CN114470203B - 一种普鲁士兰纳米液滴及其制备方法和抗血栓应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纳米药物技术领域，具体涉及一种普鲁士兰纳米液滴及其制备方法和抗血栓应用。一种普鲁士兰纳米液滴，包括连接有CREKA的聚乳酸‑羟基乙酸共聚物形成的外壳以及普鲁士蓝纳米粒子和全氟戊烷形成的核心。本方案的纳米液滴不仅可以实现溶栓治疗而且可以解决现有的溶栓药物对血栓微环境的改善作用不佳的技术问题。纳米液滴具备类似过氧化物酶、过氧化氢酶及超氧化物歧化酶活性，通过抗氧化反应调节血管微环境；在近红外辐照下，可引发全氟戊烷发生相变，从而实现特异位点溶栓；纳米粒在CREKA靶点积累，治疗效果得到进一步增强。纳米液滴在病变处可形成级联反应，以实现高效的血栓治疗以及血管微环境调节，具有理想的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及纳米药物技术领域，具体涉及一种普鲁士兰纳米液滴及其制备方法和抗血栓应用。
背景技术
由血栓形成和血栓栓塞引起的血栓性疾病是世界范围内致死和致残的主要原因之一。目前，临床上使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)等溶栓药物是治疗血栓相关疾病的主要手段。这些蛋白酶可以催化纤溶酶原转化为纤溶酶，然后溶解血栓中的纤维蛋白网络。不幸的是，这些溶栓药物具有循环寿命短、靶向性不强和引发严重出血并发症的缺点，这些缺点均为危及患者生命的临床缺陷。对于血栓性疾病的治疗，除了解决药物本身的局限性外，改善血栓形成或血管内皮损伤的微环境也是治疗的难点之一。正常血小板含有基本水平的细胞内活性氧(ROS)，在氧化应激的信号转导中起着不可替代的作用，过氧化氢(H2O2)相对于其他ROS更加稳定，被认为是主要的ROS。血栓和药物诱导的血管内皮损伤激活血小板，产生过量的ROS，提高氧化应激。过多的ROS反过来促进血小板活化，刺激额外的血小板补充，进一步恶化血管状况，增加血栓并发症的风险。因此，除解决药物的副作用外，改善血栓形成后的血管和组织微环境是当务之急。亟需研发一种既能够克服现有的溶栓药物的缺陷又能够改善血栓微环境的用于治疗血栓性疾病的药物。
发明内容
本发明意在提供一种普鲁士兰纳米液滴，以实现溶栓治疗及解决现有的溶栓药物对血栓微环境的改善作用不佳的技术问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种普鲁士兰纳米液滴，包括连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物形成的外壳以及普鲁士蓝纳米粒子和全氟戊烷性成的核心。
本技术方案还提供了一种普鲁士兰纳米液滴的制备方法，包括以下依次进行的步骤：
S1：将连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物、含有普鲁士蓝纳米粒子的溶液和聚乙烯醇溶液溶解于二氯甲烷中，获得混合液；
S2：然后在所述混合液中加入全氟戊烷，对含有全氟戊烷的混合液进行第一次超声乳化，获得第一次超声乳化液；
S3：将第一次超声乳化液滴加入聚乙烯醇溶液，对含有聚乙烯醇的第一次超声乳化液进行第二次超声乳化，获得第二次超声乳化液；
S4：在第二次超声乳化液中加入异丙醇溶液，搅拌使二氯甲烷挥发；然后经离心处理获得沉淀。
本方案的原理及优点是：
本方案的纳米液滴PB-PFP@PLGA-CREKA(PB-PFP@PC)以普鲁士蓝(PB)和全氟戊烷(PFP)为核心，以连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-CREKA)为载体。PB-PFP@PC纳米液滴由于普鲁士蓝纳米粒具备类似过氧化物酶、过氧化氢酶及超氧化物歧化酶活性，因此可以通过抗氧化反应调节血管微环境，持续清除·O2 -、·OH、H2O2等ROS的生成。同时，在近红外辐照下，由于纳米液滴中的普鲁士蓝的光热特性，引发全氟戊烷发生相变，从而实现特异位点溶栓。这种基于抗氧化反应的纳米液滴调节了血管微环境中异常升高的ROS，极大地改善了抗血栓治疗。特别是在CREKA靶点积累增加的情况下，抗血栓治疗效果得到进一步增强。本方案的纳米液滴在患处可形成级联反应，以实现高效的血栓治疗以及血管微环境调节。
本技术方案采用CREKA靶向纤维蛋白，纤维蛋白是高度不溶的蛋白质多聚体，本技术方案的纳米液滴先毁损质地较韧的组织(即纤维蛋白)，剩下的血栓中的质地疏松的部分则可以迎刃而解。并且本技术方案采用CREKA多肽靶向纤维蛋白的同时使用液态氟碳的相变来进行机械溶栓，两种因素结合，获得了协同增效的效果。药物溶栓治疗的瓶颈在于溶栓时间窗，即使通过动脉直接给药也只能对形成时间较短的血栓有效。而本方案采用的机械溶栓方式却不受到上述限制，CREKA多肽的纤维蛋白靶向能力和PFH的相变溶栓相结合，可以克服溶栓时间窗的缺陷，对于早期、中期和晚期形成的血栓均有疗效。
进一步，一种普鲁士兰纳米液滴，其粒径为287.58±6.60nm，多分散系数为0.083±0.026，表面电位为1.00±1.35mV。本技术方案的纳米粒粒径适中，分散性好，在给药过程中不会聚集成团，可通过增强渗透滞留效应进入血栓部位，发挥治疗作用。
进一步，在S1中，含有普鲁士蓝纳米粒子的溶液中溶质的浓度为20mg/mL，聚乙烯醇溶液的溶质的质量百分浓度为4％；连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物、含有普鲁士蓝纳米粒子的溶液和聚乙烯醇溶液的用量比为25mg：400μL；100μL。采用上述的用量比，可以成功实现普鲁士纳米粒子的有效包封。其中，聚乙烯醇溶液的加入对实现普鲁士纳米粒子的包封成球非常关键，如果不加入这种成分，本制备工艺难以提升普鲁士蓝的包封效果，甚至不能获得球状的纳米液滴。
进一步，在S2中，全氟戊烷和连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的用量比为100μL：25mg。采用上述用量比，可以保证纳米液滴中包裹有足够量的全氟戊烷，在普鲁士蓝的光热转化作用下，全氟戊烷发生相变，通过爆破作用实现溶栓功能。
进一步，在S2中，第一次超声乳化在冰浴条件下进行，且以开5s和关5s交替进行的方式持续3min；超声功率为78W。在超声乳化的过程中保持冰浴条件，可以有效防止全氟戊烷发生相变。
进一步，在S3中，聚乙烯醇溶液的溶质的质量百分浓度为4％；聚乙烯醇溶液和连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的用量比为5mL：25mg；第二次超声乳化在冰浴条件下进行，且以开5s和关5s交替进行的方式持续3min；超声功率为65W。两次超声乳化分别采用78W和65W的功率，可保证获得球状的纳米液滴，而采用其他的超声条件，难以实现普鲁士蓝纳米粒子的成功包封。
进一步，在S4中，异丙醇溶液的溶质的质量百分数为2％，异丙醇溶液和连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的用量比为5mL：25mg；所述搅拌在冰浴条件下进行，且持续3h；所述离心处理的转速为10000rpm，时长为8min。上述搅拌过程保证有机溶剂CH2Cl2充分挥发，避免有机溶剂对纳米液滴的治疗效果产生负面影响。
进一步，普鲁士蓝纳米粒子在普鲁士兰纳米液滴中的包封率为35.2％。采用本工艺可以获得理想的普鲁士蓝纳米粒子的包封率，保证纳米液滴的光热转换以及清除ROS的效果率。
附图说明
图1为本发明实施例1的PB-PFP@PLGA-CREKA的制备流程图。
图2为本发明实施例1的PB-PFP@PLGA-CREKA的透射电镜图。
图3为本发明实施例1的PB NPs的透射电镜图。
图4为本发明实施例1的45W/40W的超声功率下合成产物的透射电镜图。
图5为本发明实施例1的合成过程中未进行冰浴的合成产物的透射电镜图。
图6为本发明实验例1的体外自由基清除实验的结果图。
图7为本发明实验例2的体内溶栓实验结果图。
图8为本发明实验例3的体内清除ROS的实验结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，下述实施例以及实验例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，且所用的材料、试剂等，均可从商业途径得到。
实施例1：普鲁士蓝纳米液滴的制备
普鲁士蓝纳米液滴PB-PFP@PLGA-CREKA(PB-PFP@PC)采用改进的双乳液法制备(水/油/水)，具体过程如下：将25mg PLGA-PEG-CREKA(PEG化且连接CREKA多肽的PLGA委托生物技术公司采用现有技术常规方式合成，PLGA即为聚乳酸-羟基乙酸共聚物)和400μL普鲁士蓝纳米粒子溶液(PB NPs，20mg/mL)、100μL质量分数为4％的聚乙烯醇(PVA，87％-90％水溶性，分子量30000-70000)完全溶解于2mL二氯甲烷(CH2Cl2)中。加入100μL PFP后，在78W的功率下(5s开，5s关)，用超声探头(美国sonic Materials公司)在冰水浴中超声3min，作为乳化的第一步(第一次超声乳化)。将乳化后的溶液滴加到5mL质量分数为4％的聚乙烯醇中，在65W的冰水浴中再次乳化3min，作为第二乳化步骤(第二次超声乳化)。加入5mL体积分数为2％的异丙醇溶液，冰浴下机械搅拌3h，使CH2Cl2挥发。在10000rpm离心8min后得到沉淀，用去离子水洗涤三次。最后将沉积物收集并保存在4℃下，待进行进一步研究。本方案合成纳米液滴的工艺过程可参见图1。
对本实施例合成的纳米粒的性质进行表征，PB-PFP@PC的透射电镜图参见图2，PB-PFP@PC粒径为287.58±6.60nm，多分散系数为0.083±0.026，表面电位为1.00±1.35mV，PB包封率为35.2％。包封率计算公式如下:包封率(％w/w)＝(液滴中PB/PB加入量)×100％。
在本实施例中，普鲁士蓝纳米粒子由如下方法制备：
1960mg柠檬酸加入400mL FeCl3溶液(1mM)中并在60℃不断搅拌。然后,该溶液被逐滴添加到400mL含有等量柠檬酸和169mg K4(Fe(CN)6)(1mM)的溶液中，同时在60℃搅拌1min。在这个过程中，该混合液立刻变成明亮的蓝色,然后冷却至室温并继续搅拌30min。接下来,混合溶液在28000rpm离心1h，得到PB NPs沉淀。最后，将PB NPs沉淀在蒸馏水中透析24h，净化产物，并在4℃保存，以备后续实验使用。合成的PB NPs粒径为61.79±0.69nm，PBNPs的透射电镜图像参见图3。
PB-PFP@PC合成工艺的选择对是否能够成功获得纳米液滴有非常显著的影响。发明人经过了大量的实验研究才获得了上述的能够获得理想性能的PB-PFP@PC合成方法。影响PB-PFP@PC的合成的成功率的因素包括是否冰浴，超声功率的选择，以及聚乙烯醇和PBNPs的同时加入。在超声功率的选择方面，发明人尝试过的制备方法具体如下：将第一次超声乳化的功率设定为45W，第二次超声乳化的功率设定为40W(两次超声功率过低)；将第一次超声乳化的功率设定为100W，第二次超声乳化的功率设定为50W(第一次超声功率过高，第二次超声功率过低)；将第一次超声乳化的功率设定为100W，第二次超声乳化的功率设定为70W(两次超声功能均过高)。除了超声功率参数之外，其他设置条件同本实施例第一段中记载的内容。上述三种情况均不能获得球状的PB-PFP@PC，即产物无法成球，纳米液滴制作失败，不能形成如图2所示的球状纳米液滴。其中，未获得球状的PB-PFP@PC的典型图像参见图4(45W/40W)。在冰浴条件的尝试方面，发明人也尝试过整个制备过程不进行冰浴，其他设置条件同本实施例第一段中记载的内容，大量PFP气化，纳米液滴制备失败，典型图像参见图5。在第一次超声乳化是否使用PVA方面，发明人还尝试过聚乙烯醇和PB NPs不在第一步超声乳化时同时加入的方案，具体为：普鲁士蓝纳米液滴PB-PFP@PLGA-CREKA(PB-PFP@PC)采用改进的双乳液法制备(水/油/水)，具体过程如下：将25mg PLGA-PEG-CREKA和400μL普鲁士蓝纳米粒子溶液(PB NPs，20mg/mL)完全溶解于2mL二氯甲烷(CH2Cl2)中。加入100μLPFP后，在78W的功率下(5s开，5s关)，用超声探头(美国sonic Materials公司)在冰水浴中超声3min，作为乳化的第一步。将乳化后的溶液滴加到5mL质量分数为4％的聚乙烯醇中，在65W的冰水浴中再次乳化3min，作为第二乳化步骤。加入5mL体积分数为2％的异丙醇溶液，冰浴下机械搅拌3h，使CH2Cl2挥发。在10000rpm离心8min后得到沉淀，用去离子水洗涤三次。最后将沉积物收集并保存在4℃下，待进行进一步研究。对PB的包封率进行检测计算，发现采用该工艺PB-PFP@PC的PB的包封率非常低，低于20％。可见在第一次超声过程中，在使用PLGA-PEG-CREKA进行普鲁士蓝纳米粒子和PFP的包封时，普鲁士蓝纳米粒子需要在PVA的作用下，才能获得理想的包封率。
实施例2：PFP@PC的制备
PFP@PLGA-CREKA(PFP@PC)采用改进的双乳液法制备(水/油/水)，具体过程如下：将25mg PLGA-PEG-CREKA和100μL 4％聚乙烯醇(PVA)完全溶解于2mL二氯甲烷(CH2Cl2)中。加入100μL PFP后，在78W的功率下(5s开，5s关)，用超声探头(美国sonic Materials公司)在冰水浴中超声3分钟，作为乳化的第一步。将乳化后的溶液滴加到5mL PVA中，在65W的冰水浴中再次乳化3min，作为第二乳化步骤。加入5mL 2％异丙醇溶液，冰浴下机械搅拌3h，使CH2Cl2挥发。在10000rpm离心8min后得到沉淀，用去离子水洗涤三次。最后将沉积物收集并保存在4℃下，待进行进一步研究。
实施例3：PB@P的制备
PB@PLGA(PB@P)采用改进的双乳液法制备(水/油/水)，具体过程如下：将25mgPLGA和100μL 4％聚乙烯醇(PVA)完全溶解于2mL二氯甲烷(CH2Cl2)中。在78W的功率下(5s开，5s关)，用超声探头(美国sonic Materials公司)在冰水浴中超声3分钟，作为乳化的第一步。将乳化后的溶液滴加到5mL PVA中，在65W的冰水浴中再次乳化3min，作为第二乳化步骤。加入5mL 2％异丙醇溶液，冰浴下机械搅拌3h，使CH2Cl2挥发。在10000rpm离心8min后得到沉淀，用去离子水洗涤三次。最后将沉积物收集并保存在4℃下，待进行进一步研究。
实施例4：PB-PFP@P的制备
PB-PFP@PLGA(PB-PFP@P)采用改进的双乳液法制备(水/油/水)，具体过程如下：将25mg PLGA和400μL普鲁士蓝纳米粒子溶液(PB NPs，20mg/mL)、100μL 4％聚乙烯醇(PVA)完全溶解于2mL二氯甲烷(CH2Cl2)中。加入100μL PFP后，在78W的功率下(5s开，5s关)，用超声探头(美国sonic Materials公司)在冰水浴中超声3分钟，作为乳化的第一步。将乳化后的溶液滴加到5mL PVA中，在65W的冰水浴中再次乳化3min，作为第二乳化步骤。加入5mL 2％异丙醇溶液，冰浴下机械搅拌3h，使CH2Cl2挥发。在10000rpm离心8min后得到沉淀，用去离子水洗涤三次。最后将沉积物收集并保存在4℃下，待进行进一步研究。
实验例1：自由基清除实验
·O2 -清除实验：采用黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶制备·O2 -，加入PB-PFP@PC反应30min及1h,使用DMPO(二甲基吡啶N-氧化物)捕获未清除的·O2 -，采用electron paramagneticresonance(EPR)检测清除的·O2 -。实验结果如图6a所示，该图像中的曲线从上至下为PB-PFP@PC反应前体系中的自由基含量，PB-PFP@PC反应30min体系中的自由基含量、PB-PFP@PC反应1h体系中的自由基含量。图中峰的高低代表自由基含量的变化，由图像可知随着时间的推移，峰值逐渐降低，代表自由基含量逐渐下降，实验结果说明本技术方案的PB-PFP@PC可以有效地清除·O2 -自由基。
·OH清除实验：采用TiO2/UV体系，在340nm紫外下制备·OH，加入PB-PFP@PC反应30min及1h,使用DMPO捕获未清除的·OH，采用electron spin resonance(ESR)检测清除的·OH。实验结果如图6b所示，该图像中的曲线从上至下为PB-PFP@PC反应前体系中的自由基含量，PB-PFP@PC反应30min体系中的自由基含量、PB-PFP@PC反应1h体系中的自由基含量。实验结果说明本技术方案的PB-PFP@PC可以有效地清除·OH自由基。
H2O2清除实验：将不同浓度的PB-PFP@PC(各组的纳米粒终浓度见图6c)、空白对照(PBS)以及PFP@PC(终浓度为2mg/ml)加入到H2O2溶液中，反应1h，采用H2O2试剂盒检测剩余的H2O2，实验结果如图6c所示。
实验例2：体内溶栓实验
使用本方案制备纳米液滴(PB-PFP@PC、PB@P和PB-PFP@P)进行体内溶栓实验，首先分离大鼠右侧颈动脉，然后采用滤纸蘸取10％的Fecl3包裹在大鼠颈动脉周围10min诱导血栓形成。然后通过尾静脉注射纳米液滴，注射液中纳米液滴的浓度为4mg/ml，注射量为1ml。在使用近红外光(NIR)照射的实验组中，近红外波长为808nm，照射时间为15min，照射功率为1.2W/cm2。Normal组为正常未造模小鼠；Control组为造模小鼠不经任何处理；NIR组为造模小鼠仅使用近红外光处理。采用不同治疗方式治疗后，取右侧颈动脉血管进行HE染色评估溶栓效果，实验结果参见图7。
实验例3：体内清除ROS效果
在进行实验例2的体内溶栓的同时，进行体内清除ROS效果的检测。实验过程、药物使用方式等参见实验例2。采用不同治疗方式治疗后，取右侧颈动脉血管进行DHE染色评估体内清除ROS达到改善血管微环境的效果，实验结果参见图8。
实验例2和3的由实验结果可知，PB-PFP@PC的溶栓效果以及改善血栓微环境的效果最佳，CREKA血栓处的靶向纤维蛋白，保证了大量纳米液滴聚集在血栓处。在近红外光的作用下普鲁士蓝纳米粒实现光热转换，引发全氟戊烷发生相变，从而实现特异位点溶栓。与此同时，普鲁士蓝纳米粒清除血栓微环境处的ROS，通过抗氧化反应调节血管微环境。PB-PFP@P由于缺少靶向分子，纳米液滴难以在血栓处聚集，纳米液滴的生物利用度低，血栓清除效果不佳。PB@P由于缺少靶向分子和相变物质，无法通过微爆破的作用清除血栓，导致血栓清除效果不佳。Normal组、Control组和NIR组均未使用含有普鲁士蓝纳米粒的纳米液滴，导致血栓处大量存在的ROS无法清除。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
Claims (8)
1.一种普鲁士兰纳米液滴，其特征在于：包括连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物形成的外壳以及普鲁士蓝纳米粒子和全氟戊烷形成的核心；
其由如下方法制备而成：
S1：将连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物、含有普鲁士蓝纳米粒子的溶液和聚乙烯醇溶液溶解于二氯甲烷中，获得混合液；
S2：然后在所述混合液中加入全氟戊烷，对含有全氟戊烷的混合液进行第一次超声乳化，获得第一次超声乳化液；第一次超声乳化在冰浴条件下进行，且以开5s和关5s交替进行的方式持续3min；超声功率为78W；
S3：将第一次超声乳化液滴加入聚乙烯醇溶液，对含有聚乙烯醇的第一次超声乳化液进行第二次超声乳化，获得第二次超声乳化液；聚乙烯醇溶液的溶质的质量百分浓度为4％；聚乙烯醇溶液和连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的用量比为5mL：25mg；第二次超声乳化在冰浴条件下进行，且以开5s和关5s交替进行的方式持续3min；超声功率为65W；
S4：在第二次超声乳化液中加入异丙醇溶液，搅拌使二氯甲烷挥发；然后经离心处理获得沉淀。
2.根据权利要求1所述的一种普鲁士兰纳米液滴，其特征在于：其粒径为287.58±6.60nm，多分散系数为0.083±0.026，表面电位为1.00±1.35mV。
3.一种普鲁士兰纳米液滴的制备方法，其特征在于：包括以下依次进行的步骤：
S1：将连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物、含有普鲁士蓝纳米粒子的溶液和聚乙烯醇溶液溶解于二氯甲烷中，获得混合液；
S2：然后在所述混合液中加入全氟戊烷，对含有全氟戊烷的混合液进行第一次超声乳化，获得第一次超声乳化液；第一次超声乳化在冰浴条件下进行，且以开5s和关5s交替进行的方式持续3min；超声功率为78W；
S3：将第一次超声乳化液滴加入聚乙烯醇溶液，对含有聚乙烯醇的第一次超声乳化液进行第二次超声乳化，获得第二次超声乳化液；聚乙烯醇溶液的溶质的质量百分浓度为4％；聚乙烯醇溶液和连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的用量比为5mL：25mg；第二次超声乳化在冰浴条件下进行，且以开5s和关5s交替进行的方式持续3min；超声功率为65W；
S4：在第二次超声乳化液中加入异丙醇溶液，搅拌使二氯甲烷挥发；然后经离心处理获得沉淀。
4.根据权利要求3所述的一种普鲁士兰纳米液滴的制备方法，其特征在于：在S1中，含有普鲁士蓝纳米粒子的溶液中溶质的浓度为20mg/mL，聚乙烯醇溶液的溶质的质量百分浓度为4％；连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物、含有普鲁士蓝纳米粒子的溶液和聚乙烯醇溶液的用量比为25mg；400μL；100μL。
5.根据权利要求4所述的一种普鲁士兰纳米液滴的制备方法，其特征在于：在S2中，全氟戊烷和连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的用量比为100μL：25mg。
6.根据权利要求5所述的一种普鲁士兰纳米液滴的制备方法，其特征在于：在S4中，异丙醇溶液的溶质的质量百分数为2％，异丙醇溶液和连接有CREKA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的用量比为5mL：25mg；所述搅拌在冰浴条件下进行，且持续3h；所述离心处理的转速为10000rpm，时长为8min。
7.根据权利要求6所述的一种普鲁士兰纳米液滴的制备方法，其特征在于：普鲁士蓝纳米粒子在普鲁士兰纳米液滴中的包封率为35.2％。
8.根据权利要求1或2所述的一种普鲁士兰纳米液滴在制备抗血栓治疗药物中的应用，其特征在于：所述抗血栓治疗药物包括近红外光和普鲁士兰纳米液滴；所述近红外光的波长为808nm，照射时间为15min，照射功率为1.2W/cm2；所述普鲁士兰纳米液滴用于在近红外光辐照下清除自由基和溶栓。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104474559A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-04-01 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 具有超声造影功能的空心介孔普鲁士蓝纳米光热诊疗剂及其制备方法 |
| CN107007835A (zh) * | 2017-05-31 | 2017-08-04 | 重庆医科大学 | 载普鲁士蓝靶向纳米复合物及其制备方法 |
| CN109316608A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-02-12 | 重庆医科大学附属第二医院 | 一种低强度聚焦超声响应型相变溶栓纳米粒、应用及其制备方法 |
| CN113398286A (zh) * | 2021-05-31 | 2021-09-17 | 重庆医科大学附属第二医院 | 一种靶向载铁氧体多功能纳米粒及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20200323999A1 (en) * | 2019-03-29 | 2020-10-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Saline nanodroplets for radio-frequency-acoustic molecular imaging |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104474559A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-04-01 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 具有超声造影功能的空心介孔普鲁士蓝纳米光热诊疗剂及其制备方法 |
| CN107007835A (zh) * | 2017-05-31 | 2017-08-04 | 重庆医科大学 | 载普鲁士蓝靶向纳米复合物及其制备方法 |
| CN109316608A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-02-12 | 重庆医科大学附属第二医院 | 一种低强度聚焦超声响应型相变溶栓纳米粒、应用及其制备方法 |
| CN113398286A (zh) * | 2021-05-31 | 2021-09-17 | 重庆医科大学附属第二医院 | 一种靶向载铁氧体多功能纳米粒及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Antithrombotic Therapy by Regulating the ROS-Mediated Thrombosis Microenvironment and Specifc Nonpharmaceutical Thrombolysis Using Prussian Blue Nanodroplets;Wenli Zhang等;Small(第18期);全文 * |
| Multifunctional pathology-mapping theranostic nanoplatforms for US/MR imaging and ultrasound therapy of atherosclerosis;Binyang Gao等;Nanoscale(第13期);全文 * |
| 普鲁士蓝在肿瘤诊断和治疗中的研究进展;蔡晓军;马明;陈航榕;施剑林;;科技导报(第02期);全文 * |
| 普鲁士蓝纳米液滴用于调节 ROS 介 导的血栓微环境和特异性非药物溶栓的基础研究;张文丽;《重庆医科大学硕士学位论文》;全文 * |
| 靶向纤维蛋白的相变型多模态纳米粒血栓显像及溶栓的基础研究;钟毅欣;重庆医科大学博士学位论文;摘要，第22-23页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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