CN114486857A - 基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器，所述传感器包括：周期性纳米量筒阵列、介质层、配体层、受体层；其中，所述介质层填充在所述周期性纳米量筒阵列的量筒中；所述配体层连接在所述介质层表面；所述受体层设置在所述配体层上面；在进行生物分子检测时，可以大大提高待测受体对空间局域电场的利用率，通过表面选择性生物功能化令待测分子尽可能位于局域最强场区域，提高传感灵敏度，实现生物分子的定制化高性能传感。
Description
技术领域
本发明涉及等离激元纳米结构和生物分子传感技术领域，具体为基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器。
背景技术
目前，基于等离激元光学效应的研究在多种新型光电子器件，如纳米光电子器件、光通信光电子器件、光显示用光电子器件等，尤其是在生物传感器等方面，具有重要科学意义和实用价值。对于不同的生物标志物，其分子形态和尺寸存在显著差异，如常规的肿瘤标志物糖类抗原19-9(CA19-9)分子量为10kDa，免疫球蛋白IgM的分子量为900kDa，存在近两个数量级的差距，且其传感需借助中间生物配体的生物特异性捕获，这严重限制等离激元超构表面光学近场的空间利用率。
此外，等离激元纳米阵列的空间近场分布特性与相应的结构几何形状、尺寸密切相关，可通过光栅耦合、局域表面等离激元耦合、谐振腔耦合、超构材料诱导等物理机制增强光学近场，以提升生物传感性能。然而，医学即时检测广泛依赖于待测生物分子与中间生物配体的特异性结合(例如受体/配体特异性结合)，等离激元纳米结构传感增强机制研究仍需充分关注生物分子自身属性与中间生物配体的影响，以提高纳米尺度下的空间电场利用率，从而更进一步实现生物分子的高灵敏、精准传感。
发明内容
(一)解决的技术问题
本发明旨在解决对于不同的纳米尺度分子，实现高性能定制化生物分子传感的问题。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器，所述传感器包括：
周期性纳米量筒阵列、介质层、配体层、受体层；其中，
所述介质层填充在所述周期性纳米量筒阵列的量筒中；
所述配体层连接在所述介质层表面；
所述受体层设置在所述配体层上面；
所述配体层包括：抗溶酶体膜蛋白9(anti-CD9)、抗上皮细胞黏附分子(anti-EpCAM)、抗人表皮生长因子受体(anti-HER2)、抗表皮生长因子受体(anti-HGFR)、抗糖类抗原19-9(anti-CA19-9)、抗免疫球蛋白(anti-IgM)、抗生长激素(anti-GH)、抗促生长因子(anti-IGF-1)、抗类胰岛素生长因子结合蛋白(anti-IGFBP-3)；
所述受体层包括：肾癌外泌体、上皮细胞黏附分子(EpCAM)、人表皮生长因子受体(HER2)、抗表皮生长因子受体(HGFR)、糖类抗原 19-9(CA19-9)、免疫球蛋白(IgM)、生长激素(GH)、促生长因子(IGF-1)、类胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP-3)。
进一步，所述周期性纳米量筒阵列、介质层组成定制化传感复合结构，所述周期性纳米量筒阵列的材质为金、银、铂、铝、铜或氮化钛中的任一种或多种复合，所述介质层的材质为二氧化硅、氧化铝中的任意一种。
进一步，在可见光波段范围内，所述二氧化硅的折射率范围为 1.45-1.47。
进一步，所述定制化传感复合结构由以下各项参数定义：所述周期性纳米量筒阵列的周期p、直径d，所述介质层的厚度t1，所述配体层的厚度t2，所述受体层的厚度t3，所述周期性纳米量筒阵列的周期p为450nm-500nm，直径d的范围为160nm-260nm。
进一步，所述定制化传感复合结构包括：在所述介质层表面特异性结合2nm-150nm厚的配体层、2nm-150nm厚的受体层。
进一步，所述介质层的厚度t1为10nm-200nm。
基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器的制作方法，包括以下步骤：
第一步，运用纳米压印、氧等离子体刻蚀、电子束镀膜，得到周期性金纳米量筒阵列；
第二步，采用测控溅射沉积400nm-500nm共形层的介质层；
第三步，采用化学机械抛光，将沉积在所述周期性纳米量筒阵列的介质进行化学机械抛光，使得介质层填充在所述周期性金纳米量筒阵列的量筒中，并与之平齐；
第四步，电感耦合等离子体定向刻蚀，根据待测分子尺寸的差异对介质层进行定向刻蚀，调控介质填充比率，此来满足不同待测生物分子样品的定制化精准检测需求。
有益效果
与现有技术相比，本发明实施例提供的基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子定制化传感器，包括：周期性纳米量筒阵列、介质层、配体层、受体层；其中，所述介质层填充在周期性纳米量筒阵列的量筒中；配体层均匀共形分布在介质层上；受体层特异性结合在配体层表面。在进行生物分子检测时，可以大大提高待测受体对空间局域电场的利用率，通过表面选择性生物功能化令待测分子尽可能位于局域最强场区域，提高传感灵敏度，实现生物分子的定制化高性能传感。
附图说明
图1为本发明实施例提供的一种基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子定制化传感器的结构示意图；
图2为本发明实施例提供的一种基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子定制化传感器的切面结构示意图；
图3为本发明实施例提供的填充不同厚度二氧化硅的超构表面结构在共振波长处的电场强度分布图；
图4为本发明实施例提供的一种基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子定制化传感器制作流程图；
图5为本发明实施例提供的结合尺寸为50nm配体、50nm受体的反射率谱线图；
图6为本发明实施例提供的结合尺寸为50nm受体填充不同厚度二氧化硅超构表面结构的共振波长偏移量图；
图7为本发明实施例提供的结合尺寸为50nm受体填充不同厚度二氧化硅超构表面结构在共振波长处的电强度分布图；
图8为本发明实施例提供的结合尺寸为30nm配体、30nm受体的反射率谱线图；
图9为本发明实施例提供的结合尺寸为30nm受体填充不同厚度二氧化硅超构表面结构的共振波长偏移量图；
图10为本发明实施例提供的结合尺寸为30nm受体填充不同厚度二氧化硅超构表面结构在共振波长处的电强度分布图；
图11为本发明实施例提供的结合尺寸为70nm配体、70nm受体的反射率谱线图；
图12为本发明实施例提供的结合尺寸为70nm受体填充不同厚度二氧化硅超构表面结构的共振波长偏移量图；
图13为本发明实施例提供的结合尺寸为70nm受体填充不同厚度二氧化硅超构表面结构在共振波长处的电强度分布图。
具体实施办法
下面将结合本发明实施例中的附图图1-图13，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例提供的基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子定制化传感器，包括：周期性纳米量筒阵列、介质层、配体层、受体层；其中，所述介质层填充在周期性纳米量筒阵列的量筒中；配体层均匀共形分布在介质层上；受体层特异性结合在配体层表面。在进行生物分子检测时，可以大大提高待测受体对空间局域电场的利用率，通过表面选择性生物功能化令待测分子尽可能位于局域最强场区域，提高传感灵敏度，实现生物分子的定制化高性能传感。
实施例一
参见图1和图2，一种基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子定制化传感器，上述传感器包括：周期性纳米量筒阵列1、介质层2、配体层3、受体层4；其中，周期性纳米量筒阵列1和介质层2自上而下填充形成；配体层3在光源垂直入射所述周期性纳米量筒阵列1、介质层2时特异性结合在所述介质层2表面；受体层4在光源垂直入射所述周期性纳米量筒阵列1、介质层2特异性结合在所述配体层3表面。
作为本发明的一个实施例，周期性纳米量筒阵列1、介质层2组成定制化传感复合结构，所述周期性纳米量筒阵列1的材质为金(Au)，由于Au的稳定性优异，因此优选作为周期性纳米量筒阵列。优选的，在周期性纳米量筒阵列使用银(Ag)或者铝(Al)中的任一种以上的情况下，能够抑制传感器的制造成本。所述介质层2的材质为二氧化硅(SiO2)。
所述配体层包括：抗溶酶体膜蛋白9(anti-CD9)、抗上皮细胞黏附分子(anti-EpCAM)、抗人表皮生长因子受体(anti-HER2)、抗表皮生长因子受体(anti-HGFR)、抗糖类抗原19-9(anti-CA19-9)、抗免疫球蛋白(anti-IgM)、抗生长激素(anti-GH)、抗促生长因子(anti-IGF-1)、抗类胰岛素生长因子结合蛋白(anti-IGFBP-3)。
所述受体层包括：肾癌外泌体、上皮细胞黏附分子(EpCAM)、人表皮生长因子受体(HER2)、抗表皮生长因子受体(HGFR)、抗糖类抗原19-9(anti-CA19-9)、免疫球蛋白(IgM)、生长激素(GH)、类胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP-3)。
在本发明实施例中，在可见光波段范围内，所述二氧化硅(SiO2) 的折射率范围为1.45-1.47。
作为本发明的一个优选实施例，二氧化硅(SiO2)的折射率为 1.46。
在本发明实施例中，上述定制化传感复合结构由以下各项参数定义：所述周期性纳米量筒阵列1的周期p、直径d，所述介质层2的厚度t1，所述配体层3的厚度t2，所述受体层4的厚度t3。
在本发明的一个实施例中，周期性纳米量筒阵列1的周期p为 450nm-500nm，直径d的范围为180nm-300nm。
作为本发明的一个优选实施例，周期性纳米量筒阵列1的周期p 为480nm，直径d为210nm。
参见图3，通过改变介质层2的厚度(如50nm、100nm、150nm)，不仅可以改变共振波长位置，而且其在纳米量筒区域周围被紧密束缚和增强，使得通过调节超构功能基元中介质层2的高度，可以大大提高待测受体对空间局域电场的利用率，从而达到高性能定制化生物分子传感的目的。
参见图4，采用标准洁净室工艺制备相应纳米结构，包括以下步骤：
第一步，运用纳米压印、氧等离子体刻蚀、电子束镀膜，得到周期性金纳米量筒阵列；
第二步，采用测控溅射沉积400nm-500nm共形层的介质；
第三步，采用化学机械抛光，将沉积在所述周期性纳米量筒阵列的介质进行化学机械抛光，使得介质填充在所述周期性金纳米量筒阵列的量筒中，并与之平齐；
第四步，电感耦合等离子体定向刻蚀，根据待测分子尺寸的差异对介质层进行定向刻蚀，调控介质填充比率，此来满足不同待测生物分子样品的定制化精准检测需求。
实施例二
在本发明实施例中，上述定制化传感复合结构包括：在配体层3 表面特异性结合50nm厚的受体层4；介质层2的厚度t1为130nm，配体层3的厚度t2为50nm，周期性纳米量筒阵列1周期p为480nm，直径d为210nm。
图4为本发明实施例提供的结合50nm厚配体、50nm厚受体的反射率谱线图，为本发明实施例提供的结合50nm厚受体的填充不同厚度二氧化硅超构表面结构的共振波长偏移量图，为本发明实施例提供的结合50nm厚受体时填充不同厚度二氧化硅超构表面结构在共振波长处的电强度分布图，通过可以反映在可见光范围内通过调控介质层填充系数，实现对50nm厚受体定制化传感。
同时，根据预设的介质层厚度参数扫描超构表面结构得到50nm 厚受体相对50nm厚配体的从10nm到200nm反射光谱波谷偏移量，通过中数据显示，待测受体特异性结合后引起的谐振波长偏移量在介质层2厚10nm处为23nm，在介质层2厚130nm处存在最大值62nm，将波谷偏移量放大了近3倍。从场分布的角度进一步表明通过调节超构功能基元中介质层的高度，可以大大提高待测受体对空间局域电场的利用率。
实施例三
参见图5、图6和图7，在本发明实施例中，上述定制化传感复合结构包括：在配体层3表面特异性结合30nm厚的受体层4；介质层2的厚度t1为160nm，配体层3的厚度t2为30nm，周期性纳米量筒阵列1周期p为480nm，直径d为210nm。
根据图5、图6和图7可知，当受体层4厚30nm时，待测受体特异性结合后引起的谐振波长偏移量在介质层2厚10nm处为6nm，在介质层2厚160nm处存在最大值40nm，将偏移量提高了近7倍，从场分布的角度进一步表明表面选择性生物功能化令待测分子尽可能位于局域最强场区域，可提高传感灵敏度。
实施例四
参见图8，在本发明实施例中，上述定制化传感复合结构包括：在配体层3表面特异性结合70nm厚的受体层4；介质层2的厚度t1 为100nm，配体层3的厚度t2为70nm，周期性纳米量筒阵列1周期 p为480nm，直径d为210nm。
参见图9和图10可知，特异性结合70nm厚受体的超构表面结构在介质层2厚40nm处谐振波长偏移量为54.2nm，在介质层2厚100nm 处偏移量存在最大值68.2nm，将偏移量放大了近1.26倍。在固定光激励条件下调控纳米阵列介质填充系数，操控其等离激元电磁模式和场衰减长度以匹配不同分子形态和尺寸，实现对生物分子的定制化高性能传感。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器，其特征在于：所述传感器包括：
周期性纳米量筒阵列、介质层、配体层、受体层；其中，
所述介质层填充在所述周期性纳米量筒阵列的量筒中；
所述配体层连接在所述介质层表面；
所述受体层设置在所述配体层上面；
所述配体层包括：抗溶酶体膜蛋白9（anti-CD9）、抗上皮细胞黏附分子（anti-EpCAM）、抗人表皮生长因子受体(anti-HER2)、抗表皮生长因子受体（anti-HGFR）、抗糖类抗原19-9（anti-CA19-9）、抗免疫球蛋白（anti-IgM）、抗生长激素（anti-GH）、抗促生长因子（anti-IGF-1）、抗类胰岛素生长因子结合蛋白（anti-IGFBP-3）；
所述受体层包括：肾癌外泌体、上皮细胞黏附分子（EpCAM）、人表皮生长因子受体(HER2)、抗表皮生长因子受体（HGFR）、糖类抗原19-9（CA19-9）、免疫球蛋白（IgM）、生长激素（GH）、促生长因子（IGF-1）、类胰岛素生长因子结合蛋白（IGFBP-3）。
2.根据权利要求1所述的基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器，其特征在于：所述周期性纳米量筒阵列、介质层组成定制化传感复合结构，所述周期性纳米量筒阵列的材质为金、银、铂、铝、铜或氮化钛中的任一种或多种复合，所述介质层的材质为二氧化硅、氧化铝中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器，其特征在于：在可见光波段范围内，所述二氧化硅的折射率范围为1.45-1.47。
4.根据权利要求2所述的基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器，其特征在于：所述定制化传感复合结构由以下各项参数定义：所述周期性纳米量筒阵列的周期p、直径d，所述介质层的厚度t1，所述配体层的厚度t2，所述受体层的厚度t3，所述周期性纳米量筒阵列的周期p为450nm-500nm，直径d的范围为160nm-260nm。
5.根据权利要求1所述的基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器，其特征在于：所述定制化传感复合结构包括：在所述介质层表面特异性结合2nm-150nm厚的配体层、2nm-150nm厚的受体层。
6.根据权利要求1所述的基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器，其特征在于：所述介质层的厚度t1为10nm-200nm。
7.基于等离激元纳米量筒与特异性结合的生物分子传感器的制作方法，其特征在于：包括以下步骤：
第一步，运用纳米压印、氧等离子体刻蚀、电子束镀膜，得到周期性金纳米量筒阵列；
第二步，采用测控溅射沉积400nm-500nm共形层的介质层；
第三步，采用化学机械抛光，将沉积在所述周期性纳米量筒阵列的介质进行化学机械抛光，使得介质层填充在所述周期性金纳米量筒阵列的量筒中，并与之平齐；
第四步，电感耦合等离子体定向刻蚀，根据待测分子尺寸的差异对介质层进行定向刻蚀，调控介质填充比率，此来满足不同待测生物分子样品的定制化精准检测需求。
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