CN114450305A - 抗cd137l抗体及其使用方法 - Google Patents

抗cd137l抗体及其使用方法 Download PDF

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杜方勇
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Abstract

本文提供了与人CD137L的细胞内/跨膜部分结合的抗体，以及涉及这些抗体用于检测样品中的CD137L表达的用途和检测作为癌症治疗的生物标志物的CD137L表达的方法。

Description

抗CD137L抗体及其使用方法
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技术领域
本公开涉及结合CD137配体(CD137L)的抗体，以及此类抗体的例如，检测作为生物标志物的CD137L表达的用途。
背景技术
T细胞的活化在抗肿瘤免疫中起着核心作用。需要两个关键的信号来活化初始T细胞。信号一通过T细胞受体(TCR)提供，而信号二是共刺激信号。CD28:B7分子是研究最充分的共刺激途径中的一些，被认为是初级T细胞刺激发生的主要机制。然而，已经鉴定了许多其他分子，它们用于在初始T细胞活化后放大T细胞应答并且使T细胞应答多样化。这些包括CD137:CD137配体(CD137L)分子，也称为4-1BB:4-1BB配体(4-1BBL)。CD137:CD137L是肿瘤坏死因子(TNF)受体(TNFR):TNF配体家族的成员，它们分别在T细胞和抗原呈递细胞(APC)上表达。靶向所述CD137:CD137L信号传导途径的疗法已经在许多模型系统中显示出具有抗肿瘤作用，并且激动性抗CD137抗体也已经进入临床开发(Yonezawa等人Clin.CancerRes.2015年7月15日；21(14):3113-20；Tolcher等人Clin Cancer Res.2017年9月15日；23(18):5349-5357)。此外，CD137配体与其受体CD137(在活化的T细胞上表达)交联，并且共刺激T细胞活性。CD137配体还可以在细胞表面上表达为跨膜蛋白，并将信号传递到表达它的细胞中(反向信号传导)(Herbert Schwarz等人J.Leukoc.Biol.89:21–29；2011)。
先前的研究表明，将CD137L基因递送至多个小鼠肿瘤模型中可以使宿主小鼠对野生型肿瘤发展出长期免疫(Melero等人Eur.J.Immunol.1998年3月；28(3):1116-21)、防止肿瘤形成或从转染子诱导肿瘤消退(Guinn等人J Immunol.1999年4月15日；162(8):5003-10；Xiang Cancer Biother.Radiopharm.1999年10月；14(5):353-61)或改善宿主存活(Martinet等人J Natl Cancer Inst.2000年6月7日；92(11):931-6)。这些结果表明，CD137L表达可以通过提高肿瘤细胞作为其肿瘤抗原的APC的能力来修饰肿瘤细胞以进行全细胞疫苗接种，其中共刺激CD137L分子提供了丰富的信号二。
认为CD137L表达在例如选择用于癌症治疗(例如，用抗CD137抗体治疗)的患者方面可以是有用的。然而，这取决于以高置信度、稳健性和准确性检测样品(例如，IHC样品，例如来自患者)中CD137L的能力。照此，存在对能够对样品中的CD137L表达进行高灵敏度和稳健性检测的抗CD137L抗体的需要。
将本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和UniProtKB/Swiss-Prot登录号通过引用以其全文并入，如同每个单独的参考文献都被具体地和单独地指示为通过引用并入。
发明内容
为了满足上述和其他需要，本文公开了与人CD137L的细胞内和/或跨膜结构域特异性结合的抗CD137L抗体。由于已知所述CD137L的细胞外结构域在组织中会发生切割/脱落，因此认为通过细胞内或跨膜结构域检测CD137L可以提供对组织(例如，来自肿瘤)中CD137L表达的更准确评估。照此，本公开提供了以高灵敏度和稳健性与人CD137L的细胞内和/或跨膜结构域结合的抗CD137L抗体，从而使其能够用于检测经固定的样品中的CD137L(例如，使用IHC)。此外，这种检测可用于告知治疗决策，例如，确定患者的肿瘤是否可能对用抗CD137抗体的治疗产生应答。
因此，在一方面，本文提供了与人CD137配体(CD137L)的细胞内或跨膜区结合的抗体(例如，分离的抗体)或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的肽结合。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的肽结合。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的肽结合，并且与包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的肽结合。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与人CD137L的细胞外结构域结合。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与人CD137L的细胞内结构域或非跨膜区结合。
在一些实施方案中，包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的肽的长度小于50个氨基酸。在一些实施方案中，包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的肽的长度小于50个氨基酸。在一些实施方案中，包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的肽长度小于50个氨基酸，并且包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的肽的长度小于50个氨基酸。在一些实施方案中，包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的肽不包含CD137L的细胞外结构域或其部分。在一些实施方案中，包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的肽不包含CD137L的细胞外结构域或其部分。在一些实施方案中，包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的肽和包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的肽不包含CD137L的细胞外结构域或其部分。在一些实施方案中，其中所述抗体或抗原结合片段与表达人CD137L的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞结合。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与经固定的人组织样品(例如经福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)样品)中的人CD137L结合。在一些实施方案中，所述样品来自人扁桃体组织或来自人肿瘤组织。
在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：含有根据式(I)：LX1TX2GVGVX3WI(其中X1是S、N或T；其中X2是S、A、G或T；并且其中X3是S、T、A或G)(SEQ ID NO:346)的氨基酸序列的HVR-H1；含有根据式(II)：X1X2X3IDX4X5X6X7X8YYX9PSX10KSX11L(其中X1是L或I；其中X2是A或G；其中X3是L、V或I；其中X4是W、H或Y；其中X5是A或S；其中X6是G或D；其中X7是D、Y、A或S；其中X8是K或T；其中X9是S或N；其中X10是L或P；并且其中X11是R或H)(SEQ ID NO:347)的氨基酸序列的HVR-H2；以及含有根据式(III)：ARYGX1X2X3YAX4DY(其中X1是Y、V、W、L或G；其中X2是S、G、R、D或N；其中X3是S、G或N；并且其中X4是I、L或M)(SEQ ID NO:348)的氨基酸序列的HVR-H3，和/或其中所述轻链可变区包含：含有根据式(IV)：RX1SQX2X3X4X5X6X7LA(其中X1是A或T；其中X2是S、T或G；其中X3是V或I；其中X4是R、S或H；其中X5是G或N；其中X6是S、N或T；并且其中X7是Y或F)(SEQ ID NO:349)的氨基酸序列的HVR-L1；含有根据式(V)：X1AX2X3LX4SGV(其中X1是A或D；其中X2是S或F；其中X3是T或S；并且其中X4是Q或E)(SEQ ID NO:350)的氨基酸序列的HVR-L2；和含有根据式(VI)：YCQQYX1SX2WT(其中X1是S、G或N，并且其中X2是L、Y、S、W或F)(SEQ ID NO:351)的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3；和/或所述轻链可变区包含：含有SEQID NO:7的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:9的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HVR-H3；和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HVR-H3；和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQID NO:20的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：含有SEQ IDNO:22的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ IDNO:24的氨基酸序列的HVR-H3；和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-H3；和/或所述轻链可变区包含：含有SEQID NO:31的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQID NO:33的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:35的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HVR-H3；和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的HVR-H3；和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQID NO:44的氨基酸序列的HVR-L2和含有SEQ ID NO:45的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：含有SEQ IDNO:46的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的HVR-H3；和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:116的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:69的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:117的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:118的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:119的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:234的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:120的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:73的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:121的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:122的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:214的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:236的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:123的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:124的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:125的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的HVR-H1、或含有SEQ ID NO:126的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:216的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:127的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:128的氨基酸序列的HVR-H2、HVR-H3含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:238的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:129的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:130的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:131的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:132的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:218的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:239的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:133的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:182的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:135的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:183的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:240的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:136的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:184的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:137的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:185的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:219的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:138的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:186的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:139的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:187的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:220的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:140的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:188的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:93的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:141的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:189的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:142的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:190的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:143的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:191的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:144的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:192的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:97的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:145的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:193的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:221的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:230的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:146的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:194的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:222的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:147的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:195的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:100的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:148的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:196的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:101的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:149的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:197的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:224的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:150的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:198的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:240的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:151的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:199的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:104的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:152的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:200的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:240的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:105的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:153的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:201的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:240的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:106的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:154的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ IDNO:202的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:225的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ IDNO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:238的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:107的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:155的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:203的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:226的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:234的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:108的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:156的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ IDNO:204的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:221的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ IDNO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:109的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:157的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:205的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:219的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:110的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:158的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ IDNO:206的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:227的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ IDNO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:111的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:159的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:207的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:112的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:160的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ IDNO:208的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ IDNO:231的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:113的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:161的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有的SEQ ID NO:229氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:114的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:162的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ IDNO:210的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ IDNO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:240的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:115的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:163的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:211的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:232的氨基酸序列的HVR-L3。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ IDNO:241的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:242的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:241的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQID NO:242的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:243的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:244的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:243的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:244的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:245的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:246的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:245的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:246的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:247的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:248的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:247的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:248的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:249的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:250的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:249的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:250的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:251的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:252的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:251的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:252的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:253的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:254的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:253的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:254的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:255的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:256的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:255的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:256的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:257的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:258的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:257的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:258的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:259的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:260的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:259的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:260的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:261的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:262的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:261的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:262的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:263的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:264的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:263的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:264的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:265的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:266的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:265的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:266的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:267的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:268的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:267的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:268的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:269的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:270的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:269的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:270的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:271的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:272的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:271的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:272的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:273的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:274的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:273的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:274的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:275的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:276的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:275的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:276的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:277的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:278的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:277的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:278的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:279的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:280的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:279的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:280的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:281的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:282的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:281的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:282的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:283的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:284的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:283的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:284的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:285的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:286的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:285的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:286的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:287的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:288的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:287的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:288的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:289的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:290的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:289的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:290的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:291的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:292的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:291的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:292的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:293的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:294的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:293的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:294的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:295的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:296的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:295的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:296的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:297的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:298的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:297的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:298的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:299的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:300的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:299的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:300的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:301的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:302的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:301的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:302的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:303的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:304的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:303的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:304的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:305的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:306的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:305的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:306的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:307的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:308的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:307的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:308的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:309的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:310的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:309的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:310的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:311的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:312的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:311的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:312的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:313的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:314的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:313的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:314的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:315的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:316的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:315的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:316的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:318的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:320的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:322的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:323的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:324的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:323的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:324的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:325的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:326的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:325的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:326的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:327的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:328的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:327的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:328的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:329的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:330的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:329的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:330的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:331的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:332的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:332的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:333的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:334的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:333的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:334的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:335的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:336的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:335的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ IDNO:336的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。
在一些实施方案中，所述抗体包含非人Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含小鼠Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含小鼠IgG2a Fc区。
在另一方面，本文提供了编码根据以上实施方案中任一个的抗体或抗原结合片段的多核苷酸(例如，分离的多核苷酸)。本文还提供了包含根据以上实施方案中任一个所述的多核苷酸的载体(例如，表达载体)。本文还提供了包含根据以上实施方案中任一个所述的多核苷酸或载体的宿主细胞(例如，分离的宿主细胞)。本文还提供了制备或生产抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在适合生产所述抗体或抗原结合片段的条件下，根据以上实施方案中任一个，对宿主细胞进行培养。在一些实施方案中，所述方法进一步包括回收细胞产生的抗体或抗原结合片段。
在另一方面，本文提供了在样品中检测人CD137L的表达水平的方法。在一些实施方案中，所述方法包括：根据以上实施方案中的任一个，使人组织样品与抗体或抗原结合片段接触；并且检测所述抗体或抗原结合片段与样品的结合，其中所述抗体或抗原结合片段与样品(例如，所述抗体或抗原结合片段与样品的结合水平)的结合表明样品中人CD137L的表达水平。在一些实施方案中，在(c)中通过免疫组织化学(IHC)检测所述抗体或抗原结合片段与样品的结合。在另一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗癌症或延缓癌症进展的方法。在一些实施方案中，所述方法包括：从个体获得人组织样品；使用根据以上实施方案中任一个所述的抗体或抗原结合片段，测量样品中CD137L的表达水平；并且如果所述样品中CD137L的表达水平低于参考水平，向所述个体施用有效量的抗CD137抗体。在根据本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，所述方法进一步包括获得人组织样品。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的抗CD137抗体，其中已经使用根据以上实施方案中任一个所述的抗体或抗原结合片段，在获得自个体的样品中检测到CD137L的表达水平。在一些实施方案中，使用IHC测量样品中CD137L的表达水平。在一些实施方案中，样品中CD137L的表达水平低于检测限。在一些实施方案中，所述样品是经固定的样品。在一些实施方案中，所述样品是经福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)样品。在一些实施方案中，所述样品是肿瘤活检样品。在一些实施方案中，所述样品是液体肿瘤样品。在一些实施方案中，所述样品包含一个或多个癌细胞。在一些实施方案中，所述样品是来自个体癌症的肿瘤样品。在一些实施方案中，所述CD137L的表达水平是癌细胞的CD137L的表达水平。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂选自由以下组成的组：病毒基因疗法、免疫检查点抑制剂、靶向疗法、放射疗法和化学疗法。在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂选自由以下组成的组：铂美特(pomalyst)、雷利米得(revlimid)、来那度胺、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺、含DNA烷基化铂的衍生物、顺铂、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CD20抗体、抗CD40抗体、抗DR5抗体、抗CD1d抗体、抗TIM3抗体、抗SLAMF7抗体、抗KIR受体抗体、抗OX40抗体、抗HER2抗体、抗ErbB-2抗体、抗EGFR抗体、西妥昔单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕布鲁珠单抗(pembrolizumab)、放射疗法、单剂量辐射、分级辐射、焦点辐射、全器官辐射、IL-12、IFNα、GM-CSF、嵌合抗原受体、过继转移的T细胞、抗癌疫苗、和溶瘤病毒。
应了解，可以将上文和本文所述的不同实施方案的一种、一些或全部性质组合以形成本公开的其他实施方案。本公开的这些和其他方面对于本领域技术人员来说将变得显而易见。本公开的这些和其他实施方案通过以下详细描述进一步描述。
附图说明
图1显示使用CD137L肽01和02以及其他四种肽作为阴性对照，如通过ELISA测定测量，通过经纯化的抗CD137L抗体(如所示)，CD137L结合的高特异性。
图2A至图2D显示TY23561与商业参考物-1抗体之间的结合特异性的比较。通过流式细胞术测定与稳定表达人CD137L(CHO-S-CD137L)的CHO-S细胞系或与亲本CHO-S细胞的结合。将阳性对照细胞CHO-S-CD137L和阴性对照CHO-S细胞以类似于免疫组织化学的方式进行洗涤、固定和透化，随后通过Beckman CytoFlex进行分析。(图2A)将抗CD137L抗体TY23561(0.4nM或2nM)用于对CHO-S-CD137L或CHO-S细胞系进行染色。(图2B)将商业抗CD137L抗体参考物-1(0.4nM或2nM)用于对CHO-S-CD137L或CHO-S细胞系进行染色。(图2C)将阴性同种型对照抗体(0.4nM或2nM)用于对CHO-S-CD137L或CHO-S细胞系进行染色。(图2D)计算TY23557、TY23561、参考物-1和同种型对照抗体的特异性指数(定义为MFI(CHO-S-CD137L)/MFI(CHO-S))。TY23561显示出比商业参考物-1高得多的特异性指数。
图3A至图3C显示在指定浓度下TY23557、TY23561、参考物-1和同种型对照抗体的免疫荧光染色。将阳性对照CHO-S-CD137L细胞系和阴性对照CHO-S细胞以类似于免疫组织化学(IHC)的方式进行洗涤、固定和透化，随后通过荧光显微镜进行分析。(图3A)将CHO-S-CD137L细胞用TY23557或TY23561(0.4nM或40nM)染色。(图3B)将CHO-S-CD137L细胞用参考物-1(6.66nM)或阴性同种型对照(40nM)染色。(图3C)将CHO-S细胞用TY23557(40nM)、TY23561(40nM)、阴性同种型对照(40nM)或参考物-1(6.66nM)染色。
图4显示在培养的细胞中抗CD137配体抗体的免疫组织化学(IHC)染色的特异性。所述阳性对照细胞CHO-S-CD137L和所述阴性对照CHO-S细胞是经FFPE处理和切片的。然后在优化的IHC条件下用不同的抗CD137抗体进行抗体染色，并且用HRP标记的抗小鼠IgG检测CD137L信号，然后进行DAB显色反应。将CD137L蛋白染成棕色，并且将细胞核用苏木精染成蓝色。
图5显示人扁桃体组织切片中抗CD137L抗体的免疫组织化学(IHC)染色的特异性。将人扁桃体FFPE切片用抗CD137L抗体染色，随后进行HRP标记的第2抗小鼠IgG检测和DAB显色反应。将CD137L蛋白染成棕色，并且将细胞核用苏木精染成蓝色。
图6A和图6B通过抗CD137L抗体TY23561对患者样品中CD137配体进行的免疫组织化学(IHC)染色。图6A显示使用TY23561对肺癌患者样品中CD137配体进行的免疫组织化学(IHC)染色。图6B显示使用TY23561对淋巴瘤患者样品中CD137配体进行的免疫组织化学(IHC)染色。将来自不同肺癌或淋巴瘤患者的FFPE肿瘤切片用TY23561和HRP标记的第2抗小鼠IgG进行染色，随后进行DAB显色反应。在ER1检索设置下使用自动化Leica Bond-RX免疫染色仪，并使用合适的FFPE对照优化染色。用3D HISTECH Pannoramic MIDI对染色切片进行扫描。将CD137L蛋白染成棕色，并且将细胞核用苏木精染成蓝色。
具体实施方式
I.一般技术
本文描述或引用的技术和程序通常是本领域技术人员使用常规方法学很好理解和通常采用的，例如像在以下文献中描述的广泛使用的方法学：Sambrook等人,MolecularCloning:A Laboratory Manual第3版(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人编,(2003))；系列Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:APracticalApproach(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编(1995)),Harlow和Lane编(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney编(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编,1984)；Methods in Molecular Biology,Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编,1998)AcademicPress；Animal Cell Culture(R.I.Freshney)编,1987)；Introduction to Cell andTissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell and TissueCulture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths和D.G.Newell编,1993-8)J.Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell编)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos编,1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等人编,1994)；Current Protocols inImmunology(J.E.Coligan等人编,1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wileyand Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.编,IRL Press,1988-1989)；Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean编,OxfordUniversity Press,2000)；Using Antibodies:ALaboratory Manual(E.Harlow和D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra编,Harwood Academic Publishers,1995)；和Cancer:Principles andPractice of Oncology(V.T.DeVita等人编,J.B.Lippincott Company,1993)。
II.定义
在详细描述本公开之前，应当理解，本公开不限于特定的组合物或生物系统，其当然可以变化。还将理解，本文所使用的术语仅是出于描述特定实施方案的目的，并且不旨在具有限制性。
如本说明书和所附权利要求书中使用的，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数的提及物。因此，例如，提及“分子”任选地包括两个或更多个此类分子的组合等。
如本文所用，术语“约”是指对于本技术领域的技术人员容易知道的针对各个值的通常误差范围。本文中提及“约”某一值或参数包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。
应当理解，本文所述的本公开的方面和实施方案“包括”方面和实施方案、“由其组成”和/或“基本上由其组成”。
如本文所用，术语“和/或”，短语例如“A和/或B”旨在包括A和B二者；A或B；A(单独)；和B(单独)。类似地，如本文所用，术语“和/或”，短语例如“A、B和/或C”旨在涵盖以下实施方案的每一种：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
术语“抗体”在本文中最广泛意义上使用，并且明确涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段(例如，单链可变片段或scFv)，只要它们展现所希望的生物活性即可。
术语“抗体”是本领域公认的术语，并且可以指具有由两条相同的重(H)链和两条相同的轻(L)链组成的基本四-多肽链结构的抗原结合蛋白(即，免疫球蛋白)。每条L链通过一个共价二硫键与H链连接，而两条H链通过一个或多个二硫键相互连接(取决于H链的同种型)。每条重链在N-末端具有可变区(本文缩写为VH)，另一端具有恒定区。重链恒定区由三个结构域(CH1、CH2和CH3)组成。每条轻链在N-末端具有可变区(本文缩写为VL)，其另一末端具有恒定区。轻链恒定区由一个结构域CL组成。将VL与VH进行比对，并且将CL与重链(CH1)的第一恒定结构域进行比对。VH和VL的配对一起形成单个抗原-结合位点。IgM抗体由5个基本的异源四聚体单元连同称为J链的额外多肽组成，因此包含10个抗原结合位点，而分泌的IgA抗体可以聚合形成多价组合，所述组合包含2-5个基本的4-链单元连同J链。
基于结构和序列分析，可以将VH和VL区进一步细分为高变性区，称为高变区(HVR)。HVR散布着更保守的区域，称为框架区(FW)。为进行比较，Yvonne Chen等人的Kabat CDR定义(Selection and Analysis of an Optimized Anti-VEGF Antibody:CrystalStructure of an Affinity-matured Fab in Complex with Antigen,J.Mol.Biol.(1999)293,865-881)在下面列出。每个VH和VL由三个HVR和四个FW组成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FW1、HVR1、FW2、HVR2、FW3、HVR3、FW4。贯穿本公开，重链的三个HVR被称为HVR_H1、HVR_H2和HVR_H3。同样，轻链的三个HVR被称为HVR_L1、HVR_L2和HVR_L3。
重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述因子包括免疫系统的不同细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq)。在轻链和重链内，可变区和恒定区由约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，其中所述重链还包括约10个或更多个氨基酸的“D”区。一般参见Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.编,第2版Raven Press,N.Y.(1989))。
基于其恒定域的氨基酸序列，来自任何脊椎动物物种的L链均可被指定为两种明显不同类型(称为κ和λ)中的一种。取决于抗体的重链恒定结构域(CH)的氨基酸序列，可以将抗体指定为不同的类别或同种型。存在五种类型的抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，具有分别指定为α(阿尔法)、δ(d德尔塔)、ε(艾普斯龙)、γ(伽马)和μ(谬)的重链。可以分别通过γ重链Y1-Y4，将抗体的IgG类别进一步分为四个亚类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
术语“抗体衍生物”或抗体的“衍生物”是指能够与抗体所结合的相同抗原(例如CD137L)结合的分子，并且包含与另外的分子实体连接的抗体的氨基酸序列。包含在抗体衍生物中的抗体的氨基酸序列可以是全长重链、全长轻链、全长重链的任何部分或多个部分、抗体全长轻链的任何部分或多个部分、抗体的一个或多个任何其他片段或完整抗体。另外的分子实体可以是化学或生物分子。另外的分子实体的实例包括化学基团、氨基酸、肽、蛋白质(例如酶、抗体)和化学化合物。另外的分子实体可以具有任何用途，例如用作检测剂、标记、标志物、药物或治疗剂。可以通过化学偶联、遗传融合、非共价结合或其他方式将抗体的氨基酸序列附接或连接到另外的分子实体。术语“抗体衍生物”还涵盖嵌合抗体、人源化抗体和衍生自抗体(例如，抗CD137L抗体)氨基酸序列修饰(例如，保守氨基酸取代、添加和插入)的分子。
术语“抗原结合片段”或抗体的“抗原结合部分”是指抗体的一个或多个部分，所述部分保留与抗体所结合的抗原(例如，CD137L)结合的能力。抗体的“抗原结合片段”的实例包括：(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含在铰链区通过二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，由抗体单臂单独VL和VH结构域组成；(v)dAb片段(Ward等人,Nature 341:544-546(1989))，其由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。
术语“结合分子”涵盖(1)抗体、(2)抗体的抗原结合片段和(3)抗体的衍生物，各自如本文所定义。
术语“结合CD137L(binding CD137L/binds CD137L)”或“与CD137L结合(bindingto CD137L/binds to CD137L)”是指在体外测定(例如Biacore测定)中，如本文定义的结合分子与人CD137L的结合，其中亲和力(KD)为100nM或更小。
在本申请中术语“CD137L”和“CD137配体”可互换地使用，并且包括人CD137配体以及变体、同种型及其物种同源物。因此，如本文定义和公开的结合分子还可以与来自除人之外的物种的CD137L结合。在其他情况下，结合分子可能对人CD137L完全特异，并且可能不表现出物种或其他类型的交叉反应性。
术语“抗CD137L抗体”是指如本文定义的能够与人CD137配体(CD137L)结合的抗体。
术语“嵌合抗体”是指包含源自不同动物物种的氨基酸序列的抗体，例如具有源自人抗体的可变区和鼠免疫球蛋白恒定区的那些。
术语“竞争结合”是指两种抗体在与结合靶标结合时的相互作用。如果在不存在第二抗体的情况下与第一抗体的结合相比，在存在第二抗体的情况下所述第一抗体与其同源表位的结合可检测地降低，则所述第一抗体与所述第二抗体竞争结合。可选地，其中在存在第一抗体的情况下第二抗体与其表位的结合也可检测地降低，可以(但不必是)这种情况。即，第一抗体可以抑制第二抗体与其表位的结合，而该第二抗体不抑制所述第一抗体与其相应表位的结合。然而，当每种抗体可检测地抑制另一种抗体与其同源表位的结合时，无论是在相同的、更大的还是更小的程度上，所述抗体被认为相互“交叉竞争”以结合它们各自的一个或多个表位。
术语“表位”是指抗体(或其抗原结合片段)结合的抗原的一部分。表位可由连续氨基酸或通过蛋白质的三级折叠并列的非连续氨基酸形成。由连续氨基酸形成的表位通常在暴露于变性溶剂时被保留，而由三级折叠形成的表位通常在用变性溶剂处理时丢失。表位可以包括处于独特空间构象的不同数量的氨基酸。确定抗原及其复杂结构与其结合抗体及其变体的表位空间构象的方法包括，例如，X射线晶体学、二维核磁共振、氘和氢交换结合质谱法、或定点诱变，或与计算建模结合使用的所有方法。参见，例如Epitope MappingProtocols in Methods in Molecular Biology,第66卷,G.E.Morris编(1996)。一旦确定了抗原的所需表位，就可以例如，使用本文所述的技术产生针对该表位的抗体。抗体的产生和表征也可以阐明关于所需表位的信息。根据此信息，然后可以竞争性地筛选与相同表位结合的抗体。实现这一目标的方法是进行交叉竞争研究以寻找彼此竞争结合的抗体，即抗体竞争结合抗原。PCT公布第WO 03/48731号中描述了基于它们的交叉竞争的用于“装箱(binning)”抗体的高通量方法。
术语“种系”是指抗体基因和基因片段的核苷酸序列，因为它们通过生殖细胞从亲代传给后代。种系序列与成熟B细胞中编码抗体的核苷酸序列不同，后者在B细胞成熟过程中已经被重组和超突变事件改变。
术语“糖基化位点”是指被真核细胞识别为糖残基附接位置的氨基酸残基。其中碳水化合物(例如寡糖)所附接的氨基酸通常是天冬酰胺(N-连接)、丝氨酸(O-连接)和苏氨酸(O-连接)残基。特定的附接位点通常由氨基酸序列表示，本文称为“糖基化位点序列”。N-连接糖基化的糖基化位点序列是：-Asn-X-Ser-或-Asn-X-Thr-，其中X可以是除脯氨酸之外的任何常规氨基酸。术语“N-连接”和“O-连接”是指充当糖分子和氨基酸残基之间附接位点的化学基团。N-连接的糖通过氨基基团连接；O-连接的糖通过羟基连接。术语“聚糖占据”是指与糖基化位点连接的碳水化合物部分的存在(即，聚糖位点被占据)。在多肽上存在至少两个潜在糖基化位点的情况下，碳水化合物部分可以不占据(0-聚糖位点占据)、占据一个位点(1-聚糖位点占据)或两个位点(2-聚糖位点占据)。
术语“宿主细胞”是指一种细胞系统，它可以被工程化以产生目的蛋白质、蛋白质片段或肽。宿主细胞包括但不限于培养细胞，例如源自啮齿动物(大鼠、小鼠、豚鼠或仓鼠)的哺乳动物培养细胞，例如CHO、BHK、NSO、SP2/0、YB2/0；或人组织或杂交瘤细胞、酵母细胞和昆虫细胞，以及包含在转基因动物或培养组织内的细胞。该术语不仅包括特定的受试细胞，还包括这种细胞的后代。因为在随后的传代中由于突变或环境影响而可能发生某些修饰，因此此类后代可能实际上与亲代细胞并不等同，但其仍包括在术语“宿主细胞”的范围内。
术语“人抗体”是指其中轻链和重链的完整氨基酸序列来自人免疫球蛋白基因的抗体。如果在小鼠、小鼠细胞或在源自小鼠细胞的杂交瘤中产生，人抗体可能含有鼠碳水化合物链。可以按本领域已知的多种方式制备人抗体。
术语“人源化抗体”是指含有衍生自人抗体序列的氨基酸残基的嵌合抗体。人源化抗体可包含来自非人动物或合成抗体的一些或全部CDR或HVR，而抗体的框架区和恒定区包含衍生自人抗体序列的氨基酸残基。
术语“说明性抗体”是指本公开中描述的任何一种抗体。这些抗体可以术语任何类别(例如，IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)。因此，以上鉴定的每种抗体涵盖属于所有五个类别的抗体，所述抗体对于VL和VH区具有相同的氨基酸序列。另外，属于IgG类别的抗体可以属于任何亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。因此，以上鉴定的属于IgG亚类的每种抗体涵盖属于所有四个亚类的抗体，所述抗体对于VL和VH区具有相同的氨基酸序列。属于五个类别以及四个IgG亚类的人抗体的重链恒定区的氨基酸序列是本领域已知的。
术语“分离的抗体”或“分离的结合分子”是指如本文所定义的抗体或结合分子：(1)不与伴随其天然状态的天然相关组分缔合；(2)不含来自同一物种的其他蛋白质；(3)由来自不同物种的细胞表达；或(4)不在自然界中发生。经分离的抗体的实例包括已经使用CD137亲和纯化的CD137抗体，已通过杂交瘤或其他细胞系体外产生的CD137抗体，和衍生自转基因动物的CD137抗体。
术语“ka”是指特定抗体-抗原相互作用的缔合速率常数，而术语“kd”是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率常数。
术语“KD”是指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。它由kd与ka的比率(即，kd/ka)获得，并被表示为摩尔浓度(M)。KD用作衡量抗体与其结合配偶体结合的亲和力的量度。KD越小，抗体结合得越紧密，或者抗体与抗原之间的亲和力越高。例如，与具有微摩尔(μM)解离常数的抗体相比，具有纳摩尔(nM)解离常数的抗体与特定抗原的结合更紧密。可以使用本领域中充分建立的方法来确定抗体的KD值。用于确定抗体KD的一种方法是通过使用表面等离子体共振，通常使用生物传感器系统，例如
Figure BDA0003463319430000351
系统。
术语“预防(prevent或preventing)”涉及哺乳动物中的某种疾病状况，是指预防疾病或延缓疾病的发作，或预防其临床或亚临床症状的表现。
如本文所用，两个多肽序列之间的“序列同一性”表示序列之间相同的氨基酸的百分比。可以常规使用以下已知的计算机程序确定多肽的氨基酸序列同一性，例如Bestfit、FASTA或BLAST(参见，例如Pearson,Methods Enzymol.183:63-98(1990)；Pearson,MethodsMol.Biol.132:185-219(2000)；Altschul等人,J.Mol.Biol.215:403-410(1990)；Altschul等人,Nucelic Acids Res.25:3389-3402(1997))。当使用Bestfit或任何其他序列比对程序来确定特定序列是否与本发明的参考氨基酸序列具有例如95％同一性时，将参数进行设置，以使得在参考氨基酸序列的全长范围内计算同一性百分比，并允许同源性缺口为高达参考序列中氨基酸残基总数的5％。确定多肽之间同一性百分比的上述方法适用于本文公开的所有蛋白质、片段或其变体。
术语“特异性结合”或“与特异性结合”在提及如本文定义的结合分子(例如，抗体)与其结合配偶体(例如，抗原)的相互作用时，是指在一组给定的条件下，结合分子在来自动物物种的目的抗原与来自不同动物物种的抗原直向同源物之间进行判别的能力。如在体外测定中确定的，如果CD137L结合分子按EC50低于其与大鼠或小鼠的CD137L结合的EC50的50％与人CD137L结合，则认为所述CD137L结合分子与人CD137L特异性结合。可以使用本领域已知的方法确定抗体的结合特异性。此类方法的实例包括FACS(使用PHA刺激的原代细胞)、蛋白质印迹、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA-测试和肽扫描。
术语“治疗(treat,treating或treatment)”，关于哺乳动物中的某些疾病状况，是指在患有所述疾病状况的哺乳动物中引起所希望的或有益的效果。所希望的或有益的效果可以包括降低疾病的一种或多种症状的频率或严重性(即，肿瘤生长和/或转移，或由免疫细胞的数量和/或活性介导的其他效果等)，或阻止或抑制疾病、病症或障碍的进一步发展。在治疗哺乳动物的癌症的背景下，所希望的或有益的效果可以包括抑制癌细胞的进一步生长或扩散、癌细胞的死亡、癌症复发的抑制、与癌症相关的疼痛的减轻、或提高哺乳动物的存活率。效果可以是主观或客观的。例如，如果哺乳动物是人，则人可能注意到作为改善或对治疗产生应答的主观症状的精力或活力的改善或疼痛的减轻。可选地，临床医生可能会根据体检、实验室参数、肿瘤标志物或放射学发现注意到肿瘤大小或肿瘤负荷的减少。临床医生可能观察到的一些对治疗产生应答的实验室迹象包括测试的正常化，例如白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、红细胞沉降率和各种酶水平。此外，临床医生可能会观察到可检测的肿瘤标志物的减少。可选地，可以使用其他测试来评估客观改进，例如超声图、核磁共振测试和正电子发射测试。
术语“载体”是指能够运输外源核酸分子的核酸分子。外源核酸分子通过重组技术(例如连接或重组)与载体核酸分子连接。这允许外源核酸分子在宿主细胞或生物体中增殖、选择、进一步操作或表达。载体可以是质粒、噬菌体、转座子、粘粒、染色体、病毒或病毒粒子。在引入宿主细胞后，可以将一种类型的载体整合到宿主细胞的基因组中，并由此随宿主基因组(例如，非游离型哺乳动物载体)一起复制。另一种类型的载体能够在其所引入的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和游离型哺乳动物载体)。能够指导与其有效连接的可表达性外源核酸表达的另一种特定类型的载体通常被称为“表达载体”。表达载体通常具有驱动可表达性外源核酸进行表达的控制序列。更简单的载体(被称为“转录载体”)只能被转录而不能被翻译：它们可以在靶细胞中复制但不能表达。术语“载体”涵盖所有类型的载体，而不管它们的功能如何。能够指导与其有效连接的可表达性核酸表达的载体通常被称为“表达载体”。
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些，以及经后期修饰的那些氨基酸，例如，羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。术语“氨基酸类似物”是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构，但C端羧基集团、N端氨基或侧链官能团已被化学修饰为另一种官能团的化合物。术语“氨基酸模拟物”是指这样的化合物，所述化合物具有不同于氨基酸的一般化学结构的结构，但其作用的方式类似于天然存在的氨基酸。
如本文所用，二十种常规氨基酸及其缩写遵循常规用法。参见Immunology—ASynthesis(第2版,E.S.Golub和D.R.Gren编,Sinauer Associates,Sunderland,Mass.(1991))。
术语“多肽”、“蛋白质”和“肽”在本文中可互换地使用，并且可以指两个或多个氨基酸的聚合物。
“多核苷酸”或“核酸”在本文中可互换地使用，是指任何长度的核苷酸聚合物，包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、经修饰的核苷酸或碱基和/或它们的类似物，或可以通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应掺入聚合物中的任何底物。多核苷酸可以包含经修饰的核苷酸，例如甲基化的核苷酸及其类似物。如果存在，可以在聚合物组装之前或之后赋予对核苷酸结构的修饰。核苷酸序列可以被非核苷酸组分打断。多核苷酸可以包含合成后进行的一种或多种修饰，例如与标记缀合。其他类型的修饰包括例如，“帽”，用类似物取代一个或多个天然存在的核苷酸；核苷酸间修饰，例如像具有不带电连接的那些(例如，甲基膦酸酯、磷酸三酯、磷酸酰胺、氨基甲酸酯等)和具有带电荷连接的那些(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)；含有侧基部分的那些，例如像蛋白质(例如，核酸酶、毒素、抗体、信号肽、ply-L-赖氨酸等)；具有嵌入剂的那些(例如，吖啶，补骨脂素等)；含有螯合剂的那些(例如，金属、放射性金属、硼、氧化金属等)；含有烷基化剂的那些；具有经修饰的连接的那些(例如，α异头核酸等)以及未经修饰的一种或多种多核苷酸的。此外，糖中通常存在的任何羟基可以被例如膦酸酯基团、磷酸酯基团替换，被标准保护基团保护，或被活化以制备与另外的核苷酸的额外连接，或可以缀合到固体或半固体支持物上。5'和3'末端的OH可以被磷酸化或被胺或1至20个碳原子的有机封端基团部分取代。其他羟基也可以衍生为标准保护基团。多核苷酸还可以包含本领域公知的核糖或脱氧核糖的类似形式，包括例如2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基-、2'-氟-或2'-叠氮基-核糖、碳环糖类似物、α-异头糖、差向异构糖(如阿拉伯糖)、木糖或来苏糖、吡喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、无环类似物和碱性核苷类似物(如甲基核苷)。一个或多个磷酸二酯键可以被可选连接基团替代。这些可选连接基团包括但不限于如下实施方案，其中磷酸酯被P(O)S(“硫代酸酯”)、P(S)S(“二硫代酸酯”)、(O)NR2(“酰胺酸酯”)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH2(“甲缩醛”)替代，其中每个R或R'独立地是H或经取代的或未经取代的烷基(1-20C)，任选地含有醚(-O-)键、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基。并非多核苷酸中的所有连接都需要相同。先前的描述适用于本文提及的所有多核苷酸(包括RNA和DNA)。
术语“分离的核酸”是指基因组、cDNA或合成来源或其组合的核酸分子，其与核酸的天然来源中存在的其他核酸分子相分离。例如，关于基因组DNA，术语“分离的”包括与基因组DNA天然相关的染色体分离的核酸分子。优选地，“分离的”核酸不含天然侧翼于核酸的序列(即，位于目的核酸的5'和3'末端的序列)。
如本文所用，术语“生物标志物”或“标志物”通常是指分子(例如，前体mRNA、mRNA、蛋白质等)，其在受试者的组织或细胞中或上的表达，或由受试者的组织或细胞的分泌可以通过已知方法(或本文公开的方法)检测并且是预测的或可以用于预测(或辅助预测)受试者对其的敏感性并且在一些实施方案中，预测(或辅助预测)受试者对治疗方案的应答性(例如，包括抗CD137抗体的治疗，包括检查点阻断免疫疗法的治疗等)。
如本文所用，术语“样品”是指获得自或来源于目的受试者的组合物，其包含待表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体，例如基于物理、生化、化学和/或生理特征。
如本文所用，术语“组织或细胞样品”是指获得自受试者或患者的组织的类似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是来自新鲜、冷冻和/或保存的器官或组织样品或活检或抽吸物的实体组织；血液或任何血液成分；体液，例如脑脊液、羊水、腹膜液或间质液；来自受试者的妊娠或发育过程中任何时间的细胞。组织样品也可以是原代细胞或培养细胞。任选地，组织或细胞样品获得自疾病组织或器官。组织样品可以包含在自然界中不与组织自然混合的化合物，例如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、营养物、抗生素等。
如本文所用，“受试者”、“患者”或“个体”可以指人或非人动物。“非人动物”可以指任何未归类为人的动物，例如家养、农场或动物园动物、运动动物、宠物动物(例如狗、马、猫、牛等)，以及在研究中使用的动物。研究动物可以指但不限于线虫、节肢动物、脊椎动物、哺乳动物、青蛙、啮齿动物(例如，小鼠或大鼠)、鱼(例如，斑马鱼或河豚)、鸟类(例如，鸡)、狗、猫和非灵长类动物(例如，恒河猴、食蟹猴、黑猩猩等)。在一些实施方案中，所述受试者、患者或个体是人。
术语“哺乳动物”是指哺乳动物纲的任何动物物种。哺乳动物的实例包括：人；实验动物，如大鼠、小鼠、猿猴和豚鼠；家养动物，如猫、狗、兔、牛、绵羊、山羊、马和猪；以及圈养的野生动物，如狮子、老虎、大象等。
如本文所用，“参考值”或“参考水平”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；一系列值；平均值；中值；平均值；或与特定水平或基线水平相比的值。
“有效量”是指至少按一定剂量和在需要的时间段内能有效实现一种或多种所希望或指示的效果(包括治疗性或预防性结果)的量。可以在一次或多次施用中提供有效量。出于本公开的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景下所了解，药物、化合物或药物组合物的有效量可或可不与另一种药物、化合物或药物组合物联合实现。因此，可在施用一种或多种治疗剂的背景下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他药剂联合可能实现或实现了所希望的结果，那么单一药剂可被视为以有效量给与。
III.抗体和方法
综述
本公开的某些方面涉及与人CD137配体(CD137L)的细胞内的和/或跨膜区结合的抗体或其抗原结合片段。例如，在一些实施方案中，本公开的抗体和抗原结合片段与包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的肽结合，和/或与包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的肽结合。有利地，本公开提供了与具有高特异性的人CD137L的细胞内和/或跨膜区结合的抗CD137L抗体，并且表明,此类抗体允许对人组织样品中的CD137L进行高度稳健和灵敏性的检测(例如，使用IHC)。
本公开的其他方面涉及使用本文公开的抗体或其抗原结合片段检测样品(例如，人组织样品)中CD137L的表达水平的方法。此类方法尤其可用于检测组织样品中的CD137L表达水平以鉴定可能对特定癌症疗法(例如用抗CD137抗体治疗)产生应答的患者。
抗CD137L抗体
在一些实施方案中，本公开涉及抗CD137L抗体。在一些实施方案中，抗CD137L抗体与人CD137L结合。人CD137L(也称为TNFSF9、TNLG5A和4-1BB-L)是肿瘤坏死因子(TNF)配体家族的跨膜细胞因子，可作为CD137/TNFRSF9/4-1BB的配体。在一些实施方案中，人CD137L是指由人CD137L基因产生的多肽，例如由NCBI基因ID编号8744代表。以下提供了示例性CD137L多肽序列(参见，例如NCBI参考序列编号NP_003802.1)。
Figure BDA0003463319430000421
在一些实施方案中，本公开提供了分离的抗体，所述抗体在例如一种或多种细胞内和/或跨膜结构域与人CD137L结合。在一些实施方案中，抗体不与人CD137L的细胞外结构域或其部分结合。CD137L细胞外结构域的序列和结构是本领域已知的(参见，例如Won,E.H.等人(2010)J.Biol.Chem.285(12):9202-9210)。
在一些实施方案中，本公开的抗体或抗原结合片段在表位处与包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列和/或包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的人CD137L结合。在一些实施方案中，本公开的抗体或抗原结合片段与包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的肽和/或包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的肽结合。在一些实施方案中，肽的长度小于100、小于90、小于80、小于70、小于60、小于50、小于40或小于30个氨基酸。在一些实施方案中，肽不包含CD137L的细胞外结构域或其部分。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与人CD137L的细胞外结构域结合。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与人CD137L的细胞内结构域或非跨膜区结合。
在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与表达人CD137L的细胞(例如，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞)结合。在一些实施方案中，将细胞固定和/或透化，例如以允许抗体进入由细胞表达的CD137L的一种或多种细胞内或跨膜结构域。
在一些实施方案中，在经固定的样品(例如，包含一种或多种固定的人细胞)中所述抗体或抗原结合片段与人CD137L结合。在一些实施方案中，所述样品是经固定和/或透化的人组织样品，例如，来自人扁桃体组织或来自人肿瘤组织(例如，实体瘤或液体瘤)。在一些实施方案中，所述样品是经福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)样品。
在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：含有根据式(I)：LX1TX2GVGVX3WI(其中X1是S、N或T；其中X2是S、A、G或T；并且其中X3是S、T、A或G)(SEQ ID NO:346)的氨基酸序列的HVR-H1；含有根据式(II)：X1X2X3IDX4X5X6X7X8YYX9PSX10KSX11L(其中X1是L或I；其中X2是A或G；其中X3是L、V或I；其中X4是W、H或Y；其中X5是A或S；其中X6是G或D；其中X7是D、Y、A或S；其中X8是K或T；其中X9是S或N；其中X10是L或P；并且其中X11是R或H)(SEQ ID NO:347)的氨基酸序列的HVR-H2；以及含有根据式(III)：ARYGX1X2X3YAX4DY(其中X1是Y、V、W、L或G；其中X2是S、G、R、D或N；其中X3是S、G或N；并且其中X4是I、L或M)(SEQ ID NO:348)的氨基酸序列的HVR-H3，和/或其中所述轻链可变区包含：含有根据式(IV)：RX1SQX2X3X4X5X6X7LA(其中X1是A或T；其中X2是S、T或G；其中X3是V或I；其中X4是R、S或H；其中X5是G或N；其中X6是S、N或T；并且其中X7是Y或F)(SEQ ID NO:349)的氨基酸序列的HVR-L1；含有根据式(V)：X1AX2X3LX4SGV(其中X1是A或D；其中X2是S或F；其中X3是T或S；并且其中X4是Q或E)(SEQ ID NO:350)的氨基酸序列的HVR-L2；和含有根据式(VI)：YCQQYX1SX2WT(其中X1是S、G或N，并且其中X2是L、Y、S、W或F)(SEQ ID NO:351)的氨基酸序列的HVR-L3。
在一方面，本公开提供了分离的抗体，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中：(a)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-L3；(b)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的HVR-L3；(c)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:17的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L3；(d)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-L3；(e)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-L3；(f)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ IDNO:37的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:39的氨基酸序列的HVR-L3；(g)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQID NO:44的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:45的氨基酸序列的HVR-L3；或(h)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的HVR-L3。
本公开提供的特异性抗体(或其抗原结合片段)的实例包括表1-4中列出的那些。虽然表1和3中列出的抗体/抗原结合片段被描述为抗体，而表2和4中列出的那些被描述为Fab片段，但这些描述词不旨在以任何方式进行限制。因此，本文预期表1和3的抗原-结合结构域还可用于抗原结合片段，并且表2和4中的那些还可用于抗体。
表1：抗CD137L抗体的HVR序列
Figure BDA0003463319430000451
Figure BDA0003463319430000461
表2：亲和力成熟的抗CD137L Fab片段的HVR序列
Figure BDA0003463319430000462
Figure BDA0003463319430000471
Figure BDA0003463319430000481
Figure BDA0003463319430000491
Figure BDA0003463319430000501
Figure BDA0003463319430000511
在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含表1或表2中列出的单一抗体的1、2、3、4、5或6个HVR序列，包含表3或表4中列出的单一抗体的VH和/或VL结构域的1、2、3、4、5或6个HVR序列。
在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQID NO:14的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:17的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:45的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的HVR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有选自由SEQ ID NO:68-115组成的组的氨基酸序列的HVR-H1；含有选自由SEQ ID NO:116-163组成的组的氨基酸序列的HVR-H2；含有选自由SEQ ID NO:164-211组成的组的氨基酸序列的HVR-H3；含有选自由SEQID NO:212-227组成的组的氨基酸序列的HVR-L1；含有选自由SEQ ID NO:228-231组成的组的氨基酸序列的HVR-L2；和含有选自由SEQ ID NO:232-240组成的组的氨基酸序列的HVR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:116的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:69的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:117的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:118的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:119的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:234的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:120的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:73的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:121的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:122的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:214的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:236的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:123的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:124的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:125的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的HVR-H1、或含有SEQ ID NO:126的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:216的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:127的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:128的氨基酸序列的HVR-H2、HVR-H3含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:238的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:129的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:130的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:131的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:132的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:218的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:239的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:133的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:182的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:135的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:183的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:240的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:136的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:184的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:137的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:185的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:219的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:138的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:186的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:139的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:187的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:220的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:140的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:188的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:93的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:141的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:189的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:142的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:190的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:143的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:191的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:144的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:192的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:97的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:145的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:193的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:221的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:230的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:146的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:194的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:222的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:147的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:195的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:100的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:148的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:196的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:101的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:149的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:197的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:224的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:150的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:198的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:240的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:151的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:199的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:104的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:152的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:200的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:240的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:105的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:153的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:201的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:240的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:106的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:154的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ IDNO:202的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:225的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ IDNO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:238的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:107的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:155的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:203的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:226的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:234的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:108的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:156的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ IDNO:204的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:221的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ IDNO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:109的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:157的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:205的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:219的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:110的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:158的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ IDNO:206的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:227的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ IDNO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:111的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:159的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:207的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:232的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:112的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:160的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ IDNO:208的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ IDNO:231的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:113的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:161的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:212的氨基酸序列的HVR-L1、含有的SEQ ID NO:229氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:237的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:114的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:162的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ IDNO:210的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ IDNO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:240的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ ID NO:115的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ IDNO:163的氨基酸序列的HVR-H2、含有SEQ ID NO:211的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQ IDNO:217的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ IDNO:232的氨基酸序列的HVR-L3。
表3：抗CD137L抗体的VH和VL序列
Figure BDA0003463319430000611
Figure BDA0003463319430000621
表4：亲和力成熟的抗CD137L Fab片段的VH和VL序列
Figure BDA0003463319430000622
Figure BDA0003463319430000631
Figure BDA0003463319430000641
Figure BDA0003463319430000651
Figure BDA0003463319430000661
Figure BDA0003463319430000671
Figure BDA0003463319430000681
在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含表3或表4中列出的单一抗体的VH和/或VL区序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ IDNO:52的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:53的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:54的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:55的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:56的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:57的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:58的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:59的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:61的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ IDNO:62的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:66的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:241的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:242的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:241的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:242的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:243的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:244的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:243的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:244的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:245的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:246的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:245的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:247的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:248的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:247的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:248的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:249的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:250的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:249的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:250的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:251的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:252的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:251的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:252的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:253的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:254的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:253的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:254的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:255的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:256的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:255的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:256的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:257的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:258的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:257的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:258的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:259的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:260的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:259的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:260的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:261的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:262的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:261的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:262的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:263的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:264的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:263的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:264的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:265的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:266的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:265的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:266的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:267的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:268的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:267的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:268的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:269的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:270的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:269的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:270的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:271的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:272的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:271的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:272的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:273的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:274的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:273的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:274的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:275的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:276的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:275的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:276的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:277的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:278的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:277的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:278的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:279的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:280的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:279的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:280的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:281的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:282的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:281的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:282的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:283的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:284的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:283的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:284的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:285的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:286的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:285的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:286的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:287的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:288的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:287的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:288的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:289的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:290的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:289的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:290的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:291的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:292的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:291的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:292的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:293的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:294的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:293的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:294的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:295的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:296的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:295的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:296的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:297的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:298的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:297的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:298的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:299的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:300的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:299的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:300的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:301的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:302的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:301的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:302的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:303的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:304的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:303的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:304的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:305的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:306的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:305的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:306的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:307的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:308的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:307的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:308的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:309的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:310的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:309的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:310的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:311的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:312的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:311的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:312的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:313的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:314的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:313的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:314的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:315的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:316的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:315的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:316的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:317的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:319的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:321的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:323的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:324的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:323的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:324的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:325的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:326的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:325的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:326的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:327的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:328的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:327的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:328的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:329的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:330的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:329的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:330的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:331的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:332的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:331的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:332的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:333的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:334的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:333的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:334的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含1、2或3个来自VH区的HVR序列，和/或1、2或3个来自VL区的HVR序列，所述VH区含有SEQ ID NO:335的氨基酸序列，所述VL区含有SEQ ID NO:336的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含：含有SEQ IDNO:335的氨基酸序列的重链可变(VH)区和/或含有SEQ ID NO:336的氨基酸序列的轻链可变(VL)区。
在一些实施方案中，所述抗CD137L抗体包含Fc区。在一些实施方案中，所述Fc区是非人Fc区。在一些实施方案中，所述Fc区是小鼠Fc区。在一些实施方案中，所述Fc区是小鼠IgG1、IgG2a、IgG2b、或IgG3 Fc区。在一些实施方案中，所述Fc区是兔Fc区，例如兔IgG Fc区。在一些实施方案中，所述Fc区是大鼠Fc区，例如大鼠IgG2b Fc区。在一些实施方案中，所述Fc区是鸡Fc区。适用于例如IHC的多种Fc区是本领域已知的，并且考虑在本文中使用。
可以使用本领域已知的方法将CD137L抗体从一个类或亚类转化为另一类或亚类。用于产生所希望的类别或亚类的抗体的示例性方法包括分离编码CD137L抗体的重链的核酸和编码CD137L抗体的轻链的核酸，分离编码VH区的序列，将VH序列与编码所希望的类别或亚类的重链恒定区的序列连接，在细胞中表达轻链基因和重链构建体，并收集CD137L抗体。
另外，本公开提供的抗体可以是单克隆或多克隆的，但优选单克隆的。
抗原结合片段
在一些方面，本公开提供了由本公开提供的任何抗CD137L抗体的抗原结合片段。
所述抗原结合片段可以包含抗体的任何序列。在一些实施方案中，所述抗原结合片段包含以下的氨基酸序列：(1)抗CD137L抗体的轻链；(2)抗CD137L抗体的重链；(3)来自抗CD137L抗体的轻链的可变区；(4)来自抗CD137L抗体的重链的可变区；(5)一个或多个抗CD137L抗体的HVR(两个、三个、四个、五个或六个HRV)；或(6)来自抗CD137L抗体的轻链的三个HVR和来自其重链的三个HVR。
在一些特定实施方案中，本公开提供了选自表1-3中所列那些的抗体的抗原结合片段。
在一些其他的特定实施方案中，所述抗CD137L抗体的抗原结合片段包括：(i)Fab片段，其是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，其是包含通过铰链区的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)dAb片段(Ward等人,(1989)Nature 341:544-546)，其由VH结构域组成；(vi)分离的CDR；和(vii)单链抗体(scFv)，其是包含与抗体的VH区连接的抗体的VL区的多肽。Bird等人,(1988)Science 242:423-426和Huston等人,(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883。
在一些特定实施方案中，所述抗原结合片段是选自表1中所列那些的Fab片段。
抗体衍生物
如本文所述的抗CD137L抗体可以包括衍生自本公开的抗CD137L抗体的任何抗体。
在一些另外的方面，本公开提供了由本公开提供的任何CD137L抗体的衍生物。
在一方面，所述抗体衍生物衍生自本公开说明性抗体(“亲本抗体”)的氨基酸序列的修饰，同时保留亲本抗体氨基酸序列的整体分子结构。亲本抗体链的任何区的氨基酸序列(例如框架区、HVR区或恒定区)可以被修饰。修饰的类型包括亲本抗体的一个或多个氨基酸的取代、插入、缺失或其组合。例如，在一些实施方案中，本公开的CDR(例如，如表1或3中所列)包含1、2、3或更多个取代(例如，保守取代)。
氨基酸取代涵盖保守取代和非保守取代。术语“保守氨基酸取代”是指一个氨基酸被另一个氨基酸替换，其中这两个氨基酸在某些物理化学性质(例如所涉及的残基的极性、电荷、溶解性、疏水性、亲水性和/或两亲性)上具有相似性。例如，通常可以在以下各组中进行取代：(a)非极性(疏水)氨基酸，例如丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和甲硫氨酸；(b)极性中性氨基酸，例如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺；(c)带正电荷的(碱性)氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸；和(d)带负电荷的(酸性)氨基酸，例如天冬氨酸和谷氨酸。
可以在抗体氨基酸序列的任何位置(包括HVR、框架区或恒定区)进行修饰。在一个实施方案中，本公开提供了抗体衍生物，其包含本公开的说明性抗体的VH和VL HVR序列，但仍包含与说明性抗体的框架序列不同的框架序列。此类框架序列可以从公共DNA数据库或包括种系抗体基因序列的公开参考文献中获得。例如，人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在Genbank数据库或在“VBase”人种系序列数据库(Kabat,E.A.等人,Sequencesof Proteins of Immunological Interest,第五版,U.S.Department of Health andHuman Services,NIH Publication No.91-3242(1991)；Tomlinson,I.M.等人,J.Mol.Biol.227:776-798(1992)；和Cox,J.P.L.等人,Eur.J.Immunol.24:827-836(1994))中找到。可用于构建抗体衍生物的框架序列包括在结构上与本公开的说明性抗体使用的框架序列相似的那些序列，例如，与由本公开的说明性抗体使用的VH 3-23框架序列和/或VLλ3或λ1-13框架序列相似。例如，可以将说明性抗体的HVR_H1、HVR_H2和HVR_H3序列以及HVR_L1、HVR_L2和HVR_L3序列移植到与种系免疫球蛋白基因中发现的序列具有相同序列的框架区上，所述框架序列衍生自所述种系免疫球蛋白基因，或者可以将HVR序列移植到与种系序列相比包含一个或多个突变的框架区上。
在具体的实施方案中，抗体衍生物是嵌合抗体，其包含本公开的说明性抗体的氨基酸序列。在一个实例中，来自一种或多种说明性人抗体的一个或多个HVR与来自非人动物(例如小鼠或大鼠)的抗体的HVR组合。在另一个实例中，嵌合抗体的所有HVR均衍生自一种或多种说明性抗体。在一些特定实施方案中，嵌合抗体包含来自说明性抗体的重链可变区或来自轻链可变区的一个、两个或三个HVR。可以使用本领域已知的常规方法产生嵌合抗体。
另一种类型的修饰是使VH和/或VL链的HRV区内的氨基酸残基发生突变。可以进行定点诱变或PCR介导的诱变以引入一个或多个突变，并且可以在本领域已知的体外或体内测定中对抗体结合或其他目的功能特性的影响进行评估。通常，引入保守替换。突变可以是氨基酸添加和/或缺失。此外，HVR区内通常不超过一个、两个、三个、四个或五个残基发生改变。在一些实施方案中，抗体衍生物包含在重链HVR和/或轻链HVR中的1、2、3或4个氨基酸取代。在另一个实施方案中，氨基酸取代是将抗体中的一个或多个半胱氨酸改变为另一个残基，例如但不限于丙氨酸或丝氨酸。所述半胱氨酸可以是典型的或非典型的半胱氨酸。在一个实施方案中，相对于说明性抗体的氨基酸序列，抗体衍生物在重链HVR区具有1、2、3或4个保守氨基酸取代。
还可以对VH和/或VL区内的框架残基进行修饰。通常，制备此类框架变体以降低抗体的免疫原性。一种方法是将一个或多个框架残基“回复突变”为相应的种系序列。已经经历体细胞突变的抗体可能含有与衍生抗体的种系序列不同的框架残基。此类残基可通过将抗体框架序列与衍生抗体的种系序列进行比较来鉴定。为将框架区序列恢复到它们的种系构型，可以通过例如定点诱变或PCR介导的诱变将体细胞突变“回复突变”为种系序列。
此外，还可以在说明性抗体的Fc区内进行修饰，通常是改变抗体的一种或多种功能特性，例如血清半衰期、补体固定、Fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性。在一个实例中，CH1的铰链区被修饰，使得铰链区中半胱氨酸残基的数目发生改变，例如增加或减少。在美国专利第5,677,425号中进一步描述了该方法。CH1的铰链区中半胱氨酸残基的数目发生改变以例如促进轻链和重链的组装或增加或降低抗体的稳定性。在另一种情况下，抗体的Fc铰链区发生突变以减少抗体的生物半衰期。
此外，根据本领域已知的常规实验，可以修饰本公开的抗体以改变其潜在的糖基化位点或模式。在另一方面，本公开提供了本公开的抗CD137L抗体的衍生物，其在轻链或重链的可变区中包含至少一个突变，该突变改变了可变区中的糖基化模式。这种抗体衍生物可具有增加的亲和力和/或经修饰的结合抗原的特异性。突变可以在V区添加新的糖基化位点，改变一个或多个V区糖基化位点的位置，或去除预先存在的V区糖基化位点。在一个实施方案中，本公开提供了抗CD137L抗体的衍生物，其在重链可变区的天冬酰胺处具有潜在的N-连接糖基化位点，其中一个重链可变区中的潜在N-连接糖基化位点被去除。在另一个实施方案中，本公开提供了抗CD137L抗体的衍生物，其在重链可变区的天冬酰胺处具有潜在的N-连接糖基化位点，其中重链可变区两者中的潜在N-连接糖基化位点被去除。改变抗体的糖基化模式的方法是本领域已知的，例如在美国专利第6,933,368号中描述的那些，将其公开内容通过引用并入本文中。
在另一方面，本公开提供了抗体衍生物，其包含与另外的分子实体连接的如本文所述的抗CD137L抗体或其抗原结合片段。另外的分子实体的实例包括药剂、肽或蛋白质、检测剂或标记以及抗体。
在一些实施方案中，抗体衍生物包含与药剂连接的本公开的抗体。药剂的实例包括细胞毒素剂或其他癌症治疗剂和放射性同位素。细胞毒素剂的具体实例包括紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替诺泊苷、长春新碱、长春花碱、秋水仙素、多柔比星、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、和嘌呤霉素及其类似物或同系物。治疗剂还包括例如抗代谢药(例如、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪)、烷基化剂(例如，氮芥、塞替派丁酸氮芥(thioepachlorambucil)、美法仑、卡莫司汀(BSNU)和洛莫司丁(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲佐菌素、丝裂霉素C、和顺式-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环类(例如、柔红霉素(以前称为道诺霉素)和多柔比星)、抗生素(例如，更生霉素(以前称为放线菌素)、博来霉素、光神霉素和安曲霉素(AMC))以及抗有丝分裂剂(例如，长春新碱和长春花碱)。可以与抗体缀合的、以用于在诊断或治疗上使用的放射性同位素的实例包括但不限于碘131、铟111、钇90和镥177。将抗体与药剂连接的方法是本领域已知的，例如使用不同的接头技术。接头类型的实例包括腙、硫醚、酯、二硫化物和含肽的接头。对于接头以及将治疗剂与抗体连接的方法的进一步讨论，还参见Saito等人,Adv.Drug Deliv.Rev.55:199-215(2003)；Trail等人,Cancer Immunol.Immunother.52:328-337(2003)；Payne,Cancer Cell 3:207-212(2003)；Allen,Nat.Rev.Cancer 2:750-763(2002)；Pastan,I.和Kreitman,Curr.Opin.Investig.Drugs 3:1089-1091(2002)；Senter,P.D.和Springer,C.J.(2001)Adv.Drug Deliv.Rev.53:247-264。
在具体的实施方案中，抗体衍生物是抗CD137L抗体多聚体，其是抗CD137L抗体的多聚体形式，例如单体抗体的抗体二聚体、三聚体或更高阶的多聚体。抗体多聚体中的单个单体可以相同或不同的。此外，多聚体内的单个抗体可能具有相同或不同的结合特异性。抗体的多聚化可以通过抗体的自然聚集来实现。例如，一定百分比的经纯化的抗体制剂(例如经纯化的IgG4分子)自发形成含有抗体同二聚体和其他更高阶抗体多聚体的蛋白质聚集体。可选地，可以通过本领域已知的化学连接技术(例如通过使用交联剂)形成抗体同二聚体。合适的交联剂包括属于异型双功能交联剂的那些，其具有由适当的间隔子分开的两个明显反应性基团(例如，间马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺4-(马来酰亚胺甲基)环己烷-1-甲酸酯和N-琥珀酰亚胺S-乙酰硫基-乙酸酯)；或同型双功能交联剂的那些(例如，辛二酸二琥珀酰亚胺酯)。此类接头可商购自例如,Pierce ChemicalCompany,Rockford,IL。还可以通过本领域已知的重组DNA技术使抗体多聚化。
由本公开提供的其他抗体衍生物的实例包括单链抗体、双抗体、结构域抗体、纳米抗体和单抗体。“单链抗体”(scFv)由单一多肽链组成，所述单一多肽链包含与VH结构域连接的VL结构域，其中将VL结构域和VH结构域配对以形成单价分子。可以根据本领域已知的方法制备单链抗体(参见，例如，Bird等人,(1988)Science 242:423-426和Huston等人,(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)。“双抗体”由两条链组成，每条链包含与通过短肽接头连接的相同多肽链上的轻链可变区相连的重链可变区，其中在相同链上的两个区不相互配对但在另一条链上具有互补结构域以形成双特异性分子。制备双抗体的方法在本领域中是已知的(参见，例如Holliger P.等人,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448以及Poljak R.J.等人,(1994)Structure 2:1121-1123)。结构域抗体(dAb)是抗体的小功能结合单位，相应于抗体重链或轻链的可变区。结构域抗体在细菌、酵母和哺乳动物细胞系统中表达良好。结构域抗及其生产方法的另外的细节是本领域已知的参见，例如，美国专利第(6,291,158号；第6,582,915号；第6,593,081号；第6,172,197号；第6,696,245号；欧洲专利0368684和0616640；WO 05/035572、WO 04/101790、WO 04/081026、WO 04/058821、WO 04/003019和WO 03/002609)。纳米抗体衍生自抗体的重链。纳米抗体通常包含单个可变结构域和两个恒定结构域(CH2和CH3)，并保留原始抗体的抗原结合能力。可以通过本领域已知的方法制备纳米抗体(参见，例如，美国专利第6,765,087号、美国专利第6,838,254号、第WO 06/079372号)。单抗体由IgG4抗体的一条轻链和一条重链组成。可以通过去除IgG4抗体的铰链区来制备单抗体。单抗体及其制备方法的另外的细节可以在WO 2007/059782中找到。
检测CD137L表达
在一些实施方案中，本公开涉及检测样品中CD137L表达水平的方法。在一些实施方案中，测量样品中CD137L的表达水平包括对CD137L的蛋白质表达水平的测量。在一些实施方案中，所述方法包括获得人组织样品(例如，从肿瘤，如从肿瘤活检中)。在一些实施方案中，所述方法包括使人组织样品(例如，来自肿瘤，如来自肿瘤活检)与本公开的抗CD137L抗体或抗原结合片段接触。
在一些实施方案中，所述方法包括检测本公开的抗CD137L抗体或抗原结合片段与人组织样品(例如，来自肿瘤，如来自肿瘤活检)的结合。在一些实施方案中，通过测定CD137L的蛋白质表达水平来测量样品中CD137L的表达水平。测量样品中蛋白质表达的合适方法是本领域已知的，包括例如，免疫测定、免疫组织化学(IHC)、PET成像、蛋白质印迹、酶联免疫吸附测定(ELISA)、流式细胞术和质谱。在一些实施方案中，通过免疫测定、蛋白质印迹、ELISA、IHC和/或流式细胞术测量CD137L蛋白质表达水平。在一些实施方案中，所述样品是经固定的组织样品，例如FFPE样品。在一些实施方案中，所述样品包含一个或多个癌细胞。在一些实施方案中，样品中CD137L的表达水平是癌细胞的CD137L表达水平。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与样品的结合表明人CD137L在样品中的表达水平。
受试者
在一些实施方案中，本公开涉及患有或被认为患有癌症的受试者。在一些实施方案中，所述受试者已经被诊断为癌症。在一些实施方案中，所述受试者未被诊断为癌症。在一些实施方案中，所述受试者处于发展为癌症的风险中。
所述受试者可能患有或被认为患有本领域已知的任何癌症，包括例如，肺癌，如支气管癌(例如，鳞状细胞癌、小细胞癌、大细胞癌和腺癌)、肺泡细胞癌、支气管腺瘤、软骨瘤错构瘤(非癌性)、间皮瘤和肉瘤(癌性)；心脏癌，如粘液瘤、纤维瘤和横纹肌瘤；骨癌，例如骨软骨瘤、软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、尤文氏瘤(Ewing's tumor)(尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma))和网状细胞肉瘤；脑癌，例如神经胶质瘤(例如，多形性胶质母细胞瘤)、间变性星形细胞瘤、星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、脊索瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、松果体瘤、骨瘤、血管母细胞瘤、颅咽管瘤、脊索瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤、皮样囊肿和血管瘤；肾上腺癌(例如，肾上腺皮质癌)；消化系统癌症，如食管癌、平滑肌瘤、表皮样癌、腺癌、平滑肌肉瘤、胃腺癌、肠脂肪瘤、肠神经纤维瘤、肠纤维瘤、大肠息肉、结肠癌和结直肠癌；肝癌，如肝细胞腺瘤、血管瘤、肝细胞癌、纤维板层癌、胆管癌、肝母细胞瘤和血管肉瘤；肾癌，如肾腺癌、肾乳头状细胞癌、肾细胞癌、肾透明细胞癌、肾上腺样瘤和肾盂移行细胞癌；膀胱癌；血液学癌症，例如急性淋巴细胞(淋巴母细胞)白血病、急性髓性(髓细胞、骨髓细胞、髓母细胞、髓单核细胞)白血病、慢性淋巴细胞白血病(例如，塞扎里综合征(Sezary syndrome)和毛细胞白血病)、慢性髓性(髓细胞、骨髓细胞、粒细胞)白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和骨髓增殖性障碍(包括骨髓增殖性障碍，如真性红细胞增多症、骨髓纤维化、血小板增多症和慢性粒细胞白血病)；皮肤癌，如基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、卡波西肉瘤和佩吉特病(Paget's disease)；头颈癌；与眼睛相关的癌症，如视网膜母细胞瘤和眼内黑色素癌；男性生殖系统癌症，例如良性前列腺增生、前列腺癌和睾丸癌(例如精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、生殖细胞肿瘤和绒毛膜癌)；乳腺癌；女性生殖系统癌症，如子宫癌(子宫内膜癌、子宫癌肉瘤)、宫颈癌症(宫颈癌)、卵巢癌症(卵巢癌、卵巢浆液性囊腺癌)、外阴癌、阴道癌、输卵管癌和葡萄胎；甲状腺癌(包括乳突癌、滤泡癌、间变性癌或髓质癌)和胸腺瘤；嗜铬细胞瘤(肾上腺)和副神经节瘤；甲状旁腺的非癌性生长；和胰腺癌。
在一些实施方案中，所述受试者先前未接受一种或多种抗癌疗法。在一些实施方案中，所述受试者先前已经接受和/或当前正在接受一种或多种抗癌疗法。
从受试者获得的样品
在一些实施方案中，本公开涉及在获得自受试者的样品中测量CD137L表达水平。在一些实施方案中，在获得自受试者的一个或多个(例如，一个或多个、两个或多个、三个或多个、四个或多个等)样品中测量CD137L的表达水平。已知或相信含有患病细胞和/或目的靶标(例如，全长CD137L、包括可溶性CD137L片段的CD137L片段)的组织和/或流体形式的任何合适的样品可用于本文所述的方法中，所述样品包括例如，痰液、胸水、淋巴液、骨髓、血液、血浆、血清、尿液、组织样品(已知或预期含有癌细胞的样品)、肿瘤样品、肿瘤活检等。在一些实施方案中，所述样品是血清样品。在一些实施方案中，所述样品是肿瘤样品。在一些实施方案中，所述样品是肿瘤活检。在一些实施方案中，所述样品包含一个或多个癌细胞。
获得合适的组织和/或流体样品的方法(例如，适合于从特定类型、位置、疾病组织等获得代表性样品的方法)对于本领域普通技术人员是众所周知的，包括例如，通过切除、骨髓活检或骨髓抽吸、内窥镜活检或内窥镜抽吸(例如，膀胱镜检查、支气管镜检查、结肠镜检查等)；针活检或针抽吸(例如，细针抽吸、芯针活检、真空辅助活检、图像引导活检等)；皮肤活检(例如，刮取活检、钻取活检、切开活检、切除活检等)；各种其他手术组织(例如，肿瘤组织)活检和/或切除策略，以及液体收集(例如，收集尿液、血液、血清、血浆、痰液等)。
在一些实施方案中，从受试者获得的一个或多个样品富集患病(例如，癌性)细胞。富集患病(例如，癌性)细胞的组织或液体制剂的方法是本领域已知的，包括例如通过流式细胞术将患病(例如，癌性)细胞与正常细胞分离。在一些实施方案中，在富集样品中测量CD137L的表达水平。在一些实施方案中，在分离后未被富集或以其他方式改变的样品中测量CD137L的表达水平。
在一些实施方案中，通过常规方法将一个或多个样品固定(即，保存)(参见例如，“Manual of Histological Staining Method of the Armed Forces Institute ofPathology,”第3版(1960)Lee G.Luna,HT(ASCP)编,The Blakston Division McGraw-HillBook Company,New York；The Armed Forces Institute of Pathology AdvancedLaboratory Methods in Histology and Pathology(1994)Ulreka V.Mikel编,ArmedForces Institute of Pathology,American Registry of Pathology,Washington,D.C.)。固定剂的选择可以由本领域普通技术人员出于待分析样品的目的来确定。如本领域普通技术人员将理解的，固定的长度将取决于组织样品的大小和类型以及所使用的固定剂(例如，中性缓冲福尔马林、多聚甲醛等)。在一些实施方案中，在固定的样品中测量CD137L的表达水平。在一些实施方案中，在分离后未被固定或以其他方式改变的样品中测量CD137L的表达水平。
在一些实施方案中，在用抗癌疗法(例如，抗CD137抗体疗法和/或检查点阻断免疫疗法)施用之前，从受试者获得一个或多个样品。在一些实施方案中，在施用抗癌疗法(例如，抗CD137抗体疗法和/或检查点阻断免疫疗法)的第一剂和/或后续剂量后，从受试者获得一个或多个样品。在一些实施方案中，在完成抗癌疗法方案(例如，抗CD137抗体疗法和/或检查点阻断免疫疗法)之后，从受试者获得一个或多个样品。在一些实施方案中，在抗癌疗法方案(例如，抗CD137抗体疗法和/或检查点阻断免疫疗法)之前、期间和之后，从受试者获得一个或多个样品。
与参考水平的比较
在一些实施方案中，本公开涉及将获得自受试者的样品中CD137L的表达水平与CD137L表达的参考水平进行比较。在一些实施方案中，所述参考水平是参考样品(例如,参考细胞(例如，细胞系，包括但不限于Raji(ATCC，CC-86)或Daudi(ATCC，CCL-213)细胞系)中CD137L的表达水平，相应的样品取自一个或多个确定对抗CD137抗体疗法产生应答的患者，相应的样品取自一个或多个确定对抗CD137抗体疗法不产生应答的患者，相应的相邻正常组织等)。在一些实施方案中，使用与用于测量受试者的样品中CD137L的表达水平的方法相同的方法，在参考样品中测量参考水平。在一些实施方案中，使用与用于测量受试者的样品中CD137L的表达水平的方法不同的方法，在参考样品中测量参考水平。
不希望受理论束缚，据认为抗CD137抗体治疗可能不会像CD137L:CD137相互作用那样显著地导致CD137对免疫细胞的下调。照此，具有低表达CD137L的肿瘤或癌细胞可以与具有较高CD137的抗肿瘤T细胞相互作用(例如，如与具有较高CD137L表达水平的肿瘤或癌细胞相比，在相互作用的细胞中导致CD137的下调)。此外，使用阻断CD137L与CD137结合的抗CD137激动剂抗体可能是有利的，因为它刺激CD137信号传导，同时阻断在应答细胞上CD137L介导的CD137下调。
在一些实施方案中，所述参考水平是一个或多个参考细胞上的CD137L的表达水平(例如，平均表达水平)。在一些实施方案中，所述一种或多种参考细胞是取自从癌症患者中分离的患病组织的细胞(例如，一种或多种来自患有以下疾病的患者的癌细胞：肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、浸润性乳腺癌、宫颈癌或子宫颈癌、胆管癌、结肠癌、结直肠腺癌、淋巴性肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性胶质母细胞瘤和/或低级别胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞、肾脏透明细胞癌、肾脏乳头状细胞癌、急性髓性白血病、低级别胶质瘤、肝脏肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤或副神经节瘤、前列腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、胃癌或食管癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫体子宫内膜癌、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤等)。在一些实施方案中，所述一个或多个参考细胞是来自癌细胞系(例如，肝癌细胞系、结肠癌细胞系、黑色素瘤细胞系、肺癌细胞系、胰腺癌细胞系、前列腺癌细胞系、B细胞淋巴瘤细胞系、T细胞淋巴瘤细胞系、等)的一个或多个细胞。在一些实施方案中，一种或多种参考细胞是受试者中邻近正常组织的一种或多种细胞(例如，(例如，通过免疫组织化学染色)将来自患者的肿瘤样品中的CD137L表达与邻近肿瘤的正常组织中的CD137L表达进行比较等)。
在一些实施方案中，所述参考水平是一个或多个样品中CD137L的表达水平，所述样品分离自一个或多个确定对抗CD137抗体疗法产生应答的患者(例如，一个或多个样品分离自一个或多个患者，所述患者由临床医生确定对抗CD137抗体疗法产生应答(例如，在临床试验中接受用抗CD137抗体进行治疗的患者))。在一些实施方案中，所述参考水平是一个或多个样品中CD137L的表达水平，所述样品分离自一个或多个确定对抗CD137抗体疗法不产生应答的患者(例如，一个或多个样品分离自一个或多个患者，所述患者由临床医生确定对抗CD137抗体疗法不产生应答(例如，在临床试验中接受用抗CD137抗体进行治疗的患者))。
在一些实施方案中，所述参考水平是CD137L表达的预定水平(例如，在分离自多个参考患者的患病样品(例如，组织活检或血清样品)的数据库中平均CD137L的表达水平；在分离自多个健康参考患者的样品(例如，组织活检或血清样品)；等)数据库中平均CD137L的表达水平。
在一些实施方案中，CD137L表达的参考水平是指可检测的表达水平。换言之，在一些实施方案中，当样品中CD137L的表达水平是不可检测时(例如，低于检测限)，在获得自受试者的样品中测量的CD137L的表达水平被认为低于参考水平。
在一些实施方案中，当样品中CD137L的表达水平比参考水平低至少约25％时，在获得自受试者的样品中测量的CD137L的表达水平被认为低于参考水平。例如，当样品中CD137L的表达水平比参考水平低至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％时，在获得自受试者的样品中测量的CD137L的表达水平被认为低于参考水平。在一些实施方案中，当样品中CD137L的表达水平比参考水平低至少约1倍时，在获得自受试者的样品中测量的CD137L的表达水平被认为低于参考水平。例如，当样品中CD137L的表达水平比参考水平低至少约1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍、至少约6倍、至少约6.5倍、至少约7倍、至少约7.5倍、至少约8倍、至少约8.5倍、至少约9倍、至少约9.5倍、至少约10倍、至少约100倍、或至少约1000倍时，在获得自受试者的样品中测量的CD137L的表达水平被认为低于参考水平。在一些实施方案中，在获得自受试者的样品中CD137L的表达水平低于检测限。在一些实施方案中，当样品中CD137L的表达水平低于检测限，而参考水平高于检测限、可检测的和/或不为零时，获得自受试者的样品中的CD137L的表达水平被认为低于参考水平。在一些实施方案中，当进行用于测量CD137L的表达水平时，当所述水平没有给出合适的信号、可检测的信号、和/或与合适的阴性对照没有显著差异时，水平被认为低于检测限(例如，低于测量CD137L的RNA转录物表达的测定的检测限(例如，RT-PCR、原位杂交和/或下一代测序)；低于测量CD137L蛋白质表达的测定的检测限(例如，免疫测定、PET成像、蛋白质印迹、ELISA、免疫组织化学、和/或流式细胞术)等)。
在一些实施方案中，当获得自受试者的样品中的CD137L的表达水平被认为低于参考水平时，受试者被施用有效量的抗CD137抗体。在一些实施方案中，当获得自受试者的样品中的CD137L的表达水平被认为低于参考水平时，确定受试者可能对抗CD137抗体产生应答。在一些实施方案中，在已经确定受试者可能对抗CD137抗体产生应答后，受试者被施用有效量的抗CD137抗体。在一些实施方案中，当获得自受试者的样品中的CD137L的表达水平被认为低于参考水平时，选择患有癌症的受试者用抗CD137抗体治疗。在一些实施方案中，当获得自受试者的样品中的CD137L的表达水平被认为低于参考水平时，将受试者阳性分层以用于参加抗CD137抗体疗法。
在一些实施方案中，当样品中CD137L的表达水平比参考水平高至少约5％时，在获得自受试者的样品中测量的CD137L的表达水平被认为高于参考水平。例如，当样品中CD137L的表达水平高于参考水平至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％时，在获得自受试者的样品中测量的CD137L的表达水平被认为高于参考水平。在一些实施方案中，当样品中CD137L的表达水平高于参考水平至少约1倍时，在获得自受试者的样品中测量的CD137L的表达水平被认为高于参考水平。例如，当样品中CD137L的表达水平高于参考水平至少约1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍、至少约6倍、至少约6.5倍、至少约7倍、至少约7.5倍、至少约8倍、至少约8.5倍、至少约9倍、至少约9.5倍、至少约10倍、至少约100倍、或至少约1000倍时，在获得自受试者的样品中测量的CD137L的表达水平被认为高于参考水平。在一些实施方案中，参考样品中的CD137L的表达水平低于检测限。在一些实施方案中，当样品中CD137L的表达水平高于检测限，可检测的和/或不为零时，而参考样品中CD137L的表达水平低于检测限时，在获得自受试者的样品中测量的CD137L的表达水平被认为高于参考水平。在一些实施方案中，当进行用于测量CD137L的表达水平时，当所述水平没有给出合适的信号、可检测的信号、和/或与合适的阴性对照没有显著差异时，水平被认为低于检测限(例如，低于测量CD137L的RNA转录物表达的测定的检测限(例如，RT-PCR、原位杂交和/或下一代测序)；低于测量CD137L蛋白质表达的测定的检测限(例如，免疫测定、PET成像、蛋白质印迹、ELISA、免疫组织化学、和/或流式细胞术)等)。
在一些实施方案中，当获得自受试者的样品中CD137L的表达水平高于参考水平时，受试者被施用有效量的检查点阻断免疫疗法。在一些实施方案中，当获得自受试者的样品中CD137L的表达水平高于参考水平时，确定受试者可能对检查点阻断免疫疗法产生应答。在一些实施方案中，在已经确定受试者可能对检查点阻断免疫疗法产生应答后，受试者被施用有效量的检查点阻断免疫疗法。在一些实施方案中，当获得自受试者的样品中CD137L的表达水平高于参考水平时，选择患有癌症的受试者用检查点阻断免疫疗法治疗。在一些实施方案中，当获得自受试者的样品中CD137L的表达水平高于参考水平时，将受试者阳性分层以用于参加检查点阻断免疫疗法。在一些实施方案中，当获得自受试者的样品中CD137L的表达水平高于参考水平时，将受试者阴性分层以用于参加抗CD137抗体疗法。
在一些实施方案中，抗CD137激动剂抗体活化或增强CD137的一种或多种活性。在一些实施方案中，抗CD137激动剂抗体表现出以下特性中的一种或多种(例如，使用表达CD137的细胞(例如，T细胞)，在体外测定中)：刺激T细胞(例如，CD8+T细胞)增殖，诱导T细胞分泌细胞因子(例如，IFN-γ)，并诱导NFκB活化(例如，在NFκB报告基因测定中)。
CD137L表达和抗CD137抗体疗法
在一些实施方案中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗癌症或延缓癌症进展的方法，如果获得自受试者的样品中CD137L的表达水平低于参考水平，所述方法包括向受试者施用有效量的抗CD137抗体。在一些实施方案中，所述方法包括从受试者获得样品，并且在施用抗CD137抗体之前测量样品中CD137L的表达水平。在一些实施方案中，在获得自受试者的样品中CD137L的表达水平低于检测限。在一些实施方案中，当CD137L表达低于检测限时，受试者被施用抗CD137抗体。在一些实施方案中，所述抗CD137抗体是本文所述的抗CD137抗体的任一个或多个。在一些实施方案中，使用本文所述的抗CD137L抗体之一，例如通过IHC，测定样品中CD137L的表达水平。
在一些实施方案中，本公开涉及确定受试者是否可能对抗CD137抗体产生应答的方法。在一些实施方案中，当样品中CD137L的表达水平低于参考水平时，所述方法包括从受试者获得样品，测量样品中CD137L的表达水平，并且确定受试者可能对抗CD137抗体产生应答。在一些实施方案中，在获得自受试者的样品中CD137L的表达水平低于检测限。在一些实施方案中，当CD137L表达低于检测限时，确定受试者可能对抗CD137抗体产生应答。在一些实施方案中，使用本文所述的抗CD137L抗体之一，例如通过IHC，测定样品中CD137L的表达水平。
在一些实施方案中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗癌症或延缓癌症进展的方法，所述方法包括基于在获得自受试者的样品中CD137L的表达，在确定受试者可能对抗CD137抗体产生应答后，向所述受试者施用有效量的抗CD137抗体。在一些实施方案中，所述抗CD137抗体是本文所述的抗CD137抗体的任一个或多个。在一些实施方案中，受试者的应答性包括治疗功效。在一些实施方案中，受试者的应答性包括减小的肿瘤体积。在一些实施方案中，受试者的应答性包括血清学应答性。
在一些实施方案中，本公开涉及选择患有癌症的受试者以用抗CD137抗体进行治疗的方法。在一些实施方案中，如果样品中CD137L的表达水平低于参考水平，所述方法包括测量获得自受试者的样品中CD137L的表达水平，并且选择受试者用抗CD137抗体进行治疗。在一些实施方案中，在获得自受试者的样品中CD137L的表达水平低于检测限。在一些实施方案中，当CD137L表达低于检测限时，选择受试者用抗CD137抗体进行治疗。在一些实施方案中，所述抗CD137抗体是本文所述的抗CD137抗体的任一个或多个。在一些实施方案中，使用本文所述的抗CD137L抗体之一，例如通过IHC，测定样品中CD137L的表达水平。
本公开的某些方面涉及抗CD137抗体和其抗原结合片段，例如用于在治疗方法和本文公开的相关用途中使用。在一些实施方案中，所述抗CD137抗体与人CD137的细胞外结构域结合。在一些方面，分离的抗CD137抗体在SEQ ID NO.:337的氨基酸残基34-108或34-93内的表位处与人CD137结合。
Figure BDA0003463319430000961
在一些实施方案中，所述抗CD137抗体与一个或多个氨基酸残基结合，所述氨基酸残基选自由以下组成的组：SEQ ID NO:337的氨基酸残基34-36、53-55和92-93。在一些实施方案中，所述抗CD137抗体与SEQ ID NO:337的氨基酸残基34-36中的一个或多个、氨基酸残基53-55中的一个或多个、和氨基酸残基92-93中的一个或多个结合。在一些实施方案中，所述抗CD137抗体不与一个或多个氨基酸残基结合，所述氨基酸残基选自由以下组成的组：SEQ ID NO:337的氨基酸残基109-112、125、126、135-138、150和151。在一些实施方案中，所述抗CD137抗体不与SEQ ID NO:337的氨基酸残基109-112、125、126、135-138、150和151结合。
在一些实施方案中，如通过表面等离子共振测量，抗体以KD为50nM或更小与人CD137结合。在某些实施方案中，所述抗体可以与至少一种非人物种交叉反应，所述非人物种选自由食蟹猴、小鼠、大鼠和狗组成的列表。
在一些实施方案中，所述抗CD137抗体包含抗体重链可变区和抗体轻链可变区，所述抗体重链可变区包含：含有氨基酸序列FSLSTGGVGVGWI(SEQ ID NO:338)的HVR-H1、含有氨基酸序列LALIDWADDKYYSPSLKSRL(SEQ ID NO:339)的HVR-H2、和含有氨基酸序列ARGGSDTVIGDWFAY(SEQ ID NO:340)的HVR-H3；并且所述抗体轻链可变区包含：含有氨基酸序列RASQSIGSYLA(SEQ ID NO:341)的HVR-L1、含有氨基酸序列DASNLETGV(SEQ ID NO:342)的HVR-L2、和含有氨基酸序列YCQQGYYLWT(SEQ ID NO:343)的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137抗体包含：含有SEQ ID NO:344的氨基酸序列的抗体重链可变区或与SEQ IDNO:344的序列具有至少90％(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)的序列；和/或抗体轻链可变区含有SEQ ID NO:345的氨基酸序列或与SEQ ID NO:345的序列具有至少90％(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)的序列。
Figure BDA0003463319430000971
在一些实施方案中，所述抗CD137抗体与抗CD137抗体交叉竞争或结合相同的表位，所述抗CD137抗体包含抗体重链可变区和抗体轻链可变区，所述抗体重链可变区包含：含有氨基酸序列FSLSTGGVGVGWI(SEQ ID NO:338)的HVR-H1、含有氨基酸序列LALIDWADDKYYSPSLKSRL(SEQ ID NO:339)的HVR-H2、和含有氨基酸序列ARGGSDTVIGDWFAY(SEQ ID NO:340)的HVR-H3；并且所述抗体轻链可变区包含：含有氨基酸序列RASQSIGSYLA(SEQ ID NO:341)的HVR-L1、含有氨基酸序列DASNLETGV(SEQ ID NO:342)的HVR-L2、和含有氨基酸序列YCQQGYYLWT(SEQ ID NO:343)的HVR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD137抗体与抗CD137抗体交叉竞争或结合相同的表位，所述抗CD137抗体包含：含有SEQ ID NO:344的氨基酸序列的抗体重链可变区和含有SEQ ID NO:345的氨基酸序列的抗体轻链可变区。
国际公开布WO 2019037711号中描述的任何抗CD137抗体可用于本公开的方法中。
在一些实施方案中，所述抗CD137抗体是乌米芦单抗(utomilumab)(PF-05082566；Pfizer)。在一些实施方案中，所述抗CD137抗体是乌瑞芦单抗(urelumab)(BMS-663513；Bristol-Myers Squibb)。这些抗体的序列和结构是本领域已知的；参见，例如Chin,S.M.等人(2018)Nat.Commun.9:4679。
在一些实施方案中，本文所述的抗CD137抗体对人CD137具有激动剂活性。在一些实施方案中，当表达人CD137的细胞(例如，人细胞)通过抗CD137抗体接触时，所述抗CD137抗体诱导人CD137的一种或多种(例如，一种或多种、两种或多种、三种或多种等)活性。不同的CD137活性在本领域中是已知的，并且可以包括但不限于诱导NF-κB依赖性转录、诱导T细胞增殖、延长T细胞存活、共刺激活化的T细胞、诱导细胞因子分泌(例如，IL-2)以及诱导单核细胞活化。在一些实施方案中，所述一种或多种CD137活性不是CD137与其配体结合。测量CD137活性(例如，诱导NF-κB依赖性转录和/或T细胞增殖等)的方法在本领域中是已知的。在一些实施方案中，所述抗CD137抗体增加表达人CD137的细胞(例如，人细胞)中的NF-κB依赖性转录。在一些实施方案中，相对于没有与抗体接触的相应细胞，在与抗CD137抗体接触的表达CD137的细胞(例如，人细胞)中，NF-κB依赖性转录增加了约10％或更多、约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、或约99％或更多。在一些实施方案中，相对于没有与抗体接触的相应细胞，在与抗CD137抗体接触的表达CD137的细胞(例如，人细胞)中，NF-κB依赖性转录增加了约2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、100倍、1000倍或更多倍。
抗体产生
可以使用重组方法和组合物来产生本公开的抗体，例如,如在美国专利第4,816,567号中所述。在一些实施方案中，提供了编码本文所述的任何抗体的分离的核酸。此类核酸可以编码包含抗体VL的氨基酸序列和/或包含抗体VH的氨基酸序列(例如,抗体的轻链和/或重链)。在一些实施方案中，本文提供了包含此类核酸的一种或多种载体(例如，表达载体)。在一些实施方案中，提供了包含此类核酸的宿主细胞。在一个这样的实施方案中，宿主细胞包含(例如，已经被以下载体转化)：(1)包含核酸的载体，所述核酸编码包含抗体VL的氨基酸序列和包含抗体VH的氨基酸序列；或(2)第一载体，所述第一载体包含核酸(所述核酸编码含有抗体VL的氨基酸序列)，和第二载体，所述第二载体包含核酸(所述核酸编码含有抗体VH的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述宿主细胞是真核的，例如，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴样细胞(例如，Y0、NS0、Sp20细胞)。在一些实施方案中，本公开的抗体在CHO细胞中产生。在一些实施方案中，本公开的抗体被修饰，并且不包括包括C-末端赖氨酸残余物(例如，本文所述的抗体重链的C-末端赖氨酸残基被去除(例如在抗体产生之前或期间))。在一些实施方案中提供了制备抗体的方法，其中所述方法包括在适用于抗体表达的条件下，对包含核酸的宿主细胞进行培养，所述核酸编码如上所提供的抗体，并且任选地从宿主细胞(或宿主细胞培养基)中回收抗体。
对于本公开的抗体的重组生产，将编码例如如上所述的抗体的核酸分离，并且插入一种或多种载体中以进一步在宿主细胞中克隆和/或表达。可以使用常规程序将这种核酸容易地分离并进行测序(例如,通过使用寡核苷酸探针，所述寡核苷酸探针能够特异性结合编码抗体的重链和轻链的基因)。
用于克隆或表达编码抗体的载体的合适宿主细胞包括原核细胞或真核细胞。例如，可以在细菌中产生抗体，特别是在不需要糖基化和Fc效应功能时。对于抗体片段和多肽在细菌中的表达，参见，例如美国专利第5,648,237号；第5,789,199号和第5,840,523号。(还参见Charlton,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,Humana Press,Totowa,NJ,2003)第245-254页，描述大肠杆菌中抗体片段的表达)表达后，抗体能以可溶性部分从细菌细胞糊中分离并且可以进一步纯化。
除了原核生物外，真核微生物(例如，丝状真菌或酵母)适合于克隆或表达编码抗体的载体的宿主，所述载体包括真菌和酵母菌株，其糖基化途径已经“人源化”，从而导致具有部分或完全人糖基化模式的抗体的产生。参见Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)和Li等人,Nat.Biotech.24:210-215(2006)。
用于表达糖基化抗体的适合宿主细胞也源自多细胞生物体(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已经鉴定出许多杆状病毒株，其可以与昆虫细胞一起使用，特别是用于草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞的转染。
还可以利用植物细胞培养物作为宿主。参见，例如美国专利第5,959,177号、第6,040,498号、第6,420,548号、第7,125,978号和第6,417,429号(描述了用于在转基因植物中生产抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
还可以将脊椎细胞用作宿主。例如，适合于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他实例是由SV40(COS-7)转化的猴肾CV1系；人胚胎肾系(293或293细胞，如例如，在Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977)中所述)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠支持细胞(TM4细胞，如例如,在Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)中所述)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK；水牛大鼠肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞，如例如在Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)中所述；MRC 5细胞；和FS4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；和骨髓瘤细胞系，例如Y0、NS0和Sp2/0。关于适用于抗体生产的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见，例如Yazaki和Wu,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,HumanaPress,Totowa,NJ),第255-268页(2003)。
杂交瘤生产是一个非常成熟的程序。用于制备杂交瘤的常见动物系统是鼠系统。用于分离用于融合的免疫脾细胞的免疫方案和技术是本领域已知的。融合配偶体(例如，鼠骨髓瘤细胞)和融合程序也是已知的。可用于制造本公开提供的抗体的一种众所周知的方法涉及使用XenoMouseTM动物系统。XenoMouseTM小鼠是工程化的小鼠品系，其包含人免疫球蛋白重链和轻链基因座的大片段，并且在小鼠抗体生产方面存在缺陷。参见，例如Green等人,Nature Genetics 7:13-21(1994)和WO 2003/040170。例如，将动物用CD137L抗原免疫。所述CD137L抗原是经分离和/或纯化的CD137L，优选CD137L。它可能是CD137L的片段，例如CD137L的细胞外结构域。可以通过本领域已知的任何方法对动物进行免疫。参见，例如Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,New York:Cold Spring HarborPress,1990。对非人动物(例如，小鼠、大鼠、绵羊、山羊、猪、牛和马)进行免疫的方法是本领域公知的。参见，例如Harlow和Lane，同上，以及美国专利第5,994,619号。可以将CD137L抗原与佐剂一起施用以刺激免疫应答。示例性佐剂包括完全或不完全的弗氏佐剂、RIBI(胞壁酰二肽)或ISCOM(免疫刺激复合物)。用CD137L抗原对动物进行免疫后，从免疫动物中分离的细胞制备产生抗体的永生化细胞系。免疫后，将动物处死，并使淋巴结和/或脾B细胞永生化。永生化细胞的方法包括但不限于用致癌基因转移它们，用致癌病毒改变它们，在选择永生化细胞的条件下培养它们，使它们经受致癌或突变化合物，将它们与永生化细胞融合(例如，骨髓瘤细胞)，并灭活肿瘤抑制基因。参见，例如Harlow和Lane，同上。如果使用与骨髓瘤细胞的融合，则骨髓瘤细胞优选不分泌免疫球蛋白多肽(非分泌性细胞系)。使用CD137L、其部分或表达CD137L的细胞筛选永生化细胞。对产CD137L抗体的细胞(例如，杂交瘤)进行选择、克隆并进一步筛选所希望的特征，包括稳健生长、高抗体生产和所希望的抗体特征，如下文进一步讨论。杂交瘤可以在同基因动物体内、在缺乏免疫系统的动物(例如裸鼠)中或在体外细胞培养物中扩增。选择、克隆和扩增杂交瘤的方法对于本领域普通技术人员是众所周知的。
CD137L表达和检查点阻断免疫疗法
在一些实施方案中，如果获得自受试者的样品中CD137L的表达水平高于参考水平，本公开涉及在有需要的受试者中治疗癌症或延缓癌症进展的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的检查点阻断免疫疗法。在一些实施方案中，所述方法包括在施用检查点阻断免疫疗法之前，从受试者获得样品，并且测量样品中CD137L的表达水平。在一些实施方案中，所述检查点阻断免疫疗法是本文所述的检查点阻断免疫疗法中的任何一种或多种。在一些实施方案中，使用本文所述的抗CD137L抗体之一，例如通过IHC，测定样品中CD137L的表达水平。
在一些实施方案中，本公开涉及确定受试者是否可能对检查点阻断免疫疗法产生应答的方法。在一些实施方案中，当样品中CD137L的表达水平高于参考水平时，所述方法包括从受试者获得样品，测量样品中CD137L的表达水平，并且确定受试者可能对检查点阻断免疫疗法产生应答。在一些实施方案中，使用本文所述的抗CD137L抗体之一，例如通过IHC，测定样品中CD137L的表达水平。
在一些实施方案中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗癌症或延缓癌症进展的方法，所述方法包括在确定受试者可能对检查点阻断免疫疗法产生应答后，向受试者施用有效量的检查点阻断免疫疗法。在一些实施方案中，所述检查点阻断免疫疗法是本文所述的检查点阻断免疫疗法中的任何一种或多种。在一些实施方案中，受试者的应答性包括治疗功效。在一些实施方案中，受试者的应答性包括减小的肿瘤体积。在一些实施方案中，受试者的应答性包括血清学应答性。
在一些实施方案中，本公开涉及选择患有癌症的受试者以用检查点阻断免疫疗法进行治疗的方法。在一些实施方案中，如果样品中CD137L的表达水平高于参考水平，所述方法包括测量获得自受试者的样品中CD137L的表达水平，并且选择受试者用检查点阻断免疫疗法进行治疗。在一些实施方案中，所述检查点阻断免疫疗法是本文所述的检查点阻断免疫疗法中的任何一种或多种。在一些实施方案中，使用本文所述的抗CD137L抗体之一，例如通过IHC，测定样品中CD137L的表达水平。
检查点阻断免疫疗法
在一些实施方案中，本公开涉及检查点阻断免疫疗法的用途。在一些实施方案中，检查点阻断免疫疗法的用途包括向受试者施用靶向一种或多种免疫检查点途径(例如，PD-1:PD-L1途径)的抗体。本领域已知的任何检查点阻断免疫疗法均可用于本公开的方法，包括例如包含一种或多种靶向CTLA4、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、CD27、CD28、CD40、OX40、GITR、BTLA、VISTA、B7-H3、B7-H4、IDO和/或KIR的抗体。在一些实施方案中，所述检查点阻断免疫疗法包括施用抗PD-1抗体。在一些实施方案中，所述检查点阻断免疫疗法包括施用抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，将所述检查点阻断免疫疗法与抗CD137抗体(如本文所述)组合使用。
另外的治疗剂
可以将本文所述的抗癌疗法(例如,抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)作为单一疗法单独施用，或可包含一种或多种另外的治疗剂或疗法。在一些实施方案中，所述一种或多种(例如，一种或多种、两种或多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种等)另外的治疗剂是病毒基因疗法、免疫检查点抑制剂、靶向疗法、放射疗法和/或化学疗法中的一种或多种。在一些实施方案中，本公开提供了组合疗法，其包括本文所述的抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)与一种或多种另外的疗法或治疗剂组合用于单独的、顺序的或同时施用。术语“另外的疗法”或“另外的治疗剂”可以指不采用与抗癌疗法中提供的相同免疫疗法的疗法或治疗剂。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗哺乳动物癌症的联合疗法，其包括向哺乳动物施用有效量的本公开的抗癌疗法(例如,抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)与一种或多种另外的治疗剂组合使用。
多种癌症治疗剂可以与本公开提供的结合分子组合使用。本领域普通技术人员将认识到可以与本公开的方法和结合分子组合使用的其他癌症疗法的存在和发展，并且将不限于本文所述的那些疗法形式。可用于治疗癌症的组合疗法的另外的治疗剂类别的实例包括：(1)化学治疗剂、(2)免疫治疗剂和(3)激素治疗剂。
术语“化学治疗剂”是指可导致癌细胞死亡或干扰癌细胞生长、分裂、修复和/或功能的化学或生物物质。化学治疗剂的实例包括在WO 2006/129163和US 20060153808中公开的那些，将其公开内容通过引用并入本文中。具体化学治疗剂的实例包括：(1)烷基化剂，例如苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、环磷酰胺(CYTOXAN)、异环磷酰胺(IFEX)、盐酸氮芥(MUSTARGEN)、噻替派(THIOPLEX)、链脲佐菌素(ZANOSAR)、卡莫司汀(BICNU、GLIADELWAFER)、洛莫司丁(CEENU)和达卡巴嗪(DTIC-DOME)；(2)生物碱或植物长春花生物碱，包括细胞毒素抗生素，例如多柔比星(ADRIAMYCIN)、表柔比星(ELLENCE、PHARMORUBICIN)、柔红霉素(CERUBIDINE、DAUNOXOME)、奈莫柔比星、伊达比星(IDAMYCIN PFS、ZAVEDOS)、米托蒽醌(DHAD、NOVANTRONE)、更生霉素(放线菌素D、COSMEGEN)、普卡霉素(MITHRACIN)、丝裂霉素(MUTAMYCIN)和博来霉素(BLENOXANE)、酒石酸长春瑞滨(NAVELBINE))、长春花碱(VELBAN)、长春新碱(ONCOVIN)和长春地辛(ELDISINE)；(3)抗代谢药，例如卡培他滨(XELODA)、阿糖胞苷(CYTOSAR-U)、氟达拉滨(FLUDARA)、吉西他滨(GEMZAR)、羟基脲(HYDRA)、甲氨蝶呤(FOLEX、MEXATE、TREXALL)、奈拉滨(ARRANON)、三甲曲沙(NEUTREXIN)和培美曲塞(ALIMTA)；(4)嘧啶拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他滨(XELODA)、雷替曲塞(TOMUDEX)、替加氟尿嘧啶(tegafur-uracil)(UFTORAL)和吉西他滨(GEMZAR)；(5)紫杉烷，例如多西他赛(TAXOTERE)、紫杉醇(TAXOL)；(6)铂药物，例如顺铂(PLATINOL)和卡铂(PARAPLATIN)和奥沙利铂(ELOXATIN)；(7)拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康(CAMPTOSAR)、拓扑替康(HYCAMTIN)、依托泊苷(ETOPOPHOS、VEPESSID、TOPOSAR)和替尼泊苷(VUMON)；(8)表鬼臼毒素(鬼臼毒素衍生物)，例如依托泊苷(ETOPOPHOS、VEPESSID、TOPOSAR)；(9)叶酸衍生物，例如亚叶酸(WELLCOVORIN)；(10)亚硝基脲，例如卡莫司汀(BiCNU)、洛莫司丁(CeeNU)；(11)受体酪氨酸激酶抑制剂，包括表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、肝细胞生长因子受体(HGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)(例如吉非替尼(IRESSA)、埃罗替尼(TARCEVA)、硼替佐米(VELCADE)、甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)、格非替尼(genefitinib)、拉帕替尼、索拉非尼、沙利度胺、舒尼替尼(SUTENT)、阿昔替尼、利妥昔单抗(RITUXAN、MABTHERA)、曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗(ERBITUX)、贝伐珠单抗(AVASTIN)和兰尼单抗(LUCENTIS)、lym-1(ONCOLYM)、在WO 2002/053596中公开的针对胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的抗体)；(12)血管生成抑制剂，例如贝伐珠单抗(AVASTIN)、苏拉明(GERMANIN)、血管抑制素、SU5416、沙利度胺和基质金属蛋白酶抑制剂(例如巴马司他(batimastat)和马立马司他(marimastat))和在WO 2002055106中公开的那些；以及(13)蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米(VELCADE)。
术语“免疫治疗剂”是指可以增强哺乳动物免疫应答的化学或生物物质。免疫治疗剂的实例包括：卡介苗(BCG)；细胞因子，例如干扰素；疫苗，例如MyVax个性化免疫疗法、Onyvax-P、Oncophage、GRNVAC1、Favld、Provenge、GVAX、Lovaxin C、BiovaxID、GMXX和NeuVax；和抗体，例如阿仑单抗(CAMPATH)、贝伐珠单抗(AVASTIN)、西妥昔单抗(ERBITUX)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzunab ozogamicin)(MYLOTARG)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)(ZEVALIN)、帕尼单抗(VECTIBIX)、利妥昔单抗(RITUXAN、MABTHERA)、曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、托西莫单抗(BEXXAR)、易普利姆玛(YERVOY)曲美目单抗(tremelimumab)、CAT-3888、OX40受体的激动剂抗体(例如在WO 2009/079335中公开的那些)、CD40受体的激动剂抗体(例如在WO 2003/040170中公开的那些)和TLR-9激动剂(例如在WO 2003/015711、WO 2004/016805和WO 2009/022215中公开的那些)。
术语“激素治疗剂”是指抑制或消除激素产生，或抑制或抵消激素对癌细胞生长和/或存活的影响的化学或生物物质。适用于本文方法的此类药剂的实例包括在US20070117809中公开的那些。具体激素治疗剂的实例包括他莫昔芬(NOLVADEX)、托瑞米芬(Fareston)、氟维司群(FASLODEX)、阿那曲唑(ARIMIDEX)、依西美坦(AROMASIN)、来曲唑(FEMARA)、醋酸甲地孕酮(MEGACE)、戈舍瑞林(ZOLADEX)和亮丙瑞林(LUPRON)。还可以将本公开的结合分子与非药物激素疗法组合使用，例如(1)去除参与激素产生的全部或部分器官或腺体(例如卵巢、睾丸、肾上腺和脑垂体)的手术方法，以及(2)放射治疗，其中患者的器官或腺体以足以抑制或消除靶向激素产生的量接受放射。
用于治疗癌症的组合疗法还涵盖结合分子与手术组合以去除肿瘤。可以在手术之前、期间或之后将结合分子施用于哺乳动物。
用于治疗癌症的组合疗法还涵盖结合分子与放射疗法的组合，例如电离(电磁)放射疗法(例如，X射线或γ射线)和粒子束放射疗法(例如，高线性能量放射)。辐射源可以在哺乳动物的外部或内部。可以在放射疗法之前、期间或之后将结合分子施用于哺乳动物。
施用免疫疗法
在一些实施方案中，本公开涉及施用有效量的抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)。在一些实施方案中，将抗癌疗法(例如,抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)用于治疗受试者的癌症或延迟癌症的进展。在一些实施方案中，所述抗癌疗法(例如,抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)延迟癌症的发作，包括癌症的生物化学、组织学和/或行为症状，其并发症和在癌症发展期间呈现的中间病理表型。在一些实施方案中，所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)延迟癌症的发展和/或减缓癌症的进展和/或延长受试者的存活。
在一些实施方案中，所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)能够抑制肿瘤细胞生长和/或增殖。在一些实施方案中，相对于没有接触所述抗癌疗法的相应肿瘤细胞，当与所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体、检查点阻断免疫疗法)接触时，肿瘤细胞生长和/或增殖被抑制了至少约5％。例如，相对于没有接触所述抗癌疗法的相应肿瘤细胞，当与所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)接触时，肿瘤细胞生长和/或增殖被抑制了至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。在一些实施方案中，相对于没有接触所述抗癌疗法的相应肿瘤细胞，当与所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)接触时，肿瘤细胞生长和/或增殖被抑制了至少约1倍。例如，相对于没有接触所述抗癌疗法的相应肿瘤细胞，当与所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)接触时，肿瘤细胞生长和/或增殖被抑制了至少约1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍、至少约6倍、至少约6.5倍、至少约7倍、至少约7.5倍、至少约8倍、至少约8.5倍、至少约9倍、至少约9.5倍、至少约10倍、至少约100倍或至少约1000倍。
在一些实施方案中，当受试者被施用抗癌疗法时，所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)能够减少受试者的肿瘤体积。在一些实施方案中，相对于受试者(例如，在施用抗癌疗法之前)的初始肿瘤体积，所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)能够使受试者的肿瘤体积减少至少约5％。例如，相对于受试者的初始肿瘤体积(例如，在施用所述抗癌疗法之前)，所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)能够将受试者的肿瘤体积减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％。在一些实施方案中，相对于受试者的初始肿瘤体积(例如，在施用所述抗癌疗法之前)，所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)能够将受试者的肿瘤体积减少至少约1倍。例如，相对于受试者的初始肿瘤体积(例如，在施用所述抗癌疗法之前)，所述抗癌疗法(例如,抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)能够将受试者的肿瘤体积减少至少约1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍、至少约6倍、至少约6.5倍、至少约7倍、至少约7.5倍、至少约8倍、至少约8.5倍、至少约9倍、至少约9.5倍、至少约10倍、至少约100倍、或至少约1000倍。监测肿瘤细胞生长和/或增殖、肿瘤体积和/或肿瘤抑制的方法是本领域已知的，包括例如通过以下实施例3中描述的方法。
在一些实施方案中，所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)对癌症具有治疗作用。在一些实施方案中，所述抗癌疗法(例如,抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)减少癌症的一种或多种体征或症状。在一些实施方案中，当施用所述抗癌疗法(例如,抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)时，患有癌症的受试者进入部分或完全缓解状态。
本公开的结合分子和药物组合物可用于治疗、诊断或其他目的，例如调节免疫应答、治疗癌症、增强其他癌症治疗的功效、增强疫苗功效或治疗自身免疫疾病。在一些实施方案中，本公开提供了治疗哺乳动物障碍的方法(例如，在测量取自哺乳动物的样品中CD137L表达后)，其包括向需要治疗的哺乳动物施用有效量的本文所述的抗癌治疗剂。
可以通过任何合适的肠内或肠胃外施用途径施用本公开的抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)。术语“肠内途径”施用可以指通过胃肠道的任何部分施用。肠内途径施用包括例如，口服、粘膜的、口的、直肠的、胃内的等。术语施用的“肠胃外途径”可以指除肠内途径之外的施用途径。肠胃外施用途径包括例如静脉内、肌内、皮内、腹膜内、肿瘤内、膀胱内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、经气管、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内、皮下、局部施用等。可以使用任何合适的方法施用本公开的抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)，例如通过口服、鼻胃管、胃造口管、注射、输注、植入式输液泵、和渗透泵。合适的施用途径和方法可能根据多种因素而变化，例如所使用的特定抗体、所希望的吸收速率、所用的特定配制品或剂型、所治疗障碍的类型或严重程度、特定作用部位和患者的状况，并且可以由本领域技术人员容易地选择
本公开抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)的有效量可以在受试者体重的从约0.001至约500mg/kg的范围内，包括例如约0.01至约100mg/kg。例如，所述量可以是受试者体重的约0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、50mg/kg或100mg/kg。在一些实施方案中，所述抗癌疗法(例如，抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)的有效量在受试者体重的约0.01-30mg/kg的范围内。在一些其他的实施方案中，抗癌疗法(例如,抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)的有效量在受试者体重的约0.05-15mg/kg的范围内。本领域技术人员可以容易地确定要施用的精确剂量水平，并且将取决于许多因素，例如待治疗障碍的类型和严重程度；所采用的特定抗癌疗法；施用途径；施用时间；治疗的持续时间；所采用的特定附加疗法；被治疗患者的年龄、性别、体重、病情、一般健康状况和既往病史，以及医学领域中众所周知的类似因素。
可以在多种情况下施用本公开的抗癌疗法(例如,抗CD137抗体，检查点阻断免疫疗法)。单剂量之间的间隔可以是例如每天、每周、每月、每三个月或每年。示例性的治疗方案需要每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每三个月一次或每三至六个月一次施用。本领域技术人员可以容易地确定待施用的剂量的精确时间。
通过参考以下实施例将更全面地理解本公开。然而，实施例不应当被视作限制本发明的范围。应理解，本文所述的实施例和实施方案仅出于举例说明的目的，并且本领域技术人员将根据本发明提出各种修改或变化，这些均包括在本申请的精神和权限以及所附权利要求书的范围之内。
实施例
实施例1：识别人CD137L的细胞内片段的抗体的鉴定
为鉴定与细胞内或膜结合的人CD137L特异性结合而不与脱落的CD137L ECD结合的抗体，将人CD137L肽01(MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP；SEQ ID NO:1)和肽02(MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA；SEQ ID NO:2)的细胞内片段合成为生物素化肽，并用作抗原，用于通过噬菌粒文库发现抗体。所述CD137L肽02与肽01相同，除了缺少C末端的5个残基。
总共进行了三轮淘选。在最后一轮淘选后，进行单菌落上清液ELISA以确定特异性识别肽01或肽02的主要命中。所述主要命中被定义为其ELISA信号至少是背景信号两倍的那些。然后提取质粒，对编码轻链和重链的DNA片段进行测序，并表达和纯化独特的克隆，以通过ELISA或ForteBio进一步确认。然后将确认的命中转化为IgG，其中Fc来自在哺乳动物细胞中表达的小鼠IgG2a，并通过蛋白A亲和柱进行纯化。使用CD137L肽01和肽02以及衍生自其他蛋白质的四种肽作为阴性对照，通过ELISA对经纯化的IgG的亲和力和特异性进行测验。
如图1所示，所有八种IgG表现出针对CD137L肽01和肽02的高特异性，其中针对所有四种阴性对照肽的反应性极低。测量的EC50范围从针对TY23556的亚纳摩尔(0.66nM)到针对TY23561的166.5nM(表A)。
表A.测量的针对CD137L肽01和肽02的抗体EC50(nM)。
Figure BDA0003463319430001111
实施例2：在经固定的哺乳动物细胞中识别细胞内或膜结合人CD137L的抗体的鉴定
为在经固定的哺乳动物细胞中鉴定识别细胞内或膜结合人CD137L的抗体，内部创建了CHO-S细胞衍生的哺乳动物稳定细胞系(CHO-S-CD137L)作为阳性对照，它具有高全长人CD137L表达。以与免疫组织化学中类似的方式对CHO-S-CD137L和阴性对照CHO-S细胞进行洗涤、固定和透化，然后通过Beckman CytoFlex进行分析。然后以单一浓度筛选所有八种IgG以及阴性同种型对照IgG。
有趣地，发现TY23561显示出对CHO-S-CD137L的最高特异性。为优化TY23561的浓度，并将其性能与用于IHC应用的商业抗体(参考物-1)进行比较，然后测试抗体的若干种浓度。虽然阴性同种型对照抗体不对CHO-S-CD137L或CHO-S细胞染色(图2C)，但TY23561(图2A)和参考物-1(图2B)二者均表现出对存在于CHO-S-CD137L中的CD137L的良好特异性。重要地，TY23561表现出相比参考物-1的CHO-S-CD137L细胞的更高染色，同时在所有测试浓度下，CHO-S细胞的背景染色更低。如果特异性指数在操作上被定义为MFI(CHO-S-CD137L)和MFI(CHO-S)的比率，则很明显TY23561在所有测试浓度下表现出比参考物-1抗体高得多的特异性。例如，在0.4nM处，TY23561的特异性指数为27，而参考物-1的特异性指数为10.7；而在2nM处，TY23561的特异性指数为73.5，参考物-1的特异性指数为19.4(图2D)。因此，对于IHC应用，TY23561可能是比商业抗体具有特异性得多的抗体。
实施例3：通过免疫荧光分析对抗体特异性进行分析
用免疫荧光分析，进一步确认抗体的特异性。为此，将CHO-S和CHO-S-CD137L细胞在盖玻片上培养过夜。将细胞用DPBS洗涤，随后用2％(v/v)多聚甲醛和0.1％Triton X 100固定和透化。然后将细胞与TY23557、TY23561、阴性同种型对照和参考物-1(阳性对照)在室温下孵育一小时。在用0.05％PBST洗涤后，添加PE山羊抗小鼠IgG Fc，并在室温下染色一小时。用荧光显微术分析样品。
如图3A和图3B所示，与阴性对照和参考物-1染色相比，TY23557和TY23561两者在CHO-S-CD137L细胞上显示为阳性染色，在CHO-S细胞上显示为阴性染色。TY23561的染色信号高于TY23557。参考物-1还在CHO-S-CD137L细胞上也有强染色，但在相同的CHO-S细胞上也显示出非特异性染色。这些结果表明，在免疫荧光染色条件下测试的这些抗CD137L抗体中，抗CD137L抗体TY23561表现最好。
实施例4：使用抗hCD137L抗体进行免疫组织化学(IHC)染色的特异性
方法
对于细胞系染色，将亲本和人CD137配体-转染的CHO-S细胞进行FFPE处理，并用不同抗CD137L抗体：参考物-1(ThermoFisher,14-9056-82)、参考物-2(Abcam,ab223160)、TY23557和TY23561染色，随后进行HRP标记的2抗小鼠IgG检测和3,3'-二氨基联苯胺(DAB)显色反应。将细胞核用苏木精复染。
人扁桃体是淋巴器官，含有表达CD137L的淋巴细胞，并且可作为CD137L-阳性样品。对于人扁桃体组织的染色，人扁桃体部分是经FFPE处理的，并且用抗CD137L抗体、参考物-1、参考物-2、TY23557和TY23561染色，随后进行HRP标记的2抗小鼠IgG检测和DAB显色反应。将细胞核用苏木精复染。
结果
所有经抗CD137L抗体染色的CHO-S细胞用全长CD137L基因表达盒(棕色染色)进行稳定转染。在对CD137L表达阴性的亲本CHO-S细胞中，参考物-1染色较弱，并且其他测试抗体未显示染色(图4)。这些结果表明抗CD137L抗体在IHC染色条件下以相对特异性识别由CHO-S细胞表达的CD137L。
使用人扁桃体组织(图5)，用Abcam抗CD137L抗体未观察到特异性染色，而其他3种抗体在人扁桃体组织的某些细胞中显示阳性染色(棕色染色)。然而，在这3种抗体中，ThermoFisher抗CD137和TY23557显示出显著的背景染色，而TY23561显示出好得多的染色特异性。
实施例5：使用抗CD137L抗体TY23561对患者样品中的CD137L进行IHC染色
方法
商业获得来自不同肺癌或淋巴瘤患者的FFPE肿瘤切片，并且用TY23561和HRP标记的2抗小鼠IgG染色，随后进行DAB显色反应。在ER1检索设置下使用自动化Leica Bond-RX免疫染色仪，并使用合适的FFPE对照优化染色。用3D HISTECH Pannoramic MIDI对染色切片进行扫描。将细胞核用苏木精复染。
结果
图6A和图6B显示来自肺癌(图6A)或淋巴瘤(图6B)患者的肿瘤切片中的染色结果。为每位患者显示一张代表性图像。结果表明，TY23561在来自不同患者的肿瘤中检测到不同水平的CD137配体表达，并且信号(棕色染色)在强、轻度、弱和阴性范围内变动，其中在间质细胞、肿瘤细胞或两者中都有信号。这些数据表明抗CD137L抗体TY23561可用于在IHC条件下对特别在患者样品中的CD137L的不同水平进行检测和评分。
实施例6：抗CD137L抗体的亲和力成熟
基于确定的候选抗体设计成熟文库，并将变体引入所有6个高变区(HVR)，而框架区保持不变。与实施例1中的那些相比，针对降低浓度的CD137L肽01(SEQ ID NO:1)淘选成熟文库，并且洗涤条件也更加严格。总共48个具有独特序列的命中被鉴定出，并且做进一步表征(表B)。
表B.在亲和力成熟期间鉴定的序列。
Figure BDA0003463319430001151
序列表
<110> 天演药业公司
<120> 抗CD137L抗体及其使用方法
<130> 69540-20008.41
<140> 尚未分配
<141> 同时随同提交
<150> PCT/CN2019/090091
<151> 2019-06-05
<160> 351
<170> 用于Windows Version 4.0的FastSEQ
<210> 1
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
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<210> 2
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 3
Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro
1 5 10 15
Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val
20 25 30
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35 40 45
Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser
50 55 60
Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp
65 70 75 80
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
115 120 125
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
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Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
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165 170 175
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
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195 200 205
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Lys Ser Arg Val
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<211> 9
<212> PRT
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<223> 合成构建体
<400> 18
Thr Arg Gly Arg Tyr Gly Leu Asp Tyr
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<400> 19
Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Val Gln
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<210> 20
<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
<400> 21
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Phe Thr Phe Thr Gly Tyr Gly Ile His Trp Val
1 5 10
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<212> PRT
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Val Lys Gly Arg Phe
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<212> PRT
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<211> 12
<212> PRT
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Arg Ala Ser Glu Ser Ile Thr Ser Ser Tyr Leu Ala
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val
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<223> 合成构建体
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Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Tyr Pro Pro Thr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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Tyr Ser Ile Ser Ser Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu
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Lys Ser Arg Val
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 30
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<220>
<223> 合成构建体
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Arg Ala Arg Ser Thr Val Ser Phe Pro Tyr Leu His
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Ile Gly Arg Ile Asn Pro Asn Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Ala Gln Lys
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Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Ser Trp Pro Leu Thr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Ile Ile Asn Pro Asn Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Ala Gln Lys
50 55 60
Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
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Cys Ala Arg Asp Gly Trp Ala Leu Ser Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Asp
20 25 30
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Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
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His Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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50 55 60
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<220>
<223> 合成构建体
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 56
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
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His Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu
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Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<400> 254
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<223> 合成构建体
<400> 255
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Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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<220>
<223> 合成构建体
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<400> 263
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<400> 267
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
<400> 271
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<223> 合成构建体
<400> 275
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 277
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 278
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 279
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 280
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 281
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 282
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<400> 283
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<220>
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<400> 306
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 307
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<220>
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<400> 309
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<400> 310
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 311
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
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Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Ser Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 312
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 312
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Gly Ser
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
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<220>
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<400> 313
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 318
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 319
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 320
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 321
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 322
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 322
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Gly Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 323
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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115 120
<210> 324
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 324
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 325
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala
20 25 30
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 326
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 326
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Arg Gly Thr
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Leu Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 327
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 327
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly
20 25 30
Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser
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Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
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<211> 108
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 328
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Arg Gly Thr
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 329
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr Ala
20 25 30
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115 120
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 330
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Gly Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
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Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
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100 105
<210> 331
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 331
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 332
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1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 333
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1 5 10 15
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Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
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Cys Ala Arg Tyr Gly Tyr Arg Gly Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 334
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 334
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Gly Asn
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 335
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 335
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala
20 25 30
Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Tyr Gly Val Gly Ser Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 336
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 336
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Arg Gly Thr
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser
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65 70 75 80
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100 105
<210> 337
<211> 255
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 337
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
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85 90 95
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130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
210 215 220
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
225 230 235 240
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255
<210> 338
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 338
Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly Trp Ile
1 5 10
<210> 339
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 339
Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu
1 5 10 15
Lys Ser Arg Leu
20
<210> 340
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 340
Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Ile Gly Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10 15
<210> 341
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 341
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 342
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 342
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val
1 5
<210> 343
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 343
Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr
1 5 10
<210> 344
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 344
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly
20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Ile Gly Asp Trp Phe Ala Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 345
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 345
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 346
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222>2
<223> Xaa = Ser、Asn或Thr
<220>
<221> 变体
<222>4
<223> Xaa = Ser、Ala、Gly或Thr
<220>
<221> 变体
<222>9
<223> Xaa = Ser、Thr、Ala或Gly
<400> 346
Leu Xaa Thr Xaa Gly Val Gly Val Xaa Trp Ile
1 5 10
<210> 347
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222>1
<223> Xaa = Leu或Ile
<220>
<221> 变体
<222>2
<223> Xaa = Ala或Gly
<220>
<221> 变体
<222>3
<223> Xaa = Leu、Val或Ile
<220>
<221> 变体
<222>6
<223> Xaa = Trp、His或Tyr
<220>
<221> 变体
<222>7
<223> Xaa = Ala或Ser
<220>
<221> 变体
<222>8
<223> Xaa = Gly或Asp
<220>
<221> 变体
<222>9
<223> Xaa = Asp、Tyr、Ala或Ser
<220>
<221> 变体
<222>10
<223> Xaa = Lys或Thr
<220>
<221> 变体
<222>13
<223> Xaa = Ser或Asn
<220>
<221> 变体
<222>16
<223> Xaa = Leu或Pro
<220>
<221> 变体
<222>19
<223> Xaa = Arg或His
<400> 347
Xaa Xaa Xaa Ile Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Pro Ser Xaa
1 5 10 15
Lys Ser Xaa Leu
20
<210> 348
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222>5
<223> Xaa = Tyr、Val、Trp、Leu或Gly
<220>
<221> 变体
<222>6
<223> Xaa = Ser、Gly、Arg、Asp或Asn
<220>
<221> 变体
<222>7
<223> Xaa = Ser、Gly或Asn
<220>
<221> 变体
<222>10
<223> Xaa = Ile、Leu或Met
<400> 348
Ala Arg Tyr Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Ala Xaa Asp Tyr
1 5 10
<210> 349
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222>2
<223> Xaa = Ala或Thr
<220>
<221> 变体
<222>5
<223> Xaa = Ser、Thr或Gly
<220>
<221> 变体
<222>6
<223> Xaa = Val或Ile
<220>
<221> 变体
<222>7
<223> Xaa = Arg、Ser或His
<220>
<221> 变体
<222>8
<223> Xaa = Gly或Asn
<220>
<221> 变体
<222>9
<223> Xaa = Ser、Asn或Thr
<220>
<221> 变体
<222>10
<223> Xaa = Tyr或Phe
<400> 349
Arg Xaa Ser Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 350
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222>1
<223> Xaa = Ala或Asp
<220>
<221> 变体
<222>3
<223> Xaa = Ser或Phe
<220>
<221> 变体
<222>4
<223> Xaa = Thr或Ser
<220>
<221> 变体
<222>6
<223> Xaa = Gln或Glu
<400> 350
Xaa Ala Xaa Xaa Leu Xaa Ser Gly Val
1 5
<210> 351
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222>6
<223> Xaa = Ser、Gly或Asn
<220>
<221> 变体
<222>8
<223> Xaa = Leu、Tyr、Ser、Trp或Phe
<400> 351
Tyr Cys Gln Gln Tyr Xaa Ser Xaa Trp Thr
1 5 10

Claims (32)

1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与人CD137配体(CD137L)的细胞内或跨膜区结合，其中所述抗体或抗原结合片段与包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的肽结合和/或与包含MEYASDASLD PEAPWPPAPRARA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的肽结合。
2.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的肽和/或所述包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的肽的长度小于50个氨基酸。
3.如权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段，其中所述包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的肽和/或所述包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRA RA(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的肽不包含CD137L的细胞外结构域。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段与表达人CD137L的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞结合。
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段与经固定的人组织样品中的人CD137L结合。
6.如权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述经固定的人组织样品是经福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)样品。
7.如权利要求5或权利要求6所述的抗体或抗原结合片段，其中所述样品是来自人扁桃体组织。
8.如权利要求5或权利要求6所述的抗体或抗原结合片段，其中所述样品是来自人肿瘤组织。
9.如权利要求1-8中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中：
(a)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-L3；
(b)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的HVR-L3；
(c)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的HVR-L3；
(d)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HVR-L3；
(e)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:33的氨基酸序列的HVR-L3；
(f)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的HVR-L3；
(g)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:45的氨基酸序列的HVR-L3；或
(h)所述重链可变区包含：含有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的HVR-H2、和含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的HVR-H3，和/或所述轻链可变区包含：含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HVR-L2、和含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的HVR-L3。
10.如权利要求1-9中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中：
(a)所述重链可变区包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQID NO:53的氨基酸序列；
(b)所述重链可变区包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQID NO:55的氨基酸序列；
(c)所述重链可变区包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQID NO:57的氨基酸序列；
(d)所述重链可变区包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQID NO:59的氨基酸序列；
(e)所述重链可变区包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQID NO:61的氨基酸序列；
(f)所述重链可变区包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQID NO:63的氨基酸序列；
(g)所述重链可变区包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQID NO:65的氨基酸序列；或
(h)所述重链可变区包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQID NO:67的氨基酸序列。
11.如权利要求1-10中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含小鼠IgG2a Fc区。
12.一种多核苷酸，其编码如权利要求1-11中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
13.一种载体，其包含如权利要求12所述的多核苷酸。
14.如权利要求13所述的载体，其中所述载体是表达载体。
15.一种宿主细胞，其包含如权利要求13或权利要求14所述的载体。
16.一种制备抗体或抗原结合片段的方法，所述方法包括在适合产生所述抗体或抗原结合片段的条件下培养如权利要求15所述的宿主细胞。
17.如权利要求16所述的方法，所述方法进一步包括回收由所述细胞产生的抗体或抗原结合片段。
18.一种检测样品中人CD137L的表达水平的方法，所述方法包括：
(a)使人组织样品与如权利要求1-11中任一项所述的抗体或抗原结合片段接触；和
(b)检测所述抗体或抗原结合片段与所述样品的结合，其中所述抗体或抗原结合片段与所述样品的结合指示所述样品中人CD137L的表达水平。
19.如权利要求18所述的方法，其中在(c)中通过免疫组织化学(IHC)检测所述抗体或抗原结合片段与所述样品的结合。
20.如权利要求18或权利要求19所述的方法，所述方法进一步包括在(a)之前，获得人组织样品。
21.一种治疗有需要的受试者的癌症或延缓癌症进展的方法，所述方法包括：
(a)从所述个体获得样品；
(b)使用如权利要求1-11中任一项所述的抗体测量所述样品中CD137L的表达水平；和
(c)如果所述样品中CD137L的表达水平低于参考水平，则向所述个体施用有效量的抗CD137抗体。
22.如权利要求21所述的方法，其中在(b)中使用IHC测量所述样品中CD137L的表达水平。
23.如权利要求18-22中任一项所述的方法，其中所述样品中CD137L的表达水平低于检测限。
24.如权利要求18-22中任一项所述的方法，其中所述样品是经固定的样品。
25.如权利要求18-24中任一项所述的方法，其中所述样品是经福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)样品。
26.如权利要求18-25中任一项所述的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。
27.如权利要求18-25中任一项所述的方法，其中所述样品包含一个或多个癌细胞。
28.如权利要求19-25中任一项所述的方法，其中所述样品是来自所述个体的癌症的肿瘤样品。
29.如权利要求18-28中任一项所述的方法，其中所述CD137L表达水平是癌细胞的CD137L表达水平。
30.如权利要求19-29中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂选自由以下组成的组：病毒基因疗法、免疫检查点抑制剂、靶向疗法、放射疗法和化学疗法。
32.如权利要求30或权利要求31所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂选自由以下组成的组：铂美特、雷利米得、来那度胺、泊马度胺、沙利度胺、含DNA烷基化铂的衍生物、顺铂、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CD20抗体、抗CD40抗体、抗DR5抗体、抗CD1d抗体、抗TIM3抗体、抗SLAMF7抗体、抗KIR受体抗体、抗OX40抗体、抗HER2抗体、抗ErbB-2抗体、抗EGFR抗体、西妥昔单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕布鲁珠单抗、放射疗法、单剂量辐射、分级辐射、焦点辐射、全器官辐射、IL-12、IFNα、GM-CSF、嵌合抗原受体、过继转移的T细胞、抗癌疫苗和溶瘤病毒。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170000850A1 (en) * 2013-12-20 2017-01-05 National University Of Singapore Differentiation therapy with cd137 ligand agonists
US20190016812A1 (en) * 2015-12-22 2019-01-17 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-tnfsf9 antibodies and methods of use
KR20180132070A (ko) * 2016-03-03 2018-12-11 큐 바이오파마, 인크. T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법
KR102629972B1 (ko) * 2017-04-13 2024-01-29 아게누스 인코포레이티드 항-cd137 항체 및 이의 사용 방법
KR20180119135A (ko) * 2017-04-24 2018-11-01 주식회사 제넥신 4-1bbl 변이체 및 이를 포함하는 융합 단백질
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