CN114487443A - sCD73作为预测HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况标志物的新用途 - Google Patents

sCD73作为预测HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况标志物的新用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了可溶性CD73(sCD73)作为预测HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况标志物的新用途，属于生物医药技术领域。利用sCD73可以对经过抗病毒治疗后HIV/AIDS患者免疫系统的重建情况进行预测，具有检测快速、准确、费用低等优点，应用前景广阔。

Description

sCD73作为预测HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况标 志物的新用途
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及sCD73作为预测HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况标志物的新用途。
背景技术
HIV/AIDS患者的发病率和死亡率随着抗病毒治疗的广泛应用而显著下降，该疗法可以持续地抑制HIV病毒复制并且逐渐恢复CD4T细胞的计数。然而，尽管病毒复制在经过抗病毒治疗以后可以被完全抑制，仍然会有10%-40%的患者的CD4T细胞计数并不能恢复到正常水平。这类患者被称作免疫重建不良者，他们往往表现出免疫系统缺陷。与免疫重建良好的患者相比，重建不良者发生艾滋病相关和非艾滋病相关事件以及死亡的风险更高。迄今为止，许多的针对免疫重建不良的疗法正在研究中，但是还未出现有效的疗法，这是由于免疫重建不良的复杂机制还尚未阐明。早期识别/预估可能发生免疫重建不良的患者，定期监测和及时采取辅助性疗法对于改善临床结果至关重要。因此，有必要进一步探索科学而又可行的方法指导临床医生早期识别/预估哪些患者的免疫系统不易恢复。
既往研究对预测抗病毒治疗后患者的免疫重建情况的参数进行了探讨。目前比较常用的预测指标包括基线CD4计数和CD4/CD8的比值。然而在资源有限的医院里，比较昂贵的流式细胞仪并没有被广泛应用，通过免疫细胞的数量或比例预测免疫重建还是存在一定挑战。另外，仅常规检测细胞计数，会忽略其细胞的功能和整个免疫环境的其他信息。有研究表明，在经过抗病毒治疗后，有一部分患者的病毒载量和CD4计数可以恢复正常，但是他们的免疫系统依然处于过度活化的状态，并且这类人更倾向于发展成为免疫重建不良的患者。细胞计数并不能完全准确地预测患者的免疫系统功能的重建情况，因此需要探索和开发预测HIV/AIDS患者免疫重建的生物标志物，借此能够快速、便捷、准确地对免疫重建情况进行预测。
发明内容
（一）要解决的技术问题
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种早期预测或评估HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况的标志物，及利用该标志物实现的预测或评估HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况的产品，以便对可能发生免疫重建不良的患者给予监测和及时干预。
（二）技术方案
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
第一方面，本发明提供sCD73作为预测HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况标志物的新用途。
第二方面，本发明提供可特异性识别CD73的抗体在制备预测或辅助预测经抗病毒治疗后的HIV/AIDS患者免疫重建是否不良的产品中的应用。
优选地，所述产品为检测试剂、试剂盒、抗体芯片、抗体探针或检测仪。
优选地，所述试剂盒包括：可特异性识别CD73的抗体、生物素标记的CD73抗体和亲和素-生物素-过氧化物酶复合体。
优选地，所述试剂盒还包括：用于从所述患者获得外周血的试剂，和/或用于分离血浆的试剂。优选地，所述血浆为分离自外周血中的血浆。
第三方面，本发明提供一种预测经抗病毒治疗后的HIV/AIDS患者免疫重建是否不良的产品，所述产品能够检测血浆中sCD73的浓度。
优选地，所述产品为检测试剂、试剂盒、抗体芯片、抗体探针或检测仪。优选地，所述血浆为外周血。
优选地，所述检测试剂为特异性结合sCD73的ELISA试剂盒；该试剂盒可以通过特异性结合血浆中sCD73，检测sCD73蛋白在血浆中的浓度。例如实施例中用到的sCD73 ELISA试剂盒购自Abcam(ab213761)。
第四方面，本发明提供一种预测经抗病毒治疗后的HIV/AIDS患者免疫重建良好/不良的系统，所述系统包括:检测模块和预测判断模块；
所述检测模块用于检测待测患者血浆中的sCD73的浓度；
所述预测判断模块包括记载有判断规则的可读载体，所述判断规则为：将sCD73的浓度检测值与参考值进行比对，当sCD73的浓度检测值高于参考值时，判断待测患者在抗病毒治疗后免疫重建不良。
优选地，所述参考值为从HIV/AIDS患者群中获得的sCD73浓度的Cut-off值。优选地，所述Cut-off值具体为4.111ng/ml。4.111ng/ml是从171名HIV/AIDS患者获得的sCD73浓度统计学分析临界值。
其中，免疫重建不良定义为HIV/AIDS患者接受ART后获得持续病毒学抑制（HIVRNA<50 copies/m L)，CD4细胞计数小于350个/µL者；CD4细胞计数大于或等于350个/µL患者定义为免疫重建良好者。
优选地，所述检测模块可包括前述的可检测sCD73浓度的检测试剂、试剂盒、抗体芯片或抗体探针等。进一步优选，所述检测模块为一台全自动酶标仪。将全自动酶标仪与计算机耦联，即可得到预测经抗病毒治疗后的HIV/AIDS患者免疫重建情况的系统。
优选地，所述系统还包括样品处理模块，所述样品处理模块包括从患者获取血浆的模块和对所述血浆进行预处理的模块，使预处理后的样品可供检测模块进行检测。
优选地，所述从患者获取血浆的模块是从患者获得外周血并从外周血中分离出血浆。
（三）有益效果
本发明提供了sCD73作为预测HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况（不良/良好）标志物的应用，该应用具体是通过检测患者血浆中sCD73的浓度来预测HIV/AIDS患者的免疫重建情况，以便为那些HIV/AIDS抗病毒治疗后免疫重建不良者提供实时监测和及时治疗。此外，血浆中sCD73的浓度还为HIV患者提供了一个新的治疗靶点，为未来的患者治疗或新药开发提供新的思路。
本发明以血浆中sCD73作为预测HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况的标志物，只需要获得待测者的血浆和使用特异性结合sCD73的ELISA试剂盒或酶标仪等常规检测方法，即可实现对抗病毒治疗后患者的免疫重建情况的预测，相比基线CD4计数和CD4/CD8的比值，本发明不需要使用较昂贵的流式细胞仪，因此使预测更简单、成本更低，具有普遍推广意义。
其中，检测患者血浆中sCD73的浓度的产品包括但不限于检测试剂、试剂盒、抗体芯片、抗体探针或检测仪（如全自动酶标仪）。本发明还涉及这些产品在制备预测经抗病毒治疗后的HIV/AIDS患者免疫重建良好/不良的系统中的应用。基于此，本发明开发了一套用于预测经抗病毒治疗后的HIV/AIDS患者免疫重建良好/不良的系统，该系统除了用于检测血浆中sCD73浓度的模块外，还包括记载有判断规则的可读载体的预测判断模块，利用该系统可自动预测待测者者免疫重建的情况。
附图说明
图1为不同种类受试者在治疗前后血浆中sCD73浓度变化；其中，图1a为正常人(HC)，未经抗病毒治疗患者(TN)，抗病毒治疗后的患者(ART)血浆中sCD73的浓度；图1b为在队列研究中，患者在治疗前后血浆中sCD73的水平。***P<0.001。
图2中，图2a为以CD4计数为临床结局时，不同水平sCD73血浆浓度的患者的免疫系统恢复的概率曲线比较图；图2b为以CD4计数为临床结局时，受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析血浆中sCD73的浓度预测HIV/AIDS患者免疫重建情况的可能性，曲线下面积(AUC)。
图3a为以CD4/CD8比值为临床结局时，不同水平sCD73血浆浓度的患者的免疫系统恢复的概率曲线比较图；图3b为以CD4/CD8比值为临床结局时，受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析血浆中sCD73的浓度预测HIV/AIDS患者免疫重建情况的可能性，曲线下面积(AUC)。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，现对本发明作详细描述。
研究表明，免疫激活是HIV/AIDS患者免疫系统重建不良的机制之一。免疫激活可能是由残留的HIV病毒复制、微生物易位、免疫衰老或调节性T淋巴细胞数量减少等多种因素共同造成的。当免疫系统过度活化后，机体需要及时启动抑制过度免疫活化的通路，保护机体不受由持续性免疫细胞激活引起的组织损伤。由CD73参与的嘌呤核苷酸的代谢是机体重要的抑制活化的通路之一。CD73是分布于细胞膜上的一种5’-核苷酸酶，通过糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上，在人体多种组织内和细胞上广泛表达。CD73可以从细胞膜上脱落进入血浆成为sCD73（可溶性CD73）。有研究表明sCD73和细胞外囊泡上的CD73与胞膜上的CD73一致，都具有酶活性，它能将细胞外AMP分解为腺苷，腺苷通过与细胞上的受体结合，抑制细胞的活性和功能。既往许多文献都报道了CD73能够参与HIV疾病进展，发挥重要的免疫抑制机制，但目前还不清楚sCD73在HIV疾病进展中发挥着何种作用。
发明人在横断面的研究中发现，HIV/AIDS患者血浆中sCD73浓度高于正常人，再经过治疗后血浆中sCD73的浓度降低；在队列研究中，患者经过抗病毒治疗5.7年后，血浆中sCD73浓度显著下降。并且sCD73高浓度与HIV/AIDS患者的临床结果相关，检测发现，sCD73浓度高的患者的免疫系统倾向于重建不良，即患者免疫系统重建不良与sCD73浓度正向相关。为此，本发明提供了sCD73作为预测HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况（不良/良好）标志物的应用。
相关技术内容包括：
（1）、研究对象
在知情同意及满足纳入条件的前提下，选择入组病例，记录个人基本信息。HIV/AIDS患者队列来自于首都医科大学附属北京地坛医院。实验招募了未经治疗的HIV/AIDS患者110例（TN），经过抗病毒治疗的HIV/AIDS患者62名(ART)，以及年龄性别匹配的25名健康捐赠者（HC）；在经过抗病毒治疗的患者中，最终筛选了171例基线CD4小于350 cells/μL的患者进行队列研究，且ART后例行随访病毒载量维持在<50拷贝/ml以下。
（2）样本收集
在本研究中，收集了纳入所有人群的10ml外周血，并置于抗凝血采集管(EDTA)中。按照现有常规方法分离血浆。
（3） 采用ELISA检测血浆中sCD73浓度
sCD73 ELISA试剂盒购自Abcam(ab213761)，根据试剂盒说明书的要求，分析健康对照组和患者的血浆样本中sCD73的浓度。
（4）统计分析
所有数据均采用GraphPad 8或SPSS24.0统计软件进行分析。使用Kolmogorov-Smirnov检验评估每个变量的正态性。对于正态分布的数据，使用非配对或配对双尾Student t检验对两个变量进行比较。当数据不是正态分布时，分别对未配对和配对数据采用Mann-Whitney U检验或Wilcoxon配对符号秩检验对变量进行比较。在比较两个以上独立样本的情况下，采用Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较检验。sCD73的预测值通过受试者工作特征曲线(ROC)曲线下的面积(AUC)进行评估。患者免疫系统恢复的可能性的比较均采用Kaplan-Meier法进行。对于预测性研究，分类数据采用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。P<0.05被认为具有统计学意义。
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，如无特殊说明，均为设置三次重复实验，结果取平均值。
实施例1
1、本实验目的是证明在未经治疗的HIV/AIDS患者中sCD73的浓度高于正常人，抗病毒治疗后sCD73水平下调。
2、实验对象
（1）在知情同意及满足纳入条件的前提下，选择入组病例，记录个人基本信息。HIV/AIDS患者队列来自于首都医科大学附属北京地坛医院，在横断面研究试验中招募了未经治疗的HIV/AIDS患者110例（TN），经过抗病毒治疗的HIV/AIDS患者62名(ART)，以及年龄性别匹配的25名健康捐赠者（HC）；在队列研究试验在纳入了171例基线CD4小于350 cells/µL的患者，且ART后例行随访病毒载量维持在<50拷贝/m L以下。
（2）收集受试者未进行抗病毒治疗前和经过治疗后的血浆，标本至于-80℃冰箱中保存。
3、试剂和样品准备
（1）Lyophilized recombinant human CD73 standard：将1ml sample diluentbuffer加入一只冻干的CD73标准品中，制成10000pg/ml的CD73标准品，标记为S1，充分混匀后，室温静止10分钟，另外取7个管，分别标记为S2-S8，向7个管中加入300μL samplediluent buffer，将上述S1溶液加入第2只管中，混匀，以此类推。配制后在两个小时内使用。
（2）Biotinylated anti-human CD73 antibody：用antibody diluent buffer 以1：100的比例稀释，充分轻柔混匀 (即向99μL 抗体稀释缓冲液中加入1μL biotinylatedanti-human CD73 antibody)，配制后在两个小时内使用。
（3）Avidin-Biotin-Peroxidase Complex (ABC)：用ABC diluent buffer 以1：100稀释(即向99μL ABC稀释缓冲液中加入1μL ABC)，并充分混匀，配制后1小时内使用，ABC稀释液在使用前需要放入37℃孵育30分钟。
（4）将保存在-80℃的样本取出解冻，为了降低血小板及脂质物质的影响，4℃，10000xg离心5分钟，收集上清部分，随后将50μL样本与sample diluent buffer按1：1混匀(即对样本进行2倍稀释)。
4，实验流程：
① 向96孔板中加入100µL 10000pg/mL、5000pg/mL、2500pg/mL、1250pg/mL、625pg/mL、312pg/mL、156pg/mL和0pg/mL的standard，向control孔中加入100µL samplediluent buffer(zero well)，加入100µL制备的样品溶液，用提供的粘合盖子密封该孔板，并置于37℃孵化90分钟；
② 弃掉96孔板中的内容物，随后加入100µL Biotinylated anti-human CD73antibody溶液，37℃孵育60分钟；
③ 用洗板机洗3遍；
④ 每孔加100µL ABC工作液，37℃孵育30分钟；
⑤ 洗板机洗3遍；
⑥ 每孔加90µL TMB color developing agent, 37℃避光孵育15-20分钟；
⑦ 每孔加入100µL TMB stop solution；
⑧在加入TMB stop solution后的30分钟内，在Microplate reader中读取450 nm处的吸光度值OD。
5、结果与分析：
根据机器读取的OD值及对应的标准曲线计算sCD73的基线浓度。
如图1a所示，经过检测发现，与正常人（HC）相比，感染HIV未经治疗的患者（TN）血浆中 sCD73的水平显着增加，而 ART 治疗的患者血浆中 sCD73 的水平明显得到下调。
如图1b所示，经纵向分析了38名HIV/AIDS患者在基线和ART开始后 5.7 年两个时间点的血浆 sCD73 数据。 在（抗病毒治疗） ART 治疗5.7 年后，病人血浆中的sCD73 的水平明显下降。以上结果说明，HIV/AIDS患者血浆中sCD73的浓度与疾病状态相关。
实施例2
本实施例的目的是验证患者血浆中sCD73的基线浓度对抗病毒治疗后患者临床结局的预测作用。
为了进一步明确血浆中sCD73与疾病的关系，本实施例对171名HIV/AIDS患者进行了回顾性研究。根据基线血浆中 sCD73 的水平，利用Cut-Off（临界值）值=4.111ng/ml，将这 171 名患者分为高sCD73浓度与低sCD73浓度两组。高sCD73浓度组有70名，低sCD73浓度为101名。
接下来分析这两组在经过不同时长的 ART 后免疫重建不良的发生率。其中，免疫重建不良定义为HIV/AIDS患者接受ART后获得持续病毒学抑制（HIV RNA<50 copies/m L)，CD4细胞计数小于350个/µL者。相反，ART治疗后CD4细胞计数大于或等于350个/µL患者定义为免疫重建良好者。研究表明，相比低sCD73浓度组，高sCD73浓度患者在1至5年的 ART 后发生免疫重建不良的风险更高（表 1）。
表1. ART治疗后不同时间点，低sCD73与高sCD73组患者发生免疫重建不良的概率
Figure 612142DEST_PATH_IMAGE001
注：上表中的百分数表示发生免疫重建不良的概率。
a高sCD73 组缺失了一名患者的CD4计数结果。
b低sCD73 组缺失了一名患者的CD4计数结果。
c高sCD73 组缺失了两名患者的CD4计数结果。
d高sCD73 组缺失了一名患者的CD4计数结果。
e高sCD73 组缺失了十名患者的CD4计数结果，低sCD73 组缺失了八名患者的CD4计数结果。
在患者分为高sCD73水平和低sCD73水平两组前提下，接下来应用KM法(即Kaplan-Meier法)分析两组患者免疫系统的恢复情况(recovery possibility)。Kaplan-Meier 分析的结局是CD4细胞数的恢复或CD4/CD8比率恢复，其定义为在治疗过程中CD4 细胞计数第一次大于等于350个/µL或 CD4/CD8 比率大于等于0.7的时间点。
以治疗过程中CD4 细胞计数作为患者抗病毒治疗后免疫系统恢复的标志时，实验结果显示，sCD73基线水平高的患者（high组）更易于发生免疫重建不良（见图2a，low表示低sCD73水平组，high表示高sCD73水平组）。此外，采用受试者工作特征曲线 (ROC) 评估预测潜力，sCD73 的曲线下面积 (AUC) (0.7122 [95%CI 0.6291-0.7953])，P＜0.05认为具有统计学意义（见图2b）。综合上述结果表明，根据HIV患者血浆基线sCD73的水平高低可以较好地预估ART后患者的免疫重建情况。
以治疗过程中CD4/CD8 比率作为患者抗病毒治疗后免疫系统恢复的标志时，实验结果显示，sCD73基线水平高的患者（high组）更易于发生免疫重建不良（见图3a，low表示低sCD73水平组，high表示高sCD73水平组）。此外，采用受试者工作特征曲线 (ROC) 评估预测潜力，sCD73 的曲线下面积 (AUC) (0.6857 [95%CI 0.5986-0.7728])，P＜0.05认为具有统计学意义（见图3b）。这与上述实验结果基本一致。
实验中进一步将患者分为两个亚组：ART治疗4.9年后 CD4/CD8 比值达到 0.7 或以上的高比率恢复患者组，以及ART治疗 4.9 年后 CD4/8 比值未能达到 0.7 的低比率恢复患者组。结果显示，若使用患者血浆中sCD73的基线水平预测CD4/CD8比值的恢复情况将患者分组，结果亦与前述分组情况基本一致。这说明，即sCD73基线水平高的患者更易发生免疫重建不良（ART治疗 4.9 年后 CD4/8 比值未能达到 0.7）。
以上结果均表明，血浆中的 sCD73 可作为 ART 后免疫重建情况的潜在生物指标。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.sCD73作为预测HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫重建情况标志物的新用途。
2.可特异性识别CD73的抗体在制备预测或辅助预测经抗病毒治疗后的HIV/AIDS患者免疫重建是否不良的产品中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述产品为检测试剂、试剂盒、抗体芯片、抗体探针或检测仪。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述试剂盒包括：可特异性识别CD73的抗体、生物素标记的CD73抗体和亲和素-生物素-过氧化物酶复合体。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述试剂盒包括：所述试剂盒还包括：用于从所述患者获得外周血的试剂，和/或用于分离血浆的试剂。
6.一种预测经抗病毒治疗后的HIV/AIDS患者免疫重建是否不良的产品，其特征在于，所述产品能够检测血浆中sCD73的浓度。
7.根据权利要求6所述的产品，其特征在于，所述产品为检测试剂、试剂盒、抗体芯片、抗体探针或检测仪。
8.一种预测经抗病毒治疗后的HIV/AIDS患者免疫重建良好/不良的系统，其特征在于，所述系统包括:检测模块和预测判断模块；
所述检测模块用于检测待测患者血浆中的sCD73的浓度；
所述预测判断模块包括记载有判断规则的可读载体，所述判断规则为：将sCD73的浓度检测值与参考值进行比对，当sCD73的浓度检测值高于参考值时，判断待测患者在抗病毒治疗后免疫重建不良。
9.根据权利要求8所述的系统，其特征在于，所述参考值为从HIV/AIDS患者群中获得的sCD73浓度的Cut-off值。
10.根据权利要求8所述的系统，其特征在于，所述系统还包括样品处理模块，所述样品处理模块包括从患者获取血浆的模块和对所述血浆进行预处理的模块，使预处理后的样品可供检测模块进行检测。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN115877017A (zh) * 2023-03-01 2023-03-31 首都医科大学附属北京地坛医院 预测hiv/aids患者免疫重建的产品和系统

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