CN114460000A - 用于确定溶液的pH值的指示剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于确定溶液的pH值的指示剂(I)，其中，指示剂(I)包括染料分子(F)和至少一个第一氨基酸(A1)，其中，染料分子(F)和至少一个第一氨基酸(A1)借助共价键化合，其中，当至少一个第一氨基酸(A1)键合到染料分子(F)上时，至少一个第一氨基酸(A1)具有至少一个未键合的pH敏感基团。本发明还涉及用于光学传感器(2)的传感器膜(1)、用于放置到光学传感器(2)上的传感器帽(4)以及光学传感器(2)。
Description
技术领域
本发明涉及用于确定溶液的pH值的指示剂。本发明还涉及用于光学传感器的传感器膜、用于放置到光学传感器上的传感器帽以及光学传感器。
背景技术
适合于确定溶液的pH值的指示剂通常具有至少一个pH敏感基团。pH敏感基团相对于溶液的pH值是灵敏的，也就是说pH敏感基团根据溶液的pH值经受质子化或去质子化。羟基基团和氨基基团例如是pH敏感基团。指示剂通常也是染料分子。指示剂的pH敏感基团的状态进而指示剂的光学特性根据溶液的pH值发生变化。在其中例如指示剂的颜色发生变化的pH范围也被称之为变色范围。因此，当指示剂直接存在于溶液中时，溶液的pH范围能够以简单的方式利用眼睛或光度计读出。
指示剂可以是光学传感器的备选组成部分，该光学传感器至少部分地沉入到溶液中。光学传感器也可以例如安置在流量测量单元上。在光学传感器中优选固定地存在指示剂，例如指示剂结合在基质中。光学传感器通常具有用于发出因指示剂而异的激励信号的至少一个光源和用于从指示剂接收接收信号的接收单元。在光学传感器的范畴内，例如使用小珠(Bead)，这些小珠具有指示剂的限定的浓度并且在样品溶液中被溶解。
为了确定溶液的pH值，存在不同的方法以供选择，例如测量指示剂的透射率、发光或拉曼信号。因此，可以确定指示剂的荧光淬灭或也可以执行所谓的双生命周期参考(DLR)，其中，稳态的长时间的荧光信号与短时间的pH敏感的荧光信号之间的相差被确定。此外，在US6602716B1中描述了短时间的pH敏感的荧光信号。另外，也能应用比率式测量的测量原则，其中，根据指示剂的至少两个荧光最大值的比较来评估pH值。
指示剂通常在滴定的情况中使用。在滴定的情况中，样品(也称之为被分析物)在样品溶液中的未知浓度借助滴定剂溶液以化学反应来确定，所述滴定剂溶液包含具有限定的浓度的滴定剂。在此，指示剂能够被用于显示滴定的终点。
很多指示剂仅具有一个变色范围并且因此仅能用于限定的pH范围。而通用指示剂应该覆盖尽可能大的pH范围，以便能够被使用在具有不同pH值的很多不相同的应用中。然而典型地，这种通用指示剂也由多个分别具有各自的变色范围的指示剂的混合来组成。因此，为了制造这种通用指示剂，每个所需的指示剂必须被单独地称量并且以正确的比例与其它的指示剂混合。
发明内容
因此，本发明的任务在于，说明一种指示剂、传感器膜、传感器帽和光学传感器，它们能用于所希望的pH范围。
根据本发明，该任务通过一种用于确定溶液的pH值的指示剂来解决，其中，指示剂包括染料分子和至少一个第一氨基酸，其中，染料分子和至少一个第一氨基酸借助共价键化合，其中，至少一个第一氨基酸键合到染料分子上，使得至少一个第一氨基酸具有至少一个未键合的pH敏感基团。
氨基酸形成了一类化学化合物的类别，其具有至少一个羟基基团和至少一个氨基基团并因此已经具有两个pH敏感基团。此外，氨基酸通常还具有至少一个另外的官能团，该官能团有时同样是pH敏感的。对于本发明而言所感兴趣的尤其是蛋白原α-氨基酸，其中，氨基基团直接相邻于羧基基团地出现并且它们用作蛋白质的基材。这种蛋白原α-氨基酸通常能成本低廉地获得并能快速地供应。
因为氨基酸的pKa值通常是已知的或者能够以简单的方式确定，所以为使用者提供氨基酸的目录，使用者在所述目录中根据希望的pKa值选出至少一个第一氨基酸，该至少一个第一氨基酸具备带有希望的pKa值的至少一个pH敏感基团。因此，使用者能够目标明确地选择至少一个如下的第一氨基酸：该第一氨基酸与其中应使用指示剂的反应、例如滴定相协调。能够在添加指示剂之后例如根据溶液的透射率借助光度计来确定待分析的溶液的pH范围。
氨基酸本身通常在光的可见范围中是非光学活性的并且因此在本发明的过程中与染料分子共价地化合。染料分子尤其是在光的可见范围中并且在近红外线范围中，即在380nm和3000nm之间是活性的。染料分子典型地具有扩展的离域π-电子体系。染料分子本身可以已经是pH敏感的或不是pH敏感的。染料分子与至少一个第一氨基酸的键合以如下方式进行，即当染料分子与至少一个第一氨基酸之间已实现共价的键合时，至少一个第一氨基酸的至少一个pH敏感基团以自由的形式存在。
在可能的设计方案中，在至少一个第一氨基酸上共价地键合有至少一个第二氨基酸，其中，至少一个第一氨基酸和至少一个第二氨基酸是相同的或不同的氨基酸，其中，至少一个第二氨基酸键合到至少一个第一氨基酸上，使得至少一个第二氨基酸具有未键合的pH敏感基团。为了扩展指示剂覆盖的pH范围和/或为了提高pH敏感基团的数量，可以在至少一个第一氨基酸上设置有至少一个第二氨基酸。
有利地，至少一个第二氨基酸借助肽键键合在至少一个第一氨基酸上。肽键在氨基酸之间能以简单且已知的方式形成并且相对于酸和碱是极为稳定的。在至少一个第一氨基酸借助其氨基基团或羧基基团键合到染料分子上的情况中，还提供至少一个第一氨基酸的未键合的氨基基团或羧基基团用于形成与至少一个第二氨基酸的肽键。
在改进的设计方案中，至少一个第一氨基酸和/或至少一个第二氨基酸在未键合的状态中具有至少三个pH敏感基团，其中，至少一个第一氨基酸和/或至少一个第二氨基酸尤其是组氨酸。如果选择组氨酸(其拥有具有三个不同的pKa值的三个pH敏感基团)作为至少一个第一氨基酸，那么已经能够仅利用组氨酸来覆盖宽的pH范围。附加地，同样拥有至少三个pH敏感基团的至少一个第二氨基酸可以化合在具有至少三个pH敏感基团的组氨酸或另外的至少一个第一氨基酸上。因此，显著增大了能通过指示剂覆盖的pH范围。
优选地，至少一个第一氨基酸借助肽键或C-C键键合到染料分子上。
在另外的可能的设计方案中，有至少两个第一氨基酸与染料分子化合。为了提高指示剂的pH敏感性，例如有多个至少第一氨基酸与染料分子化合。
可能的设计方案规定：有至少两个相同的第二氨基酸分别与至少两个第一氨基酸化合。在该情况中，所述至少两个第一氨基酸分别利用至少一个第二氨基酸来扩展。
在备选的设计方案中，有至少两个不同的第二氨基酸与至少两个第一氨基酸化合。在该情况中，所述至少两个第一氨基酸分别利用不同的第二氨基酸来扩展并且潜在地将比之前的情况中更多的不同的pH敏感基团引入到指示剂中。
在改进的设计方案中，指示剂具有至少两个pH敏感基团，其中，pH敏感基团分别具有pKa值，其中，选择指示剂的pH敏感基团，使得pH敏感基团的各自的pKa值彼此间相差至少一个pKa单位。由此在尽可能没有pH敏感基团的各自变色范围相重叠的情况下得到pH范围的良好的分辨率。针对具有pH＝4至pH＝10的pH范围的所希望的指示剂，可以选择分别具有pKa大约1～5.5和pKa大约2～8.5的pKa值的pH敏感基团。
在优选的设计方案中，指示剂具有至少三个pH敏感基团，其中，选择指示剂的pH敏感基团，使得指示剂具有包括至少三个pH单位的pH敏感范围。这种指示剂例如覆盖至少三个十进制数之间的pH范围(例如从pH＝4至pH＝7)。
有利地，染料分子从BODIPY染料的、ADOTA染料的或DAOTA染料的类别中选出。
优选地，染料分子是pH不敏感的。因此，在指示剂的构成时不必考虑染料分子的pKa值，而是通过至少一个第一氨基酸和/或至少一个第二氨基酸的pH敏感基团的pKa值的编排来实现所希望的pH范围。
基于本发明的任务还通过一种用于光学传感器的传感器膜来解决，该传感器膜包括根据本发明的指示剂和用于嵌入有指示剂的基质。指示剂共价地或物理地键合在基质中，所述基质可以例如由硅胶、有机改性硅酸盐或溶胶组成，或者也可以由聚苯乙烯衍生物、甲基丙烯酸酯衍生物、聚氨酯衍生物、丙烯酸酯衍生物或纤维素衍生物组成。三维的网络以及基层被理解为基质，在其上能够施加所谓的SAM结构(自组装单层膜，英语：self-assembled monolayers)。传感器膜与溶液接触并且结合在传感器膜中的指示剂能够对溶液的pH值作出反应。
基于本发明的任务还通过一种用于放置到光学传感器上的传感器帽来解决，其中，传感器帽具备带有根据本发明的指示剂的根据本发明的传感器膜，或者其中，传感器帽具备带有根据本发明的指示剂的覆层。传感器帽的区域可以例如由玻璃制成，具有指示剂的覆层施布到该传感器帽上。
基于本发明的任务还通过光学传感器来解决，该光学传感器包括用于发出因指示剂而异的激励信号的光源、用于从指示剂接收接收信号的接收单元以及根据本发明的传感器帽。接收信号可以例如是发光或透射率。
附图说明
接下来应按照如下的附图1至6详细地阐述本发明。其中：
图1a、1b示出根据本发明的指示剂的第一和第二设计方案；
图2a示出针对根据本发明的指示剂的第一设计方案的合成的示例性的简图；
图2b示出针对根据本发明的指示剂的第三设计方案的合成的示例性的简图；
图3示出针对根据本发明的指示剂的第四设计方案的合成的示例性的简图；
图4示出根据本发明的传感器膜的设计方案；
图5示出根据本发明的传感器帽的设计方案；
图6示出根据本发明的光学传感器的设计方案。
具体实施方式
在图1a中示出了根据本发明的指示剂I的第一设计方案，所述指示剂包括染料分子F和至少一个第一氨基酸A1。在图1a示出的指示剂I的第一设计方案中，三个第一氨基酸A1借助肽键与染料分子F共价地化合。备选地，C-C键例如也是可能的。在图1b中示出了根据本发明的指示剂I的可选的第二设计方案，其中，第一氨基酸A1，在这里示例性的是组氨酸，借助C-C键与染料分子F化合。至少一个第一氨基酸A1应共价地键合到染料分子F上，从而当至少一个第一氨基酸A1键合到染料分子F上时使至少一个第一氨基酸具有至少一个未键合的pH敏感基团。在图1a、1b中，三个第一氨基酸A1键合到染料分子F上，其中，也可以是其它数量的第一氨基酸A1键合到染料分子F上，如至少一个或至少两个第一氨基酸A1。
为了概览起见，在图2中示出化学反应的示例性的简图，其中，染料分子F和至少一个第一氨基酸A1被转化成图1a中的指示剂I。指示剂的化学合成根据已知的合成策略来实现并且在这里不进一步阐释。在此指出：在合成指示剂I时在至少一个第一氨基酸和/或至少一个第二氨基酸A1、A2的pH敏感基团上优选使用保护基团P1、P2，如在图2a、2b和图3中示出那样。利用保护基团P1、P2保护的第一和/或第二氨基酸A1、A2在图2至3中缩写为A,P。在此，氨基酸也可以具有不同的保护基团。在染料分子F与至少一个第一氨基酸A1化合之后或者在至少一个第一氨基酸A1与至少一个第二氨基酸A2化合之后去除存在的保护基团P1、P2，以便释放pH敏感基团。第一和/或第二氨基酸A1、A2的各自的保护基团可以是相同的或彼此不同的。针对在氨基酸情况下的合成策略以及保护基团的使用，例如参考如下的文献：
·Brückner,R.Reaktionsmechanismen-Organische Reaktionen,Stereochemie,Moderne Synthesemethoden；3.Auflage；Springer-Verlag Berlin Heidelberg；2004(Brückner,R.著；《反应机制-有机反应、立体化学、现代合成方法》；第3版；柏林海德堡施普林格出版社；2004年)；以及
·Isidro-Llobet,A.；
M.；Albericio,F.Chem Rev.2009,109,2455-2504(Isidro-Llobet,A.；
M.；Albericio,F.著；《化学综述》；2009年；第109页第2455-2504行)。
在图1a中并且在图2a中示出了作为第一氨基酸A1的组氨酸，作为示例，第一和/或第二氨基酸A1、A2在未键合的状态中具有至少三个pH敏感基团。因此不排除其它的氨基酸。基于肽键，在键合到染料分子上之后仍有两个pH敏感基团是未键合的。图1a和图2a中的指示剂I拥有总共六个pH敏感基团，分别是三个氨基基团和三个咪唑基团，并因此拥有两个不同的pKa值。染料分子F最初已经具有自身的pH敏感的氨基基团，然而该pH敏感的氨基基团在转化时以肽键与第一氨基酸A1键合。然而可选地，染料分子F也可以是pH不敏感的。例如，染料分子F可以从BODIPY染料的、ADOTA染料的或DAOTA染料的类别中选出。
图2b示出用于根据本发明的指示剂I的第三设计方案的合成的简图，其中，在图2a中得到的指示剂I示例性地利用至少一个第二氨基酸A2起作用，至少一个第二氨基酸共价地键合到至少一个第一氨基酸A1上。在图2b中示出了天冬氨酸作为第二氨基酸A2，天冬氨酸类似于组氨酸那样在未键合的状态中拥有三个pH敏感基团。在此，第二氨基酸A2可以与第一氨基酸A1不同或者与其相同。作为第二氨基酸A2的天冬氨酸借助肽键与第一氨基酸A1，即组氨酸化合，其中，不排除键合的其它可能性。也适用于第二氨基酸A2的是：当至少一个第二氨基酸A2键合到至少一个第一氨基酸A1上时，第二氨基酸具有至少一个未键合的pH敏感基团。
可选地，指示剂I具有至少三个pH敏感基团，如下这样地选择它们，即，使得指示剂I具有包括至少三个pH单位的pH敏感范围。因此，图2b中的指示剂I具有分别在指示剂I之内出现三次的三个不同的pH敏感基团，即，咪唑基基团(pKa～6)、铵基基团(pKa～9)和羧基基团(pKa～4)，利用它们能确定例如pH＝2.5至pH＝10.5的pH范围。例如，指示剂I还具有至少两个pH敏感基团，它们的pKa值彼此间分别相差至少一个pKa单位，如也从图2b的指示剂I中得出的那样。
图2b示出用于选择的示例，即，至少两个相同的第二氨基酸分别与至少两个第一氨基酸化合。备选的选择在图3中示出，即，至少两个不同的氨基酸与至少两个第一氨基酸化合。在图3中，图1中的与第一氨基酸A1化合的染料分子F利用三个不同的第二氨基酸A2来转化并且由此得到指示剂I的第四设计方案。通过使不同的第二氨基酸A2与第一氨基酸A1化合，可以将一系列不同的pH敏感基团引入到指示剂I中。因此，指示剂I具有磺酸盐基团(pKa～1)、羧基基团(pKa～4)、咪唑基基团(pKa～6)、铵基基团(pKa～9)和胍基基团(pKa～12)作为pH敏感基团。因此，指示剂I几乎被视为能够覆盖大约-0.5至13.5的pH范围的通用指示剂。通过使用不同的第二氨基酸A2，可以产生大量不同的指示剂I(未示出)，然而它们彼此间的关系在总体上相应于反应物在化学计量学方面的关系。在本发明的意义中，可以放弃通过传统的方法来区分不同的指示剂I。然而，在本发明的意义中也不排除纯化。
图4示出根据本发明的用于光学传感器2的传感器膜1，所述传感器膜具有基质3，在所述基质中嵌入和固定有指示剂I。基质3可以例如由硅胶、有机改性硅酸盐或溶胶组成，或者也可以由聚苯乙烯衍生物、甲基丙烯酸酯衍生物、聚氨酯衍生物、丙烯酸酯衍生物、纤维素衍生物组成。将指示剂I嵌入基质3中能够通过化学共价键或物理键来实现。
在图5中示出根据本发明的传感器帽4的设计方案，该传感器帽示例性地包含图4中的传感器膜1。备选地，指示剂I可以设计为传感器帽4上的覆层5。
在图6中示出了根据本发明的光学传感器2的设计方案。光学传感器2具有用于激励指示剂I的光源6，以及用于从指示剂I接收接收信号的接收单元7。此外，光学传感器2包括传感器帽4，其中，传感器帽4可选地具备带有指示剂I的覆层5。
附图标记列表
1 传感器膜
2 光学传感器
3 基质
4 传感器帽
5 覆层
6 光源
7 接收单元
F 染料分子
A1 第一氨基酸
A2 第二氨基酸
P1 第一氨基酸的保护基团
P2 第二氨基酸的保护基团
I 指示剂。
Claims (15)
1.用于确定溶液的pH值的指示剂(I)，其中，所述指示剂(I)包括染料分子(F)和至少一个第一氨基酸(A1)，其中，所述染料分子(F)和所述至少一个第一氨基酸(A1)借助共价键化合，其中，所述至少一个第一氨基酸(A1)键合到所述染料分子(F)上，使得所述至少一个第一氨基酸(A1)具有至少一个未键合的pH敏感基团。
2.根据权利要求1所述的指示剂，其中，在所述至少一个第一氨基酸(A1)上共价地键合有至少一个第二氨基酸(A2)，其中，所述至少一个第一氨基酸(A1)和所述至少一个第二氨基酸(A2)是相同的或不同的氨基酸，其中，所述至少一个第二氨基酸(A2)键合到所述至少一个第一氨基酸(A1)上，使得所述至少一个第二氨基酸(A2)具有至少一个未键合的pH敏感基团。
3.根据权利要求2所述的指示剂，其中，所述至少一个第二氨基酸(A2)借助肽键键合在所述至少一个第一氨基酸(A1)上。
4.根据权利要求2至3中至少一项所述的指示剂，其中，所述至少一个第一氨基酸(A1)和/或所述至少一个第二氨基酸(A2)在未键合的状态中具有至少三个pH敏感基团，其中，所述至少一个第一氨基酸(A1)和/或所述至少一个第二氨基酸(A2)尤其是组氨酸。
5.根据前述权利要求中至少一项所述的指示剂，其中，所述至少一个第一氨基酸(A1)借助肽键或C-C键键合到所述染料分子(F)上。
6.根据前述权利要求中至少一项所述的指示剂，其中，有至少两个第一氨基酸(A1)与所述染料分子(F)化合。
7.根据权利要求6所述的指示剂，其中，有至少两个相同的第二氨基酸(A2)分别与所述至少两个第一氨基酸(A1)化合。
8.根据权利要求6所述的指示剂，其中，有至少两个不同的第二氨基酸(A2)与所述至少两个第一氨基酸(A1)化合。
9.根据前述权利要求中至少一项所述的指示剂，其中，所述指示剂(I)具有至少两个pH敏感基团，其中，所述pH敏感基团分别具有pKa值，其中，选择所述指示剂(I)的pH敏感基团，使得所述pH敏感基团的各自的pKa值彼此间相差至少一个pKa单位。
10.根据前述权利要求中至少一项所述的指示剂，其中，所述指示剂(I)具有至少三个pH敏感基团，其中，选择所述指示剂(I)的pH敏感基团，使得所述指示剂(I)具有包括至少三个pH单位的pH敏感范围。
11.根据前述权利要求中至少一项所述的指示剂，其中，所述染料分子(F)从BODIPY染料的、ADOTA染料的或DAOTA染料的类别中选出。
12.根据前述权利要求中至少一项所述的指示剂，其中，所述染料分子(F)是pH不敏感的。
13.用于光学传感器(2)的传感器膜(1)，所述传感器膜包括根据前述权利要求中至少一项所述的指示剂(I)和用于嵌入有所述指示剂(I)的基质(3)。
14.用于放置到光学传感器(2)上的传感器帽(4)，其中，所述传感器帽(4)具有根据权利要求13所述的传感器膜(1)，或者其中，所述传感器帽(4)具有覆层(5)，所述覆层具有根据权利要求1至12中至少一项所述的指示剂(I)。
15.光学传感器(2)，所述光学传感器包括用于发出因指示剂而异的激励信号的光源(6)、用于从指示剂(I)接收接收信号的接收单元(7)以及根据权利要求14所述的传感器帽(4)。
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