CN114452433B - 医用敷料、制备方法、应用及创口敷料贴 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种医用敷料，包括基材，所述基材的表面含有胍基抗菌剂和壳聚糖薄层；其中，所述胍基抗菌剂通过席夫碱反应稳定接枝在基材表面，再通过物理吸附将壳聚糖吸附在接枝了胍基抗菌剂的基材上，所述壳聚糖分别与胍基抗菌剂和基材通过氢键交联，在基材表面形成三维交联网络。本发明还提供一种医用敷料的制备方法、应用及创口敷料贴。本发明的医用敷料同时具有保湿和抗菌的功能，且通过胍基抗菌剂和壳聚糖在基材表面形成三维交联网络，使得该敷料在提高保湿和抗菌功能的前提下，具有更稳定的长效抗菌活性。

Description

医用敷料、制备方法、应用及创口敷料贴
技术领域
本发明涉及医用敷料技术领域，具体而言涉及一种医用敷料、制备方法、应用及创口敷料贴。
背景技术
临床常用的慢性伤口处理方法是用生理盐水清洗创面，再将含抗生素的干性敷料覆盖创面，达到局部消炎抗感染的目的。但传统的抗生素治疗存在疗效差、易产生耐药性、副作用大、缺乏长期抗菌抗炎潜力等缺点。此外，临床常用的干性棉质敷料虽然能覆盖和保护伤口不受感染，促进结痂，但容易粘附在伤口表面，造成二次机械损伤，自身不能抑制细菌和抗菌，也不能创造一个有利于伤口愈合的潮湿环境，由此造成的伤口脱水和生物活性物质的损失将进一步显著延迟伤口愈合时间。
近年来，随着湿性愈合理论在临床实践中的广泛认可和材料科学的不断发展，各种以聚氨酯、海藻酸盐、壳聚糖为主要成分的湿敷料不断被开发并广泛应用于临床。其中，壳聚糖(CS)基敷料由于其独特的阳离子碱性多糖结构，不仅具有一定的抗菌活性，还可以利用氨基和羟基的高亲水性赋予敷料强大的吸湿保水能力，从而为组织生长和伤口愈合创造合适的环境。然而，尽管通过静电纺丝、冷冻干燥或化学交联等技术开发了薄膜、海绵、水凝胶等各种形式的CS敷料，但它们中的大多数仍然存在许多缺点，例如，1)抗菌活性有限，制备工艺复杂，成本高；2)薄膜型敷料吸湿能力有限，易造成创面渗液积聚和感染；3)海绵类或水凝胶类敷料机械强度差，需要外包裹固定。
公开号为CN110772660A的中国专利公开了一种胍基化壳聚糖敷料的制备方法，对壳聚糖进行胍化改性，采用湿法纺丝工艺将胍化壳聚糖经过溶解、过滤、脱泡、纺丝、水洗、拉伸、干燥得到胍化壳聚糖纤维，再经过开松、梳理、铺网、针刺加固工艺，制备出胍化壳聚糖无纺布，分切成不同规格的胍化壳聚糖敷料，该胍基化壳聚糖敷料具有很好的抑菌作用，细菌抑制率在95.0％以上。但是该敷料不具有优异的吸湿保湿性能，不能有效维持伤口创面的湿润愈合环境，不利于表皮细胞增殖爬行和促进伤口愈合，且即时、长效杀菌效果，以及稳定性都有待进一步提高，同时，其仍然存在机械强度差的问题。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种医用敷料，该医用敷料同时具有保湿和抗菌的功能，且通过胍基抗菌剂和壳聚糖在基材表面形成三维交联网络，使得该敷料在提高保湿和抗菌功能的前提下，具有更稳定的长效抗菌活性。
根据本发明目的的第一方面，提供一种医用敷料，包括基材，所述基材的表面含有胍基抗菌剂和壳聚糖薄层；其中，所述胍基抗菌剂通过席夫碱反应稳定接枝在基材表面，再通过物理吸附将壳聚糖吸附在接枝了胍基抗菌剂的基材上，所述壳聚糖分别与胍基抗菌剂和基材通过氢键交联，在基材表面形成三维交联网络。
优选的，所述壳聚糖与胍基抗菌剂的质量比为1:2，所述胍基抗菌剂为聚六亚甲基胍。
优选的，所述基材为棉纱布，所述棉纱布采用高碘酸钠进行预处理。
根据本发明目的的第二方面，提供一种前述医用敷料的制备方法，包括以下步骤：
S1、使用无水乙醇超声清洗棉纱布，再将清洗后的棉纱布置于高碘酸钠溶液中，在第一温度区间内真空避光反应，将反应后的棉纱布洗涤干燥，得到氧化棉纱布OCG；
S2、将S1制得的OCG浸入胍基抗菌剂溶液中，再滴加三乙胺作为催化剂，室温下进行第一次反应得到第一溶液，之后在第一溶液加入氰基硼氢化钠，室温下进行第二次反应，第二次反应结束后，将反应后的OCG洗涤干燥，得到接枝了胍基抗菌剂的氧化棉纱布PCG；
S3、将S2制得的PCG浸入壳聚糖-乙酸溶液中，在第二温度区间内反应，反应结束后，将反应后的PCG洗涤干燥，得到所述医用敷料CPGC。
优选的，所述步骤S1中，高碘酸钠溶液的浓度为1.0-2.0g/L，棉纱布与高碘酸钠溶液的浴比为1:(30-50)。
优选的，所述步骤S1中，第一温度区间为50-60℃，真空避光反应2-3h。
优选的，所述步骤S2中，胍基抗菌剂溶液为聚六亚甲基胍溶液，聚六亚甲基胍溶液的浓度为25-35g/L，OCG与聚六亚甲基胍溶液的浴比为1:(30-50)。
优选的，所述步骤S2中，三乙胺与聚六亚甲基胍的摩尔比为2.4:1；氰基硼氢化钠与聚六亚甲基胍的摩尔比为26.5:1；
所述第一次反应的反应时间为6-8h，第二次反应的反应时间为6-8h。
优选的，所述步骤S3中，壳聚糖-乙酸溶液的浓度为10-20g/L，乙酸的浓度为2wt％；
所述第二温度区间为35-37℃，反应时间为3-5h。
根据本发明目的的第三方面，提供一种前述医用敷料在制备促进伤口愈合药物中的应用。
根据本发明目的的第四方面，提供一种创口敷料贴，所述创口敷料贴由粘胶层、棉垫层和离型纸依次复合组成，所述棉垫层由前述医用敷料交叉堆叠组成。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明的医用敷料，通过还原席夫碱双键，将胍基抗菌剂稳定的接枝在氧化棉纱布的表面，再通过物理吸附，将壳聚糖吸附在接枝了胍基抗菌剂的氧化棉纱布上，壳聚糖长链分别与棉纱布的纤维单元、聚六亚甲基胍长链的胍基及其他壳聚糖长链之间通过氢键作用，相互交联，在棉纱布的表面形成一个三维交联网络结构，从而更有效的阻碍了水分子的流动，提高了敷料的吸湿保湿性能，提供并维持伤口周围的湿性愈合环境，利于细胞爬行增殖，更有效的促进伤口愈合；同时，壳聚糖中的-OH可以与PHMG中的＝NH通过氢键作用相互连接，提高了PHMG中氨基的质子化能力，从而增强了敷料的正电荷抗菌作用。
2、本发明的医用敷料，壳聚糖和胍基抗菌剂在棉纱布的表面形成的三维交联网络，将胍基抗菌剂包裹在三维网络内，遮蔽了部分质子化胍基的暴露，随着接触时间的延长，被遮蔽的质子化胍基逐渐暴露出来，参与抗菌过程，且三维网络结构稳定，使得被遮蔽的质子化胍基能够稳定释放，从而使敷料具有更稳定的长效抗菌活性。
3、本发明将阳离子聚合物的优异抗菌性和壳聚糖的天然生物相容性相结合，确保了双功能纱布在具有优异的阳离子穿膜杀菌性能的同时，还具有很好的生物安全性，不会对细胞增殖造成影响。
4、本发明通过简单的席夫碱化学接枝和整理液浸渍干燥工艺，无外加交联剂，便可制得具有优异抗菌保湿性能的新型双功能纱布，工艺、成分简单，性能优越，安全性好。
附图说明
图1是本发明的医用敷料的结构示意图。
图2是本发明的创口敷料贴的结构示意图。
图3a是实施例1-2中CG、OCG、PCG、CSCG和CPCG的SEM图。
图3b是实施例1-2中CG、OCG、PCG、CSCG和CPCG的FT-IR谱图。
图3c是实施例1-2中CG、OCG、PCG、CSCG和CPCG的XPS谱图。
图4a是实施例1-2中CG、OCG、PCG、CSCG和CPCG的吸湿性测试图。
图4b是实施例1-2中CG、OCG、PCG、CSCG和CPCG的保湿性测试图。
图5是实施例1-2中CG、OCG、PCG、CSCG和CPCG在20℃、30℃和40℃下的吸附等温线。
图6a是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用24h内对大肠杆菌的抑制效果图。
图6b是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用24h内对金黄色葡萄球菌的抑制效果图。
图6c是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用24h内，大肠杆菌菌落计数曲线图。
图6d是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用24h内，金黄色葡萄球菌菌落计数曲线图。
图7a是实施例1中PCG、CPCG作用在3h内对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制效果图。
图7b是实施例1中PCG、CPCG作用3h内，大肠杆菌菌落计数曲线图。
图7c是实施例1中PCG、CPCG作用3h内，金黄色葡萄球菌菌落计数曲线图。
图8是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG处理L929细胞和HUVECs细胞后的细胞存活率比较图。
图9a是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG处理L929细胞的细胞划痕24h后划痕愈合情况实物图。
图9b是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG处理HUVECs细胞的细胞划痕24h后划痕愈合情况实物图。
图9c是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG处理L929细胞的细胞划痕24h后划痕宽度比较图。
图9d是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG处理HUVECs细胞的细胞划痕24h后划痕宽度比较图。
图10a是使用大肠杆菌感染全层皮肤伤口模型的步骤简图。
图10b是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用后皮肤伤口的组织菌落效果图。
图10c是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用后皮肤伤口的组织菌落计数比较图。
图10d是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用后伤口的闭合率比较图。
图10e是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用后伤口随时间的宏观愈合变化图。
图10f是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用后伤口的闭合动态图。
图11a是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用14天后皮肤伤口的组织H&E染色图像。
图11b是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用14天后皮肤伤口的组织Masson染色图像。
图11c是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用14天后皮肤伤口组织的表皮附属物数量记录情况。
图11d是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG作用14天后皮肤伤口组织的胶原沉积区域记录情况。
图12a是PBS和实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG连续7天处理大肠杆菌后的剩余菌落计数比较图。
图12b是PBS和实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG连续7天处理金黄色葡萄球菌后的剩余菌落计数比较图。
图12c是体内评估敷料长效抗菌性能的模型示意图。
图12d是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG体内长效抗菌评价对应的每2天的伤口组织菌落计数的涂板情况图。
图12e是实施例1-2中CG、PCG、CSCG和CPCG体内长效抗菌评价对应的每2天的伤口组织菌落计数的计数柱形图。
具体实施方式
为了更了解本发明的技术内容，特举具体实施例并配合所附图式说明如下。
在本公开中参照附图来描述本发明的各方面，附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不必定意在包括本发明的所有方面。应当理解，上面介绍的多种构思和实施例，以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施。
结合图1，本发明提供了一种医用敷料，通过还原席夫碱双键，将胍基抗菌剂稳定的接枝在氧化棉纱布的表面，再通过物理吸附，将壳聚糖吸附在接枝了胍基抗菌剂的氧化棉纱布上，壳聚糖分别与胍基抗菌剂和基材通过氢键交联，在棉纱布的表面形成一个三维交联网络结构，在提高敷料保湿和抗菌功能的前提下，具有更稳定的长效抗菌活性。
在具体的实施例中，提供一种医用敷料，包括基材，所述基材的表面含有胍基抗菌剂和壳聚糖薄层；其中，所述胍基抗菌剂通过席夫碱反应稳定接枝在基材表面，再通过物理吸附将壳聚糖吸附在接枝了胍基抗菌剂的基材上，所述壳聚糖分别与胍基抗菌剂和基材通过氢键交联，在基材表面形成三维交联网络。
在优选的实施例中，所述壳聚糖与胍基抗菌剂的质量比为1:2，所述胍基抗菌剂为聚六亚甲基胍。
在优选的实施例中，所述基材为棉纱布，所述棉纱布采用高碘酸钠进行预处理。
在另一个优选的实施例中，提供一种前述医用敷料的制备方法，包括以下步骤：
S1、使用无水乙醇超声清洗棉纱布，再将清洗后的棉纱布置于高碘酸钠溶液中，在第一温度区间内真空避光反应，将反应后的棉纱布洗涤干燥，得到氧化棉纱布OCG。
S2、将S1制得的OCG浸入胍基抗菌剂溶液中，再滴加三乙胺作为催化剂，室温下进行第一次反应得到第一溶液，之后在第一溶液加入氰基硼氢化钠，室温下进行第二次反应，第二次反应结束后，将反应后的OCG洗涤干燥，得到接枝了胍基抗菌剂的氧化棉纱布PCG。
S3、将S2制得的PCG浸入壳聚糖-乙酸溶液中，在第二温度区间内反应，反应结束后，将反应后的PCG洗涤干燥，得到所述医用敷料CPGC。
在优选的实施例中，所述步骤S1中，高碘酸钠溶液的浓度为1.0-2.0g/L，棉纱布与高碘酸钠溶液的浴比为1:(30-50)。
在另一个优选的实施例中，所述步骤S1中，第一温度区间为50-60℃，真空避光反应2-3h。
在优选的实施例中，所述步骤S2中，胍基抗菌剂溶液为聚六亚甲基胍溶液，聚六亚甲基胍溶液的浓度为25-35g/L，OCG与聚六亚甲基胍溶液的浴比为1:(30-50)。
在另一个优选的实施例中，所述步骤S2中，三乙胺与聚六亚甲基胍的摩尔比为2.4:1；氰基硼氢化钠与聚六亚甲基胍的摩尔比为26.5:1；
所述第一次反应的反应时间为6-8h，第二次反应的反应时间为6-8h。
在优选的实施例中，所述步骤S3中，壳聚糖-乙酸溶液的浓度为10-20g/L，乙酸的浓度为2wt％。
所述第二温度区间为35-37℃，反应时间为3-5h。
在另一个优选的实施例中，还提供一种前述医用敷料在制备促进伤口愈合药物中的应用，使药物具有优异的吸湿保湿性能和抗菌性能，提供并维持伤口周围的湿性愈合环境，利于细胞爬行增殖，有效促进伤口愈合。
在另一个优选的实施例中，还提供一种创口敷料贴，如图2所示，所述创口敷料贴由粘胶层1、棉垫层2和离型纸3依次叠加复合组成，所述棉垫层由前述医用敷料交叉堆叠组成。
在优选的实施例中，前述创口敷料贴可通过以下步骤制备：
将前述医用敷料交叉堆叠，并修剪周围杂乱纤维，得到方形块状棉垫层2；
以医用压敏胶带为创口贴粘胶层1，在中心部位复合棉垫层2，再在棉垫层2上复合上无菌离型纸3，最后冲片粘合创口贴包装，得到创口敷料贴。
在其他优选的实施例中，还可以将前述医用敷料与其他药物组合使用，例如，在前述医用敷料的表面铺设消肿药物，或涂覆消肿药物涂层，从而在促伤口愈合的同时，能够对周围组织进行消肿。
下面将结合具体的示例和试验，对前述医用敷料的制备及其效果进行示例性试验和对比。当然本发明的实施例并不以此为限。
下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施方式中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
【实施例1】
CPCG的制备
步骤1，用无水乙醇超声清洗棉纱布(CG)，之后将0.5g清洗后的棉纱布置于15mL1.5g/L的高碘酸钠溶液，55℃真空避光条件下，反应2h，之后用无水乙醇和去离子水超声洗涤、真空干燥，得到氧化棉纱布(OCG)。
步骤2，聚六亚甲基胍溶于去离子水得到30g/L的溶液，随后将1g OCG置于30mL30g/L的聚六亚甲基胍溶液中进行席夫碱反应，并滴加100μL三乙胺作为催化剂，室温下反应6h，之后称取0.5g氰基硼氢化钠加入反应体系，室温下继续反应6h，取出用无水乙醇和去离子水超声洗涤、干燥，得到PCG。
步骤3，用2wt％的乙酸溶解壳聚糖(CS)配制15g/L的溶液，之后将1g PCG纱布浸入30mL 15g/L的壳聚糖-乙酸溶液中，37℃下反应3h，取出洗涤、干燥，得到医用敷料CPCG。
【实施例2】
CSCG的制备
准确称量1g无水乙醇超声清洗的干燥棉纱布(CG)，置于50ml反应瓶中，随后加入30mL用2wt％的乙酸溶解的壳聚糖溶液(15g/L)，37℃下反应3h，取出依次用无水乙醇和去离子水洗涤三次，干燥，得到对照敷料CSCG。
以下所用测试样品为实施例1中得到的OCG、PCG、CPCG，以及实施例2中得到的CSCG。
【实施例3】
SEM、FT-IR及XPS元素表征
为了验证双功能改性棉纱布被成功制备，使用傅里叶红外光谱仪记录了各改性纱布的表面信息，用扫描电子显微镜观察了各试样的表面形貌，并用x射线光电子能谱(XPS)分析了各纱布样品的表面元素组成。
表征结果如图3所示，首先通过SEM对CPCG的表面形貌分析(图3a)可以看出，原始CG的表面均匀光滑，OCG的表面在氧化后变得略显粗糙。PCG表面则因接枝PHMG链段，出现了少量细丝，CSCG和CPCG表面出现不均匀分布的薄层膜状物质，包覆单根纤维，这可归因于纤维表面CS薄层的物理吸附。
通过FT-IR谱图的变化，初步确定了CPCG的成功合成。如图3b所示，CG在氧化处理后未出现新峰，这可能是由于OCG表面的醛基吸收强度太弱而未能检出。PCG则在1630cm-1处出现了胍基的C＝N特征峰，表明了PHMG与CG的成功共价结合。CSCG和CPCG均在1336和1034cm-1处出现归属于壳聚糖的C-N伸缩振动峰和C-O伸缩振动峰，而且CPCG还在1630cm-1出现归属于PHMG中胍基的C＝N特征峰，而没有其他新峰的生成，表明依靠CS与棉纤维骨架，以及CS与PHMG之间相互作用的氢键而形成三维网络，最终吸附于CG或PCG表面。
XPS分析结果如图3c所示，其中结合能为284eV、397eV和531eV时的波峰分别对应于C1s、N 1s和O1s光电子。在CG和OCG的结构中只有两个明显的C、O峰和微弱的N峰，而在PCG、CSCG和CPCG的结构中检测到明显的N元素峰，表明三种纱布中的N元素均有所增加。PCG、CSCG和CPCG中N元素含量的显着增加可分别归因于PHMG上的大量胍基和CS上的大量氨基。
综上所述，这些结果进一步清楚地表明PHMG和CS在CG表面的成功共轭和吸附，以及医用敷料CPCG的成功制备。
【实施例4】
吸湿保湿性能检测
为了综合评价CPCG的吸湿保湿性能，以去离子水、生理盐水和PBS(pH＝6.8)为测试液，模拟CPCG应用的生理水环境。
对于吸湿性：首先取尺寸为1x1cm的双功能改性棉纱布于60℃烘箱中干燥完全，取出预称重(W1)，随后浸入2ml测试液体中，30min后取出纱布样品，在滤纸上用垂直滴液法吸收表面残留液体，确定湿重(W2)，样品吸湿率(MAR，％)通过下面的公式进行计算：
MAR(％)＝((W2-W1)/W1)×100％
对于保湿性：首先取尺寸为1x1cm的双功能改性棉纱布于60℃烘箱中干燥完全，取出预称重(M1)并置于称量瓶中，再加入100μL测试液，使样品充分湿润，然后将含有润湿样品的称量瓶放入含有硅胶的干燥器中。每隔一定时间，测定样品质量(M2)，样品保湿率(MRR)通过下面的公式进行计算：
MRR(％)＝((M2-M1)/M1)×100％
由图4a可知，所有的纱布都能吸收约自身重量8倍以上的水、PBS或生理盐水，表现较好的吸湿性能，但是很明显地，CPCG可吸收自身重量约9倍以上的水、PBS或生理盐水，对三种测试液体的吸湿性能都要优于CG，OCG，PCG和CSCG。此外，由图4b可知，在吸收水分至溶胀平衡，并放置一段时间后，CPCG能保留其自身重量约300％的水、PBS和生理盐水，显著高于其他纱布。
初步表明在胍基化棉纱布表面吸附壳聚糖可以使其具有优异的吸湿保湿性能。
【实施例5】
在不同温度下的吸附等温线变化
为了阐明CPCG的优越吸湿保湿机理，采用静态法监测CPCG在不同温度下的平衡含水量(equilibriummoisture content)与水分活度(aw)之间的关系。选用6种饱和盐溶液(见表1)为水分活度标准，准确称量100mg的干燥纱布，置于盛有饱和盐溶液的干燥器中，并将干燥器分别放入温度为20、30和40℃的恒温箱中，构建恒温恒湿环境。每隔一段时间测定样品重量，直到前后两次质量差不超过0.1mg，便认为达到水分吸收平衡。每个样品设置3个平行，计算含水量，即为该温度和水分活度下的平衡含水量。以水分活度为横坐标，平衡含水量的均值为纵坐标，绘制平衡含水量随水分活度的变化曲线，得到相应温度下的吸附等温线。
表1不同温度下不同饱和盐溶液的水分活度
Figure GDA0003535594800000091
根据图5的吸附等温线结果，可以看出：在相同水分条件下，不同纱布样品的aw值由高到低依次为：CG>OCG>PCG>CSCG>CPCG；对于相同的aw值，不同纱布样品的含水量从高到低依次为：CPCG>CSCG>PCG>OCG>CG，即CPCG始终具有最低的aw值和最高的含水量。这表明CPCG所吸收的水分子活度更低，相对更加牢固、稳定，不易流失，因此具有最高的含水量。
结合CPCG的表面构造，其优异的保湿性能可能来源于：a)壳聚糖及PHMG表面的亲水基团与邻近的水分子缔合形成氢键，抑制了水分的散失；b)壳聚糖分子链与纤维素长链、PHMG长链之间依靠氢键作用，相互交叉缠绕，在纱布表面形成复杂的三维网状结构，阻碍了水分子的运动；c)壳聚糖存在较好的成膜性以及一定的黏度，可以粘附在CG表面形成均匀的薄膜，从而形成一层保护屏障，进一步增加对水分子的阻碍。
【实施例6】
体外短期高效抗菌性能检测
由于伤口敷料需要具有高效抗菌活性，以有效避免伤口感染；因此采用点板计数法评价了双功能改性棉纱布的体外短期抗菌性能。
将CG、PCG、CSCG和CPCG样品经过紫外辐照杀菌处理后，置于含有大肠杆菌和金黄色葡萄球菌(均为108CFU/ml)的PBS(pH7.4)中，37℃下恒温孵育，并在不同的时间间隔(1、30、60、90、120、150min及3、6、9、12、24h)取100μl培养的细菌悬浮液至96孔板中，依次梯度稀释至10CFU/ml，再在LB培养板上按浓度递增点板，置于37℃恒温培养箱中培养24h，统计各试样培养板上的细菌数目，其中未添加样品的PBS菌液为对照组。
点板计数法的点板图片及菌落计数曲线如图6所示，可以看出，纯CG和PBS无细菌抑制作用，培养24h后菌落数增至108～1010CFU/mL；CSCG则因抗菌活性有限而在12h后才表现高效杀菌作用；PCG和CPCG在3h后的整个过程中菌落数均为0CFU/mL，表现出对细菌的绝对抑制和杀灭作用。
通过3h内PCG和CPCG的抗菌活性对比(图7)可以看出，CPCG在刚接触细菌时，由于PHMG与CS相互作用形成的三维网络的遮蔽，表现有限的抗菌活性，在30min后，随着壳聚糖膜的逐渐降解，内部PHMG-CS相互作用形成的交联网络在150min后暴露出质子化增强的胍基，仅用时30min，便可将菌落数从106CFU/mL降至0CFU/mL，表现对细菌的绝对抑制杀灭效果。而PCG从接触细菌到完全杀灭需要至少1h，这说明CPCG可以依靠PHMG-CS相互作用增强胍基的质子化能力而表现出对革兰氏阳性菌和阴性菌更高效的抗菌效果。
【实施例7】
体外细胞毒性检测
尽管体外研究表明CPCG表现出优异的吸湿性和保持性，以及抗菌活性，但成功临床应用的先决条件是良好的生物相容性。因此，用小鼠成纤维细胞(L929)和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)评价了CPCG的细胞毒性。
先分别将10mg的CG、PCG、CSCG和CPCG在10mLPBS中37℃浸泡24h，然后取出CG、PCG、CSCG和CPCG，收集提取物备用。L929和HUVECs分别以每孔5×103个细胞的密度在96孔板上播种，并分别在37℃5％CO2中培养24h，之后取出培养基，分别加入含CG、PCG、CSCG和CPCG提取液40μL的新鲜DMEM替代。再孵育24小时后，细胞用PBS冲洗三次，然后用10μL CCK-8试剂处理，在37℃下再孵育1小时。使用酶标仪(Varioskan flash,Thermo Fisher Scientific,USA)在450nm下测量每孔的吸光度，其中未添加样品的PBS溶液为对照组。
实验结果如图8所示，可以看出，PCG组的L929和HUV-EC细胞存活率分别为75.1％和82.3％，而其他组的两种细胞存活率均高于98％。这表明PCG具有一定的细胞毒性，而CPCG由于PHMG-CS三维网络的适当屏蔽效果和CS膜的无毒特性，表现出优越的细胞相容性。
【实施例8】
作用不同细胞划痕的愈合效果检测
湿伤口愈合理论认为，保持湿润的环境有利于与组织修复相关的各种细胞(如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞)向伤口部位迁移和增殖。因此，我们通过细胞划痕试验评价了CPCG的促细胞增殖能力。
将L929细胞(1×105个细胞/孔)接种于6孔板中，37℃，5％CO2条件下培养24h形成细胞单层，随后以固定宽度刮除细胞，得到宽度统一的划痕，PBS洗涤3次后用光学显微镜拍照记录。再添加500μl的DMEM培养基，并小心地将已杀菌消毒处理后的CG、PCG、CSCG和CPCG覆盖于暴露的细胞层表面，进一步培养24h，然后取出敷料，用光学显微镜观察细胞生长情况。HUV细胞处理方法亦一致。其中不覆盖纱布敷料的作为PBS对照组。
实验结果如图9所示，在分别与CG、PCG、CSCG和CPCG共同孵育24h后，CPCG组导致L929和HVUECs的剩余划痕宽度分别仅为0.81和0.75mm，其划痕愈合明显优于其他组。而CSCG因为只吸附了CS，划痕愈合效果逊于CPCG组；由于PCG保湿性相对较差，无法很好地提供湿润愈合环境，因此PCG组的愈合效果也不如CPCG。
【实施例9】
体内抗菌和动物伤口愈合性能评价
本发明采用简单的三联复合工艺CPCG制成创口敷料贴，并通过构建大肠杆菌感染的小鼠全皮伤口来评价新型创口贴的体内抗菌和伤口愈合情况。
具体实施方法为：小鼠经腹腔内注射4％水合氯醛(10μl/g)麻醉后，在其背部形成直径约8mm的局部伤口，并滴取10μl的大肠杆菌悬液(108CFU/ml)造成感染。10min后，分别用含CG、PCG、CSCG和CPCG创口贴敷料覆盖伤口，每间隔2天拍照记录伤口面积大小和伤口闭合率。伤口闭合率(WCR)由下式计算。还收集感染组织进行固定、包埋、切片、苏木精伊红(H&E)和Masson染色，用于光学显微镜下的组织学检查。
Figure GDA0003535594800000111
其中S0是创面当天的伤口面积，S是拍照记录当天的伤口面积。
为评价CG、PCG、CSCG和CPCG的抑菌活性，首先于第2和14天处死小鼠，然后收集感染组织，称重，切碎，置于1mL冷0.9％NaCl中，用超声细胞破碎仪匀浆处理。4℃，2500rpm离心5min，接种上清100μL于LB琼脂平板上计数。
动物实验的结果如图10所示，其中图10a是使用大肠杆菌感染全层皮肤伤口模型的步骤简图。为了更方便地处理和治疗伤口，本发明将CPCG与压敏胶和离型纸一起复合成创可贴敷料，并对含CPCG的创可贴敷料每2天更换一次。
图10b和10c的伤口组织菌落计数情况显示，CPCG可以在两天内几乎完全杀灭细菌，且在第14天时仍几乎没有细菌，表现高效持久的抗菌活性；而纯CG并不能有效清除伤口部位的所有细菌，在治疗2天后发现有108.38CFU/mg的细菌残留，直到第14天，伤口组织菌落数仍有105.7CFU/mg的细菌残留。综合起来，这些结果清楚地表明，CPCG具有优越的体内抗菌活性，这是加速伤口快速愈合的关键先决条件之一。
图10e显示了用不同纱布处理的伤口组织随时间的宏观愈合。一般来说，所有伤口组织随着时间的推移逐渐愈合，改性纱布组的伤口愈合行为总是优于纯CG组。但CPCG组仅在4天后就显示出良好的愈合效果，整个创面组织清洁湿润，更有利于组织细胞的迁移和增殖，因此第12天整个创面组织完全愈合。
图10d和10f中描绘的伤口闭合率和伤口愈合动态图，进一步表明CPCG组的伤口愈合行为更快，例如CPCG组的伤口闭合率在第4天达到62.6％，而CG，CSCG，PCG组的伤口闭合率分别只有34.3％、42.8％和53.2％。而且，第8天，CPCG组的创面闭合率也明显高于其他治疗组，创面闭合率高达93.2％，而CG、CSCG、PCG组仅为68％，80％和79％。综上所述，这些结果清楚地表明，在PCG表面物理吸附CS，确实可以通过PHMG-CS相互作用形成三维网络并增强PHMG的质子化作用，来清除伤口感染并提供湿润愈合环境，以显著促进伤口愈合。
在组织水平上进一步研究了伤口愈合性能。由于肉芽组织的成功形成对于重建细胞外基质和伤口恢复至关重要，我们在治疗结束时(第14天)收集伤口组织进行H&E检查，组织学检查结果如图11所示。图11a可以看出，由于CPCG的优异抗菌活性和吸湿保湿作用，CPCG组创面肉芽组织分布最为均匀，几乎没有细胞坏死，且肉芽组织周围存在较多的皮肤附着物(毛囊和腺体，如图11c所示)，说明创面无细菌感染、细胞爬行增殖较快，明显加速愈合。
正常情况下，随着伤口愈合的进行，身体会分泌大量的胶原蛋白，这些胶原蛋白会积聚在伤口组织中，形成恢复成熟的皮肤。因此，我们使用Masson三色染色法进一步研究了胶原蛋白的沉积。如图11b、d所示，在用CPCG处理的伤口组织中检测到相对较厚的深蓝色(颜色更黑)胶原束，表明形成了更成熟的皮肤。相比之下，用CG、PCG和CSCG治疗的伤口仅表现出细而浅的蓝色胶原纤维，且胶原沉积区域低于CPCG组，这意味着伤口恢复延迟。
综上所述，以上所有结果都清楚地表明，CPCG可以通过降低伤口感染并提供利于细胞爬行增殖的湿性愈合环境，来显著促进组织水平的伤口愈合。
【实施例10】
体内外长效抗菌活性评价
由于慢性创面愈合时间长，易发生持续感染，开发一些具有长效抗菌作用的多功能敷料，对于慢性创面的高效管理和促进伤口快速愈合具有极其重要的现实意义。因此，受CPCG在体外和体内有希望的短期抗菌作用的启发，进一步评估了本发明的CPCG的体外和体内长期抗菌活性。
对于体外长效抗菌活性评价：首先将已灭菌的CG、PCG、CSCG和CPCG(均为1x1 cm)置于1mL大肠杆菌或金黄色葡萄球菌(108CFU/mL)悬浮液中，并添加3％TSB培养基，并在37℃下培养不同的时间间隔(1、2、3、4、5、6和7天)，然后，如上所述收集、稀释、接种和计数细菌。其中未添加样品的PBS菌液为对照组。
体外长效抗菌结果如图12a、b所示，可以看出，CG和PBS都不能抑制细菌的生长，在3％TSB中孵育7天后，两者处理的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均从108增长到接近1011CFU/mL。PCG和CPCG组在整个过程中的细菌菌落数始终保持在约0CFU/mL的水平，确实表现优异的长期抗菌活性；而且，与3h内的抗菌结果一致，由于在刚开始接触细菌时，CPCG表面CS-PHMG相互作用和CS自身成膜性的影响，遮蔽了部分质子化胍基的暴露，因此CPCG的起始抗菌活性弱于PCG，随着质子化作用增强的胍基暴露，而表现优于PCG的抗菌活性。此外，我们发现CSCG由于仅存在CS，抗菌性能有限，只能在前2天有效抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的生长，之后，由于CS从CSCG表面脱落以及CS降解缓慢，细菌又开始快速繁殖，在第7天甚至增加到108～109CFU/mL。
为了充分模拟CPCG的实际伤口应用情况，通过系统评价CPCG重复使用3次后的抗菌活性来进一步说明CPCG的体内长效抗菌潜力。
首先建立实施例9所述的大肠杆菌感染的全层皮肤伤口模型(12c)，然后用含有CPCG的创可贴敷料覆盖伤口。使用2天后，取回敷料并将其用于覆盖另一个未接受任何治疗的新伤口。重复上述过程3次，每次处理后收集创面组织进行菌落计数，以评估CPCG的持久抗菌活性。
从体内伤口菌落计数情况(图12d和12e)可以看出，与体外抗菌结果一致，CG不具有抗菌活性，且随着CG重复使用次数的增加，每个伤口中的细菌数量逐渐增加，在CSCG组中也观察到类似的趋势。而PCG和CPCG在重复使用3次、长达6天的治疗过程中始终表现出优异的抗菌活性，且CPCG处理的3号小鼠伤口的菌落数略低于PCG，表仅为100.38，表明其在长期使用中具有优于PCG的抗菌效果，这是由于PHMG-CS相互作用形成的三维网络虽然在前期阻碍了胍基的暴露，但也使得质子化作用增强的胍基可以随着表层CS的降解而逐渐暴露，表现类似缓释效果一样的稳定抗菌效果；而且PHMG-CS的网络作用也进一步加强了接枝PHMG的稳定性，确保了抗菌性的稳定。此外，得益于CS-PHMG的相互作用，CPCG能够创造良好的湿润愈合环境并表现出持久的高效抗菌活性，这充分说明CPCG在慢性伤口的长期抗菌管理和促进伤口快速愈合方面具有巨大的应用潜力。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。

Claims (10)

1.一种医用敷料，包括基材，其特征在于，所述基材的表面含有胍基抗菌剂和壳聚糖薄层；其中，所述胍基抗菌剂通过席夫碱反应稳定接枝在基材表面，再通过物理吸附将壳聚糖吸附在接枝了胍基抗菌剂的基材上，所述壳聚糖分别与胍基抗菌剂和基材通过氢键交联，在基材表面形成三维交联网络；
所述基材为棉纱布，所述棉纱布采用高碘酸钠进行预处理。
2.根据权利要求1所述的医用敷料，其特征在于，所述壳聚糖与胍基抗菌剂的质量比为1:2，所述胍基抗菌剂为聚六亚甲基胍。
3.一种权利要求1-2中任意一项所述的医用敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、使用无水乙醇超声清洗棉纱布，再将清洗后的棉纱布置于高碘酸钠溶液中，在第一温度区间内真空避光反应，将反应后的棉纱布洗涤干燥，得到氧化棉纱布OCG；
S2、将S1制得的OCG浸入胍基抗菌剂溶液中，再滴加三乙胺作为催化剂，室温下进行第一次反应得到第一溶液，之后在第一溶液加入氰基硼氢化钠，室温下进行第二次反应，第二次反应结束后，将反应后的OCG洗涤干燥，得到接枝了胍基抗菌剂的氧化棉纱布PCG；
S3、将S2制得的PCG浸入壳聚糖-乙酸溶液中，在第二温度区间内反应，反应结束后，将反应后的PCG洗涤干燥，得到所述医用敷料CPGC。
4.根据权利要求3所述的医用敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，高碘酸钠溶液的浓度为1.0-2.0 g/L，棉纱布与高碘酸钠溶液的浴比为1:（30-50）。
5.根据权利要求3所述的医用敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，第一温度区间为50-60℃，真空避光反应2-3h。
6.根据权利要求3所述的医用敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，胍基抗菌剂溶液为聚六亚甲基胍溶液，聚六亚甲基胍溶液的浓度为25-35 g/L，OCG与聚六亚甲基胍溶液的浴比为1:（30-50）。
7.根据权利要求6所述的医用敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，三乙胺与聚六亚甲基胍的摩尔比为2.4:1；氰基硼氢化钠与聚六亚甲基胍的摩尔比为26.5:1；
所述第一次反应的反应时间为6-8h，第二次反应的反应时间为6-8h。
8.根据权利要求3所述的医用敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，壳聚糖-乙酸溶液的浓度为10-20 g/L，乙酸的浓度为2 wt%；
所述第二温度区间为35-37 ℃，反应时间为3-5 h。
9.一种权利要求1-2中任意一项所述的医用敷料在制备促进伤口愈合药物中的应用。
10.一种创口敷料贴，所述创口敷料贴由粘胶层、棉垫层和离型纸依次复合组成，其特征在于，所述棉垫层由权利要求1-2中任意一项所述的医用敷料交叉堆叠组成。
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