳基展现极其有效的针对FLT3激酶及其突变体之抑制活性。
实例5：式(I)化合物与先前技术中结构上接近之化合物之效力的比较
先前技术(US8853207B2)中发现或涵盖实例H至K之化合物。选择化合物40及化合物3，比较其活体外效能与化合物实例H之效能。选择化合物1及化合物2，比较其活体外效能与实例I及J之效能。选择化合物36及化合物30，比较其活体外效能与实例K之效能。
如表6中所示，化合物40、化合物3、化合物1、化合物2、化合物36及化合物30分别在结构上与实例H至K之化合物几乎一致，例外为与实例H至K之先前技术化合物相比，本发明之化合物各具有直接附接至吡唑的经取代之吲唑部分。
表6.本发明之化合物与先前技术中涵盖之化合物之活体外效力的比较
Figure BDA0003512531940000541
Figure BDA0003512531940000551
意外地，与实例H至K之先前技术化合物相比，本发明之化合物展示抑制FLT3激酶及其突变体之优良效能，大约10倍或更多倍效能。
实例6：在具有FLT3信号之组成性活化之MV4-11白血病细胞株中评估式(I)化合物针对FLT3及其下游效应子STAT5之磷酸化的细胞效能
FLT3在大部分患者之AML细胞中表现，且FLT3在大约30％AML细胞中突变。突变包括内部串联重复(internal tandem duplication，ITD)，存在于大约25％患者中之AML细胞上；及酪氨酸激酶结构域(tyrosine kinase domain，TKD)中之点突变，存在于大约5％患者中。ITD与TKD突变均活化FLT3受体信号传导，引起非配位体依赖性或组成性，藉此促进非细胞介素依赖性AML细胞存活及增殖(Blood 2002；100:1532-42.)。FLT3-ITD与FLT3 TKD突变产生FLT3信号传导之组成性活化，涉及FLT3激酶及其下游增殖性信号传导路径，包括Ras/MAPK激酶(MEK)/胞外信号调控激酶(ERK)路径及PI3K/Akt路径。另外，与野生型FLT3信号传导对比，FLT3-ITD有效活化STAT5路径。STAT5诱发其目标基因，诸如周期素D1、c-myc及抗细胞凋亡基因p21，该等基因对细胞生长而言是重要的。此等影响可表明FLT3-ITD在白血病细胞之异常细胞生长中之作用。STAT5之FLT3-ITD组成性活化可加速AML细胞生长(J HematolOncol.2011；4:13.)。
在具有FLT3信号传导之组成性活化之MV4-11白血病细胞株中，藉由西方墨点分析评估实例2中之有效式(I)化合物针对FLT3及其下游效应子STAT5之磷酸化的细胞效能。对于西方墨点实验，将MV4-11细胞在含有0.1％FBS之IMDM培养基中培养隔夜。在分析当天，在15mL管中将三百万个细胞用化合物处理3小时或不用化合物处理。接着，在藉由添加2×SDS样品缓冲液进行萃取且在加热板上在105℃下煮沸15分钟后，收获全细胞溶解物。藉由SDS-PAGE电泳分离所得细胞溶解物且转移至PVDF膜。遵循标准程序，使用相应初级抗体及二级抗体进行免疫墨点法，侦测蛋白质表现。针对p-FLT3之抗体(Tyr-591)、抗兔IgG HRP-连接之二级抗体及抗小鼠IgG HRP-连接之二级抗体购自Cell Signaling Technology。针对p-STAT5之抗体(Tyr-694)购自BD biosciences。针对肌蛋白之抗体购自R&D system。藉由化学发光(SuperSignalTMWest Femto Maximum Sensitivity Substrate,Thermo)显示免疫墨点且藉由ChemiDocTM MP成像系统(Bio-Rad)来侦测。亦藉由ChemiDocTM MP成像系统定量西方墨点之条带强度。与单个浓度(30nM)之药物处理对应的条带之相对强度与DMSO对照组相比。使用下式计算各药物浓度之抑制百分比(％)：
抑制百分比(％)＝(1-相对强度)×100。
下表7中列出展示在30nM处理下对FLT3及其下游效应子STAT5之磷酸化超过50％抑制的所选式I化合物。
表7.在FLT3-ITD阳性MV4-11白血病细胞中FLT3及其下游效应子STAT5之磷酸化之抑制
Figure BDA0003512531940000561
本发明之一些实施例关于用于治疗蛋白激酶相关疾病之方法。根据本发明之一个实施例之方法包含向有需要之个体投与有效量之本发明化合物。
虽然已关于有限数目之实施例描述本发明，但具有本发明权益之熟习此项技术者将了解，可设计不脱离如本文所揭示之本发明之范畴的其他实施例。因此，本发明之范畴应仅受所附申请专利范围限制。

Claims (15)

1.一种化合物，其具有式(I)：
Figure FDA0003512531930000011
或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐、蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera；PROTAC)之结合剂，其中
X选自由CR2及NR3组成之群；
Y选自由CR2及NR3组成之群；
G选自由视情况经取代之芳基、视情况经取代之杂芳基、视情况经取代之杂环基、炔基及直接键组成之群；
L选自由-CH＝、-CHR4-、-(CH2)q-、-NR5-、-O-、-O(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)(CH2)q-、-SO2-及直接键组成之群，其中各q分别地且独立地为1至4之整数；Z选自由氢、氘、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷基胺、C1-C4二烷基胺、视情况经取代之杂环基及杂环螺环化合物组成之群；
R1选自由氢、氘、卤素、羟基、胺基、氰基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基及C1-C6二烷基胺基组成之群；
R2选自由氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C3-C6环烷基胺基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、芳基、3至6员杂环基及5至6员杂芳基组成之群，其中该烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基胺基、环烷氧基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经卤素、胺基、羟基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷基、酰氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4二烷基胺基、C3-C6环烷基、3至6员杂环基、芳基及5至6员杂芳基取代；
R3选自由氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基羰基、C1-C6烷氧基羰基、胺基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基组成之群；
R4选自由氘及C1-C6烷基组成之群；且
R5选自由氢及C1-C6烷基组成之群。
2.如权利要求1之化合物，其中该化合物具有式(II)，
Figure FDA0003512531930000021
3.如权利要求1之化合物，其中该化合物具有式(III)，
Figure FDA0003512531930000022
4.如权利要求1之化合物，其中该化合物具有式(IV)，
Figure FDA0003512531930000023
5.如权利要求1之化合物，其中该化合物具有式(V)，
Figure FDA0003512531930000024
6.如权利要求1至5中任一项之化合物，其中环G为视情况经取代之芳基、视情况经取代之杂芳基、视情况经取代之杂环基或炔基。
7.如权利要求6之化合物，其中环G选自由以下组成之群：
Figure FDA0003512531930000031
其中
R6选自由氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6二烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基组成之群；
各n分别地且独立地为0至4之整数；且
R7选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、及C1-C6烷基羰基组成之群。
8.如权利要求1至5中任一项之化合物，其中Z为氟基、氯基、溴基、二甲基胺基或视情况经取代之四员、五员、六员或七员杂环或杂环螺环化合物。
9.如权利要求8之化合物，其中Z选自由以下组成之群：
Figure FDA0003512531930000041
Figure FDA0003512531930000042
及
Figure FDA0003512531930000043
其中
R8选自由氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、4-吗啉基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基组成之群；
各n分别地且独立地为0至4之整数；且
R9选自由氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基组成之群。
10.如权利要求1之化合物，其中该化合物为：
3-(1H-吲唑-5-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
3-(1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
5-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺，
6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
N,N-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺，
4-(4-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
(2S,6R)-4-(4-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)-2,6-二甲基吗啉，
4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
(2S,6R)-2,6-二甲基-4-((5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉，
4-((5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
4-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
(2R,6S)-4-((5-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基吗啉，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
4-((5-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉，
((2S,6R)-2,6-二甲基(N-吗啉基))(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)甲酮，
4-(1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)乙基)吗啉，
(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-吗啉基)甲酮，
4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯乙基)吗啉，
(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)(N-吗啉基)甲酮，
4-(2-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
4-(2-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
4-(2-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)吗啉，
4-(1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)丙基)吗啉，
4-(3-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
3-(1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-3-基)(N-吗啉基)甲酮，
4-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮，
4-(4-(3-(1-异丁基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
3-(1H-吲唑-5-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-吗啉基)甲酮，
(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-(硫代(N-吗啉基)甲基)苯基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
5-(3-(1H-吲唑-5-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺，
(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)嘧啶-2-基)(N-吗啉基)甲酮，
4-(4-(3-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
(2-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-吗啉基)甲酮，
(2-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-吗啉基)甲酮，
5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)嘧啶-2-胺，
甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-1H-吡咯-2-基)(N-吗啉基)甲酮，
4-((4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)磺酰基)吗啉，
(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻吩-2-基)(N-吗啉基)甲酮，
N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯磺酰胺，
4-((5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻吩-2-基)甲基)吗啉，
4-((4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻吩-2-基)甲基)吗啉，
4-(2,6-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
4-((6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉，
(2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-4-基)(N-吗啉基)甲酮，
(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(N-吗啉基)甲酮，
第三丁基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)哌啶-1-甲酸酯，
4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉-3-酮，
(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻唑-2-基)(N-吗啉基)甲酮，
1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌啶-2-酮，
3-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)恶唑啶-2-酮，
4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌嗪-2-酮，
1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吡咯啶-2-酮，
1,3-二甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌嗪-2-酮，
4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯乙基)吗啉-3-酮，
6-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
4-(4-(3-(3-溴-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
4-(2-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯氧基)乙基)吗啉，
4-(2-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯氧基)乙基)吗啉，
4-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)丙-2-炔-1-基)吗啉，
N-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)四氢-2H-哌喃-4-胺，
N-甲基-N-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)四氢-2H-哌喃-4-胺，
(R)-3-甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
(S)-3-甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-((四氢-4H-亚哌喃-4-基)甲基)苯基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吗啉，
4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吗啉-3-酮，
4-(1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌啶-4-基)吗啉，
4-(4-(3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
4-(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)吗啉，
3-(1H-吲唑-6-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
6-(2-氯吡啶-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
4-(2,3-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
4-(4-(3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲基)吗啉，
4-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吗啉，
5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺，
N,N-二甲基-1-(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲胺，
N,N-二甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)甲胺，
4-((6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(哌啶-4-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷，
1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)哌啶-1-基)-2-(N-吗啉基)乙-1-酮，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌嗪-2-酮，
6-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，
6-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，
6-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑，或
6-(4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氢噻吩并[2',3':4,5]环戊并[1,2-c]吡唑。
11.一种医药组合物，其包含如权利要求1至10中任一项之化合物、其立体异构体或其前药或其医药学上可接受之盐，及医药学上可接受之稀释剂或载剂，或蛋白质靶向模块。
12.如权利要求11之医药组合物，其可用于治疗由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶介导或由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶之突变型激酶介导的疾病或病症。
13.一种用于治疗由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶介导或由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶之突变型激酶介导的疾病或病症之方法，其包含：向有需要之个体投与治疗有效量之如权利要求11之医药组合物。
14.如权利要求13之方法，其中该疾病或病症为癌症。
15.如权利要求14之方法，其中该癌症选自由以下组成之群：多发性骨髓瘤、急性骨髓白血病(acute myeloid leukemia；AML)、慢性骨髓白血病(chronic myeloid leukemia；CML)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨之巨细胞瘤、非小细胞肺癌、腱鞘之巨细胞瘤、肿瘤转移至其他组织、骨髓纤维化、色素沉着绒毛结节性滑膜炎或胃肠道基质肿瘤。
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