CN114487194A - 一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法，涉及对氟硝基苯生产技术领域。以对氯硝基苯为原料，采用氟化钾和溶剂N,N‑二甲基甲酰胺，在相转移催化剂四甲基氯化铵作用下，采用氟化取代一步合成，在合成过程中实时采集反应物，使用气相色谱定量分析，控制合成物中杂质的含量。对氯硝基苯进行脱水处理后，加入N,N‑二甲基甲酰胺并真空脱水；按时间间隔分批次投入氟化钾脱水并反应后，投入相转移催化剂四甲基氯化铵，升温回流反应后得到粗品对氟硝基苯。取反应物用甲醇溶解，过滤后进行气相色谱分析，采用峰面积归一化法计算转化率。通过对原料进行脱水处理，优化投料方式、投料量和反应时间，结合气相色谱分析方法控制反应的转化率。

Description

一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法
技术领域
本发明涉及对氟硝基苯生产技术领域，具体涉及一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法。
背景技术
对氟硝基苯(4-Fluoronitrobenzene)是制备医药、农药、染料等的重要中间体，广泛应用于各个领域，新型、高效、广谱抗菌药“诺氟沙星”(氟哌酸)，高效、低毒、选择性高的“除草醚”，都是以它为主要起始原料合成，市场占有率高。主要以对氯硝基苯为原料，经过氟代后制得。受目前生产技术和检测技术水平的限制，实际生产的对氟硝基苯中，原料转换率低，且往往含有对氯硝基苯，如果直接参与到后续的药物合成中，会严重影响药物的质量和药效。因此，亟需开发一种合理的对氟硝基苯合成及分析检测方法，有效的控制对氟硝基苯中杂质的含量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法，解决现有技术中无法有效控制对氟硝基苯生产过程中转化率和杂质含量的问题。
为解决上述的技术问题，本发明采用以下技术方案：一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法，其特征在于：以对氯硝基苯为原料，采用氟化钾和溶剂N,N-二甲基甲酰胺，在相转移催化剂四甲基氯化铵作用下，采用氟化取代一步合成，在合成过程中实时采集反应物，使用气相色谱定量分析，控制合成物中杂质的含量，具体包括如下步骤：
S1.对原料对氯硝基苯进行脱水处理后，加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺，真空脱水后充入氮气至常压；
S2.按时间间隔分批次投入氟化钾，真空脱水2h，加入相转移催化剂四甲基氯化铵，升温回流反应，得到粗品对氟硝基苯；
S3.分别以对氟硝基苯、对氯硝基苯标准品配置单一标准液、混合标准液，并进行气相色谱分析，确定各组分的出锋时间；取步骤S2中反应物作为样品，以甲醇为稀释溶剂对样品进行溶解，经过滤后进行气相色谱分析，采用峰面积归一化法计算转化率，并控制反应。
更进一步的技术方案是所述步骤S1中的原料对氯硝基苯脱水过程在反应釜中进行，温度低于120℃，负压脱水3h，至原料含水量≤0.05％。
更进一步的技术方案是所述步骤S1中向脱水后的原料充氮气降温至50℃以下，再加入N,N-二甲基甲酰胺。
更进一步的技术方案是所述步骤S1中真空脱水温度为90-120℃，反应釜内真空度为-0.075Mpa。
更进一步的技术方案是所述步骤S2中按0h、2h、4h分批投入氟化钾后，加入相转移催化剂四甲基氯化铵，待相转移催化剂投料完毕后，在158-163℃下进行保温回流反应32-34h。
更进一步的技术方案是所述步骤S3中采用气相色谱仪，检测器为氢火焰离子化检测器，以氮气作为载气，氢气作助燃气，柱温升温条件为：按初始温度80℃，保持1min，升温速率20℃/min，终温250℃，保持4.5min持续升温。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：使用对氯硝基苯为原料，氟化试剂(氟化钾)和溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在相转移催化剂四甲基氯化铵升温条件下完成氟化取代反应合成粗品对氟硝基苯，再通过蒸馏馏分方式进一步得到精馏后的对氟硝基苯产品。通过对反应原料对氯硝基苯进行脱水处理，控制反应中水分，进一步提高氟代反应完成率，通过优化氟化钾的投料方式、投料量和氟化过程反应时间提高转化率，在过程中结合气相色谱分析方法对不同反应时间点中对氟硝基苯、对氯硝基苯进行定量分析，控制反应的转化率，完成中控样品监测、评估等一系列分析检测，检测方法操作简单，检测时间短、准确度和灵敏度高。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图。
图2为对氟硝基苯及其对氯硝基苯混合标准品色谱图。
图中，1为对氟硝基苯，2为对氯硝基苯。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下述实施例中气相色谱分析步骤如下：
1)标准储备液的配制：
分别称取对氟硝基苯、对氯硝基苯标准品5mg于10mL容量瓶中，用甲醇溶解定容，配制成0.5mg/mL的标准溶液，避光储存待测。
2)混合工作溶液的配制：
分别移取1mL对氟硝基苯和对氯硝基苯标准溶液于10mL的容量瓶中，用甲醇溶解定容，配制成50mg/L的混合标准工作液。
3)色谱条件：
采用气相色谱法，在选定的色谱条件下使样品汽化后经色谱柱分离，用氢火焰离子检测器(FID)检测，采用峰面积归一化法分析。
仪器：气相色谱仪：配有氢火焰离子化检测器、分流装置、程序升温装置、色谱工作站；
本发明推荐的色谱柱及典型操作条件见表1。
表1色谱柱及典型操作条件
Figure BDA0003491845860000031
4)样品前处理：
称取中控过程(氟化)不同时间点样品约0.1g置于10mL容量瓶中，以甲醇为稀释溶剂，稀释倍数为1:100。对样品进行稀释溶解，取适量溶液通过0.22μm有机滤膜进行过滤，供气相色谱测定。
5)结果计算
1.计算公式：
采用峰面积归一化法：各组分的质量分数wi，按公式计算
Figure BDA0003491845860000032
式中：
Ai----被测组分的峰面积。
取两次平行测定结果的算术平均值为报告结果。两次平行测定结果的绝对值不大于0.2％。
2.准确度试验：
采用对氟硝基苯标准品精密配制5种不同含量(1％、10％、50％、80％、100％)的试样，按上述色谱条件进样分析，平均回收率在96.67％～99.73％之间，说明该方法准确、可行。结果见表2。
表2准确度试验结果
Figure BDA0003491845860000041
3.加标回收试验：
按试验方法取任意氟化样品进行分析，并进行加标回收试验，计算回收率和测定值的相对标准偏差(RSD)结果见表3，加标回收率在99.92-108.00％，RSD为0.03-0.60％。本方法测定工业化生产对氟硝基苯精密度和准确度满足分析要求。
表3加标回收试验结果
Figure BDA0003491845860000042
实施例1
(1)打开氟化釜进料阀，开启真空泵真空抽入原料对氯硝基苯1500kg，升温小于120℃，负压脱水3小时，至无水分蒸出，含水量≤0.05％。冲氮气降温至50℃，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2000L，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，当釜内水份＜0.05％合格，充氮气填充至常压，打开入口投入第一批氟化钾250kg。进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第二批氟化钾200kg；进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第三批氟化钾150kg，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，投入相转移催化剂四甲基氯化铵25kg，投料完毕后，升温至158-163℃继续保温回流反应18h，得到粗品对氟硝基苯。
(2)以甲醇作为稀释溶剂将样品稀释溶解后，采用0.22μm有机滤膜过滤，进气相色谱采用FID检测器，以氮气作为载气，氢气作助燃气，按初始温度80℃，保持1min，升温速率20℃/min，终温250℃，保持4.5min持续升温梯度进行分析，采用峰面积归一化法计算其转化率对转化率，对氟硝基苯的转化率为88.68％。
实施例2
(1)打开氟化釜进料阀，开启真空泵真空抽入原料对氯硝基苯1500kg，升温小于120℃，负压脱水3小时，至无水分蒸出，含水量≤0.05％。冲氮气降温至50℃，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2000L，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，当釜内水份＜0.05％合格，充氮气填充至常压，打开入口投入第一批氟化钾350kg。进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第二批氟化钾200kg；进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第三批氟化钾150kg，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，投入相转移催化剂四甲基氯化铵35kg，投料完毕后，升温至158-163℃继续保温回流反应28h，得到粗品对氟硝基苯。
(2)以甲醇作为稀释溶剂将样品稀释溶解后，采用0.22μm有机滤膜过滤，进气相色谱采用FID检测器，以氮气作为载气，氢气作助燃气，按初始温度80℃，保持1min，升温速率20℃/min，终温250℃，保持4.5min持续升温梯度进行分析，采用峰面积归一化法计算其转化率对转化率，对氟硝基苯的转化率为92.14％。
实施例3
(1)打开氟化釜进料阀，开启真空泵真空抽入原料对氯硝基苯1500kg，升温小于120℃，负压脱水3小时，至无水分蒸出，含水量≤0.05％。冲氮气降温至50℃，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)1500L，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，当釜内水份＜0.05％合格，充氮气填充至常压，打开入口投入第一批氟化钾350kg。进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第二批氟化钾200kg；进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第三批氟化钾150kg，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，投入相转移催化剂四甲基氯化铵35kg，投料完毕后，升温至158-163℃继续保温回流反应32h，得到粗品对氟硝基苯。
(2)以甲醇作为稀释溶剂将样品稀释溶解后，采用0.22μm有机滤膜过滤，进气相色谱采用FID检测器，以氮气作为载气，氢气作助燃气，按初始温度80℃，保持1min，升温速率20℃/min，终温250℃，保持4.5min持续升温梯度进行分析，采用峰面积归一化法计算其转化率对转化率，对氟硝基苯的转化率为94.62％。
实施例4
(1)打开氟化釜进料阀，开启真空泵真空抽入原料对氯硝基苯1500kg，升温小于120℃，负压脱水3小时，至无水分蒸出，含水量≤0.05％。冲氮气降温至50℃，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)1500L，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，当釜内水份＜0.05％合格，充氮气填充至常压，打开入口投入第一批氟化钾350kg。进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第二批氟化钾200kg；进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第三批氟化钾150kg，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，投入相转移催化剂四甲基氯化铵35kg，投料完毕后，升温至158-163℃继续保温回流反应34h，得到粗品对氟硝基苯。
(2)以甲醇作为稀释溶剂将样品稀释溶解后，采用0.22μm有机滤膜过滤，进气相色谱采用FID检测器，以氮气作为载气，氢气作助燃气，按初始温度80℃，保持1min，升温速率20℃/min，终温250℃，保持4.5min持续升温梯度进行分析，采用峰面积归一化法计算其转化率对转化率，对氟硝基苯的转化率为94.31％。
实施例5
(1)打开氟化釜进料阀，开启真空泵真空抽入原料对氯硝基苯1500kg，升温小于120℃，负压脱水3小时，至无水分蒸出，含水量≤0.05％。冲氮气降温至50℃，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2500L，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，当釜内水份＜0.05％合格，充氮气填充至常压，打开入口投入第一批氟化钾350kg。进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第二批氟化钾250kg；进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第三批氟化钾200kg，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，投入相转移催化剂四甲基氯化铵40kg，投料完毕后，升温至158-163℃继续保温回流反应36h，得到粗品对氟硝基苯。
(2)以甲醇作为稀释溶剂将样品稀释溶解后，采用0.22μm有机滤膜过滤，进气相色谱采用FID检测器，以氮气作为载气，氢气作助燃气，按初始温度80℃，保持1min，升温速率20℃/min，终温250℃，保持4.5min持续升温梯度进行分析，采用峰面积归一化法计算其转化率对转化率，对氟硝基苯的转化率为92.15％。
实施例6
(1)打开氟化釜进料阀，开启真空泵真空抽入原料对氯硝基苯1500kg，升温小于120℃，负压脱水3小时，至无水分蒸出，含水量≤0.05％。冲氮气降温至50℃，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)1000L，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，当釜内水份＜0.05％合格，充氮气填充至常压，打开入口投入第一批氟化钾250kg。进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第二批氟化钾200kg；进行反应并脱水2h后，充氮气填充至常压，打开入口分别投入第三批氟化钾150kg，开启真空系统，在真空-0.075Mpa，在90-120℃下真空脱水2小时左右，投入相转移催化剂四甲基氯化铵30kg，投料完毕后，升温至158-163℃继续保温回流反应34h，得到粗品对氟硝基苯。
(2)以甲醇作为稀释溶剂将样品稀释溶解后，采用0.22μm有机滤膜过滤，进气相色谱采用FID检测器，以氮气作为载气，氢气作助燃气，按初始温度80℃，保持1min，升温速率20℃/min，终温250℃，保持4.5min持续升温梯度进行分析，采用峰面积归一化法计算其转化率对转化率，对氟硝基苯的转化率为88.12％。

Claims (6)

1.一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法，其特征在于：以对氯硝基苯为原料，采用氟化钾和溶剂N,N-二甲基甲酰胺，在相转移催化剂四甲基氯化铵作用下，采用氟化取代一步合成，在合成过程中实时采集反应物，使用气相色谱定量分析，控制合成物中杂质的含量，具体包括如下步骤：
S1.对原料对氯硝基苯进行脱水处理后，加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺，真空脱水后充入氮气至常压；
S2.按时间间隔分批投入氟化钾，真空脱水2h，加入相转移催化剂四甲基氯化铵，升温回流反应，得到粗品对氟硝基苯；
S3.分别以对氟硝基苯、对氯硝基苯标准品配置单一标准液、混合标准液，并进行气相色谱分析，确定各组分的出峰时间；取步骤S2中反应物作为样品，以甲醇为稀释溶剂对样品进行溶解，经过滤后进行气相色谱分析，采用峰面积归一化法计算转化率，并控制反应时间。
2.根据权利要求1所述的一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法，其特征在于：所述步骤S1中原料对氯硝基苯脱水在反应釜中进行，温度低于120℃，负压脱水3小时，至原料含水量≤0.05％。
3.根据权利要求1所述的一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法，其特征在于：所述步骤S1中向脱水后的原料充氮气降温至50℃以下，再加入N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法，其特征在于：所述步骤S1中真空脱水温度为90-120℃，时间为2-3h，反应釜内真空度为-0.075Mpa。
5.根据权利要求1所述的一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法，其特征在于：所述步骤S2中按0h、2h、4h分批投入氟化钾后，加入相转移催化剂四甲基氯化铵，在158-163℃下进行保温回流反应32-34h。
6.根据权利要求1所述的一种工业化生产对氟硝基苯的合成分析检测方法，其特征在于：所述步骤S3中气相色谱条件为采用气相色谱仪，检测器为氢火焰离子化检测器，以氮气作为载气，氢气作助燃气，柱温升温条件为：按初始温度80℃，保持1min，升温速率20℃/min，终温250℃，保持4.5min持续升温。
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